KAS HASTALIKLARI

Prof.Dr.Reyhan Bayrak
İAÜ Tıp fakültesi
Patoloji Anabilim Dalı
Motor
ünite
• Alt motor nöron (spinal kord ön boynuz) veya kranial sinir motor
nükleusları (beyin sapı)
• Motor sinir aksonu
• Nöromüsküler bileşke
• Multipl kas lifleri (myofiber)
NÖROMUSKULER BİLEŞKE
HASTALIKLARI
• Motor sinir aksonu ile iskelet kası arasında
• Motor sinir distal ucu dallanarak farklı kas lifleri ile motor son plağı
oluşturur.
• Nöron depolarizasyonu ile presnapAk membrandan sinapAk aralığa
salgılanan AseAl kolin (ACh), postsinapAk membran (sarkolemma)
üzerindeki reseptörlerine bağlanır.
• Kas lifinde başlaIlan aksiyon potansiyeli sarkoplazmik reAkulumdan
Ca salınımı ile birlikte kasta kontraksiyona yol açar
Nöromuskuler Bileşke
Hastalıkları
Klinik ; ağrısız kas güçsüzlüğü
Patogenez
• Nöromüsküler bileşke proteinlerini inhibe eden otoanAkorlar
(myastenia gravis)
• Nöromüsküler bileşke proteinlerinin kalıImsal defektleri
• Nöromüsküler ileAmi engelleyen toksinler
Otoantikor aracılıhastalıklar
Myasthenia Gravis
• % 85 postsinaptik Asetilkolin reseptörlerine karşı otoantikor
• % 15 sarkolemmal muscle-specific receptor tyrosine kinase karşı otoAb
• Otoantikorların etki mekanizması
• ACh bağlanmasının inhibisyonu
• Reseptörün internalizasyonu ve degradasyonu
• Kompleman aktivasyonu sonucu postsinaptik membranda direkt hasar
(C5-9 membran atak kompleksi)
Otoantikor aracılı
hastalıklar
Myasthenia Gravis
• Timoma (%10) ve timik hiperplazi (%30)
• Pitozis ve diplopi (ekstraoküler kas tutulumu), generalize kas zayıflığı
(efor ile artan ve gün içinde değişen)
• Elektrofizyoloji; tekrarlayan stimuluslara kas cevabının giderek
azalması
• Otonom ve duyusal fonksiyonlar normal
• Tedavi; antiasetilkolin esteraz, plazmaferez, immunsupresyon,
timektomi
Otoantikor aracılı
hastalıklar
Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome
• PresinapAk kalsiyum kanallarına karşı otoanAkor ® ACh salınımının
inhibisyonu
• MG den farklı olarak tekrarlayan sAmuluslar nöromüsküler ileAmi
arIrır ve anAkolinesterazlara cevap vermez.
• Vakaların yarısında akciğerin küçük hücreli nöroendokrin karsinomu
(paraneoplasAk sendrom)
• Proksimal kas zayıflığı ve otonomik disfonksiyon
Konjenital myastenik sendromlar
• Genellikle otozomal resesif
• PresinapAk, sinapAk ve postsinapAk proteinleri kodlayan genlerde
kalıImsal mutasyonlar
• LOF mutaMons of ε-subunit of the acetylcholine receptor
• ACh reseptörlerinin postsinapMk membranda kümelenmesini sağlayan
proteinlerin mutasyonları
• Perinatal zayıf kas tonusu, ekstraoküler kaslarda güçsüzlük, solunum
güçlüğü
Toksinlerin neden olduğu myastenik durumlar

• Botulizm
• Nörotoksin
• Gram positive anaerobic organism Clostridium botulinum
• Presinaptik nöronlardan ACh salınımını bloke eder
• Curare (Kürar)
• ACh reseptörlerini bloke eder
• Amazon yerlileri
İSKELET KASI HASTALIKLARI
• Embriyogenez ; mononükleer prekürsör (myoblast) ® füzyon ®
multinükleer myotüp ® binlerce nükleusu olan matür kas hücresi
(myofiber)
• Kas hücreleri ® fasikül
• Satellit hücreler (rejenerasyonu sağlayan kök hücreler)
• TipI ve TipII kas lifleri (fizyoloji ve histokimya) dama tahtası dizilimi
• Kas lifi tipi inerve eden motor nöron tarafından belirlenir ®
bir motor ünitedeki tüm kas lifleri aynı tip
İskelet Kası Atrofisi
• İnervasyon kaybı
• Kullanmama
• Kaşeksi
• Yaşlılık
• Primer myopaAler
• Atrofi paterni
• Grup atrofisi (nörojenik hastalıklar)
• Perifasiküler atrofi (dermatomyozit)
• TipII liflerde atrofi; korMkosteroid kullanımı, kullanmama
İskelet kası hastalıkları başlıca 2 etyopatogeneAk mekanizma sonucu
gelişir:

1) Nörojenik hasar ® kas inervasyon defekA® denervasyon atrofisi

• Denervasyon ® grouped atrophy (anguler konturlu küçük kas lifleri)
® komşu motor nöron tara`ndan reinervasyon ® aynı Ap kas
liflerinden oluşan büyük motor ünitler fiber type grouping
Normal muscle has a checkerboard type
Clustered flattened “angulated” atrophic Reinnervation (fiber type grouping)
distribu4on of type I (light) and type II
fibers (group atrophy)
(dark) fibers on this ATPase reac/on
2) Myopa=k hasar (primer kas hücre hasarı) ® primer myopaAler

• Segmental dejenerasyon/nekroz ® myofagositoz

• Rejenerasyon
• Akut ve geçici hasarda satellit hücrelerden rejenerasyon
• Rejenere hücreler RNA dan zengin (bazofilik), nükleus büyük santralde,
nükleol belirgin
• Hipertrofi; fizyolojik adaptasyon veya kronik myopatiler
• Stoplazmik inklüzyonlar; vakuol, protein agregatları veya organel kümeleri
• Endomisyal fibrozis ve yağ dokusu gelişimi
Spinal Muscular Atrophy (Infantile Motor Neuron Disease)

• Otozomal resesif motor nöron hastalığı

• Spinal kord ön boynuz motor nöronları, kranial sinir motor nöronları
• İnfant-çocukluk yaş grupları (farklı sub@pler)
• Yaygın hipotoni (“floppy infant”)
• Loss-of-func@on muta@ons in the SMN1 (survival of motor neuron-1) gene.
• Homolog gen SMN2 kopya sayısına göre daha hafif feno@p
• Erişkindeki denervasyon atrofisinde görülen angüler liflerden oluşan küçük
grup atrofisinden farklı olarak panfasiküler atrofi
• Arada komşu motor nöronlardan inerve olan normal-hipertrofik lifler
Musküler
Distrofiler
• Progressif kas hasarı ile karakterli kalıtsal hastalıklar
• Çocukluk ve erişkin yaş grupları
• Konjenital myopaAlerden farklı olarak infanba görülmez
• Kas dokusunda progresif degenerasyon, kayıp, fibroadipoz doku
gelişimi
X-Linked Muscular Dystrophy (DuchenneMuscular
Dystrophy and Becker MuscularDystrophy)
• DMD, a gene that is located in the Xp21 region
• 2.3 million base pairs, and 79 exons
• 427-kD protein dystrophin
• DMD delesyon veya frameshift mutasyon, total prt yokluğu
• BMD truncated prt
• Distrofin ve distrofin ilişkili protein kompleksi kas hücresinin kontraktil
aparatı (aktin) ile ekstrasellüler matriks proteinleri (bazal lamina-
laminin) arasında bağlantı
• Kas kontraksiyonu sırasında mekanik stabilite
DMD-BMD
Morfoloji
• Kas lifi çapında değişkenlik
• İnternalize nükleuslar
• Dejenerasyon, nekroz, myofagositoz
• Rejenerasyon
• TipI ve TipII lifler tutulur
• Endomisyal bağ dokusu prolif.
• İleri evrede kas dokusu tümüyle fibroadipoz dokuya dönüşür
DMD-BMD
Klinik
• Doğumda normal
• Yürümede gecikme, ayakta duramama
• Pelvik sonra omuz kasları
• Alt bacakta pseudohipertrofi
• KardiyomyopaA
• CNS mental değişiklikler
• BMD geç başlangıç, hafif seyir
• Bazen kadınlarda hafif semptomlar (X inakAvasyonu)
 Dystrophin-
Nuclear prt-lamin glycoprotein complex
Myotonik distrofi
• Myotoni; bir grup kasın istemsiz uzamış kontraksiyonu
• Skeletal muscle weakness, cataracts, endocrinopathy, and
cardiomyopathy
• Otozomal dominant
• CTG trinucleotide repeat expansion 3’UTR dystrophia myotonia
protein kinase (DMPK)
• Kas liflerinde boyut farkı, internalize nükleuslar,
ring fiber (subsarkolemmal band), sarcoplasmic mass
İyon kanalı
myopatileri
• Myotoni veya hipotonik paralizi epizotları (hyperkalemic, hypokalemic, and
normokalemic )
• İyon kanallarını kodlayan genlerde mutasyon
• Hyperkalemic periodic paralysis results from mutations in the gene that encodes
a skeletal muscle sodium channel protein (SCN4A)
• Hypokalemic periodic paralysis encodes a voltage-gated L-type calcium channel.
• Malignant hyperpyrexia (malignant hyperthermia)
• Marked hypermetabolic state (tachycardia, tachypnea, muscle spasms, and later
hyperpyrexia
• Anestetik maddeler
• Genes encoding L-type voltage-dependent calcium channel, notably the rynodine receptor
(RyR1).
• Sarkoplazmik retikulumdan kontrolsüz Ca salınımı
Mitokondrial
myopatiler
• ATP gereksinimi yüksek olan hücreler (iskelet-kalp kası, nöron)
• OksidaAf fosforilasyon enzimlerini kodlayan nükleer veya mitokondrial
genlerdeki mutasyonlar sonucu gelişir
• point mutaMons in mtDNA
• deleMons or duplicaMons of mtDNA
• mutaMons involves genes encoded by nuclear DNA
• mtDNA; oksidaAf fosforilasyon enzimlerinin 1/5’i, 22 tRNA, 2rRNA
Mitokondrial
myopatiler
• mtDNA mutasyonları maternal kalıIm
• Herbir hücre mtDNA nın binlerce kopyasını taşır.
• Her hücre bölünmesi ve mitokondri bölünmesi sırasında
mitokondrilere ve hücrelere rastgele dağılım
• Klinik wild mtDNA/mutant mtDNA oranına bağlı (eşik değer)
• Homoplazmi/heteroplazmi
Mitokondrial myopatiler
Morfoloji
• Subsarkolemmal anormal mitokondri agregatları, myofibril
distorsiyonu (ragged red fibers)
• EM; anormal krista içeren mitokondriler (parking lot inclusions)
• Histokimya; sitokrom oksidaz negatif kas lifleri
Mitokondrial
myopatiler
Klinik
• Proximal muscle weakness, sometimes with severe involvement of
the extraocular muscles involved in eye movements (external
ophthalmoplegia)
• Neurologic symptoms, lactic acidosis, and cardiomyopathy
Lipid ve glikojen metabolizma
hastalıkları
• Carni:ne palmitoyltransferase II deficiency is the most common
disorder of lipid metabolism ; impairs the transport of free faby acids
into mitochondria.
• Myophosphorylase deficiency (McArdle disease) is one of the more
common glycogen storage diseases
• Acid maltase deficiency (Pompe disease) results in impaired
lysosomal conversion of glycogen to glucose
İnflamatuar Myopatiler
Dermatomiyozit
• Proksimal kas zayıflığı ve deri bulguları ile seyreden sistemik
otoimmun hastalık
• Küçük damar hasarı kas patolojisinden sorumlu
• Telenjiektaziler ve iskelet kasında kapiller damarlarda azalma
• Kapiller damarlarda C5b-9 birikimi
• An3-Mi2 an6bodies (directed against a helicase), An3-Jo1 an6bodies (directed
against the enzyme hisMdyl t-RNA synthetase) An3-P155/P140 an6bodies
(directed against several transcripMonal regulators)
İnflamatuar Myopatiler
Dermatomiyozit
Morfoloji
• Perivasküler ve perimisiyal mononükleer hücre infiltrasyonu
• Perifasiküler atrofi
• Segmental nekroz, rejenerasyon
Klinik
• Simetrik proksimal kas güçsüzlüğü, myalji
• Heliotrope rash, Gottron papules
• Disfaji, interstisyel AC hast, kardiyak tutulum
• Eşlik eden malignite
İnflamatuar Myopatiler

Polimiyozit
• Simetrik proksimal kas tutulumu, myalji
• Deri bulguları yok
• CD8(+) CTL aracılı hasar
• DM aksine vasküler hasar yok
• Endomisiyal MNH infiltrasyonu
• Dejenere/nekrotik, rejenere, atrofik kas liflerinin rastgele dağılımı
(perifasiküler atrofi izlenmez)
İnflamatuar Myopatiler
Inclusion Body Myosi>s
• 65 yaş üstü en sık inflamatuar myopaA
• Diz ekstensörü (quadriceps), el bileği-
parmak fleksörleri, asimetrik
• Disfaji ob.
• Endomisyal infiltrasyon ve fibrozis
• “rimmed vacuoles”
• EM; Beta amiloid ve hiperfosforile tau
prt içeren tubuler-flamentöz
inklüzyonlar
Toksik myopatiler
Thyrotoxic Myopathy
• HiperAroidi
• Exophthalmic ophthalmoplegia; swelling of the eyelids, edema of the
conjuncAva, and diplopia
Hipo?roidi ; kas krampları-ağrı, hareket ve reflekslerde yavaşlama
E?l alkol
• Acute toxic syndrome of rhabdomyolysis, myoglobinuria, and renal
failure
Toksik myopatiler
İlaçlar
• Statinler ; kolesterol tedavisi
• Steroid myopati; Cushing veya steroid kullanımı, TipII liflerde atrofi
• Klorokin
• Sıtma, otoimmun hast.
• Lysosomal storage myopathy
• TipI liflerde vakuolizasyon, lameller membranöz yapılar