AMİLOİDOZ

Doç.Dr. Reyhan Bayrak

İstanbul Aydın Üniversitesi Tıp Fakültesi
Patoloji AD
• Ekstrasellüler fibriler protein birikimi
• Hatalı katlanmış insoluble protein agregasyonu
• Fibriler yapıdaki prt. ECM deki proteoglikan ve glikozaminoglikanlara
ve bazı plazma proteinlerine bağlanır (serum amiloid P komponent)
• İçerdiği şeker grupları nedeniyle nişastaya (amiloz) benzer boyanma
gösterir.
• Bu nedenle nişastaya benzer anlamında «Amiloid» terimi
kullanılmıştır.
• Farklı doku ve organlarda ekstrasellüler alanda birikir
• İlerleyici birikimi parankim hücrelerinde bası atrofisine
yolaçar
• Klinik tanı doku biyopsilerinin morfolojik incelemesine dayanır
• Işık mikroskobunda hematoksilen eozin ile boyalı kesitlerde
amorf, eozinofilik, hyalin ekstrasellüler materyal olarak
gözlenir.
• Diğer hyalin birikimlerden (fibrin, kollagen) ayırt edilmesi için
histokimyasal boyama teknikleri kullanılır
• En sık Kongo kırmızısı
• Kongo kırmızısı ışık mikroskobu pembe-kırmızı
polarize ışık mik. Elma yeşili çift kırılım
Amiloid proteinlerinin yapısı
• Aynı görünüm ve boyanma özelliklerine rağmen tek bir kimyasal
molekül değil
• 20 den fazla amiloid görünümünde fibriler protein mevcut
• Amiloidoz tek uniform bir hastalık değil
• Benzer görünümde proteinlerin birikimi sonucu gelişen heterojen bir
grup hastalık
• Farklı proteinlerin morfolojik benzerlikleri fibrillerin uniform fiziksel
organizasyonundan kaynaklanır
Amiloid-Fiziksel yapısı
• EM; 7,5-10 nm
dallanmayan fibriller
• Genellikle 4-6 adet fibril
sarmal oluşturur
• Kongo kırmızısı fibrillerin
arasına yerleşir
• X-ray kristalografi ve
infrared spektroskopi;
cross-β-pleated sheet
• Kimyasal yapılarından
bağımsız olarak tüm
amiloid proteinleri aynı
fiziksel organizasyonu
gösterir
Amiloid-kimyasal yapısı
• %95 fibriler protein
• %5 P komponent ve diğer glikoproteinler
• 3 majör biyokimyasal formu var;
• AL (amyloid light chain) type
• AA (amyloid-associated) type
• β-amyloid protein (Aβ)
AL (amyloid light chain) type

• İmmunglobulin hafif zincirlerinden oluşur

• (lambda)   (kappa)
• Monoklonal plazma hücre popülasyonu
• Plazma hücre neoplazileri (multipl myelom)
AA (amyloid-associated) type
• Karaciğerde sentezlenen non-Ig proteinden köken alır
• Prekürsör prt. SAA (serum amyloid-associated)
• İnflamatuar olaylarda akut faz reaktanı olarak KC de sentezlenir
• İnkomplet hidrolizi AA amiloid birikimine yol açar
• Kronik inflamatuar hastalıkların seyri sırasında gelişir sekonder
amiloidoz, reaktif sistemik amiloidoz
β-amyloid protein (Aβ)
• Alzheimer hastalığında serebral plakların yapısında ve beyin damar
duvarlarında
• Transmembran glikoprotein (amiloid prekürsör protein) proteolizi
sonucu oluşur
• Diğer amiloid formları:
• Transthyretin (TTR)
• Retinol ve tiroksin transportu
• Normal prt yaşlılarda kalpte
• Mutant prt familial amyloid polyneuropathies
• 2-microglobulin
• MHC class I komponenti
• Kronik diyaliz
• Prion proteins; CNS de prion hastalığı
• Diğer minör komponentler;
• Serum amyloid P component (fibrilleri stabilize ederek parçalanmasını önler),
proteoglycans, highly sulfated glycosaminoglycans
Patogenez
• Suda çözünmeyen ve ekstrasellüler alanda fibriller şeklinde biriken
hatalı katlanmış proteinler
• Normalde hatalı katlanmış proteinler intrasellüler proteozomlarda ve
ekstrasellüler olarak makrofajlar tarafından parçalanır
• Amiloidozda bu kontrol mekanizması bozulmuştur
• Hatalı katlanmış proteinler 2 şekilde oluşur;
• Normal yapıdaki aşırı sentez edilen protein kalıtsal bir yatkınlıktan
dolayı hatalı katlanır ve birikir
• Mutant protein defektif katlanma sonucu birikir
Klasifikasyon
• Sistemik (generalize)
• Primer amiloidoz (plazma hücre hastalıkları)
• Sekonder amiloidoz (kronik inflamatuar hast.)
• Herediter/familyal A.
• Sistemik senil A.
• Lokalize
• Senil serebral (Alzheimer)
• Senil kardiyak
• Endokrin
• İzole
Primer Amiloidoz
• Plazma hücre neoplazileri (multipl myelom)
• AL tip (özellikle lambda)
• Plazma hücrelerinin klonal proliferasyonu (neoplazi +/- ob)
• Monoklonal gammopati; Tek tip Ig (M protein)
• Tek tip hafif zincir (Bence-Jones protein)
• Kısa zincirler, serum, idrar yanısıra dokularda birikebilir
• Amiloidojenik potansiyel; kısa zincirlerin spesifik a.a. dizisi
Reaktif sistemik amiloidoz
• Sekonder amiloidoz
• AA amiloid
• Kronik inflamatuar durumlar
• Tüberküloz, kronik osteomyelit, bronşektazi
• Günümüzde en sık romatoid artrit, ankilozan spondilit, inflamatuar
barsak hast (crohn, ülseratif kolit)
• Renal cell Ca, Hodgkin lenfoma
Reaktif sistemik amiloidoz
• İnflamasyon sırasında salgılanan sitokinler (IL-1, IL-6)
• KC de SAA sentezi
• Kronik inflamasyon sonucu aşırı SAA sentezi
• Monosit enzim defekti sonucu inkomplet parçalanma
• Genetik olarak parçalanmaya dirençli anormal yapıda protein
sentezi
Heredofamilyal Amiloidoz
• Familyal Akdeniz Ateşi (OR)
• Pyrin prt kodlayan gende mutasyon, aşırı IL-1 salgılanması
• Proinflamatuar sitokin sentezini ve inflamatuar cevabı regüle eder
• Ateş, serozal membranlarda inflamasyon
• AA amiloid
• Familyal Amiloid Polinöropati (OD)
• Periferik ve otonom sinirlerde amiloid birikimi
• Mutant TTR
• Defektif katlanma, agregasyon, proteolize rezistan
Hemodiyaliz ilişkili Amiloidoz
• Uzun süreli hemodiyaliz
• 2 mikroglobulin
• MHC-I komponenti
• Renal yetmezlikte serum konsantrasyonu artar, filtrasyondan geçemez
• Scapulohumeral periarthritis, carpal tunnel syndrome, flexor
tenosynovitis of the hand.
Lokalize Amiloidoz
• Tek bir organ veya dokuda sınırlı
• Tümör benzeri nodüler birikim
• Tongue, lung, larynx, skin, urinary bladder, eye
• Birikim çevresinde lenfosit, plazma hücreleri
• Genellikle AL
Endokrin Amiloid
• Amiloidojenik polipeptit hormon birikimi
• Tiroidin meduller karsinomu (kalsitonin)
• Pankreas adacık hücreli tm
• Feokromositoma
• Tip2 DM de Langerhans adacıklarında (adacık amiloid peptit)
Yaşlılık Amiloidozu
• Senil sistemik A.; 70-80 yaş, sistemik birikim
• Senil kardiyak A.; restriktif kardiyomyopati, aritmiler
• Normal yapıda transthyretin (TTR)
• Bazı vakalarda mutant formu da gösterilmiş
Amiloidoz-Morfoloji
• Sekonder amiloidoz; kidneys, liver, spleen, lymph nodes, adrenals,
and thyroid
• Primer amiloidoz; heart, gastrointestinal tract, respiratory tract,
peripheral nerves, skin, and tongue
• Familial Mediterranean fever; kidneys, blood vessels, spleen,
respiratory tract, and (rarely) liver.
• Ekstrasellüler alanda hücreler arasında bazal membrana yakın başlar
• Hücreleri sararak bası atrofisi oluşturur, sonuçta parankim
hücrelerinin yerine geçer
• Plazma hücre hastalıklarında damar duvarı ve perivasküler birikim
belirgindir
• HE ile boyalı kesitlerde amorf eozinofilik hyalin materyal
• Kongo kırmızısı ışık mikroskobu kiremit kırmızısı
polarize ışık mik. Elma yeşili çift kırılım
• Kristal violet ; metakromatik (parlak pembe)
• İmmunohistokimya; AA, kappa, lambda, 2 mikroglobulin, TTR
Kongo kırmızısı
İmmunohistokimya
Amiloidoz-Böbrek
• Glomerül
• Glomerüllerde ilk
mezengiumda başlar
• İnterstisyel peritubuler doku
• Arter-arteriol duvarları
Amiloidoz-Dalak

• Beyaz pulpa follikül tutulumu; sago spleen

• Kırmızı pulpa splenik sinüs; lardaceous
spleen.
Amiloidoz-Karaciğer
• Disse aralıklarında başlar
• Parankimal hücrelerin arasına
ve sinuzoidlere ilerler
• Damar duvarı ve Kupffer
hücreleri
Amiloidoz-Kalp
• Senil amiloidoz
• Subendokardial başlar
• Myokard kas lifleri arasına
ilerler
Alzheimer senil plaklar A