m Tek gen hst.

Kalıtım şekilleri genelde

mendelian kalıtımla uyumludur.
m Fakat bazı hst ların yakın incelenmesi
ve moleküler ayrıntılarının araştırılma
imkanlarının artması olağandışı kalıtım
modellerini ortaya koymuştur.
m Özellikle genetik danışmanlıkta dikkat
edilmesi gereken konulardan biridir.
R
enomik imprinting

2 niparental Dizomi

3 osaisizm
m astalıkfenotipinin ekspresyonunun,
bu genin anneden veya babadan
aktarılmasına bağlı olarak değişiklik
göstermesidir.
m Yani anneden kalıtılan allel ile
babadan kalıtılan allel arasında gen
ekspresyonundaki farklılıklardır.
m ïmprinting kromatinde genin yapısını
değiştirmeyen ancak
ekspresyonunu etkileyen bir
durumdur.
m utasyon değil geri dönüşümlü bir
olaydır.
m ïmprint allel germ hücre dizisi
içerisinde geri dönüşümlü olmalıdır.
m Konsepsiyondan sonra imprint, embriyonun
somatik hücrelerinin bazılarında veya
tümünde işaretlenir ve imprint allellerin
ekspresyonunu baskılar.
m Bu etki erişkinliğe kadar devam eder.
m Baba kaynaklı imprint allel bir dişi tarafından
kalıtılırsa kendi çocuğuna anne kaynaklı
geçmesi için germ hücre dizisinde geri
dönüşmesi gerekir.
m Bu geri dönüşüm olayını kontrol eden DNA
bölgesi imprit genin içerisindeki imprint
merkezidir.
m hn iyi çalışılmış örnekleri Prader illi ve
Angelman Sendromlarıdır.
m RRR R3 bölgesi
m Babada bu bölgenin delesyonu (%70) gelirse;
PS
m Anneden bu bölge delesyonu (%70)
aktarılırsa; AS
m P Obezite, aşırı yeme, hipogonadizm, küçük
el ve ayaklar, kısa boy, 
m AS Dismorfik yüz, kısa boy, ağır , spastisite,
nöbetler
m RRR R3 bölgesinde bulunan h AP
biuitin protein ligaz geni
m Bu gen özellikle SS·de anneden
gelen allelden eksprese edilir.
m Bir çift kromozomun her iki üyesinin kısmen veya
tamamen tek bir ebeveynden kalıtılmasıdır.
m ïzodizomi,
m eterodizomi
m KF ve boy kısalığı olan (Kromozom 7) iki hastada
tanımlanmış, taşıyıcı anneden mutant iki kopye
alınmıştır.
m Kromozom RRpR D·de Beckwith iedemann
sendromunda gösterilmiştir.
m BS; iri bebek, iri dil, Ağır hipoglisemi, malign hst.
m RRpR bölgesindeki IL
 2 geninde annenin
katkısı yok babanın fazladır.
m Babadan oğula hemofili A geçişinde
(X kromozomu) gösterilmiştir.
m Sadece bir ebeveynin taşıyıcı olduğu
O durumlarda
m babadan oğula geçen X·e bağlı hst
m dişilerde homozigot olan X
hastalıklarda anneden kız çocuğuna
geçişte
m Koryon villusun epitelin proliferasyonu ve
stromanın kistik kavitasyonu sonucu oluşur,
Plasenta üzüm salkımına benzer
m Fetus yok plasenta normal ise tam mol
m Atrofik fetus ve plasental kalıntılar varsa parsiyel
mol denir.
m Tam moller ü , XX dir fakat tüm kromozomlar
paternal kaynaklıdır, maternal katkı yoktur.
m Sadece maternal kromozom, paternal katkı yok
ise over teratomları gelişir.
m Parsiyel molde, triploidi vardır ve 2/3 vakada fazla
kromozom seti paternaldir.
m Fazlalık paternal ise fazladan trofoblast gelişimi,
maternal ise fibrotik plasenta ve ağır embriyonik
büyüme defekti oluşur.
m Bir bireyde veya dokuda aynı
zigottan kaynaklanan farklı genetik
yapıda en az iki hücre hattının
olmasıdır.
m Dişilerde X inaktivasyonu aslında
fizyolojik bir mozaisizmdir.
m Prenatal veya postnatal dönemde
ortaya çıkan mutasyonlar
m ëozaisizm: Bir bireyde aynı zigottan köken
alan hücreler arasında farklı genetik yapıların
bulunmasına denir.
m |imerizm: Aynı organizmada farklı zigotlardan
kaynaklanmış farklı genetik yapıda olan
birden fazla hücre grubunun birlikte olması
halidir.
m ëozaisizm:
m - Gonadal (Germinal) ëozaisizm
m - Somatik ëozaisizm
m
onad hücreleri arasında genetik olarak farklı iki
yada daha fazla hücrenin bulunduğu durumdur.
m
onadal mozaisizm, gonad hücre dizisi mayoz
bölünmeden önce dişilerde yaklaşık 30,
erkeklerde birkaç yüz mitotik bölünme geçirdiği
evrede meydana gelir. (
amet gelişiminin mitotik
evreleri sırasında). Nadir görülen patolojilerin
sağlıklı görünen ebeveynlerce birden fazla
çocuğunun hasta olması halinde düşünülür.
m Osteogenezis imperfekta hastalığının izole letal
formlarında ( oranında gonadal mozaisizim
gösterilmiştir. Ayrıca DD, emofili A ve B·de
gonadal mozaisizm gösterilmiştir. Özellikle izole
DD·li olguların annelerinde %Rü R oranında
gonadal mozaisizm gösterilmiştir.
m hmbriyonik gelişim sırasında ortaya çıkan ve
morfogenezi etkileyen bir mutasyonun oluştuğu
evreye ve kaynaklandığı hücre dizisine bağlı
olarak segmental (patchy) bir anomali olarak
görülür. Bu durum gonad hücrelerinin somatik
hücrelerden ayrılmasından önce olursa hem
somatik hem de gonad hücrelerinde bulunur.
Sonraki nesillere aktarılabilir.
m NF R·in (Nörofibromatosis R) segmental
formlarında somatik mozaisizm akla gelmelidir.
m [NF R(von ecklinghausen hastalığı) OD kalıtımlı,
deride çok sayıda benign tümörler (nörofibrom),
deride cafe au lait lekeleri, gözün iris
tabakasında Lisch nodülleri, SSS tümörleri, bazen
 ile seyreden bir hastalıktır.]
m Plasentada tespit edilen bir mutasyonun
fetusta görülmemesi durumudur.
m Bu durumu, trizomiden kaçış ile
açıklamak mümkündür.
m Fetus uniparental dizomi nedeniyle
fenotipik etkilenme gösterebilir.
m Sitoplazmada bulunan en önemli organellerden
birisi olan mitokondriyon, R
0'de |olliker
tarafından ilk kez görülmüş, bu organelin
sistematik olarak tanımlanması R
ü yılında
Altman tarafından yapılmıştır. Işık mikroskobu ile
hücre içinde granüller ve iplikler şeklinde görülen
bu organele R
7'de Benda, "ipliksi granül"
anlamında mitokondriyon (mitos=iplik,
kondros=tane) adını vermiştir. Bu organel
günümüzde "mitokondriyum" veya
"mitokondriyon" olarak adlandırılmaktadır.
m
m Altmann ilk defa hücre solunumu ile
mitokondriyonlar arasında bir ilişki
olabileceğini ileri sürmüş, daha sonra
R20'lerde 4arburg ve 4ieland bu ilişkiyi
ortaya çıkarmışlardır. Bunu izleyen yıllarda
|rebs, daha sonraları "Krebs siklusu" olarak
tanımlanan ve glikozdan CO2'ye kadar
indirgenen bir reaksiyonlar zincirini açıklamıştır.
Bensley ve Hoerr R3ü'te karaciğerden
mitokondriyonları izole etmeyi başarmıştır.
m |alckar Rü0'da "oksidatif fosforilasyon" olayını
tanımlamış ancak bu olayın oksidasyon ve
redüksiyon yapabilme yeteneğinde olan
mitokondriyonlarda gerçekleştiğinin ortaya
konması uzun yıllar almıştır. Ëlaude ve arkadaşları
Rü 'da hücredeki oksidasyon ve olaylarının
mitokondriyonlarda meydana geldiğini
açıkladılar. Hogeboom ve Schneider Rü
'de
sitokrom olaylarının bu organelde gerçekleştiğini
ortaya koydular. Daha sonra hem bu araştırıcılar
hem de Lehninger, Krebs siklusu ve oksidatif
fosforilasyonun mitokondriyonlar içerisinde
meydana geldiğini göstermişlerdir. Palade ve
Sjöstrand ise R2'de elektron mikroskobu ile bu
organelin ultrastrüktürünü ilk kez ortaya koydular.
m ¢ass ve arkadaşları R 0·larda mitokondriyon içinde
iplikçikler şeklinde DNA molekülleri olduğunu
gözlemişlerdir. Anderson R
R yılında mitokondriyal
DNA'nın sekans analizini farklı türlerde karşılaştırmalı olarak
gerçekleştirdi. 4allace R

'de mitokondriyal DNA

mutasyonu sonucu ortaya çıkan "LON" hastalığını ilk kez
ortaya koymuştur. Bu tarihten sonra moleküler
patolojisinde mitokondriyal DNA mutasyonu tespit edilen
patolojilerin sayısı hızla artmış ve insan endelian kalıtım
modelleri kataloğunda mitokondriyal DNA kalıtımı ve
patolojileri için ayrı bir bölüm açılmıştır.
m ücrenin enerji santralı olarak iş gören mitokondriyon;
hücre içerisinde yapısı, biyokimyasal fonksiyonları, kendine
özgü DNA'sı ve kalıtımı ile iyi gelişmiş ve organize olmuş
çok özel bir organeldir.
m itokondriler kendilerine ait bir mitokondriyal genoma
sahiptir. er mitokondri içerisinde sayısı 2 ila R0 arasında
değişen sirküler yapıda mitokondriyal DNA bulunur.
Ancak bu sayı türden türe, aynı türde kişiden kişiye, aynı
kişide dokudan dokuya ve aynı dokuda hücreden
hücreye değişiklik göstermektedir.
m Yapılan bir çalışmada mitokondri başına düşen
mitokondriyal DNA sayısının organlara spesifik olduğu ve
saptanan farklılıkların da hücre diferansiyasyonu sırasında
oluştuğu belirtilmiştir.
m ïnsan mitokondriyal genomu, bütün nükleotid dizini ortaya
konmuş olan sirküler çift zincirli bir DNA tarafından
oluşturulmuştur. ïnsan mitokondriyal DNA'sı R   bç
uzunluğunda, biri ağır (  heavy) ve diğeri hafif (L light)
olmak üzere çift zincirli ve sirküler yapıdadır.
m Bazların %üü·ü guanin ve sitozinden (
C) oluşmaktadır.
itokondriyal DNA·daki çift iplikçiğin baz kompozisyonu
farklıdır. Ağır zincir ( zinciri) pürinlerden (özellikle guanin)
ve hafif zincir ise pirimidinlerden (özellikle sitozin)
zengindir.
m ïnsan mitokondriyal genomu 37 gen içerir; bunlardan 2

tanesi ağır zincirde ve  tanesi de hafif zincirde

bulunmaktadır. itokondrinin 37 geninin 22'si tNA geni,
2'si rNA (R2S ve R S rNA) geni ve R3 tanesi de
polipeptid şifreleyen mNA genleridir.
m Burada sentezlenen R3 polipeptid,  adet solunum
komplesi zinciri (OXPOS oksidatif fosforilasyon)
enzimlerinden ü·ünün alt birimleri için gerekli bileşenleri
sağlar. Bununla beraber OXPOS için gerekli enaz sayısı
7·un üzerindeki enzimler nüklear genom tarafından
kodlanmaktadır.
m |ompleks l (¢ADH dehidrogenaz-ubiquinone oksido-
redüktaz) enzimlerini oluşturan 2 alt üniteden 7·sini ( ND
R, ND 2, ND 3, ND ü, ND ü L, ND  ve ND ),
m |ompleks II (süksinat dehidrogenaz)·nin tüm alt üniteleri
(ü adet) nüklear DNA tarafından kodlanmaktadır
m |ompleks lll (ubiquinone-sitokrom Ë oksidoredüktaz)
enzimlerini oluşturan  alt üniteden birini (cyt.b),
m |ompleks lV (sitokrom Ë oksidaz) enzimlerini oluşturan R3
alt üniteden 3·ünü (CO l, CO ll,CO lll)
m |ompleks V (ATP sentaz) enzimlerini oluşturan R2 alt
üniteden 2·sini (ATPaz ve ATPaz
) kodlamaktadır.
m itokondriyal kalıtım sitoplazmik bir kalıtım olup,
anne yoluyla (ovum) yavrulara aktarılmaktadır
(matrilineal kalıtım). Fertilizasyon sırasında
spermatozoon'un mitokondriyal DNA·sının zigota
katkısı yok denecek kadar azdır. Çünkü
spermatozoon'un taşıdığı mitokondriyonlar onun
boyun kuyruk kısmında yer almakta ve miktarı
ovumdakine nazaran çok daha azdır.
Fertilizasyon esnasında akrozomun zona
pellucida'yı eritmesi sonucu spermatozoon'un
baş kısmı içerisindeki nüklear genetik materyal
zigota dahil olmakta, fakat boyun kısmında
yerleşmiş bulunan mitokondriyonlar bu olaya
katılmamaktadır.
m Böylece mitokondriyonlar sadece anneden
kalıtım yoluyla çocuklara geçerler.
m itokondriyal DNA, nüklear DNA'dan bağımsız olarak
replikasyon yapar. itokondrinin bu otonom özelliği
nedeniyle hücre bölünmesi sırasında mitokondriyal DNA
heteroplazmik bir segregasyon gösterebilir. Yani
mitokondriyal DNA'da oluşabilecek mutasyonlar sonucu
hücre içinde hem mutant hem de normal mitokondriyal
DNA'lar beraberce olabilir ve yavru hücrelere rastgele
dağılır.
m itokondriyal DNA·nın çok kötü bir DNA tamir
mekanizması vardır. Bu nedenle mutasyon hızı nüklear
DNA'dan yaklaşık 20 kat daha fazladır.
m itokondriyal DNA·nın bu özelliği nedeniyle iki bireyin
mitokondriyal DNA'ları arasındaki her R000 nükleotid için
yaklaşık olarak ü nükleotidde farklılık, itokondriyal
DNA·nın tümü (R   bç) ele alındığında iki birey
arasında yaklaşık 70 nükleotidin farklı olduğu beklenir.
A) itokondriyal DNA'daki delesyonlara
bağlı patolojiler
B) itokondriyal proteinleri değiştiren
tek nükleotid mutasyonları
C) itokondriyal tNA genini değiştiren
tek nükleotid mutasyonları
D) itokondriyal rNA genini değiştiren
tek nükleotid mutasyonları
h) itokondriyal DNA ve yaşlılık (I #
02000
tDNA delesyonları çoğunlukla aile hikayesi olmayan sporadik
vakalardır. Delesyonlu mtDNA lar sağlam olanlara göre
replikatif bir üstünlük gösterirler. Delesyonların dokulardaki
dağılımı farklıdır (doku mozaisizmi). Yaşla birlikte delesyonlu
mtDNA sayısındaki artış nedeniyle klinik tablo ağır olur.
Ayrıca delesyonun büyüklüğü yanı sıra ağır veya hafif zincir
patolojisine göre klinik tablo değişken olur.

R)Progressif hksternal Oftalmopleji (PhO)

(I#0000)
2)Kearns Sayre Sendromu (KSS)
(I#30000)
3)Pearsons arrow Pancreas Sendromu
(I#7000)
ü)Diabetes ellitus ve işitme kaybı
(I # 20000)
)olfram Sendromu
(I#
00)
R)Progressif hksternal Oftalmopleji (PEO
PEO)
(I#0000) yopati, Pitozis ve Progressif oftalmopleji; kas
biyopsilerinde anormal mitokondriyal proliferasyon görülür.
enelde
heteroplazmik delesyon (4977 bp;
ü
2 R3ü 0 bazlar arası) görülür.
2)Kearns Sayre Sendromu (|SS)
(I#30000) Yeni doğanda laktik asidoz, kardiyak disritmi, ataksi,
işitme kaybı, proksimal myopati, pigmente retinopati, eksternal
oftalmopleji, (4977 bp;
ü
2 R3ü 0 bazlar arası) kas dokusu mtDNA
delesyonları gösterilmiştir.
3)Pearsons arrow Pancreas Sendromu
(I#7000) Ağır pansitopeni, pankreasın ekzokrin bezlerini, KC ve
böbreği tutan letal bir hst. (4977 bp;
ü
2 R3ü 0 bazlar arası)
ü)Diabetes ellitus ve işitme kaybı
(I # 20000) mtDNA L zincirinde ü3
 Rü
22 bazlar arası 10423bp
delesyon maternal kalıtılır.
)olfram Sendromu
(I#
00) Optik atrofi, D, Dï, Sensorinöral işitme kaybı, üriner
sistem anomalileri ve nörolojik bozukluklarla karakterize O bir hst. Bu
hastalarda mtDNA·da
, kb lık bir delesyon gösterilmiştir.
1) Leber·s erediter Optik Nöropati LHO¢ I#3000 Optik
atrofiye bağlı akut görme kaybı ve kardiyak disritmi. Orta yaşta başlar,
NDü geninde A
ve Arginin istidin değişimi vardır. Kompleks I de
NAD Dehidrogenaz etkilenir. R
farklı mutasyon tespit edilmiştir ve
hepsinde elektron transportunun inhibisyonu vardır.
2) Nöropati, Ataksi, etinitis Pigmentoza ¢ARP I#R00
Nörodejeneratif bir hastalıktır. Proksimal kas zayıflığı, gelişme geriliği,
nöropati, ataksi nöbetler ve retinitis pigmentosa ile karakterizedir.
ATPase geninde
3. baz T
değişimi sonucu Lösin Arginin aa.
değişimi olur.
3) Leigh astalığı Subakut nekrotize ansefalomiyelit.
I#2 000 hrken başlangıçlı (infantlarda) hipotoni, Lakdik asidemi,
ataksi, retinitis pigmentosa ile seyreden nörodejeneratif bir hst.
4) Alzheimer hastalığı. I#0200 heteroplazmik mutasyonlar
saptanmıştır, en sık ü33
ve ü 0
A mutasyonları görülür.
5) Parkinson hastalığı. I# 00
3üü A
ve diğer yatkınlık
polimorfizmleri rapor edilmiştir. Tremor, rijidite, proksimal kas
zayıflığı, bilateral işitme kaybı görülebilir.
1) yoklonik hpilepsi, agged ed Fiber ëERRF
I # ü000) yoklonik epilepsi, mitokondriyal myopati,
sensorinöral işitme kaybı, demans, ataxia, orta derece
kardiyomyopati. Düzensiz kırmızı kas lifleri oç. Yaş ilerledikçe OXPOS
kapasitesi düşer ve klinik oç. tNAlys geninde A
mutasyonu vardır.
2) itokondriyal miyopati, hnsefalopati, Laktik Asidoz, Stroke
like episodes ëELAS
I # ü0000 mt ensefalomyopati, periyodik paralizi benzeri
nöbetler, tNAleu geninde mutasyon vardır. Yaş ilerledikçe klinik tablo
ağırlaşır.
3) Letal ïnfantil itokondriyal iyopati LIëë
I#R000 Ağır Laktik asidoz, hipotoni, kalp ve iskelet kas
myopatisi, solunum yetmezliği ve letalite gösteren bir hst. tNAile
(ü3R7) ve tNAThr (R23 R2ü) mutasyonu rapor edilmiştir.
4) aternally Inherited yopathy Cardiomyopathy ëëË
I#000 Kardiyomyopati ve mt myopati şeklinde oç. Kompleks ı
ve IV mutasyonları görülür. tNAleu (32 0) geni mutanttır.
5) Kronik intestinal psödo obstrüksiyon, miyopati,
oftalmopleji ËIPO
tNAser (R22ü ) ve tNA
ly (R000 ) mutasyonları rol oynar.
R) Streptomisin ototoksisitesi
I#
0000

2) Kloramfenikol rezistansı
I # R000
m Serbest oksijen radikallerinin birikimine
bağlı yaşlanmayla birlikte ortaya çıkan
mtDNA mutasyonlarıdır. Ağırlıklı olarak
delesyon şeklinde (ü77 bp) mutasyonlar
görülür.
m ïlaç davranışını etkileyen genleri
m Kalıtsal farklılıkların ilaç metabolizması
ve yanıtına etkisini
m
enetik farklılıklara bağlı ilaçların
farmakokinetik ve
farmakodinamiklerinde oluşan
değişiklikleri
m Kişinin genetik yapısının ilaçlara yanıtı
nasıl etkilediğini araştırır.
Alternatif tedavi
Ëevapsız, toksik

Standard tedavi
Ëevaplı, nontoksik
m Daha etkili ve emin ilaç kullanımı
ciddi yanetki sıklık %7 R0,
yataklarınR/R0·ünü işgal, ABD·de R00.000
ölüm/yılda
m ïyileşme sürecinde hızlanma
m
enetik özelliğe göre doz ayarlama
m
elecekteki hastalığın bilinmesi uygun
takip ve proflaktik tedavi
m ïlaç keşfi ve ruhsatlanmasında hızlanma
m Kullanılan ilaç sayısında azalma
m Single nükleotid polimorfizm (SNP) (%0)

m ikrosatellit tekrarları

m hklenme/eksilme (insersiyon/delesyon)
m DNA sekansında tek bir nükleotidin (A;T;C
veya
) farklı olmasıdır.
m er R000 bazda bir oluşan en basit
genomik farklılıklardır.
m R.ü2 milyon SNP saptandı, 3 milyon
olduğu düşünülüyor.
m Çoğu selim; bazıları genin aktivitesini
değiştirir
m astalık ve tedavi ile ilgili gen bölgeleri
saptandıktan sonra, önce SNP varlığı, sonra
sıklığı araştırılır.
m SNP haritasına web·den ulaşılabilir
m Tiopurin metil transferaz (TPT)
m Dihidropirimidin dehidrogenaz (DPD)
m Sitokrom p ü0 (CYP)
m ,R0 metiltetrahidrofolat redüktaz (TF)
m N asetil transferaz (NAT)
m DP glukoroniltransferaz (
TR ve 
T2)
m ulti drug direnç geni (DR)
m DNA hasar onarım geni (hCCR)
m Sulfotransferaz (SLTRAR)
m GE¢
LAÇ SO¢Ç

m TPT P Lösemide etkinlik ve yanetki

m DD  F  F toksisitesi

m 
TRAR irinotekan etabolizma ve toksisite

m hCCR,
ST platinum Tümör cevabı ve sağkalımda azalma

m SLTRAR TX Adjuvan sonuçları etkiler

m TF TX Toksisite riski artar

Bazı kişilerde genetik yapıdaki değişikliğe bağlı
olarak belirli protein tiplerinin ve dolayısıyla
ilaç eliminasyonunda rol oynayan enzimlerin
ve ilaç etkisini başlatan reseptörlerin yapısında
kalitatif ve/veya kantitatif farklılıklar olduğu
uzun zamandır bilinmektedir.
m
enotipik değişikliklere bağlı olarak bazı
kişilerde görülen ilaç metabolizmasındaki ve
etkisindeki kalitatif ve/veya kantitatif bu
farklılıklar, dominant veya resesif bir karakter
şeklinde sonraki kuşağa geçer.
m ïlaçla ilgili fenotipik karakteri düzenleyen gen
çifti veya çiftleri, X ya da Y kromozomu
üzerinde yerleşmişse bu karakter sekse bağlı
kalıtım gösterir, eğer bunlar insanda X veya Y
dışında kalan diğer 22 çift kromozomda
yerleşmişse otozomal kalıtım sözkonusudur.
m Biyotransformasyonda rol oynayan enzimlerin
yapımı veya ilaçla ilgili diğer fonksiyonel
önemi olan moleküllerin ve olayların genetik
kontrolu monojenik veya polijenik şekilde
yapılır.
m ëonojenik kontrolda; bir kromozomda tek bir
lokusta yerleşmiş allel genler tarafından
kontrol söz konusudur. Bu durumda fenotipik
karakterin popülasyon içindeki bireylerde
dağılımına ilişkin eğri birden fazla doruk (mod)
gösterir. Buna polimodal dağılım denir.
m Bunun en basit şekli bimodal dağılımdır
(kontrol tek bir lokustaki iki allel gen türü
tarafından yapılır).
m Bu tür genetik polimorfizm, fenotiplerden birinin
frekansının ( 1 veya daha fazla olduğu bir
durumdur ve plazma ilaç düzeyinin veya
metabolizma hızını yansıtan diğer
farmakokinetik parametrelerin frekans dağılımı
iki doruklu (bimodal) dağılım gösterir.
m Polijenik (çok lokuslu) kontrolda; kontrol birden
fazla lokusta yerleşmiş allelik genler tarafından
yapılır ve herbir lokustaki dominant gen
fenotipik karakterin oluşmasına kuvantal
katkıda bulunur. Karakterin derecesi
kuvantumların toplamına bağlıdır. Bu değerin
popülasyon içindeki dağılımı kesintisizdir ve
ünimodal (Gauss) eğrisine uyar.
m Fenotipin belirlenmesi:

Oral verilen belirteç (prob) ilaçtan sonra

polimorfizm gösteren enzimin idrardaki (veya
bazen plazmadaki) metabolit miktarının total
ilaç miktarına oranı kimyasal analizlerle
saptanır.
m R. ïlaç farmakokinetiğinde genetik
faktörlere bağlı değişiklikler,
m 2. ïlaç farmakodinamiğinde genetik
faktörlere bağlı değişiklikler,
m 3. hnzim indüksiyon ve inhibisyonunun
genetik farklılığa bağlı değişmesi (ïlaç
etkileşmesinin genetiğe bağlı değişmesi)
m Ana neden; enzimlerin sentez hızının ve/veya
niteliğinin genetik polimorfizm göstermesidir.
² hnzim sentez ettiren gen olmaz/eksik veya
inaktif ise ilaç metabolize olmaz,
² hnzimin genetik polimorfizmi sonucu substrata
özgüllüğü azalır 
m Yavaş metabolizör
m ızlı etabolizör (normal)
m Çok hızlı metabolizör
m ' ¢AT-2 : ¢- asetil transferaz- 2
m ' ïzoniazid, sülfonamidler, prokainamid vs gibi
ilaçları asetilleyerek inaktivasyon,
m Yavaş asetilleyiciler : NAT 2 geninde RR,
2
2, 3üR, ü
, 0,
03 ve
7 pozisyonlarda
nükleotid sübstitüsyonu (20 allelik varyant)
(izoniazide bağlı periferik nöropati ve SLh)
m Hızlı Asetilleyiciler : geni dominant kalıtım
m gösterir. (izoniazide bağlı hepatotoksisite)
m Kardiyovasküler (debrizokin) ve psikiyatrik
(tioridazin) ilaçları oksitleyerek inaktivasyon,
m ' Otozomal, resesif kalıtım gösterir.
m 'Debrizokin/spartein polimorfizmini
göstermek için Kişilere oral R0 mg ilaç
verilir,
h toplanan idrarda ´à
 
à  
  à   È oranı
ölçülür 
m ' R 2000 değeri çok yavaş inaktivatör
m ' 0.R R0 değeri yeterli hızda inaktivatör
m Yavaş metabolize ediciler :
m ² utasyona uğramış en az 70 alelik varyant
sorumlu; en sık görülenleri  CYP2D
3, CYP2D
ü,
CYP2D
R0
m ² Bu mutant alellerde bir veya birkaç baz çifti
atlanmıştır. Bu aleller için 
m ' omozigotlarda enzim sentezlenmez,
m ' eterozigotlarda sentezlenir ancak yeterli
miktarda değil.
m ² Türkiye·de % 3.ü,
m ² Avrupa /Amerika % 7 ,
m ² ısır % 2,
m ² Çinliler % 0.7
m Çok hızlı metabolize ediciler :
m ² Bu durum gen dublikasyonu veya
amplifikasyonudur,
m ² Alellerin normal (wild) CYP2D
R tipinin yanında
onun bir veya daha fazla kopyası bulunur,
m ² Bunlarda ilaçların etkinliği azalır,
m ² |inidin bu enzimi inhibe eder, hızlı metabolize
ediciler yavaş metabolizörler gibi davranırlar.
m ' Türkiye % 
m ' Avrupa toplumları  % 2 3
m ' htiopya % 2
m ' Suudi Arabistan % % 2R
m CYP2C geninin varyant aleli
tanımlanmıştır,
' Tolbutamid ve varfarin·in hidroksillenmesinin
polimorfizmidir.
² Tolbutamid  Ağır kardiyotoksisite ve
hipoglisemi
² Varfarin  emorajiler
' Bu enzim ayrıca fenitoin, glipizid, lozartan,
diklofenak ve birçok NSAïD
metabolizmasından sorumlu.
m Diğer ismi kumarin-7-hidroksilaz·dır. Nikotin,
kumarin, halotan, valproik asid ve disülfiram·ın
metabolizmasından ve aflotoksin BR gibi bazı
prokarsinojenlerin aktivasyonundan sorumludur.
m ' 11 varyant aleli tanımlanmıştır ve düzeyi ve
aktivitesi bireylerarası ve interetnik farklılık gösterir.
m ' Yavaş metabolizör frekansı Avrupalılarda düşük,
Asyalılarda gen delesyonuna bağlı yüksek (%R
20),
m ' Nikotin metabolizmasındaki rolünden dolayı
sigara içme davranışı ve AC kanserine yatkınlıkta
katkısı olabilir.
m AlkolKC·de alkol dehidrojenaz enzimi ile
asetaldehit·e dönerek metabolize edilir.
m Daha sonra asetaldehit dehidrojenaz ile
asetat, asetilCoA ve sonra da ATP, CO2 ve
2O·ya parçalanır.
m Alkol dehidrojenaz Asetaldehit dehidrojenaz

m Alkol ö Asetaldehit öAsetat  Asetil

CoA ö CO2  2O  ATP
m Alkol dehidrojenaz (ADH) enzimi üç loküslü
bir gen tarafından (ADR, AD2, AD3)
sentezlenir.
m AD2 erişkin dönemde aktiftir.
m AD2·nin atipik alleli bulunmaktadır.
m Atipik AD2·nin enzim aktivitesi normalden
daha fazladır.
m Sonuçta daha fazla asetaldehit
oluşumuna neden olur. ïstenmeyen
semptomlar daha fazla oluşur.
m Doğu ve uzak doğu ülkelerinde atipik allel
fazla taşındığından alkolizm oranı düşüktür.
m Batı toplumlarında atipik allel daha az
olduğundan alkolizm oranı yüksektir.
Hepatik alkol dehidrogenaz (ËYP2E1) polimorfizmi:
m'
n vitro:
m ² Yavaş metabolizör (Amerikalı beyaz,
%0),
m ² ızlı metabolizör (Çin, Japon, %0),
m '
n vivo:
m ² Kompansasyon mekanizmalarından
dolayı asetaldehide dönüşüm hızında fark
in vitro·ya göre daha az.
m Aldehid dehidrogenaz polimorfizmi :

' Japonlar, Doğu Asya ırkları ve Amerikan

yerlilerinde alkolden aldehid oluşumu hızlı
ancak asetaldehidin yıkılımı yavaş
olduğundan aldehid birikir ve bunlarda
yüzde boyunda kızarıklık görülür (aldehid
reaksiyonu).

' Daha sonra NADP/ NADP oranı değişir ve

aldehide dönüşüm yavaşlayarak kızarıklıklar
kaybolur.
m Karaciğer ve eritrositlerde bulunan bu ve
diğer
S T enzimleri, çeşitli substratların,
kükürt atomları üzerinde glutatyonla
konjugasyonunu sağlar,

m' GST- teta·nın Türk toplumunda eritrositler

üzerinden fenotiplemisi incelenmiş ve ( 14
oranında enzim yokluğu belirlenmiştir.
 Glukoz- - fosfat dehidrogenaz polimorfizmi-1
m ' Önceleri Sıtma tedavisinde kinin kullanılmıştır. Daha
sonra bunun yerine primakin kullanılmaya başlandı.
m Fakat primakin kullanan bazı hastalarda bu ilacı
kullanmaya başladıktan birkaç gün sonra idrar
renginde koyulaşma, sarılık ve anemi görülmüştür.
m Yapılan incelemelerde primakin duyarlılığının,
eritrositlerdeki
PD enzimi eksikliğinden ortaya çıktığı
saptanmıştır.
m
PD eksikliği olan bireylerde primakinden başka fenasetin, furadantin,
bazı sülfonamidler, salisilik asit, naftalin tozu soluma ve bakla yeme
(favizm) durumunda da hemolitik krizler görülmektedir.
m
PD enzim eksikliği X·e bağlı resessif kalıtım gösterir.
m utasyona sahip fakat fenotipi normal bireylerde çevresel olan
yukarıdaki farmakolojik ajanlarla temas edilene kadar kişide hiçbir klinik
bulgu görülmez.
m
P.D eksikliğinde glutatyon metabolizmasının önemli bir kofaktörü olan
ve oksidan hasarlardan eritrositi koruyan NADP seviyesi azalır.
m Süperoksit ve hidrojen peroksit gibi oksidanlara karşı eritrositler hemolize
uğrama eğilimindedir. Bunu tetikleyen çevresel ajanlar hemolitik krizleri
başlatır.
emoliz sadece yaşlı ( gün) eritrositlerde
olduğundan, ilaç alınımına devam edildiğinde
hemoliz devam etmez,

PD polimorfizmi, sekse bağlı (X- kromozomunda)
kalıtım gösterir, ' Beyaz- Amerikalılar kloramfenikol,
PAS, fava baklası (favizm) ve hatta aspirinin (nadir)
hemoliz yapıcı etkisine Afro Amerikalılardan daha
fazla duyarlıdırlar,
G PD eksikliği en fazla Afrika ve Akdenizde görülür 
m ² Çukurova hti Türklerinde % RR.ü,
m ² Kürt asıllı useviler (erkek) % 2,
m ² Suudilerde % R3
m Adrenerjik, dopaminerjik ve serotoninerjik
reseptör tiplerinden bazılarında ve ayrıca
sinir ucu membranındaki dopamin ve
serotonin taşıyıcılarının da (transporter)
genetik polimorfizmi belirlenmiştir,
m Ayrıca reseptör üzerinden oluşan ilaç
etkisine aracılık eden G proteinlerinin de
genetik varyantları tanımlanmıştı
' ¢efrojenik diyabetes insipidus: Böbrek
vazopressin reseptörlerinin genetik
bozukluğu,
' Testiküler feminizm: Testosteron
reseptörlerinin genetik bozukluğu,
' Psödohipoparatiroidizm: Böbrek
parathormon reseptörlerinin genetik
bozukluğu
Varfarin, KC·de pıhtılaşma faktörlerini sentez
ettiren enzimlerde |- vitamininin kompetetif
antagonistidir,
Bazı kişilerde genetik özelliğe bağlı olarak |
vitamininin enzime afinitesi varfarin·den daha
fazla olduğundan varfarinin antagonistik
etkisi ancak normal dozun çok üstünde (20
kat) verilmesiyle elde edilir, ¢adir görülen,
otozomal-dominant kalıtım gösteren bir
fenotiptir.
Sekse bağlı (X- kromozomunda) dominant
kalıtım gösterir,
' Bazı bebeklerde normal dozda D- vitamini
ve kalsiyum alsalar da raşitizm gelişir. Bu
durum normalin 1000 katı D- vitamini ile
tedavi edilir, Bu olgularda ya D vitamininin
vücuttaki biyoaktivasyonu bozulmuş ya da
hedef organlarındaki reseptörleri azalmıştır.
astalık sarkoplasmik redikulum
membranındaki ryanodin reseptörlerinin
genetik polimorfizmi sonucu, retikulumdan
sitoplazmaya aşırı kalsiyum salınmasıyla
ilişkilidir,
' Halotan ve diğer genel anestezikler ve
süksinilkolin verilen bazı kişilerde vücut
sıcaklığı çok yükselir ve kaslarda rijidite
görülür (önlenmez ise ölüm),
² hrişkin anestezilerinde R/ü0.000 oranında,
² Pediyatrik anestezilerde R/R.000 oranında
görülür.
|analopatiler-1
m hpilepsililerde (potasyum) |-kanal proteini polimorfizm gösterir.
|analopatiler-2
m |lor-kanal bozukluğu : Cl iyon kanallarında, tekgen
mutasyonuna bağlı fonksiyon bozukluğu,
m ² Otozomal resesif,
m ² Gen lokusu : 7q31 3 ² |istik Fibrozis (mukovisidozis) Bronşiyal
sistemin ve gastrointestinal kanalın şiddetli progresif hastalığı
m [hastaların %70·inde , R0. hkzonda (kodon 0
) üç baz çifti
delesyonuna bağlı F508 mutasyonu vardır],
m ' astalığın görülme sıklığı 
m ² omozigot  R/2000
m ² eterozigot  R/22
m Enzim inhibisyonu
m Allopurinol, levodopa ve nortriptilin gibi
bazı ilaçlar antipirin ve bishidroksikumarin
gibi diğer ilaçları inaktive eden enzimleri
inhibe ettikleri, bunun sonucunda da bu
ilaçların eliminasyon yarılanma ömürlerinin
kişiden kişiye 10 kata kadar değiştiği
bulunmuştur. Bu durum incelenmemiş diğer
ilaçlar için de geçerli olabilir.
m Fenobarbital Rü günlük tedaviden sonra
|Ë·de mikrozomal enzimleri yaygın olarak
indükler (derecesi antipirin ile ölçülür
tedavi öncesi ve sonrası antipirin tR/2·i
ölçülür). Bazı kişiler indüklenmeye bağlı ilaç
etkileşmelerine daha yatkındır.
m' Bir enzimin indüklenebilirliğinin
polimorfizmi, o enzimi sentez ettiren genin
kodlama yapmayan regülatör
bölgesindeki mutasyonla ilişkili olduğu
sanılmaktadır.
m Farmakogenetik bir anormallik veya
varyasyon, ailenin bir ferdinde saptanmış
ise, aynı ilaç ve benzerlerinin ailenin diğer
fertlerinde de aynı reaksiyonu yapma
olasılığı yüksek olduğundan uygun diğer
bir ilacı kullanmak gerekir
m Eliminasyon hızının genetik faktörlere bağlı
değiştiği bilinen varfarin, kumarin, fenitoin,
bazı nöroleptik, antidepresan ve
antiaritmiklerin dozunun hastanın
gereksinimine göre ayarlanması gereklidir
(kan ilaç düzeyi ölçülmeli).
m Bugün için tanımlanmış polimorfizmler
taranarak en iyi tolere edilebilen ve en iyi
yanıt alınacak stratejileri uygulamak
mümkün.
m Fakat genler izole etki etmemekte,
metabolik yollar karmaşık ve birçok geni
içermekte.
m
elecekte ilaç metabolizmalarında rol alan
tüm genler, farklılıkları ve birbirleri ile ilişkileri
saptandığında en etkili ve en az yan etkili
ilaçlar seçilerek kullanılabilecektir.
m er birinin kısmen ufak etkileri olan
genetik faktörlerin ve bazı olgularda
genetik olmayan faktörlerin de
kombinasyonuyla oluşan geçiş şeklidir;
 
  
m —
   
m  
  


m

m   

m Ô
m  
m       
m 
  


m  

 $

m 
  
   

m   
 

m Ô   
  
!  

m  "Ô  

# 
$

#  #% 

#  



m Tek genle kalıtılan özellikler endel kurallarına
uyar.
m Bu gene ait fenotip VA veya YOK şeklinde
ortaya çıkar.
m Kişi ya ASTADI veya SAĞLIKLIDI.
m Örnek= Kistik Fibrozis, arfan Sendromu, Albinizm
vs.
m Bu tür kalıtımda fenotipik özellikler birbirlerinden
kesin farklarla ayrılabildiği için bu tür özelliklere
"KhSïKLï (Discontinuous) ÖZhLLïKLh" denir. Bu tür
genlere "ëajor genler" denir.
m Poligenik kalıtımda ise bir fenotipi oluşturmak için
birden çok gen işe karışmaktadır. Buna additive
(katkılı) etki denir.
m Poligenik kalıtımda fenotipler arasında çok küçük
farklılıklar olabildiği için "KhSïKSïZ (Continuous)
ÖZhLLïKLh" denir.
m Poligenik kalıtımda dağılım "Gauss Eğrisi" ne (çan
eğrisine) uyar.
m Örneğin, boy uzunluğu, zeka, kan Basıncı gibi
özellikler poligenik olarak kalıtılırlar.
m Çan eğrisinde %3·lük uç noktalar dışında kalan
%ü·lük kesim normalleri oluşturur.
m Poligenik kalıtım, endeliyan kalıtıma uymaz
fakat ailesel bir yatkınlık gösterir, sorumlu genler
küçük ve katkılı genlerdir.
m Bu nedenle poligenik özellikleri oluşturan genlere
minör genler denir.
m ëültifaktöriyel kalıtım ise poligenik özelliklerin
yanısıra çevresel faktörlerin de etkili olduğu
kalıtım şeklidir.
m Fenotip, poligenik genler ve çevrenin etkileşimi
sonucu ortaya çıkar ve pek çok fenotipik çeşitlilik
görülür.
m
enlerin çevresel faktörlerle birlikte fenotipi
belirlemesi mültifaktöriyel kalıtım olarak tanımlanır.

m ültifaktöriyel özellikler aile içinde tekrarlanabilir yani

kuşaktan kuşağa kalıtılır. Ancak pedigrileri herhangi
bir kalıtım kalıbına uymaz.

m Tekrarlama riski kesin bir rakam olmayıp bir ortalama

olarak belirtilir ve bir sonraki kuşaktan bir birey için
gerçek risk ortalamanın üzerinde yada altında olabilir
diye belirtilir.
m Bu hastalıklarda genetik danışma bu tip
hastalık gösteren ailelerden elde edilmiş
ampirik risk verilerine dayanır.

m Bu tip hastalıklarda tekrarlama riski oldukça

yüksektir.

m Ailedeki hasta çocuk sayısının artması daha

sonraki çocuklarda risk oranını daha da
artırmaktadır.
m R ültifaktöriyel olarak kalıtılan karakterler,
toplum içinde sürekli varyasyon gösteren bir
kalıba uyar ve anormal fenotip normal
varyantların en uç kısmında yer alır.
Örneğin zeka düzeyi ve boy uzunluğu ancak belli
değerlerin altında olduğu zaman patolojik olarak
kabul edilmektedir.
m 2 ültifaktöriyel kalıtımlı patolojiler aile içinde
sporadik (tek tek) olarak ortaya çıkan konjenital
anomalilerdir.
Bu anomalilerin temelinde sürekli varyasyon ve
yatkınlık kavramları vardır.

enetik ve çevresel etkenlerin toplamı yatkınlık
olarak kabul edilirse, yatkınlık belli bir eşik düzeyi
aşmadığı sürece patoloji ortaya çıkmaz. hşik
düzey aşılırsa hastalık fenotipte belirir.
Bu gruba en iyi örnek yarık damak-dudaktır.

m 3 ïleri yaşta görülen yaygın hastalıklar arasında,

koroner arter hastalıkları, diabetes mellitus,
hipertansiyon, obezite, psikiyatrik hastalıklar ve
kanser sayılabilir. Bu grupta çevresel faktörlerin
rolü daha fazla olmaktadır.
 
 

ë
 
 
 

°
   


  )*+ ,-

      .

     *+/


 
 .+,)


  
 0

!
"
#    ).

$ 
 ,.

%
     %&' ,

(

   (&' ,-

m ide antrumundaki düz kasların hipertrofisine
bağlı lümen daralmasına verilen isimdir.

m Bu hastalık, çocuklarda projektil kusmaya bağlı

beslenme problemi ile ortaya çıkar. Tedavisinde
tıkanıklık cerrahi olarak genişletilmelidir.

m Pilor stenozu erkek çocuklarda kızlardan  kez

daha sık görülür. Fakat bu hastaların kız ve erkek
çocuklarındaki risk endel kurallarına uymaz.
Pilor stenozlu hastaların çocukları arasındaki risk
dağılımı

&  !  
1

!  

 "
 , ,/

!  

 "
 , *.

!   
 "
 , 0

!    "
 , ,*
m hrkeklerde hastalığın kızlara göre  kat fazla
görülmesi, erkeklerdeki eşik düzeyin düşük
olmasına bağlıdır. Böylece kızlarda hastalığın
ortaya çıkması için daha fazla genetik ve
çevresel faktöre ihtiyaç olduğu söylenebilir.
m Buna karşın hasta kadınların erkek
çocuklarının hasta olma riski R/ ile en
yüksektir .
m NTD kapsamına anensefali, spina bifida, hidrosefali,
meningosel, meningomiyelosel, ansefalosel girmektedir.
Anensefalide ön beyin, meninksler, kranium ile ilgili bölgede
kemik oluşumu ve deri mevcut değildir.
m Bu olguların çoğu ölü doğar yada bir kaç saat yaşarlar.
m Anansefalili olgularının çoğu kız çocuklarıdır.
m Spina bifida'da ise kolumnar vertebra arklarının dorsal
birleşmelerinde bir defekt vardır.
enellikle lumbal bölgede
görülür. Derecesine göre sınıflandırılır.
m Defekt vertebralarda yüzeysel ise spina bifida okkülta denir.
m Spina bifida aperta'da ise açık kısımdan meninksler
(meningosel) yada meninkslerin yanı sıra nöronal dokularda
(meningomyelosel) dermis altına çıkmıştır (protrüzyon).
m Spina bifida·da kızlar erkeklerden daha yüksek riske sahiptir.
NTD, bölgesel ve periyodik şartlarda hatta mevsimler arasında
risk dalgalanmaları görülmektedir.
m NTD, nedenleri arasında nütrisyonel faktörler öne
çıkarılmaktadır.
estasyonel dönemde BR2 vitamini ve Folik
asit (Folbiol) verilmesi ile riskte belirgin düşmeler gözlenmiştir.
m NTD, prenatal tanısı en iyi yapılabilen hastalıklardandır.
Amniyotik sıvıda ve maternal kanda alfa-feto-protein (AFP)
düzeyleri yüksek bulunmaktadır. Ayrıca SG tanıda kullanılacak
en iyi araçtır.
m Yarık dudak, fertilizasyonun 3. gününde
birleşmesi gereken maksiller proçesde defekt
olmasıdır. Bu patolojiye
., . haftalarda
damağın kapanmaması eşlik edebilir. Olguların
% 0 70'i erkektir.
m Bazı tek gen ve kromozomal anomalilerde
(özellikle trizomi 13' te) sık görülen bulgudur.
m Ayrıca rubella, talidomit ve antikonvülzan gibi
teratojenik ajanlara bağlı olarak da geliştiği
bilinmektedir.
m Bunların haricinde kalan çoğu olgu eşikli
mültifaktöriyeldir. Değişik toplumlarda değişik risk
oranları rapor edilmiştir. Örneğin, beyaz ırkta R.7/R000
ve Zencilerde 0.ü/R000 canlı doğumda görülmektedir.
m Affekte parentlerin (ebeveyn) çocuklarında
tekrarlama riski yüksektir.
m Örneğin ilk çocuklarında yarık damak ve dudak
anomalisi olan bir anne babanın daha sonraki
çocuklarında risk %'e yükselir.
m Tüm toplumlarda ü yaşın üzeri KA açısından
riskli gruptur. Bu hastalıkta çevresel faktörlerin
belirgin ağırlığı bulunan mültifaktöriyel kalıtım
sözkonusudur.
(Familial hiperkolesterolemi düşük dansiteli
lipoprotein (LDL) reseptör genlerindeki otozomal
dominant defekten kaynaklanır.)
KA' ta %  oranında myokardial infarktüs (I) riski
vardır.
m
enetik komponentler arasında erkek cinsiyet, aile
hikayesinin olması, lipoprotein ve lipit
metabolizmasındaki tek gen defektleri, hipertansiyon,
şişmanlık ve diabet sayılabilir.

m Non genetik faktörler arasında ise yaşlanma, sigara

içme, fiziksel immobilizasyon ve stres sayılabilir.

m Affekte ailelerdeki bireyler arasında iskemik kalp

hastalıklarına bağlı ölüm riskleri normal toplumdan
yüksek bulunmuştur.
 


h

2 
 
2  , ,.

h

2    
2  , 34

 
2 
 
2  , ,)

 
2   
2  , ,.

m ultifaktöriyel olarak kalıtılan hastalıklar
m Obezite, diabet, ankilozan spondilit,
m peptik ülser, bronşial astma,
m sistemik hipertansiyon, ülseratif kolit, crohn
hastalığı ve bir grup psikiyatrik hastalık
(Şizofreni gibi) ve çoğu kanserler sayılabilir.
R Kalıtsallığı yüksek olan hastaların R. derece akrabaları
arasındaki görülme sıklığı toplumdaki sıklığının kare
kökü kadardır

2 Akrabalık derecesi azaldıkça hastalık sıklığı da azalır.

Örn= Yarık damak sıklığı R. derece akrabalar

arasında ü0/R000 iken

2. derecede 7/R000,

3.derecede ise 3/R000' e düşmektedir.

3 ïki hasta çocuktan sonra tekrarlama riski artar.
m Örn=Yarık damak ve spina bifida için
tekrarlama riski R hasta çocuktan sonra % ü iken,
2 hasta çocuktan sonra % R0 olmaktadır.
ü astalık ağır seyrediyorsa tekrarlama riski artar.
Örn= nilateral yarık damaklı propozituslularda
tekrarlama riski % 2. iken bilateral olanlarda
oran % . ya çıkar.
m  ultifaktöriyel kalıtımlı hastalık bir cinsiyette
daha az görülüyorsa bu kimselerin siblerinde
(çocuk) tekrarlama riski daha fazladır.
Örn= Konjenital pilor stenozu erkeklerde
kadınlardan  kat daha fazla görülür.
Ancak hasta kadınların oğulları için hastalık riski %
20 iken hasta erkeklerin oğullarında bu risk %  dir.
m hğer propozitusun yakın akrabalarından biri de
hasta ise tekrarlama risk artar.
Bu tip hastalıklarda aşağıdaki prensipler göz önünde bulundurularak
genetik danışma verilir.
R Birinci derece akrabalarda tekrarlama riski, uzak akrabalara göre çok
daha fazladır.
2 Ampirik risk bulunarak gerçek risk tahmin edilebilir. Ampirik risk; benzer
aileler arasında aynı dereceden akrabalarda görülen risklerin
ortalamasıdır.
3 Tekrarlama riski aşağıdaki durumlarda artar;
Birden fazla afekte akraba bulunması
astalığın şiddetli formlarının bulunması
Düşük yatkınlıkta ve yüksek eşiğe sahip olan bir cinsin hasta
olması (örn, kızlarda pilor stenozu)
Akraba evliliği
m ïnfeksiyon hst.
m Otoimmun hst
m Transplantasyonda
m Bir populasyondaki genetik heterojeniteye
polimorfizm denir.
m ïki birey arasındaki her R000 bazda bir baz
farklıdır.
m Populasyonda %R·in üzerindeki allelik
farklılık polimorfizm olarak değerlendirilir.
m ïmmun sistemin büyük bir kısmı C (ajor
ystocompatibility Complex) genlerinin
expresyonu ile ilişkilidir.
m C genleri . kromozomun kısa koluna
yerleşmiş büyük bir gen kümesidir.
m Bu genler yapısal ve fonksiyonel farklılıkları
göz önüne alınarak 3 kompleks ve polimorfik
gruba ayrılmışlardır.
m HLA (uman Leukosit Antigen) ile uyumludur.
Bunlar transplant reddinde, antigen
tanınmasında ve lökosit etkileşiminde rol
oynarlar.
m LA grup I ve II genleri yüzlerce allelik
varyasyona sahiptir ve bunların çoğu günlük
sentezlenir.
m LA grup I ve II genleri, immün cevabın
başlamasında ve antijenlerin lenfositlere
sunulmasında hayati rol oynayan hücre yüzey
proteinlerini kodlar.
m
rup I genleri (LA A,LA B,LA C)
plazma membranı üzerindeki antijenleri
kodlar.
m
rup I antigenler, C genlerinde
kodlanan bir ağır zincir ve kromozom R
üzerinde C olmayan genler
tarafından kodlanan beta 2
mikroglobulinden oluşur.
m Sonrasında bir transporter ile hücre
yüzeyine transfer edilir.
m LA sistemi belirgin bir biçimde
polimorfiktir.
m Birçok farklı antijenik varyant
tanımlanmıştır.
m Lokus Allel number(allotyps)
m LA ² A 2R

m LA ² B ü3
m LA ² C 
m
rup II moleküller hücre yüzeyinin
integral parçasıdır. Asıl olarak B lemfosit
makrofajlardan ve aktif T lemfositlerden
expresse edilir.
m
rup II molekülleri C genleri
tarafından kodlanan alfa ve beta
subünitlerinin oluşturduğu heterodimer
oluşumlardır.
Class II C
m Lokus Allel number (allotyps)
m LA ² DPA R2
m LA ² DPB

m LA ² DQA R7
m LA ² DQB ü2
m LA ² DA 2
m LA DBR 2 
m LA ² DB3 30
m LA ² DBü 7
m LA ² DB R2
m LA D ve LA ² DO elatively few alleles
m
rup III genleri, LA genleri içinde
sayılmaz ve properdin faktör, komponent
proteinler C2, Cü, 2R hydroxilase ve
hemakromatozis genlerinden oluşur.
m C grubu genom içerisindeki en polimorfik
gene gruplarından biridir ve bu polimorfizm
savunma sisteminde önemli hücre yüzey
proteinlerinin yapısal varyantlarının oluşumuna
yol açar.
m Birkromozomdaki LA allelleri yakın bir
biçimde bağlantılıdır ve beraber kalıtılır.
m Bu alleller kodominanttırlar ve herbir
ebeveyn 2 haplotipine sahiptir. Bu 2
haplotipten birisi çocuklara
aktarılır.hbeveyn ve çocuğu sadece bir
haplotipi paylaşır.ïki kardeş arasında uygun
LA haplotipi taşıma şansı %2 dir.
m Bir transplantın kabulü verici ve alıcı
arasındaki LA haplotiplerinin
benzerliği ile ilişkilidir. K.ï. Ve organ
transplantasyonu için önerilen
donör konakcının LA uyumlu
kardeşi ve ABO uyumlu olmalıdır.
Populasyonlar arasında LA varyant
profilleri ve sıklığı araştırılmıştır.
Örnek LA A2 en sık görülen LA
tipidir ancak LA A2ü sadece
beyazlarda görülür.
m Spesifik hastalıklar ile LA haplotipleri ve
antijenler arasında bağlantılar tespit
edilmiştir. Ancak LA hastalık ilişkisi henüz
tam ortaya konulamamıştır. Bu hst çoğu
otoimmun hst dır.
m Bu hst lar bir veya daha fazla antijene karşı
gelişen anormal immun cevapla ilişkilidir.
m LA B27 and Ankylosing spondilitys (AS) (a
chronic inflammatory disease of spine and
sacroiliac joints) arasında güçlü bir ilişki
vardır.
m Norveçlilerin %·u B27 dir ve AS
hastalarının %·i keza B27. LA B27
bireylerde B27 bireylere göre AS riski R0
kat artmıştır.
m eiter syndrome B27 D %
0 K %
m Subacute tiroiditis B3 D %70 K %Rü
m Narcolepsy DQ D % K %33
m omatoid Arthritis D7 D%
R K % 33
m Celiac disease DQ2 D % K %2

m  Sclerosis D2 DQ D %
K %33
m Insuline dep. D DQ
D %
R K%23
m Antikorlar, antijenleri tanıyıp bağlanarak onları
yıkan ve antijen uyarısına cevap oluşturan bir
grup immunglobulinlerdir (Ig).
m LA ilişkili hastalıklarda immun cevabın
mediatörleridir. Ig yetmezliğinin sonucu olarak
bazı genetik hst lar ortaya çıkar. Ig lerin hayati
rolleri ise somatik düzensizliklerdir.
m Bu yüzden lemfosit prekürsör hücrelerinin DNA
dizilerinde delesyon veya duplikasyon ile
oluşan somatik hücre varyasyonlarından
sorumlu genler tekrar düzenlenir ve kullanılır.
ïki tip antikor vardır.
m B lymphocyt lerin membranına bağlananlar
m Çözünen veya serbest bırakılanlar

Serbest bırakılanlar çoğalıp olgunlaşan (Plazma

hücreleri) B lemfositlerinde üretilir.
ïnsan germ hücre DNA·sı limitsiz farlı formda
antikor kodlama kapasitesindedir. R0 RR farklı
biçimde antikor üretebilir.
Bu muazzam kapasite geniş çeşitlilikteki çevresel
ajanlara ve malign hücrelere karşı oluşmuş bir
mekanizmadır.
m Ig molekülleri ü zincirden oluşur 2 heavy (ağı)
ve 2 light (hafif) zincir ve bu zincirler arasında
disülfit bağları bulunur.
m Carboxy terminal bölgenin yapısal farklılığının
temeli; heavy zincir  gruba ayrılır Lamda,
alpha, mu, delta ve epsilon
m Bu zincirleri içeren Ig·ler sırası ile; Ig
, IgA, Ig,
IgD ve Igh
m Light chain (L) iki tiptir kappa and lamda.
m er Ig proteinlerinin  ve L zincirleri constant (
C ) ve variable ( V ) bölgeler içerir.
m Constant bölge carboxyl uçta yerleşiktir ve
Ig molekülünün sınıfını belirler.
m Variable bölge terminal bölge amino
asitlerine lokalizedir.
 chain Rü32 (200)
L chain
m Kappa 2pR3 (R00)
m Lamda 22RR ( )
m erbir  ve L zincirleri, germ hücre
DNAsında yüzlerce kilobazı üzerinde
dağınık çok sayıda gen ile kodlanır.
m  zincir izotipleri ile L zincir subtipleri arasındaki
eşleşme ihtimalidir.
m V bölgesindeki somatik mutasyonlar ile Ab Ag
bağlanmasında artış.
m Farklı gen ekspresyonları.
Combined T ve B lymphocyte defektleri
X linked şiddetli combined immune yetmezlik
IL 2 reseptorü gamma zincir defekti
IL ü, 7, ,R reseptor defektleri
XR3.R

Adenosine deaminase hksikliği (ADA)

selective lymphocyte toxicity mediating
purine cycle
20R3.RR
Adenozin deaminaz (ADA) eksikliği
hücrede adenozinlerin birikmesine neden olur.
Bütün hücrelerde bu enzim eksik olmasına rağmen
lenfoid hücrelerin adenozin birikiminden daha fazla
etkilendikleri görülmektedir.
Tedavi yöntemleri
Kemik iliği nakli
Kırmızı kan hücresi nakli (ADA içeriği oldukça
fazladır)
hnzimin yerine konması

en tedavisi
Purin nukleositlerindeki fosforilaz eksikliği
purin metabolik döngüsünün bozulmasına neden
olur.
T hücreleri B hücrelerinden daha fazla etkilenirler.
Bakteri ve viral enfeksionlara duyarlılık
Antibody deficiency
X linked agammaglobulinemia
B hücre spesifik tyrosine kynase·larda bir
defekt vardır
X22
Bazı immun bozukluk sendromları
m iskott Aldrich ASP geninde bir bozukluk,
eczema, bazı Ig·lerde azalma
m Ataxia Telengiectasia AT geninde DNA
tamir defekti, ataksi, kanser, radyasyon
duyarlılığı
m Bloom syndrome BL geninde DNA tamir
defekti, kanser, radyasyon duyarlılığı
m Fagocyte bozuklukları
Chronic granulomatosis hst
ü genes from cytochrome oxidase enzyme
sisteminin ü geninde bozukluk (CYBB;
CYBA; NFCR; NFC2)
Complement hastalıkları;
Personal complement deficiency
Piyogenic enfeksiyonlarda ve
otoimmunity ile beraber CR, C2, C3 ve
Cü eksiklikleri görülür
C3,C  ve properdine yetmezliği
Kanser genetik bir hastalıktır.
m Kanser genetik bir hastalıktır.
m ücre proliferasyonu ile hücre ölümü
arasındaki dengenin bozulması sözkonusudur.
ücre proliferasyonunda kontrolsüz bir artış ve
farklı dokulara metaztaz vardır.
— Sarkomalar; mezenşim kökenli, kemik kas ve
konnektif doku
— Karsinomalar; epitelyal kökenli, barsak mukozası,
bronşlar, meme duktusları
— Lösemi ve lenfoma; lenfatik sistem ve
hematopoetik sistem
— . Proliferasyonu sinyal ileti proteinleri genleri
— Kontak inhibisyonda rol alan h. Komponentleri
genleri
— itotik siklus regülatörleri
— Apopitozis komponentleri
— utasyon tanıma ve tamir proteinlerini kodlayan
genler
— Proto-oncogene·in fonksiyon kazandıran mutasyonla
aktivasyonu hücre proliferasyonunu aktive ederler,
tümörün kanlanmasını artırırlar, apopitozisi engellerler.
Oncogen·ler dominant etkiye sahiptirler; aktif olan tek
allel hastalığın ortaya çıkmasına sebep olabilir.
hN tip 2
— Tümör süpressör gene ait bir allelin dominant negatif
mutasyonu veya her iki allelin fonksiyon kaybettiren
mutasyonu. ücre proliferasyonunu artırırlar, hücre
büyümesini artırırlar, apopitozisi bozarlar.
— |imerik gen oluşturan kromozomal mutasyonlar
— Sitogenetik yapının korunmasında ve DNA tamirinden
sorumlu hücresel mekanizmalardan sorumlu gen
mutasyonlar
m Bazı ailelerde belirgin bir mendelian
kalıtım olmamakla beraber, normal
popülasyondan daha fazla kanser riskine
sahiptirler. Örneğin hastanın birinci
derece akrabalarında 2 3 kat artmış
kanser insidansı izlenir.
m Oncogen, fonksiyon veya expresyon
değişimiyle hücre bölünmesinin anormal
stimülasyonuna yol açan mutant bir
gendir.
m 0·den fazla oncogen tanımlanmıştır.
m Tek bir mutant allel kanser gelişimine sebep
olabilir.
m ultiple hndokrin Adenomatozis tip 2; tiroid,
feokromasitoma, paratiroid adenomları,
nöromalar ile seyreden otozomal dominant
bir hst.
m hT geni mutasyonları görülür. Bu gen bir glial
hücre serilerinde tirozin kinaz reseptörünü
kodlar. Otonomik ganglionların ve böbreğin
normal embriyonik gelişiminde görev alır.
eseptördeki mutasyona bağlı olarak,
Substratları olmadan (gdnf ve neuturin)
reseptörler aktif olur (tirozinleri fosforlar).
m PC; hT geninde oluşan mutasyonlarla
o.ç. hT geni bir tirozin kinaz reseptörünü
kodlar. hmbriyonik gelişimde KC, kas ve
plasentanın gelişiminde rol oynar.
m epatosit büyüme faktörünün yokluğunda
dahi tirozin kinazı aktive ederek reseptör
fonksiyonunu artırır. OD kalıtım gösterir.
m ïlk keşfedilen oncogenlerden biridir. AS geni

TP bağlayan protein (
proteinleri) ailesinin
bir üyesini kodlar.
proteinleri
TP ile
bağlandığında molekülleri aktive veya inhibe
ederler.
m
endeki bir nokta mutasyonu
TP
bağlanması olmadan sürekli sinyal oluşumu ile
anormal AS protein sentezine yol açar ve
hücre serilerinin büyümesini sağlar.
m Lösemi ve lemfomalarda sıklıkla, konnektif doku
tümörlerinde nadiren görülür.
m ü0·tan fazla onkogenik kromozom translokasyonu
bildirilmiştir.
m Kromozomlardaki kırıklar iki genin intronik
dizilerindedir. KL de görülen ;22 (Abl Bcr
genleri. ABL proto oncogeni) translokasyonu ile
oluşan kimerik gen artmış tirozin kinaz aktivitesi
gösterir.
m Bazen bir gen diğer genin promotor bölgesine
yerleşerek aktive olur. Burkitt lenfomada
;Rü
translokasyonu.
23 deki myc proto oncogeni,
Rü32 deki Ig ağır zincir distaline transloke olur.
m yc geni hücre proliferasyonunda rol alan birçok
genin ekspresyonunu düzenler.
m Anti apopitotik etkili bir gen, B hücreli
lenfomadaRü;R
translokasyonu ile ağır
zincir Ig geni promotorüne yerleşerek aktive
olan bir oncogendir. BCL2 nin kodladığı
protein mitokondri iç membranında
bulunan güçlü anti apopitotik etkili bir
proteindir. Normal apopitozisi inhibe eder.
m Somatik hücrelerde inaktif olan
telomeraz enziminin mutasyonlar sonucu
aktif hale gelmesi ile hücrelerin
bölünmesindeki sınırlamalar ortadan
kalkar.
m
enin her iki allelinin fonksiyonunu yitirmesi
ile ortaya çıkan durumlarda, tümör
süpressör genler düşünülür.
m ´
atekeepersÈ olarak sınıflandırılanlar,
hücre siklusunun düzenlenmesi ve kontakt
inhibisyonda rol almaları nedeniyle hücre
büyümesini doğrudan etkilerler.
m ´CaretakersÈ olarak sınıflandırılanlar,
genomik hasarı onarmada ve genomik
bütünlüğü sürdürmede rol alırlar.
m Bu tip hastalarda tümör süpressör genlerin iki
allelinde mutant olması gerekir. Aslında OD
kalıtım vardır, paradoxun açıklaması; eğer
hasta allerlerden birini heterozigot mutant
olarak taşıyorsa ikinci allelde ortaya çıkan bir
mutasyon veya epigenetik suskunluk genin
fonksiyon kaybına sebep olur. Bu ikinci vuruşun
bir dokuda R 2 hücrede olması kanserin
başlamasına sebep olur.
m ïlk kez B geninde tanımlanmış, sonrasında
FPC, FBC, NFR hastalarında gösterilmiştir.
m B tümör süpressör gen mutasyonu ile
o.ç. ïnfantların retinasında ortaya çıkan
malign tümördür.
m %ü0·ı herediterdir, % 0 sporadiktir.