DİYABET

ETİYOPATOGEZ

SINIFLANDIRMA

VE TANI KRİTERLERİ


Dönem III

Dr. Sayid Zuhur

 AMAÇ

• Diyabet, prediyabet ve gestasyonel diyabet’in etiyopatogenezini

kavramak
• Tip-1, tip-2 ve gestasyonel diyabet’in tanısını kavramak
• Tip-1, tip-2 ve gestasyonel diyabet’in risk faktörlerini saptamak
• Tip-1 ve tip-2 diyabet’in ayrıcı tanısını kavramak
• Tip-1, tip-2 ve gestasyonel diyabet’in tanısında kullanılan
laboratuvar parametreleri kavramak
• Tip-1, tip-2 ve gestasyonel diyabet’in komplikasyonlarını saymak
 TANIM

Diyabet insülin eksikliği ya da insülin etkisindeki defekt nedeniyle

organizmanın karbohidrat, yağ ve proteinlerden yeterince yararlanmadığı,
sürekli bakım gerektiren metabolik bir hastalıktır.
International Diabetes Federation, 2021, http://www.diabetesatlas.org/
International Diabetes Federation, 2021, http://www.diabetesatlas.org/
 TÜRKİYE’DE DİYABET PREVALANSI

TURDEP-I- (2000)
Diyabet %7.2
TURDEP-II- (2010)
Diyabet %13,7

10 yılda diyabet sıklığında %90

artış!!
 DİYABETİN AKUT KOMPLİKASYONLARI

• HİPOGLİSEMİ
• DİYABETİK KETOASİDOZ
• HİPEROSMOLAR NON-KETOTİK DURUM
• LAKTİK ASİDOZ
 DİYABETİN KRONİK KOMPLİKASYONLARI

MİKROVASKÜLER MAKROVASKÜLER VASKÜLER OLMAYAN

• KORONER
• RETİNOPATİ •
• SEREBRAL KC YAĞLANMASI
• NEFROPATİ •
• PERİFERİK DAMAR GLUKOM
• NÖROPATİ •
HASTALIĞI KATARKT
• ANKSİYETE VE
DEPRESİYON
• ENFEKSİYON
RİSKİNDE ARTIŞ VS


DİYABET VE PREDİYABETİN
❀ TANISI

Diyabet
Aşağıdakilerden herhangi biri:
1. Diabetin klasik semptomları ve rastgele ölçülen glukozun ≥ 200 mg/dL olması
2. Açlık plazma glukozunun ≥ 126 mg/dL olması
3. OGTT’nde yükleme sonrası 2. saat glukoz değerinin ≥ 200 mg/dL olması
4. Hb A1c ≥ %6,5

Prediyabet
Bozulmuş Açlık Glisemisi
Açlık plazma glukozunun 100-125 mg/dL olması
A1C ≥ 5.7%
Bozulmuş Glukoz Toleransı
Aşağıdaki iki ölçüt:
1. Açlık plazma glukozu <100 mg/dL
2. OGTT 2. saat plazma glukoz konsantrasyonu 140-199 mg/dL
 DİYABET'İN SINIFLANDRMASI

I- Tip 1 DM
• Beta hücresi otoimmün olarak harabiyeti
• Genelde mutlak insülin eksikliği vardır

II-Tip 2 DM
• insülin rezistansının zemininde gelişen β hücresi
progresif kayıbı ile karakterizedir
• Ancak çok sayıda başka faktörün de etkilidir

American Diabetes Association Standards of Medical Care in diabetes—2022

III- Diğer nednlere bağlı spesifik diyabet tipleri:
✔ Monogenik diyabet tipleri: MODY (Mturity-Onset Diabetes of the
Young), neonatal diyabet
✔ Neonatal diyabet
✔ Egzokrin pankreas hastalığına bağlı diyabet: kistik fibrozis,
pankreatit
✔ İlaç ve kimyasallara bağlı diyabet: (glukokortikoid, AIDS tedavisinde
kullanılan ilaçlarn veya organ nakli sonrası verilen ilaçlar

IV- Gestasyonel diyabet

» Gebelik öncesi diyabeti olmayan bir kadında gebeliğin 2. veya 33 3.
trimetsterinde oluşan diyabet
American Diabetes Association Standards of Medical Care in diabetes—2023
 Maturity-onset diyabetes of the young (MODY)

1- MODY 3 (Kromozom 12, HNF-1 alfa)

2- MODY 2 (Kromozom 7, glukokinaz)

3- MODY 1 (Kromozom 20, HNF-4 alfa)

4- MODY 4 (kromozom 13,IPF-1)

5- MODY 5 ( Kromozom 17, HNF 1Beta)

6- MODY 6 (Neuro D1, beta 2)

7- Mitokondrial DNA

8- Diğerleri
Diyabete neden olabilecek endokrin
hastalıklar

1-Akromegali,
2-Cushing sendromu
3-Glukagonoma
4-Feokromasitoma
5-Hipertiroidizm
6-Somatostatinoma
7-Aldosteronoma ve diğerleri
DİYABETİN SEMPTOMLARI
 TARAMA
• VKİ ≥ 25 kg/m2 olup aşağıdaki risk faktörlerinden en az birne sahip olmak:
✔ Birinci derece akrabalarında diyabet
✔ Yüksek risk taşıyan etnik yapıya mensup olmak (Siyahi, pasifik adaların yerlileri, latinler….)
✔ Kardiyovasküler hastalık hikayesi
✔ Hipertansiyon (KB ≥ 140/90 mmHg veya HT için tedavi lıyorsa)
✔ HDL kolestrol düzeyi <35 mg/dL (0.90 mmol/L) ve/veya trigliserid düzeyi >250 mg/dL
✔ Polikistik over sendromu olan kadınlar
✔ Fiziksel olarak inaktif olanlar
✔ İnsülin direnci ile ilişkili diğer klin belirti ve bulgu (akantozis nigrikans)

• Prediyabeti olanlar yıllık test edilmeleri gerekiyor

• Gestasyonel diyabeti olan kadınların ömür boyu en az 3 yılda bir test edilmeleri
gerekiyor
• Tüm diğer insanlarda tarama 35 yaşında başlanmalı
• Testler normal ise en az 3 yılda bir tekrarlanmalı (risk faktörleri göz önünde
bulundurulmalıdır)
• HIV+ olanlar
Akantozis nigrikans
 Hgb A1c
• Hb molekülünün beta zincirinin amino ucundaki
aminoasitlerin glukozla nonenzimatik olarak etkileşmesi
• Geri dönüşümsüz reaksiyon
• Eritrosit yarı ömrü ile sınırlı (120 gün)
• Total Hb düzeyinin %4 - %5,6
Hgb A1c ve plazma glukozu
arasında uyumsuzluk
▪ Orak hücreli anemi
▪ İmmün hemolitik anemiler
▪ G6PD eksikliği
▪ Gebeliğin 2. ve 3. trimesteri ve postpartum dönem
▪ HIV
▪ Hemodiyaliz
▪ Eretropoetin tedavisi
▪ Yakın zamanda kan transfüzyonu veya kan kayıbı

Bu gibi durumlarda sadece plazma glukoz’u ile tanı

konmalıdır

American Diabetes Association Standards of Medical Care in diabetes—2022

 Fruktozamin ve glikozile albümin

» Son 2-3 haftalık plazma glukozunu yansıtıyor

» Hgb A1c’nin alternatifidir

» Özellikle HgbA1c’nin yalancı düşüklüğünden şüphelenilen

durumlarda kullanılabilir

» Albümin <3gr yalancı düşük

 Fruktozamin ve glikozile albümin

• 1-amino-1-deoksi fruktoz

• Genellikle glukoz veya fruktoz gibi redüktan şekerler ile

proteinlerin amino grubu’nun nonenzimatik reaksiyon

ürünüdür

• Glikozile albümin ise glukozu’n sadece albümin ile

nonenzimatik reaksiyonu sonucu oluşan bir

ketoamin
C peptid,31 AA

A zincir,21 AA

B zincir,30 AA


PANKREAS ADACIK HÜCRE OTOANTİKORLARI

• Anti-glutamik asit dekarboksilaz (Anti-GAD)

• Adack hücresi sitoplazmik antikoru (islet cell antibody:
ICA)
• Anti insülin antikoru (insülin autoantibody: IAA)
• anti-tirozin fosfataz ve anti-fogrin antikorlar (IA2 ve IA2-β)
• Anti ZnT8
Tip 1 diyabette rutin olarak otoantikorların
ölçülmesine gerek yoktur.
LADA gibi otoimmun diyabet formlarının
belirlenmesinde yararlanılabilir.
 TİP-1 DİYABET

• Genetik zeminde ilerleyici pankreas beta hücre yıkımı

sonucu insülin yetersizliği ile karakterize otoimmün bir
hastalıktır.
• Tüm diyabet olgularının %5-10
• Nadiren idiyopatik
• Sıklıkla belirgin KŞ yüksekliği veya diyabetik ketoasidoz ile
başvururuyorlar


TİP-1A DİYABET

• Genetik yatkınlığı (riskli doku grupları) bulunanlarda

çevresel tetikleyici faktörleri (virüsler, toksinler, emosyonel
stres) etkisiyle otoimmunite tetiklenir ve ilerleyici β-hücre
hasarı başlar
• β-hücre rezervi %80-90 oranında azaldığı zaman klinik
diyabet semptomları ortaya çıkar.
• Tip 1 diyabette başlangıçta kanda
• adacık otoantikorları pozitif bulunur.


TİP-1 DİYABET’İN OTOİMMÜN PATOGENEZİ

• Klinik bulgu vermeden kısa bir süre önce akut olarak

beta hücrelerine yönelik otoimmün yıkımın geliştiği ve
nisbeten uzun süreli bir preklinik dönem sonrası gelişir
• Klinik belirtiler sağlam adacık hücre oranı % 20 den az
olduğunda başlar
 HLA EKSPRESYONU

Klas Ⅱ MHC
Class Ⅰ MHC Klas Ⅰ MHC moleküllerinin moleküllerinin anormal
yüksek ekspresyonu ekspresyonu

Virus infeksiyonu

β cell β cell

Çevresel etki
Otoimmün süreç
• Tip 1 DM lu hastalarda %95 olguda HLA DR3 veya DR4 ten
bir tanesi +.
• %55-60’ı hem DR3 hem DR4 +
İNSÜLİTİS ‘’TİP-1 DİYABETİN KARAKTERİSTİK HİSTOPATOLOJİK
BULGUSU’’
 TİP 1 DİYABET’TE RİSK FAKTÖRLERİ

• Genel popülasyon %0.4

• Tip-1 diyabetli kardeş 20 yaşına dek %20
60 yaşına dek %10
• Tip-1diyabetli baba çocuğu %3-8
• Tip-1 diyabetli anne çocuğu %1-4
• Anne ve baba tip-1 diyabet %30
• Monozigot ikiz ilk 10 yılda %30
60 yaşına dek %65
• Dizigot ikiz %8
 ÇEVRESEL ETKENLER

• Virüsler (Rubella, retrovirüs, reovirüs tip 1,3, CMV, Kabakulak, coxackie B,

ensefalomiyokardit)

• Toksinler(streptozosin, alloksan, vacor)

• Bazı gıda maddeleri
İnek sütü sığır serum albüminine (BSA) karşı oluşan ABBOS adlı antikorun 17
aa lik bir bölümünün beta hücresinin p69 yüzey proteini ile çapraz reaksiyon
gösterdiği ileri sürülmüştür.
 Tip-1 diyabetin klinik
aşamalrı
Stage-1 Stage-2 Stage-3

Özellik ▪ Otoimmünite ▪ Otoimmünite ▪ Yeni başlayan

▪ Normoglisemi ▪ Disglisemi hiperglisemi
▪ presemptomatik ▪ presemptomatik ▪ Semptomatik

Tanı kriteri ▪ Multiple otoantikor ▪ Multiple otoantikor ▪ Klink olarak

pozitifliği pozitifliği semptomatik
▪ BGT veya BAG yoktur ▪ BGT veya BAG ▪ Standart kriterler ile
▪ AKŞ 100-125 mg/dl diyabet+
▪ OGTT’de 2. saat KŞ
140/199 mg/dL
▪ Hgb A1c %5.7-%6.4

American Diabetes Association Standards of Medical Care in diabetes—2020

 TİP-2 DİYABETİN ETİYOPATOGENEZİ

İnsülin direnci zemininde progresif B hücresi kayıbı

 TİP-2 Diyabet risk faktörleri

• Ailede DM öyküsü
• Fazla kilolu ve obezite
• Yaş 45
• Irk/etnik köken
• BGT, BAG öyküsü
• GDM öyküsü
• Hipertansiyon
• Polikistik over sendromu
• HDL-K <35 mg/dl, Tg >250 mg/dl
TİP-2 DİYABET RİSK FAKTÖRLERİ
İNSÜLİN SEKRESYONU
 İNSÜLİN SEKRESYONU

İLK FAZ İNSÜLİN SEKRESYONU

İKİNCİ FAZ İNSÜLİN SEKRESYONU

BAZAL

ZAMAN (DAKİKA)
İnsülin’in İşlevi
 İnsülin sinyal transdüksiyonu

Insülin reseptörü
GLUT 4
Glucose
Plazma membranı

IRS-1
p85 p 110
Akt

PI-3-Kinase

NO
S
-1
IRS + Artery

Mandarino, DeFronzo et al JCI 105:311-20, 2000; Diabetes 52:1943-50, 2003

Mandarino, DeFronzo et al JCI 105:311-20, 2000; Diabetes 52:1943-50, 2003

 GLUKOZ DOKU DAĞILIMI ÖZEL İŞLEVLERİ
TAŞIYICISI
BAZAL GLUKOZ
ÇOK SAYIDA
GLUT-1 UPTAKE’İNE
HÜCREDE
YARDIM
KC, β HÜCRESİ, GLUKOZ VE
GLUT-2 HİPOTALAMUS, İNCE FRUKTOZ TAŞIYICISI
BARSAK, PROKSİMAL
RENAL TÜBÜL

BEYİN, NÖRON, BAZAL GLUKOZ

GLUT-3
TESTİS, SPERM UPTAKE’İ

İSKELET VE KALP İNSÜLİN İLE

GLUT-4
KASI İKTİVİTESİ ATAR
YAĞ DOKUSU
İNCE BARSAK, FRUKTOZ
GLUT-5
SPERM VE BÖBREK TAŞIMASINDA
 İnsülin’in Etkileri
• Glukoneogenezis • Kas, KC, ve yağ
• Glukojenolizis dokusu dahil çok
• Lipolizis sayıda dokuda
glukoz uptake’i

AZALI ARTA
R R

AZALI ARTA
R R • Glukolizis
• Lipogenezis
• Ketogenezis • Glucogenezis
• proteolizis • Protein sentezi
 HDL ↓

KŞ↑ TG ↑

İntraabdo-
minal yağ
↑ Koagülopa
ti

İNSÜLİN DİRENCİ
Hipertansiy
-on Aterosklero
z

KC
Uyku
yağlanmas
apnesi
ı

İnflamasyo
n
TİP-2 DİYABET’TE İNTRAVENÖZ GLUKOZA YANIT OLARAK BİRİNCİ
FAZ İNSÜLİN SEKRESYONUN’DA KAYIP VAR

46
GLP-1 ve
GİP
TİP-2 DİYABETİ OLAN VE OLMAYAN BİREYLERDE İNKRETİN ETKİSİ
TİP-2 DİYEBETTE RENAL GLUKOZÜRİ EŞİĞİ YÜKSELMİŞTİR
 GESTASYONEL DİYABET

• Gebeliğin 2. yarısında gelişen glukoz intoleransı

• Gebeliğin daha erken dönemlerinde gelişen diyabet
ise daha önce tanısı konmamış tip-2 veya nadiren tip-1 diyabettir.
• Gebeliğin en sık komplikasyonu
• Prevalans %1-30 arasında
 » McIntyre, H.D., Catalano, P., Zhang, C.
et al. Gestational diabetes mellitus.
Nat Rev Dis Primers 5, 47 (2019)

McIntyre, H.D., et al. Gestational diabetes mellitus. Nat Rev Dis Primers 2019
 Gebelik sırasında glukoz metabolizması

• Maternal metabolizm gebelik sırasında

önemli düzeyde değişikliğe uğrar.
• Gebeliğin 8. haftasından itibaren açlık KŞ
düşmeye başlar ve ilk trimesterin sonunda
en düşük seviyelere ulaşıyor.
• Kas ve yağ dokusunda insülin duyarlılığı ilk
gebelik yarısında değişmez
• Gebeliğin 22. haftasından itibaren belirgin
(%33-78) olarak düşer.
• Bu dönemden sonra postprandial KŞ
yükselmeye başlar.
 Gebelik sırasında glukoz metabolizması

• Geblik sırasında insülin direncinde artışa sebep olan

faktörler hormonlar ( HPL, progestron, ösrojen, prolaktin ve
kortizol), yağ asidi konsantrasyonunda artış ve sitokinler (
TNF-alfa, adipocyte fatty-acid binding protein ve leptin) dır.
• İnsülin direnci artış düzeyini belirleyen en önemli faktör ise
gebelik sırasında kilo alım düzeyidir.
• Bu artan insülin direncine karşı koymak için maternal beta
hücreleri daha fazla insülin salgılamaya başlar ve bu düzey
3. trimetster sonlarına doğru gebelik öncesi duruma göre 3
kat kadar artış gösterir.
• Beta hücreleri yeterince insülin sağlayamadığı durumda
gestasyonel diyabet oluşur.
• Gebelik sırasındaki metabolik değişiklikler fetusa besin
transferini kolaylaştırıyor.
• Gebeliğin 24. haftasında belirgin olarak artan insülin direnci
fetusa glukoz transferini kolaylaştırmaktadır.
• Pregestasyonel diyabeti olan gebelerde ise insülin
dozlarında ciddi artış yapılmasını gerektirecek düzeyde
glisemi regülasyonu bozulabilir.
• Fetal insülin çok önemli bir fetal büyüme faktörüdür.
• Maternal hiperglisemi ise fetal hiperinsülinemiye sebep
olur
• Fetüsün büyümesi hızlanır ve makrozomiye nedenolur
• Gebeliğin ileri dönemlerinde bu hipermetabolik durum
fetusun hipoksi ve asidoza maruz kalmasına sebep
olup ölü doğuma sebep olabilir.
• Neonatal hipoglisemi de maternal hipergliseminin bir
sonucudur.
• Neonatal hipoglisemi ciddi düzeyde ise neonatal beyin
hasarına sebep olabilir.
Fetal
• Düşük ve ölüdoğum oranında
artış
• Erken doğum ve premetürite ile
ilgli komplikasyonlar
• Konjenital anomaliler
• Makrozomi, omuz distozisi ve
brakial sinir zedelenmesi
• Neonatal hpoglisemi
• Neonatal eretrositozis
• Sarılık
• RDS
• Transient hipertrofik
kardiyomiyopati
• Hipokalsemi ve hipomagnezemi
Maternal
• Doğum travması, perineal
yırtlıklar ve postpartum hemoraji
• Hipertansiyon
• Preeklampsi
• Hipoglisemi
• Tekrarlayan düşükler
• Erken doğum
• Sezaryan doğum oranında artış
• Enfeksiyon riskinde artış (İYE ve
ürosepsis)
• Tip-1 Diyabetli gebelerde DKA
riskinde artış
• Retinopatide progresyon
 Risk faktörleri

• Gebelik öncesi obezite veya fazla kilolu olanlar (VKİ >25 kg/m2)
• prediyabet
• Polikistik over sendromu
• Dislipidemisi olanlar (HDL ≤35mg/dL, Trigliserid ≥250 mg/dL)
• Hipertansiyon ve prediyabet öyküsü olanlar (TA ≥ 140/90 mmHg)
• Bir önceki gebelikte gestasyonel diyabet öyküsü
• Birinci derece akrabalarında DM
• Yüksek diyabet prevalansına sahip etniğe ait olmak
• Yaş >35
• Tekrarlayan düşük yapanlar ve konjenital malformasyonlu bebek doğurmuş olanlar
• Çoğul gebelik
• Erkek fetüs
• Sigara kullanımı
• Gebelik öncesi ve sırasında hareketsiz yaşam tarzı
• Genetik faktörler
• Gebelik öncesi kötü beslenme
 Tanı
• İlk perinatal değerlendirmede tüm gebeler pregestasyonel diyabet
veya prediyabet açısından tetkik edilmelidirler.
• Glokoz metabolizması bozukluğu olmayanlara 24-28. haftalarda
OGTT yapılmalıdır
• OGTT tek veya çift basamaklı olarak yapılabilir
• 75 gr anhidroz glukoz içirilir ve 0., 60. ve 120. dakikalarda plazma
glukoz düzeyine bakılır.
• Sonuç 0. dk 92 mg/dL, 60. dk 180 mg/dL ve 120. dk 153 mg/dL
altında olmalıdır.
• Bu değerlerden her hangisi verilen düzeylerin in üzerinde olması
gestasyonel diyabet tanısı koydurur
• İlk trimester de OGTT sonuçları gebe olmayanlarda olduğu gibi
yorumlanır