EPİGENETİ

K
237411012 MERVE GÖMEÇOĞLU
237411025 SILA ALTIN
237411045 BÜŞRA AKÇA
237411047 ZELİHANUR AYKILIÇ
237411052 RABİA KORKMAZ
EPİGENETİK
NEDİR?

• Epigenetik, biyolojide, DNA dizisindeki

değişikliklerden kaynaklanmayan ama aynı
zamanda ırsi olan gen ifadesi değişikliklerini
inceleyen bilim dalıdır. Diğer bir deyişle, ırsi
(kalıtımsal) olup genetik olmayan fenotipik
varyasyonları incelemektedir. Bu
değişiklikler hücreyi ya da organizmayı
doğrudan etkilemektedir ancak, DNA
dizisinde hiçbir değişiklik
gerçekleşmemektedir.
 EPİGENETİK MEKANİZMALAR
• Ökaryotların DNA‟sı kromatin
şeklinde paketlendiğinden, transkripsiyon için
kalıp olarak kullanılabilirliği sınırlıdır. Genlerin
çalışabilmesi için “transkripsiyon faktörleri” adı
verilen protein yapıdaki moleküllerin DNA
üzerindeki kontrol bölgelerine bağlanması
gereklidir. Bunun gerçekleşebilmesi için ise
çalışacak genlerin bağlı olduğu kromatinin
gevşeyip açılması gereklidir, böylece çalışacak genler
aktive olur.
Bunun tersine kromatin yapı
sıkışıp yoğunlaştığında, transkripsiyon faktörleri
onlara ulaşamaz ve ilgili bölgedeki genler
inaktive olur, sessizleşir yani gen anlatımı durur.
Bu mekanizmalar temel olarak
transkripsiyon regülatörlerinin DNA‟ya
ulaşabilirliğini etkilerler .
Kromatin yapıdaki bu değişiklikleri ise
en başta, histon modifikasyonları ya da DNA
metilasyonu yoluyla olur. Histon
modifikasyonlarıyla, DNA metilasyonu arasında
da direkt ilişki olduğunu gösteren çalışmalar
bulunmaktadır. Bunların birlikte çalışarak gen
ifadesinin durumunu belirlediği ve hücrenin
yazgısının belirlenmesinde önemli rol
oynadığı kabul edilmektedir.
 DNA Modifikasyonları
• DNA Metilasyonu:
• Çok hücreli organizmaların gelişimi sırasında farklı hücreler ve dokular, farklı
gen ekspresyon programları edinirler. Bu olayın, büyük ölçüde DNA
metilasyonu gibi epigenetik modifikasyonlarla düzenlendiği düşünülmektedir
(Bird, 2002).
• Memeli genomunda en yaygın görülen epigenetik modifikasyon DNA
metilasyonudur ve bu reaksiyon S-adenozil metiyonindeki (SAM) metil
grubunun, guaninden önce yerleşmiş sitozinin (CpG) ve CpG olmayan
dinükleotid bölgeleri içindeki sitozin kalıntılarının beşinci karbon atomuna
transferi ile gerçekleşir (Bird, 1986; Uysal ve ark., 2015).
• Sonuç olarak, 5-metil sitozin (5mC) oluşur (Bird, 1986). Bu kimyasal reaksiyon
DNA metiltransferazların (DNMT’ler) aktiviteleri ile gerçekleştirilir.
Kromatin Modifikasyonları
• A.Histon modifikasyonları:
Ökaryotik hücrelerde DNA, beş tip
histon proteini ile paketlenerek nükleozom
yapısını oluşturmaktadır . Histon
proteinlerinin bazik amino terminal kuyrukları
nükleozomdan çıkıntılar yapar ve asetilasyon,
metilasyon, ubiqutinizasyon, fosforilasyon,
ribozilasyon ve sumozilasyon gibi birtakım
posttranslasyonel modifikasyonlara
uğrayabilir.
Tüm bu modifikasyonlar sonucu, histonların
elektrostatik yükü etkilenerek, kromatin
yapısının gevşek ya da sıkı olma durumunu
değiştirdiği ve transkripsiyonu düzenleyici
protein komplekslerinin DNA‟nın promotör
bölgelerine ulaşabilirliğinin etkilendiği
düşünülmektedir . Özetle bu
mekanizmalar, kromatin yapısında
değişiklikler
yaparak transkripsiyon düzenleyici proteinler
için tanınma bölgesi oluşturur. Böylece
Histonlar üzerinde yapılan bu değişiklikler gen
ifadesinde regulatör rol oynar
• B. Non-kovalent modifikasyonlar:
• Bunlar Histon takasları, histon katılımları, kromatin tamiri,
kromozom içi etkileşim, kodlamayan (noncoding) RNA ile
etkileşimlerdir. Özelikle epigenetik süreçte rol aldığı gösterilen RNA
(non-coding RNA) adı verilen bu küçük RNA moleküllerinden, miRNA
(micro RNA), siRNA (small-interfering RNA) posttranskripsiyonel ve
posttranslasyonel sessizleştirilmelere neden olur. Bunlar tümör
supresör gibi davranarak (miR-15 ve miR-16) onkogenleri inhibe
ettikleri veya tam tersi olarak onkogen gibi (miR155) hareket ederek
tümör supresörleri inhibe ettikleri gösterilmiştir.
• DNA Hipermetilasyonu 5
mekanizma aracılığıyla
karsinogeneze katkıda bulunur:
• a. DNA onarım mekanizmasında
görevli enzimlerin kodlayan genleri
inaktive ederek, sessizleştirir.
• b. Sinyal iletiminde görevli genleri
inaktive eder (Hücre differansiyonu
ve hormonal düzenlenme)
• c- Hücre siklusu düzenleyicisi olarak
görevli genleri inaktive eder.
• d- Apoptozda (programlanmış
hücre ölümü) görevli genleri
inaktive eder.
• e- Detoksifikasyonda görevli genleri
inaktive eder.
Epigenetik mekanizmalar tarafından
düzenlenen biyolojik süreçler
• Gelişim/morfogenez • Heterokromatin oluşumu
• Hücresel farklılaşma • Paramutasyon
• Oosit-embriyo geçişi • İmprinting
• Reprogramming • X kromozom inaktivasyonu
• Maternal etkiler • Pozisyon etkisi
• Karsinogenez
 Gelişim/morfogenez;
• Çok hücreli organizmaların tek
bir döllenmiş yumurta veya
embriyodan büyüdüğü, geliştiği
ve son şekline ulaştığı süreçleri
ve mekanizmaları inceleyen bir
biyoloji dalıdır. Morfogenez,
gelişim biyolojisinde, gelişimi
sırasında bir organizmanın üç
boyutlu şeklinin ve yapısının
oluşturulmasını ifade eden
önemli bir süreçtir.
Hücresel farklılaşma;
• Bir hücrenin spesifik bir hücre
olması yolunda gen ifadesinde
uğradığı değişikliklerin süreci
olarak tanımlanır. Bu süreç
sayesinde çok hücreli
organizmalar benzersiz işlevsel
hücre türleri ve vücut planları
oluşturabilirler. Hücresel
farklılaşma, genetik ve çevresel
faktörler ile yönlendirilir
Oosit-embriyo geçişi;
Döllenmiş yumurtanın
embriyonik gelişimine başlaması
için gerekli olan epigenetik ve
moleküler değişiklikleri içeren bir
süreçtir. Bu süreçte, oositin
içerdiği maternal mRNA ve
proteinlerin çoğu yok edilir veya
değiştirilir, DNA metilasyonu ve
histon modifikasyonu gibi
epigenetik işaretler yeniden
düzenlenir ve yeni bir gen ifadesi
programı başlatılır.
Reprogramming;
• Bir hücrenin farklılaşmış bir
durumdan başka bir duruma
dönüştürülmesi için gen ifadesinde ve
epigenetik işaretlerde yapılan
değişiklikleri ifade eder.
Reprogramming, kök hücre
araştırmalarında, yaşlanma
araştırmalarında ve hastalıkların
tedavisinde önemli bir rol oynar.
Reprogramming, Yamanaka faktörleri
gibi belirli transkripsiyon faktörlerinin
hücrelere eklenmesiyle veya
hücrelerin özel bir ortamda kültüre
alınmasıyla gerçekleştirilebilir.
Maternal etkiler ;
• Annenin genotipinin veya
fenotipinin yavrunun fenotipini
etkilediği genetik veya
epigenetik fenomenlerdir.
Maternal etkiler, annenin
yavruya sağladığı sitoplazmik
belirleyiciler, hormonlar,
antikorlar, besinler veya
çevresel faktörler yoluyla ortaya
çıkabilir. Maternal etkiler,
yavrunun gelişimini, sağlığını,
davranışını ve uyumunu
etkileyebilir.
Karsinogenez;
• Normal bir hücrenin kanserli bir
hücreye dönüşmesi ve tümör
oluşturması sürecidir.
Karsinogenez, genetik
mutasyonlar, epigenetik
değişiklikler, kronik inflamasyon,
viral veya bakteriyel
enfeksiyonlar, kimyasal veya
fiziksel ajanlar gibi çeşitli
faktörler tarafından tetiklenebilir.
Karsinogenez, genellikle bir dizi
genetik farklılaşma ve seçilim
sonucunda meydana gelir.
Heterokromatin oluşumu;
DNA’nın yoğun bir şekilde
paketlenmesi ve gen ifadesinin
azalması sürecidir. Heterokromatin,
genellikle kromozomların uçlarında,
sentromerlerde ve telomerlerde
bulunur. Heterokromatinin iki çeşidi
vardır: yapısal (konstitütif) ve istemsel
(fakültatif). Yapısal heterokromatin,
uydu DNA denilen tekrarlayan
dizilerden oluşur ve sabit bir yapıdadır.
İstemsel heterokromatin, genlerin
susturulmasının sonucu olarak oluşur
ve çevresel veya gelişimsel sinyallere
göre değişebilir.
• Paramutasyon;
• Bir genin ekspresyonunun, aynı
genin başka bir aleliyle etkileşime
girmesi sonucu kalıcı olarak
değişmesi olayıdır. Paramutasyon,
genetik materyalde mutasyona
neden olmaz, ancak epigenetik
değişikliklere yol açar.
Paramutasyon, bitkilerde ve bazı
hayvanlarda gözlenmiştir.
Paramutasyonun moleküler
mekanizması tam olarak
anlaşılamamıştır, ancak RNA
aracılıklı bir süreç olduğu
düşünülmektedir.
 İmprinting;
• Birçok hayvanda görülen bir öğrenme
mekanizmasıdır. İmprinting, genç bir
hayvanın sosyal tercihlerini, bir nesneye
(genellikle bir ebeveyne) göre, o nesneye
maruz kalmanın bir sonucu olarak
belirlemesidir. İmprinting, hayvanın
yaşamı boyunca sürer ve cinsel davranış,
yön bulma, beslenme gibi alanlarda etkili
olur. İmprinting, ilk olarak Sir Thomas
More tarafından 1516 yılında evcil
tavuklarda gözlemlenmiş, daha sonra
Konrad Lorenz tarafından kazlarda detaylı
olarak incelenmiştir.
X kromozomu inaktivasyonu;
• Dişi memeli hücrelerinde iki adet bulunan X
kromozomlarından birinin inaktive edilmesi
işlemidir. X kromozomu inaktivasyonu,
erkeklerle dişiler arasındaki X kromozomu
dengesini sağlamak için gerekli bir
mekanizmadır. İnaktive edilecek X kromozomu,
heterokromatin şeklinde paketlenerek, bu
kromozomun üzerindeki genlerin ifade
edilmesi önlenir. İnaktive edilen X kromozomu,
çekirdekte Barr cisimciği olarak görülür. X
kromozomu inaktivasyonu, embriyonun erken
gelişim aşamasında rasgele olarak gerçekleşir
ve inaktive edilen X kromozomu, hücre
bölünmeleri boyunca korunur.
 Pozisyon etkisi;
• Bir genin veya genetik bölgenin
etkisinin, genellikle komşu genlerle
olan etkileşiminden etkilendiği ve
genlerin mekansal yerleri
değiştiğinde (translokasyon veya
inversiyon gibi) ekspresyonunun
da değiştiği fenomenidir. Pozisyon
etkisi, genlerin kromatin yapısına
ve transkripsiyon faktörlerine olan
erişimini etkiler. Pozisyon etkisi,
genetik hastalıklara, fenotipik
varyasyona veya epigenetik
değişikliklere neden olabilir.
Epigenetik Hastalıklar ve
Kanser
•Epigenetik kanser, genlerin DNA dizisinde
herhangi bir değişiklik olmadan değişmesi
sonucu ortaya çıkan bir kanser türüdür.
Epigenetik mekanizmalar, DNA metilasyonu,
histon modifikasyonu ve düzenleyici
kodlamayan RNA’lardan oluşur. Epigenetik
kanser, çevresel faktörler, beslenme, stres,
enfeksiyon, ilaçlar gibi birçok etkene
duyarlıdır. Epigenetik kanser, bağırsak,
meme, prostat, akciğer, kan, beyin gibi birçok
organ ve dokuda görülebilir. Epigenetik
kanser, genetik testlerle tespit edilebilir ve
epigenetik ilaçlarla tedavi edilebilir.
İKİZLER
• Aynı genetiğe sahip ikizler arasında
çevresel etmenler,beslenme
alışkanlıkları gibi farklılıklar
nedeniyle çeşitli kalıtsal hastalıklar
meydana gelebilir.
• Bununla birlikte , örneğin kanser
geni bulunan iki kardeşten biri
kansere yakalanırken , diğeri
yakalanmayabilir.
 İmprinting ve insan hastalıkları
15.Kromozom

•Imprinting insan hastalığı 15. kromozom, gen ifadesini etkileyen ve kalıtsal olabilen
değişikliklerin, 15. kromozomda bulunan bazı genlerde ortaya çıktığı bir hastalık grubudur.
Imprinting insan hastalığı 15. kromozom, Angelman sendromu, Prader-Willi sendromu,
maternal ve paternal UPD(14) sendromları gibi farklı hastalıkları içerir. Bu hastalıklar, 15.
kromozomun anne veya baba tarafından gelen kopyasının silinmesi, duplikasyonu, mutasyonu
veya metilasyonu gibi nedenlerle oluşabilir. Imprinting insan hastalığı 15. kromozom, gelişim
bozuklukları, zeka geriliği, davranış problemleri, beslenme sorunları, büyüme geriliği,
hipoglisemi, kanser riski gibi belirtilere neden olabilir.
Angelman syndrome
(AS)

• İleri düzeyde mental gerilik

• Çeşitli anomallikler
• (paternal imprint ve maternal ekspresyon
• AS (ubiquitin ligase gene) Belirtileri
• Epilepsi nöbetleri.
• Açık renk saç, ten, renkli göz.
• Sürekli gülen surat.
• Uyku bozuklukları
Prader-Wili
sendromu (PWS)

• Değişik anomaliler
• Orta düzeyde mental gerilik (maternal
imprint ve paternal ekspresyon
PWS)Belirtileri
• kaslarda güç kaybı
• hipotonus (kas gevşekliği) kısa boyla
beraber iştah bozukluğuna bağlı morbid
obezitenin gözlendiği nadir bir genetik
hastalıktır.
Epigenetik Hastalıklar Ve
Otoimmün

• Epigenetik mekanizmalar, otoimmün

hastalıkların gelişiminde ve şiddetinde rol
oynayabilir. Örneğin, DNA metilasyonu, histon
modifikasyonu ve düzenleyici RNA’lar, bağışıklık
hücrelerinin farklılaşmasını, aktivasyonunu ve
toleransını etkiler. Ayrıca, çevresel faktörler,
beslenme, stres, enfeksiyon, ilaçlar gibi
epigenetik değişikliklere neden olabilecek
etkenler, otoimmün hastalıkların
tetiklenmesine veya alevlenmesine katkıda
bulunabilir. Epigenetik değişiklikler geri
döndürülebilir olduğundan, otoimmün
hastalıkların tedavisinde epigenetik ilaçlar veya
müdahaleler umut verici bir yaklaşım olabilir.
Epigenetik Ve
Psikiyatrik hastalıklar
• Epigenetik psikiyatrik hastalığı, gen ifadesini
etkileyen ve kalıtsal olabilen değişikliklerin,
psikiyatrik bozuklukların gelişimine ve şiddetine
katkıda bulunduğu bir hastalık grubudur.
Epigenetik mekanizmalar, DNA metilasyonu,
histon modifikasyonu ve düzenleyici RNA’lardan
oluşur. Epigenetik psikiyatrik hastalığı,
depresyon, şizofreni, bipolar bozukluk, otizm,
madde bağımlılığı, posttravmatik stres
bozukluğu gibi birçok psikiyatrik bozuklukta
görülebilir. Epigenetik psikiyatrik hastalığı,
genetik ve çevresel faktörlerin etkileşimiyle
ortaya çıkar. Epigenetik psikiyatrik hastalığı,
epigenetik markerların belirlenmesi ve
değiştirilmesi yoluyla tanı ve tedavi edilebilir.
 Epigenetik Hastalıklar Ve
Diyabet
• Epigenetik ve diyabet ilişkisi, gen ifadesini
etkileyen ve kalıtsal olabilen değişikliklerin,
diyabetin gelişimine ve komplikasyonlarına
katkıda bulunduğu bir araştırma alanıdır.
Epigenetik mekanizmalar, DNA metilasyonu,
histon modifikasyonu ve düzenleyici
RNA’lardan oluşur. Epigenetik değişiklikler,
çevresel faktörler, beslenme, stres,
enfeksiyon, ilaçlar gibi birçok etkene
duyarlıdır. Epigenetik değişiklikler, insülin
salgılanması, insülin direnci, glukoz
homeostazı, inflamasyon, oksidatif stres gibi
diyabet ile ilişkili faktörleri etkileyebilir.
Epigenetik değişiklikler, hem anne karnında
hem de yaşam boyunca oluşabilir.
Epigenetik Terapi:

• Gen ifadesini etkileyen ve kalıtsal

olabilen değişiklikleri düzelterek veya
değiştirerek hastalıkları tedavi etmeyi
amaçlayan bir tedavi yöntemidir.
Epigenetik terapi, DNA metilasyonu,
histon modifikasyonu ve düzenleyici
RNA’lar gibi epigenetik mekanizmaları
hedef alır. Epigenetik terapi, kanser,
otoimmün hastalıklar, psikiyatrik
hastalıklar, obezite, diyabet gibi birçok
hastalık için umut verici bir yaklaşım
olabilir.
Çevresel faktörlerin epigenetik etkisi
• Her ne kadar genom, vücut tarafından üretilen proteinler
için kodları içeriyor olsa da; epigenom, gen aktivitesini
belirleyen talimatlardan oluşan bir dış katman olarak görev
yapar. Birçok patolojik durumda tedavi edilen asıl bölge
genetik değil epigenetiktir. Bu nedenle tipik olarak
epigenetik mekanizmaları etkileyen çevresel faktörler;
birtakım hastalıkların gerek önlenmesinde gerek
tedavisinde üzerinde durulması gereken bir araştırma
alanıdır. Bu faktörlere örnek olarak yetersiz ya da fazla
beslenme, sigara, hava kirliliği gibi kimyasal etkiler,
bakteriyel veya viral maruziyetler sayılabilir.
Epigenetik çalışmalar
• Epigenetik bilimi bugün; ontoloji, embriyoloji, sağlık bilimi,
metabolizma, kompleks hastalıklar, biyopsikoloji,
antropoloji, osteoarkeoloji vb. ile ilgilenen bilim insanları
tarafından, bu konularla iç içe çalışılmaktadır.
• Agouti fareleriyle,
• İnsanda tek yumurta ikizleriyle,
• Sirke sineğiyle (Drosophila melanogaster L.),
• İnsanda lösemi hastalarıyla deneysel olarak,
• Nöronal gelişim incelemeleriyle,
• Embriyolojik gelişimlerle ve
• Bitkilerle yapılmaktadır.
Epigenetiğin gücü
fareler yavrularını ve torunlarını spermleriyle uyarabiliyorlar

Araştırmacılar uzun bir süredir anıların gelecek nesillere

sadece bireysel deneyimlerle aktarılabildiğini düşünmekteydi.
Ancak yeni araştırmalar, DNA'nın kimyasal işlevlerinde
meydana gelen değişimler yoluyla da hafızanın gelecek
nesillere aktarılabildiğini gösteriyor.
Epigenetik alanında yapılan çalışmalardan en günceli olan bu
araştırmada, çevresel faktörlerin genlerin, DNA'daki
kodlanma değişmemesine rağmen farklı davranmalarına
neden olabildiğini gösteriyor.
Araştırma için makalenin yazarları Dias ve Ancak fareler diğer kokulara benzer tepkiler
Kerry Ressler, ayak şoku vererek farelerin vermiyorlardı. Ayrıca eğitilmemiş farelerin
kiraz kokusuna benzer bir kokudan yavruları ile kıyaslandığında, eğitilmiş
korkmalarını sağlayacak şekilde eğitti. farelerin yavruları bu kokulara %200 daha
Sonrasında, bu farelerin yavrularının aynı fazla tepki veriyordu.
kokuya gösterdikleri tepkiler ölçüldü. Yavru
nesiller, babalarının bu kokuya maruz
kaldıklarından haberdar bile değillerdi ve Bilim insanları, daha sonradan M71 isimli ve
deney öncesinde bu kokuyu hiç burnumuzdaki koku reseptörlerini kodlayan
deneyimlememişlerdi. ve bu kiraz kokusuna tepki veren geni
Eğitilmiş farelerin yavruları, makalenin incelediler.
dediğine göre "çok daha az miktarlardaki
kokuları bile tespit edip tepki
gösterebiliyordu. Bu da, bu kokuya daha
hassas olduklarını gösteriyor." Araştırma,
Nature Neuroscience dergisinde yayımlandı.