İMMÜN YETMEZLİKLER

Prof. Dr. Göksal Keskin

 Tanımlamalar

• İmmün yetmezlik
• bir veya daha fazla komponentnin eksikliği
• veya
• fonksiyon görmemesi
• durumudur
Tanımlamalar
• Primer immün yetmezlikler
• Genetk bozukluk
• İmmün sistemin gelişimi sırasındaki bozukluklar
• Sekonder immün yetmezlikler
• Enfeksiyonlar (çoğu kez viral)
• İlaçlar (immün sistemi baskılayan)
• Radyasyon
 Tanımlamalar
• Primer immün yetmezlikler nadirdir
• Sıklıkları 1/300 ile 1/100000 arasında değişir
• 160 farklı tp tanımlanmıştr
• En sık görülen IgA eksikliğidir
• Pek çoğu genetk geçişlidir
• Otozomal dominant
• Otozomal resesif
• IgA ve YDİY gibi genetk geçişli olmayanları da vardır
Hangi durumlarda İmmün yetmezlikten şüphelenmeli?

• Kronik veya tekrarlayan infeksiyonlar

• Tedaviye dirençli infeksiyonlar,
• Fırsatçı infeksiyonlar,
• Tekrarlayan abseler,
• Deri döküntüleri,
• Diyare,
• Gelişme geriliği,
• Hepatosplenomegali,
• Tekrarlayan osteomiyelit
• Otoimmün hastalıklar
Primer immün yetmezlik
sendromları
• T hücreleri
• B hücreleri
• ‘Natural Killer” (NK) lenfositleri,
• Fagositler
• Kompleman proteinlerinin bir veya birkaçının eksiklikleri ile
ilgilidir.
T Hücre Yetmezliklerinin Özellikleri
• Candida enfeksiyonları
• Hayatn ilk 6 ayı içindeki gelişme gerilikleri
• Anomali varlığı
• Diyare
• Şiddetli enfeksiyonlar (CMV, EBV, adenovirus)
• BCG aşısının yapıldığı bölgede infamasyon hali
• Belirgin lenfopeni
B Bücre Yetmezliklerinin Özellikleri
• Gelişme geriliği genelde yoktur
• Şiddetli kronik bir enfeksiyon yoksa
• İlk 9 ay içinde belirt vermezler
• Şiddetli bakteriyel enfeksiyonlar
• Sinüzit,
• Otts media
• Kapsüllü bakterilerden (strep. Pnomonia)
 Hümoral immün yetmezlikler
• Selektf IgA eksikliği
• Yaygın değişken immün yetmezlik (YDİY)
• X’e bağlı agammaglobulinemi
• Hiper IgM ile birlikte olan immün yetmezlik
• Selektf IgM eksikliği
• IgG subgruplarının selektf eksikliği
• X’e bağlı lenfoproliferatf sendrom (Duncan sendromu)
 SELEKTİF IgA EKSİKLİĞİ
• Selektf IgA eksikliği (sIgA) ve sekretuvar IgA yokluğu
• Serum IgA düzeyinin 0,5 gr/L altnda olması ile karakterize
bir hastalıktr (0.82-4.53 gr/L)
• Primer immün yetersizlikler içinde en sık görülendir.
• Sıklığı ortalama 1/300-1/700 olarak bildirilmiştr
• Hastalık erkeklerde biraz daha fazla görülür
• Özellikle belirgin olduğu bir yaş grubu yoktur
• Hastaların çoğu asemptomatktr
• Semptomatk olanlarda
• gıda allerjisi,
• alerjik rinit,
• ürtker,
• dermatt,
• sinopulmoner enfeksiyonlar
• otoimmün hastalık belirtleri
 IgA eksikliği olan hastalarda;
• Vitligo,
• Alopesi,
• Çöliak hastalığı,
• Otoimmün troid hastalıkları,
• Glomerülonefritler,
• Romatoid artrit,
• Sistemik lupus eritematozus,
• Tip I Diabetes mellitus
• Addison hastalığı daha sık gözlenir.
• Sık tekrarlayan enfeksiyon geçiren IgA eksikliği olan hastalarda IgG alt
gruplarına da bakılmalıdır.
• IgG2 ve IgG4 eksikliği sık gözlenir.
• Ailesel kalıtm farklılıklar gösterir.
• YDİY ile birlikte görülebilir.
• Hastaların bir kısmında daha sonra YDİY gelişebiliyor.
• IgA eksikliği geçici veya kalıcı olabilir
Patofzyoloji-1
• IgA eksikliğine yol açan defekt bilinmiyor.
• IgA’nın iki formu vardır.
• Serumda monomerik formu,
• Mukozal sekresyonlarda enzimlere dirençli olan sekretuvar dimerik
formu.
• Başlangıçta monomer olarak yapılır sonra mukozal
membranlarda sekretuvar komponent eklenir.
• Sekretuvar formu virüsleri, toksinleri ve bakterileri nötralize
edebilir.
• Monomerik formun fonksiyonu tam anlaşılamamıştr.
Patofizoloji-2
• Patogenezde üç mekanizmanın önemli olabileceği ileri
sürülmüştür.

• B hücrelerinin terminal diferansiyasyonunda yetersizlik,

• Ig A’nın supresör T hücreleri ile baskılanması
• Ig A yapımında T hücre yardımının selektf olarak
gerçekleşmemesi
• Klinik: Hastalığa özgü bir muayene bulgusu yoktur.
• Sık solunum yolu enfeksiyonları,
• Alerjik hastalıklar olabileceği için bu hastalıklara özgü klinik bulgularla
karşılaşılır.
• Tanı:
• Klinik bulgular:
• Serum IgA düzeyinin 0.5gr/L’nin altnda olması tanı için yeterlidir.
• Periferik kanda immün hücrelerde sayısal değişikliklere rastlanmaz
• periferde B lenfosit,
• T lenfosit
• Nötrofl sayıları normaldir
• IgG, M ve E düzeyleri normaldir.
 Ayırıcı tanı
• IgA eksikliği yapan ilaçlar
• Fenitoin,
• Sülfasalazin,
• Altn tuzları
• D penisilamin
• Şiddetli kombine immün yetmezlik,
• IgG alt grub eksikliği,
• Kombine T ve B hücre yetmezlikleri
• Ataksi- telenjiektazi,
• Wiskot Aldrich,
 TEDAVİ
• Nonspesifktr.
• IgA’nın yarı ömrü çok kısa olduğu için replasmanı yapılmaz.
• Enfeksiyonlar varsa uygun antbiyotk tedavisi verilir.
• IgG alt grub düşüklüğünün eşlik etği vakalarda ağır enfeksiyonlara
karşı düşük düzeyde IgA içeren IVIG preparatları dikkatli bir şekilde
verilebilir.
• Bu hastalara kan replasmanı uygulanacak ise yıkanmış eritrosit
süspansiyonu tercih edilmelidir.
• IgA eksikliği olan hastalarda aşılama yeterince etkili olmaz.
YAYGIN DEĞİŞKEN İMMÜN YETMEZLİK (YDİY)
(Common variable)
• Antkor yapımında bozukluk ve tekrarlayan bakteriyel
enfeksiyonlarla karakterize heterojen bir hastalık grubudur.
• Bu hastalarda T ve B hücrelerinde görünüşte bir şey yoktur.
• Panhipogammaglobulinemi vardır.
• Kronik rekürren enfeksiyonlar
• Özellikle giardiazise bağlı diyare,
• Lenfoid maligniteler
• Otoimmün hastalıklar
 YAYGIN DEĞİŞKEN İMMÜN YETMEZLİK
• Hastalığın etyolojisi bilinmiyor.
• Genetk geçişler olabilir.
• Ancak hastaların çoğunda aile hikayesi yoktur.
• Hastalarda çoğunlukla IgG ve IgA eksikliği birliktedir.
• Hastalarda ayrıca IgM eksikliği ve T hücre disfonksiyonu
vardır.
• Hastalardaki tüm bu defektlerin reversibl olabileceği de
akılda tutulmalıdır.
• Hastalarda antkor üreten B hücre defekt olabileceği söyleniyor
• T hücrelerinin B hücrelerine ve/veya B hücrelerinin de T
hücrelerine yardımında defektler var
• Bu hastalarda doğal immünite defektleri de görülebilmektedir
ve klinik bulguları değiştrebilir.
• Ancak bu defektler tüm hastalar arasında aynı değildir.
 KLİNİK
• Hastalığın prevalansı 1/15-50000’dir
• Kadın erkek sıklığı eşitr.
• Her yaşta görülebilir.
• Tanı konulduğunda hastalar çoğunlukla 21 yaşın üzerindedirler.
• 20 yıllık yaşam %65’dir.
• Çalışmalarda 5 klinik tp tanımlanmıştr.
• komplikasyonsuz,
• otoimmünite ile giden,
• poliklonal lenfositk infltrasyonlu,
• enteropat ile seyreden
• lenfoid malignite ile birlikte bulunan
• Üst ve alt solunum yolu enfeksiyonu (ott, sinüzit, diyare, pnomoni) veya alışılmadık
mikroorganizmalarla meydana gelmiş herhangi bir enfeksiyon
• Giardia, Moraxella catarhalis, S. Aureus, P. jiroveci önemli organizmalar olarak dikkate alınmalıdır.
• İlave klinik bulgular arasında
• splenomegali,
• lenfadenopat,
• alopesi areata universalis,
• sarkoid benzeri lezyonlar,
• nekrotzan granülomlar
• B hücreli lenfomalar,
• makulopapüler raş, plaklar, ülserler veya ülsere nodüller,
• atopik dermatt,
• kutanöz vaskülit,
• polimorfk ışık erüpsiyonları
 AYIRICI TANI
• Diğer immün yetmezliklerde ayrımı yapılmalıdır.

• X’e bağlı agammaglobulinemi,

• protein kaybetren enteropat,
• tmoma,
• sarkoidoz benzeri YDİY,
• pediatrik şiddetli kombine immün yetmezlik
• geçici hipogammaglobulinemi
 LABORATUVAR
• Serum IgG (7.51-15,6 gr/L) ve IgA düzeyleri düşüktür.
• IgM’de %50 (0.46-3.04gr/L) bazı vakalarda düşüktür.
• Protein elektroforezinde gama bandı basıktr.
• Hastaların antjenlere antkor cevaplarında yetersizlik
belirgindir.
• Görüntüleme sadece varolan enfeksiyon ve maligniteleri
gösterebilir.
• Patoloji, ayırıcı tanıda önemli olabilir.
 TEDAVİ-1
• En önemli tedavi yolu immünglobulin replasmanıdır.
• Genelde 400-800mg/kg 2-4 hf ara ile intravenöz uygulanır.
• Dozu, hastalığın şiddet ve komplikasyonların varlığı belirler.
• Replasman ömür boyudur.
• Son yıllarda piyasaya çıkan subkutan formlarını hafada bir kez total
dozun 1/4’ü olarak olarak uygulamak mümkündür.
• Hastaların çoğu immünglobulin tedavisine yeterince cevap verir.
• İmmünglobulin uygulamasına hamilelikte de devam edilmelidir.
 TEDAVİ-2
• Hastalarda enfeksiyon varsa antbiyotkler
• Otoimmün hastalık gelişmişse steroid ve immünsupresif
ajanlar
• Malignite gelişmişse uygun tedaviler
• Hemolitk anemi ve trombositopenili hastalarda rituksimab
• Cilt granülomlarında etanercept
 X’E BAĞLI AGAMMAGLOBULİNEMİ-1
• İlk kez 1952 yılında tanımlanmıştr.
• Bulan kişiden dolayı Bruton hastalığı olarak da bilinir.
• Aslında immün sistemi ilgilendiren fonksiyon bozukluklarından ilk
tanımlanandır.
• X kromozumuna bağlı olarak geçiş gösterir.
• Çok sık mutasyona uğradığı için aile hikayesi olmadan da saptanabiliyor.
• Hastaların tamamı erkektr.
• Hastalık Bruton trozinkinazı (BTK) diye bilinen tec ailesinden bir trozin
kinazın azlığı veya yokluğundan ortaya çıkar.
 X’E BAĞLI AGAMMAGLOBULİNEMİ-2
• Tec trozin kinazları özellikle hematopoetk hücrelerde bulunurlar.
• Normal kişilerde BTK:
• özellikle preB lenfositlerde çok fazla eksprese edilirler.
• Myeloid seri hücrelerinde de yeterince bulunurlar.
• T hücrelerinde yoktur
• Bu hastalıkta BTK mRNA ve kinaz aktvitesi çok düşüktür veya yoktur.
• Bruton hastalığında X kromozumundaki gen mutasyonlarına bağlı
olarak
• büyüme hormonu yetersizliği
• sensörinöral işitme kaybı gözlenebilir
• Hastalık hayatn ilk yıllarında anneden geçen IgG antkorları nedeni ile
saptanamaz.
• Ancak aylar geçtkçe yetersizlik kendini gösterir ve basit kapsüllü
bakteriyel enfeksiyonlar sıklaşır.
• Sekretuvar IgA yapılamadığı için gastroenteritlerde artşlar gözlenir.
• Başlangıçta streptokok, pnömokok enfeksiyonları
• ilerleyen aylarda meningokok, Staflokokus aureus, psödomonas ve
mikoplazma enfeksiyonları tabloya eklenir
• Genelde mantar enfeksiyonları sorun olmaz.
• Çünkü T hücrelerinde problem yoktur.
• Tanıda immünglobulin G düzeylerinin çok düşük olması
• Flow Cytometre’de B hücrelerinin çok az olması veya
saptanamaması yeterlidir.
• T hücreleri yeterli ve CD4/CD8 oranı korunmuştur.
 TEDAVİ
• İntravenöz immünglobulin: 400-800mg/2-4/hf ara ile
• Erken başlanması oluşabilecek ağır enfeksiyonlardan korur.
• Bazen erken tanı ve tedaviye rağmen enfeksiyonlar
görülebilir.
• Bu hastalara ömür boyu proflaktk antbiyotk verilmesi
gerekir.
• Bu hastalıkta gen tedavisi ilerisi için bir umut olabilir.
 HİPER IgM İLE BİRLİKTE OLAN İMMÜN YETMEZLİK

• Serum IgM düzeyinde yükseklikle giden 2 tp immün

yetmezlik tanımlanmıştr.
• X’e bağlı geçiş gösteren hiper IgM sendromu
• Otozomal resesif geçişli hiper IgM sendromu
A. X’e bağlı geçiş gösteren hiper IgM
sendromu
• İnsidansı bilinmiyor.
• Bunlar erkek hastalardır.
• 6 çeşit gen mutasyonu saptanmıştr.
• B hücrelerinin üzerindeki defekt nedeni ile sadece IgM
üretlir.
• Hastalarda dolaşımdaki B hücre sayısı normaldir.
• X’ e bağlı geçiş gösteren hiper IgM sendromunun da farklı mekanizma
ile oluşan 2 tpi tanımlanmıştr.
• İlkinde; CD 40 ligand eksikliği: Anormal gen Xq26 üzerindedir. Aktf T hücresi
üzerindeki CD 40 ligandı (CD154) bilindiği gibi B hücresi ile etkileşim için
gereklidir. CD154 üzerindeki mutasyon T ve B hücre sinyallerini bozar. B
hücreleri üzerindeki CD80 ve CD86’nın upregülasyonunu veya IgD-CD27+
memory B hücrelerinin aktvasyonunu bozar. Sonuçta CD80/86
kostmulatörleri T hücreleri üzerindeki CD28/CTLA-4 ile etkileşir ve T hücre
sinyalleri bozulur.
• İkincisinde ise NEMO eksikliği (nükleer faktör kappa B) vardır. Burada da B
hücre sinyalleri bozulmuştur.
• KLİNİK:
• Bu hastalarda ektodermal displaziye bağlı yüz, saç ve deri anormallikleri
vardır
• Diğer immünglobulinler yapılamadığı için IgM aşırı artmıştr.
• Kapsüllü bakteriyel enfeksiyonlar sık görülür.
• Hemolitk anemi, trombositopeni, geçici veya kalıcı nötropeni sıktr.
• Malignite riski yüksektr.
• TANI:
• Tanıda IgM çok yüksek, IgA,G,E çok düşük saptanması çok önemlidir. IgM
poliklonaldir.
• TEDAVİ:Hastalığın tedavisi başarılı değildir. İmmünglobülin replasmanı,
kemik iliği transplantasyonu, nötropeni varsa G-CSF verilmesi düşünülebilir.
B. Otozomal resesif geçiş gösteren hiper IgM sendromu
• Bu hastalarda da B hücreleri çeşitli uyarıcı moleküller ve sitokinlere uyarıldıklarında IgA, G ve E
üretemezler. B hücrelerinde defekt vardır. Literatürde 3 tpi tanımlanmıştr. Hepsinin tedavisinde
immünglobülin replasmanı yapılır.
1. Sitiin ieaminaz aktiaasyon ekasikliğine bağlı otozomal reaseasif geçiş göasteren hiper IgM
aseniromu: Mutasyonlu gen12p13 üzerindedir. Bu özellikle germinal merkez B hücrelerinde exprese
edilen sitdin deaminaz aktvasyonunu sağlar. Bu durumda terminal B diferansiyasyonu olmaz ve diğer
antkorlar oluşmaz.
2. Uraasil-DNA glikolaz ekasikliğine bağlı otozomal reaseasif geçiş göasteren hiper IgM aseniromu: Burada
hedef DNA’da sistdin deaminaz ile sitozin urasile çevrilir, sonradan da urasil urasil-DNAglikolaz ile
uzaklaştrılır. Bunu kodlayan gende defekt vardır ve B hücrelerinde Ig sınıf değişimi bozulur.
3. CD 40 ekasikliğine bağlı otozomal reaseasif geçiş göasteren hiper IgM aseniromu: CD 40 20.
Kromozomda kodlanır. CD 40 TNF ve “nerve growth factor receptor” ailesindendir. B hücreleri,
makrofajlar ve dendritk hücrelerde exprese edilir. Aktf CD4+ T hücreleri üzerindeki CD40 ligandı ile
etkileşirler. Bu bağlanma ile NF kappa B aktfeşir ve B hücreleri üzerindeki haff zincir artrılır.
 SELEKTİF IgM EKSİKLİĞİ
• Çok nadir bir durumdur.
• Etyolojisi ve patolojisi bilinmiyor
• Cinsiyet ayrımı yoktur.
• IgM düzeyi 0.4 gr/L’nin altndadır.
• Primer veya sekonder olabilir.
• Sekonder vakalar daha sıktr
• En çok immünsüpresif tedaviler,
• otoimmün hastalıklar,
• kronik gastrointestnal sistem hastalıklarında
• Primer vakalar çoğunlukla çocuklarda gözlenir.
• IgM yokluğunda IgA ve IgG’nin varlığı tam olarak açıklanamamaktadır
 KLİNİK
• Hastalar genelde asemptomatktr.
• Kapsüllü bakterilere hassasiyet nedeni ile sık enfeksiyon
geçirirler.
• Sepsis,
• osteomyelit,
• otoimmün hastalık,
• diyare, dermatt,
• sık üst solunum yolu enfeksiyonları
• Ayırıcı tanıda diğer immün yetmezlikler mutlaka
düşünülmelidir.
 IgG SUBGRUBLARININ SELEKTİF
EKSİKLİĞİ
• IgG nin 4 alt grubu var
• IgG normal olmasına rağmen IgG alt grublarında eksiklikler olması
birtakım klinik tablolarının gelişmesine yol açabilir.
• IgG nin bir veya iki alt grubunda düşüklükler olabilir.
• Bu vakalarda genelde ağır zincir gen delesyonu vardır
• Klinik olarak bu vakalar asemptomatktr.
• Çocuklarda IgG2 eksikliğinde sık enfeksiyon hikayesi alınır.
• Kapsüllü bakteriyel enfeksiyonlar ön plandadır.
• Çünkü ant-polisakkarit antkorlar IgG2 tpindedir.
• Tanıda IgG alt tplerinin ölçümleri yeterli değildir.
• Bunun nedeni IgG alt tplerinin ölçümlerinde ortaya çıkan teknik hatalardır.
• Bu nedenle klinisyenin deneyiminin de dikkate alınması gerekir.
• Hastaların tedavisinde eğer diğer serum immünglobülinlerinde
düşüklük yoksa intravenöz immünglobulin kullanılmaz.
• Sadece varolan enfeksiyon tedavi edilmeye çalışılır.
 X’E BAĞLI LENFOPROLİFERATİF SENDROM (DUNCAN SENDROMU)
• Erkek çocuklarda gözlenir.
• Genelde 5 yaş altnda gözlenir.
• Bu hastalarda defektf gen Xq26-q27 üzerinde lokalize ve SH2DIA diye
klonlanmıştr.
• SH2DIA birçok dokuda exprese edilir ve immün sistemle ilişkilidir.
• Bu gen tek SH2 içeren yeni bir T hücre adaptör proteinini kodlar.
• Bu protein ise SLAM (signaling lymphocytes actvaton molecule) için inhibitör
görev yapar.
• SLAM T ve B hücrelerinin yüzeyinde yer alır ve aktvasyondan
sorumlu.
• Böylece T hücre proliferasyonu enfeksiyon (Ör EBV) geçince
durur. Ancak bu durum hastalarda gerçekleşmez.
• Bu da EBV infekte B hücrelerinden aşırı yanıta neden olur
• Bu hastalarda EBV enfeksiyonu fulminan seyredebilir veya B cell
lenfomaya dönüşür ya da hastalarda hipogammaglobulinemi
nedeni olur.
• Bu hastalarda sistemik vaskülit ve hemofagositk lenfohistositozis
görülebilir.
• Gen tedavisi bir umut olabilir