GENOM VARYASYONLARI

Dr. Öğr.Üyesi
Gülşah Koç
 Genom Nedir?

• Bir organizmanın kalıtsal

molekülündeki nukleotid
dizilerinin tümü
• (ökaryotlarda haploid
kromozomlardaki ve
mitokondrideki DNA
dizisi)
 İnsan genom organizasyonu

• Kuşaklar arasında genetik bilgi akışını genler sağlamaktadır ve

bazı RNA virüsleri hariç genler daima DNA molekülleridir. Bir
organizmanın DNA’sında saklanan genetik bilgi, o organizmanın
genomunu oluşturur.
• Nükleer genom, 24 farklı kromozomdan meydana gelir.
• Haploid 24 kromozomun, 22 tanesi otozom kromozomları,
2 tanesi ise (X ve Y) eşey kromozomlarını oluşturmaktadır.
• Çoğu Ökaryot genomu,
prokaryotların genomundan daha
büyük ve karmaşıktır. Bu durumda,
karmaşık yapılarda daha fazla gen
bulmayı bekleriz!!
• Ancak, Ökaryot genomlarda gen
sayısı ile genom büyüklüğü
arasında, bu kadar basit bir ilişki
yoktur.
• Ör; İnsan genomu, E.coli
genomundan 1000 kat daha büyük
olmasına karşın, sadece 5 kat
(yaklaşık olarak) fazla sayıda gen
içerir.
 İnsan genom organizasyonu
• DNA’nın aslında %2’sinden daha az bir kısmı proteine
kodlanmaktadır.
• Genomumuzun toplam uzunluğunun dörtte üçü kadarı tek kopya
DNA’dan oluşmaktadır. Genomun geri kalanı tekrarlayan DNA
dizilerinden oluşur.
• Genomda bulunduğu tahmin edilen 23 bin genin çoğu tek kopya
DNA şeklinde bulunur.
• Genomdaki tekrarlayan DNA dizileri ise, kromozom yapısının
korunmasına katkı sağlamaktadır.
Nükleer Genom

• 1.Genler ve Gen ilişkili diziler

• Kodlayan DNA
(Protein, RNA)

• Kodlamayan DNA
(İntron, Psödogen)
• Moleküler olarak bir gen, bir RNA (r RNA veya t RNA) veya bir
polipeptid ürün oluşturacak şekilde eksprese olan bir DNA
bölgesidir.
• Ökaryotik genlerin arasında bulunan ve kodlamayan DNA dizilerine
intergenik diziler denir.
• Ökaryotik genlerin çoğu kodlayan dizi kısımları-ekzon ve bunların arasında yer
alan kodlamayan dizileri-intron içerir.
• Hem ekzonlar hem de intronlar transkripsiyona uğrayarak uzun bir primer RNA
molekülünün oluşmasını sağlarlar. Daha sonra intronlar kesilerek çıkarılır (kesip-
eklenme ya da splicing)
Protein Kodlamayan Gen Bölgeleri
• 1. İntron

• 2. Psödogen
 İNTRON

• Ökaryotik organizmaların çoğunda, eksonlardan daha çok yer kaplarlar.

• Gelişmiş ökaryot organizmaların genomunda, intron içermeyen genler de vardır.
Ör: Histon proteinleri
• Prokaryotların genlerinde çok nadir bulunur.
• İntronlar; düzenleyici diziler içerirler ve alternatif kesip-ekleme’ye olanak
tanırlar.
 Psödogen

• Bazı gen kopyalarında, işlevsel bir gen ürünü oluşturma

yeteneğinin kaybıyla sonuçlanan kalıcı mutasyonlar oluşur.
Ör; insan α ve β globin gen ailelerinin her birinde mutasyonlarla
inaktif olmuş birer gen bulunur. Bu tip işlevsel olmayan gen
kopyalarına Psödogen adı verilir.
• Son zamanda yapılan çalışmalarda, insan genomunda yaklaşık
11.000 psödogen belirlenmiştir.
 Protein kodlayan diziler

1. Tek gen

2. Gen aileleri
• Gen kümeleri
• Multi gen aileleri
 Gen aileleri

• Prokaryotlarda olduğu gibi, ökaryotik genlerin çoğu da genomda

tek bir kopya olarak bulunur. Fakat bazı genlerin birden fazla
kopyası vardır.
• Benzer ya da aynı genlerden oluşan bu gruba gen ailesi denir.
• Ailenin üyeleri, muhtemelen tek bir atasal genden ortaya
çıkmıştır.
• Çok genli aileler, çok uzun tekrarlayan diziler olarak da kabul
edilirler.
• Genom içerisinde dağınık ya da kümelenmiş durumda
bulunabilirler.
 Gen aileleri

• 1. Gen Kümeleri
• Bu durum sıklıkla rRNA ve bazı proteinleri (örn;histon prot.)
sentezleyen genlerde karşımıza çıkmaktadır.
• Bu rRNA’lar ve proteinler, art arda yüzlerce ya da binlerce kez
tekrarlanmış olan tek bir transkripsiyon biriminden şifrelenirler.
• Çok sayıda kopya, hücreye aktif protein sentezi için gerekli olan
milyonlarca ribozomu yapma yeteneği verir.
Gen aileleri

• 2. Multigen aileleri

• İşlevsel olarak ilişkili bir gen ailesinin, farklı üyeleri, farklı

dokularda veya gelişimin farklı evrelerinde transkribe
olabilir.
Örn; Hemoglobin α ve β gen aileleri, İmmunoglobulin süper
ailesi
• Embriyonik, fetal ve erişkin dokularda ailenin farklı
elemanlarının transkripsiyonu yapılır. Aynı kromozomda veya
farklı kromozomda yerleşebilir.
Genom Varyasyonları
 Genom Varyasyonları

• A. Sayısal Kromozom Anomalileri

• B. Yapısal Kromozom Anomalileri

• C. Gen Düzeyinde Anomaliler

 Kromozom anomalileri

• Kromozom anomalisi, kromozomların sayı ve/veya yapılarında meydana gelen

değişimler olarak tanımlanmaktadır.
• Bu değişimler, kromozomların heterokromatin bölgeleri ya da akrosentrik
kromozomların satellitlerinde oluştuğunda genetik bilgide değişime yol
açmadığından fenotipi de etkilemesi beklenmemektedir ve kromozomal
polimorfizm olarak adlandırılırlar.
• Ökromatin bölgelerde oluşan değişimler ise “kromozom anomalisi” olarak
tanımlanır. Bu değişimler gonad hücrelerinin oluşumu sırasında (mayotik) veya
döllenmeden sonraki (postzigotik) evrede mitoz bölünmelerde de oluşabilir.
• Oluşan anomali hayatla bağdaşırsa ve fertiliteyi etkilemezse kuşaktan kuşağa
aktarılır.
 A. Sayısal kromozom anomalileri

• Kromozom sayısında tüm artış ya da azalmalar ile ortaya çıkan anomaliler

“sayısal kromozom anomalisi” olarak tanımlanır.
• Bu grup ya genom mutasyonları ya da kromozom mutasyonları ile oluşur.
• Sayısal anomaliler, poliploidi ve anöploidi olmak üzere iki grupta
değerlendirilir.
1. Poliploidiler

• Kromozom haploid set sayısının (n=23) katları halinde artışı

ile ortaya çıkan (triploidi=3n, tetraploidi=4n) sayısal
kromozom anomalilerine "poliploidi" denir.
• Poliploidiler, daha çok spontan abortus materyallerinde
görülürler.
• 1.trimester gebelik kayıplarında saptanan kromozom
anomalilerinin %20'si triploidi ve %4-5'i ise tetraploidi'dir.
Tetraploidi
 2. Anöploidiler

• "Anöploidi", diploid bir hücrede tek bir kromozomun artması

(2n+1=trizomi) ya da eksilmesi (2n–1=monozomi) ile oluşur
• Trizomi21, insanda ilk tanımlanan ve 1/700’lük insidansla
yenidoğanlarda en sık görülen anöploididir. Bunu 1/426'lık
insidansla cinsiyet kromozom anöploidileri (47,XXY, 47,XYY ve
47,XXX) izler. Yenidoğanlarda çok ender de olsa görülebilen
trizomi 18 ve trizomi 13 daha çok spontan abortus çalışmalarında
saptanır.
• Yaşamla bağdaşan tek monozomi örneği??
 Turner Sendromu
• X kromozom monozomisidir (45,X).
• 45,X'li hücre dizileri 46,XX ya da
46,XY zigotlarının postzigotik
bölünmelerde bir X ya da Y
kromozomunu kaybetmesi ile
oluşmaktadır.
 B. Yapısal kromozom anomalileri

• Kromozom sayısında değişiklik olmaksızın (Robertsonyan translokasyon

dışında) kromozomların yapısında oluşan değişimler (segmental kayıplar,
artışlar ya da yer değiştirmeler) "yapısal kromozom anomalisi" olarak
gruplandırılır ve yenidoğandaki sıklığı yaklaşık 1/450’ dir.
• Yapısal kromozom anomalileri ailevi olabilecekleri gibi, de novo da oluşabilir.
Bu yeni oluşumlar iyonize radyasyon, bazı viral enfeksiyonlar ve bazı
kimyasallar gibi kırığa neden olan ajanlarla indüklenebilecekleri gibi
kendiliğinden de oluşabilir.
1. Dengesiz Yapısal Kromozom Anomalileri

• Genetik materyalde kayba ve/veya artışa yol açan yapısal kromozom

anomalileri, fenotipin etkilenmesine yol açar. Klinik bulguların şiddeti
olaya katılan kromozom bölgesinin büyüklüğü ve o bölgedeki fonksiyonel
genlerin miktarı ile doğrudan ilişkilidir.
• Bu anomaliler de novo oluşabildikleri gibi translokasyon ve inversiyonların
dengesiz ürünleri olarak da ortaya çıkabilmektedir.
• Başlıca dengesiz yapısal kromozom anomalileri; delesyonlar,
duplikasyonlar, marker ve ring kromozomlar, izokromozomlar ve disentrik
kromozomlardır.
 Delesyonlar

• Delesyon, bir kromozom parçasının (segment)

kaybıdır ve kaybolan bu parça için genomda
parsiyel monozomi oluşur.
• Klinik bulguların şiddeti, delesyona uğrayan
parçanın büyüklüğü ve bu parçadaki genlerin
sayısı ve işlevine bağlıdır. Özellikle total
genomun %3’ünden fazlasının kayba uğradığı
büyük delesyonlar yaşamla bağdaşmazlar.
• Delesyonlar kromozomların uç
bölgelerinde oluştuklarında “terminal”,
ara bölgelerde oluştuklarında
“intersisyel” olarak isimlendirilir.
 Duplikasyonlar

• Duplikasyon, genomda belli bir

bölgenin artışına verilen genel bir
tanımlamadır. Duplikasyonlar, artış
görülen bölge/segmentin genomda
trizomisine yol açar ve bu bölgedeki
genler üç doz olarak bulunurlar.
 Halka Kromozomlar

• Halka kromozomlar, aynı kromozomun iki

kolunda oluşan kırık noktalarının
birbirleriyle birleşmesiyle oluşurken, kırık
noktası ile telomer arasında kalan asentrik
parçalar ilk hücre bölünmesinde kaybolur.
• Bu oluşum sırasında kırık noktası ile
telomerler arasında fonksiyonel genler
bulunmazsa fenotip olarak etkilenme
beklenmez.
• Kaybolan parçalarda fonksiyonel genlerin
varlığında ise parsiyel monozomi nedeniyle
fenotipin etkilenmesi beklenir.
 İzokromozomlar

• Sentromerin her iki tarafında

da aynı kromozom kolunun
bulunduğu simetrik yapıdaki
kromozomlar "izokromozom"
olarak adlandırılır.
 Disentrik Kromozomlar

• Çift sentromer taşıyan "disentrik" kromozomlar genellikle simetrik

yapıdadır ve sentromerlerden biri inaktiftir.
Marker Kromozomlar

• Normal kromozom setine ek ve genellikle mozaik olarak bulunan, klasik

sitogenetik yöntemlerle tanınamayan kromozomlar "marker kromozom" olarak
adlandırılır.
• Genel populasyonda görülme sıklıkları yaklaşık 1:2000'dir.
• Marker kromozomlar, fenotipik olarak etkilenmiş bireylerde saptandığı gibi
normal fenotipli bireylerde de görülmektedir.
• Sentrik heterokromatin/satellit'den oluşan marker kromozomlar fonksiyonel
gen taşımadığından fenotipi etkilememektedir, oysa ökromatin materyal yani
fonksiyonel genler taşıyan kromozomlar ağır klinik bulgulara neden olurlar.
• Marker kromozomlar, X/Y ya da otozom kromozomlarından köken alabilir.
Mozaisizm

• Aynı zigottan kaynaklanan bir

organizmada en az iki farklı
genetik yapıda hücrelerin bir arada
bulunmasıdır.
• Kanserde olduğu gibi belli bir doku
ile sınırlı kalabileceği gibi tüm
dokularda da yaygın olarak
bulunabilir.
2.Dengeli Yapısal Kromozom Anomalileri

• Dengeli yapısal anomalilerde, kromozom setindeki genetik

bilgide herhangi bir değişim olmadığından fenotipin
etkilenmesi de beklenmemektedir.
• Ancak, de novo oluşan kromozom anomalilerinin, sitogenetik
olarak dengeli göründükleri halde moleküler düzeyde
dengesiz olmaları durumunda klinik bulgulara yol açabildikleri
bilinmektedir.
 İnversiyonlar

• İnversiyonlar, intrakromozomal yapısal

anomalilerdir.
• Bir kromozomda 2 kırık ile oluşan segmentin
ters dönerek, aynı bölgeye girip birleşmesiyle
meydana gelir.
• Anomalili segment, sentromer içeriyorsa
“perisentrik inversiyon”, sentromer içermiyorsa
“parasentrik inversiyon” olarak adlandırılır.
• İnversiyonlar genellikle taşıyıcılarda anormal
bir fenotipe neden olmazlar, ancak taşıyıcıların
dengesiz gamet oluşturma riski yüksektir.
 Translokasyonlar

• Translokasyonlar, homolog olmayan

kromozomlar arasında parça değişimi
(resiprokal translokasyon), kromozomun
ara bir segmentinin koparak aynı ya da
farklı bir kromozomun ara bölgesine
katılması (insersiyonal translokasyon) ya
da bağımsız iki akrosentrik kromozomun
sentromer ya da p kollarından birleşmesi
(Robertsonyan translokasyon) ile oluşan
yapısal kromozom anomalileridir.
Resiprokal Translokasyonlar İnsersiyonal translokasyon

Robertsonyan translokasyon
C. Gen Düzeyinde Anomaliler (Gen Mutasyonları)

• DNA dizisindeki, nükleotid değişimi kaynaklı mutasyonlardır

• GEN MUTASYONLARI:

• 1-YERİNE GEÇME (substitution)

• 2-EKSİLME (deletion)
• 3-EKLEME (insertion)
GEN MUTASYONLARI
YERİNE GEÇME
GEN MUTASYONLARI
EKSİLME
GEN MUTASYONLARI
EKLEME
 Yanlış Anlamlı Mutasyon
(Missense mutation)

• DNA’da, tek bir nükleotid değişimi, üçlü bazdaki (kodon) kodu

değiştirebilir ve gen ürününde bir aminoasit (aa) yerine başka bir
aa geçmesine neden olur.
• Çoğu hastalıkta görülen mutasyon tipidir.
 Anlamsız Mutasyon
(Nonsense Mutation)
• Üç ‘dur’ kodonundan birinin oluşmasına neden olan mutasyonlardır.
Anlamsız Mutasyon
Çerçeve kayması Mutasyonları
(Frameshift Mutation)
GEN DÜZEYİNDE GÖRÜLEN MUTASYONLARIN
PROTEİN ÜZERİNDEKİ ETKİLERİ
Mutasyonun gendeki yerleşimi Gen fonksiyonu üzerindeki etkisi

Çok geni kapsayan delesyon Bileşik ve kompleks gen sendromları

Toplam gen delesyonu İşlevsiz gen, protein sentezi olmaz

Toplam ekson kaybı Unstabil ve işlevsiz protein sentezi

Ekson içi delesyonu Polipeptid zincirinde çerçeve kayması yada a.a kaybı

İntron mutasyonları Genellikle polimorfik özellik taşır

Promotor bölge mutasyonu Gen ifade düzeyini değiştirir yada engeller

Stop kodon mutasyonu Kısa ve işlevsiz protein sentezi