İMMUN YETMEZLİK

SENDROMLARI

Prof.Dr.Reyhan Bayrak
İstanbul Aydın Üniversitesi
Tıp Fakültesi Patoloji AD
• İmmün yetmezlikler, immün sistemin
gelişmesini etkileyen genetik defektler
(Primer İY send) veya immün sistemi
etkileyen hastalıklara sekonder olarak
gelişebilir (sekonder İY send).
• Normal popülasyonda nadir
olan mikroorganizmaların
tekrarlayan enfeksiyonlarında,
immün yetmezlik düşünülmelidir.

2
 Primer İmmün Yetmezlikler

• Primer immün yetmezlik hastalıklarının çoğu genetik

olarak belirlenir.
• Spesifik immüniteyi (hümöral ve sellüler) veya
kompleman proteinleri, fagositler ve NK hücresi gibi
hücrelerle olan nonspesifik konakçı savunma
mekanizmalarını (doğal immunite) etkiler.
• Özellikle T hücre defektleri B hücre disfonksiyonu ve
bozulmuş Ab sentezi ile birliktedir.
• Primer immün yetmezliklerin çoğu 6 ay-iki yaş arasında
tekrarlayan enfeksiyonlar şeklinde görülür.

3
Mature-naive B cell

Activated B cell 4
Bruton’un X’e Bağlı Agammaglobulinemisi
• B-hücre prekürsörlerinin matür B hücrelerine dönüşüm
yetmezliği ile karakterizedir.
• Ki de normal B hücre matürasyonu sırasında önce Ig
ağır zincir genleri daha sonra hafif zincir genleri
düzenlenir.
• B hücre matürasyonu ağır zincir genlerinin
düzenlenmesinden sonra durur.
• Kısa zincirler sentez edilemediği için hücre
membranında IgM ve IgD bulunmaz
• Stoplazmada ağır zincirler bulunabilir
• Bruton tirozin kinaz geninde mutasyona bağlıdır.

5
6
• X’e bağlı geçen hastalık, erkeklere sınırlıdır.
• İnfantın maternal immünoglobulinlerinin
tükendiği 6. aydan itibaren tekrarlayan ciddi
enfeksiyonlar başlar.
• Vakaların çoğunda solunum yolunun tekrarlayan
bakteriyel enfeksiyonları görülür. Etkili
organizma hemen daima H.influenza,
S.pnömonia veya S. aureustur. Ab aracılı
opsonizasyon bozulmuştur.
• İntrasellüler viral fungal ve protozoal
enfeksiyonlar T hücre aracılı immunite ile
kontrol edilir
7
• Kİ de CD19 eksprese eden ancak yüzey Ig
taşımayan preB lenfositler normal sayıdadır
• Dolaşımda B hücreleri yoktur veya belirgin
şekilde azalmıştır.
• Lenf nodülü, Peyer plağı, apendiks, tonsil
ve dalakta germinal merkez
gelişmemiştir veya rudimanterdir.
• Tüm vücutta plazma hücreleri yoktur,
serum immünoglobulinleri yoktur
(agammoglobulinemi)
• T hücreli reaksiyonlar normaldir.
8
Common Variable Immunodeficiency
(CVID)
• Genellikle bütün antikor sınıflarını, fakat bazen
sadece IgG’yi etkileyen hipogammaglobulinemi
• Hastaların çoğunda kan ve lenfoid dokuda
normal veya normale yakın sayıda B lenfosit
vardır, fakat B hücreleri plazma hücrelerine
dönüşemez.
• Hastalarda tipik olarak tekrarlayan sinopulmoner
pyojenik infeksiyonlar vardır.
• Her iki cinsi tutar ve semptomlar geç çocukluk ve
adolesan dönemde ortaya çıkar.
9
Activated

10
• T hücre aracılı B lenfosit aktivasyonu
veya intrensek B hücre defekti
• Histolojik olarak lenfoid dokuların (lenf
nodülü, dalak, Peyer plağı) B-hücre
bölgeleri hiperplastiktir.
• Antijene cevap olarak B hücreleri prolifere
olur, fakat antikor sentezi yapamadığından
IgG aracılı normal feedback inhibisyon
olmaz.
11
 İzole IgA Yetmezliği
• Serum ve sekretuar IgA düzeyleri ileri derecede
düşüktür.
• Hastaların çoğu asemptomatiktir.
• IgA eksternal sekresyonların major
immünoglobulini olduğundan, mukozal savunma
zayıflar ve respiratuar, gastrointestinal ve
ürogenital enfeksiyonlar gelişir.

12
• Naive (uyarılmamış) B hücrelerinin IgA
üreten hücrelere dönüşümü bozulmuştur

• Hastaların çoğunda serumda IgA’ya karşı

otoantikor bulunur. Hastaya normal IgA
içeren kan verildiğinde, ciddi, hatta fatal
anaflaktik reaksiyon gelişebilir.

13
Activated

14
 Hiper-IgM Sendromu
• Hiper-IgM sendromunda hastalar IgM üretir ,
fakat IgG, IgA ve IgE antikor yapım yeteneği
bozuktur.
• B ve T hücreleri normal sayıdadır.
• Naive B hücreleri Ag için membran reseptörü
olan IgM ve IgD eksprese eder.
• Ag uyarı sonucu öcelikle IgM sırasıyla IgG, IgA
ve IgE sentez edilir.

15
• Protein Ag karşı IgM sonrası Ab üretimi B lenf
yüzeyindeki CD40 ile CD4+ T lenf yüzeyindeki
CD40 ligand etkileşimini gerektirir.
• CD40 veya CD40 ligand mutasyonlarında IgM
üretimi devam eder (T hücre yardımına ihtiyaç
duymaz)
• CD40/CD40 ligand etkileşimi makrofaj ve
sitotoksik T hücre aktivasyonu için de gerekli
olduğundan hücresel immunite de bozulur

16
17
• IgM antikorların çoğu kan elemanları ile
reaksiyona girer ve otoimmün hemolitik
anemi, trombositopeni ve nötropeni yapar.
• Klinik olarak, opsonizasyon yapan IgG
düzeyi düşük olduğundan, tekrarlayan
pyojenik infeksiyon sıktır. Ayrıca hücresel
immünite defektinden dolayı, intrasellüler
Pneumocystis carinii pnömonisi de gelişir.

18
Timik Hipoplazi (DiGeorge Sendromu)

• Üçüncü ve dördüncü faringeal kese gelişim

defektinden kaynaklanan selektif T hücre
yetmezliğidir. Dördüncü keseden timus,
paratiroidler, tiroidin berrak hücrelerinin bazısı
ve ultimobronkial cisim gelişir.
• Hastalarda sellüler immün cevapta total yokluk
(timus hipoplazisi veya yokluğuna bağlı), tetani
(paratiroid yokluğuna bağlı) ile kalp ve büyük
damarlarda defektler vardır. Ayrıca ağız, kulak
ve yüzün görünümü anormaldir.
19
• Kan ve lenfoid dokuda T lenfositlerin azlığına
bağlı sellüler immün cevap yoktur ve belirli
fungal ve viral infeksiyonlara karşı direnç
bozulur.
• Lenfoid organlarda T hücre zonları (Lenf nod.
parakortikal bölge, dalakta periarteriolar tabaka)
atrofiktir
• %90-95 de nova, 22q11.2 delesyonu

20
 Şiddetli Kombine İmmün Yetmezlik
(SCID)
• Sellüler ve hümöral cevabın beraberce
bozulduğu primer immün yetmezlik
sendromudur.
• Hastalar Kandida albikans, Pnömosistis carinii,
Psödomonas, CMV, varisella ve diğer bakteriler
gibi çok değişik patojenin tekrarlayan ciddi
infeksiyonuna duyarlıdır .
• Kemik iliği nakli olmayan hastalar hayatın ilk
senesi içinde ölür.

21
• Ortak klinik bulgulara rağmen, değişik geçiş
şekilleri vardır ve bazılarında genetik defekt
bilinmemektedir.
• Bazı SCID vakaları otozomal resesif geçer. En
sık otozomal resesif SCID şekli adenosine
deaminase enzimi (ADA) eksikliğidir.
• ADA yetmezliği lenfositler için toksik olan
deoksiadenozin ve türevlerinin birikimine yol
açar.

22
• X’e bağımlı formda sitokin reseptörü ortak
 zinciri subünitinde mutasyon
• Özellikle IL7 reseptöründeki defekt timik T
hücre matürasyonunu bozar.
• MHC-II moleküllerinin ekspresyonunu
bozan mutasyonlarda CD4+ T hücre
gelişimini ve dolaylı olarak B hücre fonk
bozulur. Kombine İY gelişir.
23
• Timus küçük ve lenfoid hücrelerden
yoksundur.
• Lenf nodülleri ve lenfoid dokular
hipoplastiktir
• T hücre alanları boşalmıştır.

25
Trombositopeni ve Ekzemalı İmmün Yetmezlik

• Wiskott-Aldrich sendromu olarak da bilinir.

• Trombositopeni, ekzema ve tekrarlayan
infeksiyonlarla karakterize, X’e bağlı resesif
geçen immün yetmezliktir.
• Periferik kan ve lenf nodüllerinde T-hücre
zonunda progressif sekonder boşalma vardır ve
sellüler immünite kaybı ile birliktedir.

26
• Polisakkarid Ag lere karşı Ab üretmezler, protein
Ag lere yanıt zayıftır
• Serumda IgM seviyesi düşüktür, fakat IgG
seviyesi genellikle normaldir.
• Paradoksal olarak, IgA ve IgE seviyeleri sıklıkla
yükselmiştir.
• Hastalar malign lenfoma ve otoimmün hastalık
gelişimine meyillidir.
• X kromozomunda WASP kodlayan gen
(membran reseptörü-hücre iskeleti)

27
Ataksi Telenjiektazi

• ATM gen mutasyonu

• DNA hasarı sensör protein
• Homolog rekombinasyon tamiri
• Ataksi, telenjiektazi, immun yetmezlik,
kanserlere yatkınlık
• Antijen reseptör rekombinasyonu ve
antikor class (isotype) switching
defekti
 Kompleman Sisteminin Genetik
Yetmezlikleri
• Kompleman sisteminin bütün komponentlerinde
ve değişik regülatörlerde herediter yetmezlik
tanımlanmıştır.
• C2 yetmezliği en sık olanıdır. C2 veya klasik
yolun diğer komponentlerinin yetmezliği (C1, C4)
infeksiyona yatkınlığa yol açmaz, alternatif
kompleman yolağı enfeksiyonların kontrolünü
sağlar.
• Dominant bulgusu SLE benzeri otoimmün
hastalık sıklığında artıştır.
29
• C3 klasik ve alternatif yolların ikisi için de
gereklidir ve bu nedenle yetmezlikte ciddi ve
tekrarlayan pyojenik infeksiyon görülür.
• C1 inhibitör (kompleman, koagülasyon,
kallikrein sisteminde proteaz inh) yetmezliği
herediter anjioödem yapar.
• Diğer kompleman düzenleyici proteinlerin
yetmezliği paroksismal nokturnal hemoglobinüri

30
Impaired bacteriolysis due to failure of phagolysosome formation
Sekonder İmmün Yetmezlikler
• Enfeksiyonlar, malnütrisyon, yaşlanma,
splenektomi, malign tümörler için uygulanan
radyasyon ve kemoterapi, otoimmün
hastalıkların
tedavisinde kullanılan immunsupresif ilaçların
komplikasyonu olarak gelişebilir.
• İnfeksiyonlara bağlı oluşan immün
yetmezliklerin en önemli örneği AIDS’tir.

33
Akkiz İmmün Yetmezlik Sendromu
(AIDS)

• AIDS bir retrovirus olan HIV’in

neden olduğu, oportunistik
infeksiyonlar, sekonder neoplazmlar
ve nörolojik bulgulara yol açan derin
immünosupresyonla karakterizedir.

34
 AIDS - Epidemiyoloji
• ABD’deki epidemiyolojik çalışmalar, risk altında beş
erişkin grup belirlemiştir:
1. Homoseksüel veya biseksüel erkekler - % 50
2. İ.v. ilaç kullanıcıları - % 20
3. Hemofilikler - % 0.5
4. Hemofili dışında kan ve kan ürünü alıcıları - % 1
5. Diğer yüksek risk grubu üyeleri ile heteroseksüel
temas grubu - % 10 (2005’te yeni vakaların yaklaşık
%30’u bu gruptadır)
• Hastaların yaklaşık % 5’inde geçiş yolu
belirlenememiştir.

35
 AIDS - Epidemiyoloji
• Virus veya virusla infekte hücre içeren kan
veya vücut sıvıları HIV geçişinde önemlidir. Bu
nedenle HIV üç yolla geçer:
1. Seksüel temas
2. Parenteral inokülasyon
3. İnfekte anneden yeni doğana geçiş.

36
 AIDS - Epidemiyoloji
• Parenteral geçiş üç grup kişide olmaktadır:
– IV ilaç kullanıcıları en büyük grubu oluşturur
– Faktör VIII konsantresi alan hemofilikler
– Kan transfüzyonu alıcıları
• Geçiş HIV içeren kanla kontamine iğne, şırınga
ve diğer eşyanın ortak kullanımı ile olur.

37
 AIDS - Epidemiyoloji
• Anne-bebek geçişi, pediatrik AIDS vakalarında
major sebeptir. İnfekte anne bebeğe üç yolla
infeksiyon taşır:
1. İnutero transplasental geçiş,
2. Doğum sırasında infekte kanaldan geçiş
3. Doğumdan sonra sütle geçiş.

38
 AIDS - Epidemiyoloji
• Çalışmalar HIV infeksiyonunun ev, iş ve okul
hayatında kişisel temaslarla geçmediğini
gösterdi.
• İnsekt ısırığı ile geçmesi hemen hemen
imkansızdır.
• Sağlık çalışanlarında HIV infeksiyonu geçişi riski
çok düşüktür, ancak her zaman vardır.

39
 AIDS-Etyoloji
• HIV, lentivirus ailesinden bir retrovirustur.
• Genetik olarak farklı, fakat ilişkili iki şekli vardır:
HIV-1 ve HIV-2.
• HIV virionu küre şeklinde ve ortada elektron
dens, koni biçimli merkez, çevrede konakçı
hücre membranından oluşan lipid kılıfla
çevrilidir.

40
41
 HIV Patogenezi
• HIV pek çok dokuyu infekte ettiği
halde, HIV infeksiyonunun iki major
hedefi vardır:
–İmmün sistem
–Santral sinir sistemi

42
 HIV Patogenezi
• Özellikle hücresel immünitedeki derin
immünosupresyon, AIDS’in temel bulgusudur.
• CD4+ T hücrelerinde ciddi kayıp ve yaşayan
helper T hücrelerinin fonksiyonunda bozulma
görülür.
• CD4 molekülü HIV için yüksek affiniteli reseptör
etkisindedir ve virusun CD4 molekülü içeren
CD4+ T hücresi, monosit/makrofaj, dendritik
hücre ve beyin mikrogliasına tropizmini açıklar.

43
 HIV-Hayat Siklusu
• CD4+ T lenfosit, makrofaj ve dendritik
hücrelerin infeksiyonu
• Konak hücre genomuna provirus
integrasyonu
• Viral replikasyon aktivasyonu
• Enfeksiyöz virusun yapım ve salımını

44
 HIV-Hayat Siklusu
• Bir defa internalize olduktan sonra virus RNA
sından reverse transkriptaz ile cDNA (proviral
DNA) oluşur.
• Bölünen T hücresinde cDNA sirküler halde
nukleusa girer ve sonra konakçı genomu ile
integre olur.
• Bu integrasyondan sonra provirus aylar-yıllarca
kromozoma kilitli kalır ve böylece infeksiyon
latent hal alır.
• Hücrenin sitokinler ile uyarımı, entegre proviral
DNA nın transkripsiyonu, viral RNA ve
proteinlerin sentezi ve matür virionların hücre
yüzeyinde tomurcuklanması ve salınımı ile
sonuçlanır. 42
46
 T-Hücre İmmün yetmezliğinin
Mekanizması

• Enfekte hücredeki viral replikasyon viral

sitopatik etki ile T hücresi lizisi yapar.
• HIV infeksiyonu gidişinde erken dönemde
immün sistem ölen T hücrelerini yerine koyar ve
CD4+ hücre kaybı aldatıcı şekilde düşüktür.
• Hastalığın daha sonraki döneminde CD4+ T
hücre yenilenmesi kayıp düzeyini karşılayamaz.

47
48
Non T-Hücrelerin HIV İnfeksiyonu
• Monosit/Makrofajların HIV infeksiyonunun üç
önemli özelliği vardır.
– Konak savunmasından büyük oranda korunan
monosit/makrofajlar gerçek bir virus fabrikası ve
rezervuarı gibi çalışır
– Makrofajlar HIV’ i, beyin dahil, vücudun değişik
bölgelerine götüren güvenli bir taşıt görevi üstlenir.
– HIV infeksiyonunun geç döneminde, CD4+ T-hücre
sayısı önemli ölçüde azaldığı zaman bile, viral
replikasyonun devam ettiği önemli bölgelerden biridir.

49
Non T-Hücrelerin HIV İnfeksiyonu
• HIV ile enfekte makrofajların çoğu T
lenfositlerine benzer şekilde periferik kanda değil
dokularda bulunur.
• Doku makrofajı aksine, HIV ile infekte dolaşan
monosit sayısı azdır.
• Enfekte olmayan monositlerde de fonksiyonel
defektler gösterilmiştir.
• Bu defektler bozulan mikrobisidal aktivite, azalan
kemotaksi, azalan IL-1 salımı ve en önemlisi T
hücrelerine antijen sunumu kapasitesinde
azalmadır. 50
Non T-Hücrelerin HIV İnfeksiyonu
• Makrofajlara ek olarak, iki tip dendritik hücrenin
(mukozal ve folliküler) HIV infeksiyonunun
başlama ve devamında önemli hedef olduğu
gösterilmiştir.
• T hücre yardımının yokluğu nedeniyle AIDS
hastalarında derin B-hücre fonksiyon anomalileri
de olmaktadır.
• Paradoksal olarak poliklonal B hücre
proliferasyonu ob (CMV/EBV, gp41, makrofaj
kaynaklı IL6)

51
52
 SSS Tutulumu Patogenezi
• Santral sinir sistemindeki makrofaj ve mikroglia,
monosit/makrofaj ailesinin üyeleridir ve HIV ile
infekte olan esas hücredir.
• HIV’ın beyine infekte monositlerle taşındığına
inanılır.
• Çalışmacıların çoğu nörolojik defisitin viral
ürünler ve infekte mikrogliada yapılan solübl
faktörlere bağlı olduğuna inanır.

53
 Fırsatçı enfeksiyonlar
• Kandida: en sık fungal enf., oral kavite ve
özofagus
• Kriptokok : menenjit
• Toxoplasma, ansefalit
• M.tuberculosis erken, M.avium
intrasellülare terminal evre
• P.carinii
• CMV,HSV,JC virus
54
Pnömosistis carinii
55
CMV
56
Kriptokokküs neoformans
57
58
 Tümörler
• Onkojenik DNA virusları

• Kaposi sarkomu (HHV-8)

• B hücreli NHL (Non-Hodgkin Lenfoma)
(EBV)
• Serviks/anal CA (HPV)
59
 Kaposi sarkomu
• AIDS li hastalarda en sık görülen
neoplazidir.
• Hem endotel hem düz kas belirleyicilerini
eksprese eden iğsi mezenkimal hücre
proliferasyonu
• Vasküler kanalların primitif mezenkimal
prekürsörlerinden köken alır??

60
• Hastaların tümünde HHV-8 +
• İğsi mezenkimal hücrelerde latent enf
oluşturur.
• HIV+ hastalarda immunsupresyon
nedeniyle yaygın iğsi hücre enfeksiyonu
gelişir ve/veya HIV ile enfekte hücrelerden
salgılanan sitokinler iğsi hücre
proliferasyonuna yol açar.
61
62
63
 B hücreli lenfomalar
• Sistemik
• Primer CNS
• Primer effüzyon
• Poliklonal B hücre proliferasyonu, eklenen tumor
supresör gen ve protoonkogen mutasyonları
sonucu monoklonalite kazanır.
• EBV poliklonal B hücre aktivatörü; sistemik
ve CNS lenfomalarında +
• Primer effüzyon lenfomada HHV-8+
64
 AIDS-Morfoloji
• Dokulardaki anatomik değişiklikler, beyin
lezyonları hariç, spesifik ve diagnostik değildir.
• Genel olarak AIDS patolojik bulguları yaygın
oportunistik infeksiyon ve tümörlerdir.
• AIDS’li hastada santral sinir sistemi tutulumu
sıktır. Otopside %90 nörolojik tutulum vardır.
Nöropatolojik değişiklik olarak self-limited
meningoensefalit, aseptik menenjit, vakuoler
myopati ve progressif ensefalopati görülür.
Mikroglial nodüller ve multinükleer dev hücreler
65
• Erken evrede lenf nodüllerinde belirgin folliküler
hiperplazi, meduller ve kapsül dışı lokalizasyon,
mantle zonda incelme, sinuzoidlerde monositoid
B hücre proliferasyonu
• İleri evrede follikülerde gerileme, hyalinizasyon,
folliküler dendritik hücre ağında bozulma, T
hücre alanlarında timusta hücre azalması

67
68