Onkogenler Fikriye Fulya

Kavak
 Onkogene
İçerik Protoonkogenler
dönüşüm
mekanizmaları
ve onkogenler
Protoonkogenler
 Protoonkogenler hücrelerin büyüme ve farklılaşmasında rol alan büyüme
faktörleri ile bu büyüme faktörlerinin sinyal iletiminde yer alan proteinleri
kodlayan genlerdir.
Protoonkogenler
Bu genlerde oluşan birtakım değişiklikler sonucu onkogenler
oluşmaktadır.
Protoonkogenler
Protoonkogenlerin onkogenlere dönüşümü sonucunda
 büyüme faktörlerinin üretimi artmakta,

 hücre bölünmesi üzerindeki kontrol kaybolmakta,

 hücre membranında büyüme faktörü uyarısıyla başlayıp,

çekirdeğe ulaşan sinyal ileti sistemi kontrolsüz uyarılmakta,
 çekirdekte transkripsiyon faktörlerinin sentezi artmakta,

 hücre kontrolsüz bir şekilde çoğalmaya devam etmektedir.

Nokta Mutasyonları

Kromozomal Translokasyonlar Onkogenlere

Dönüşüm
Mekanizmaları
Gen Amplifikasyonu

Promotor ve Enhansır ilavesi

  Onkojenik bir mutasyonun önemli bir
özelliği, ağırlıklı olarak bir yanlış anlamlı
mutasyon olmasıdır.
 KRAS'taki aktive edici
mutasyonlar, birçok kanserde belirleyici
Nokta bir olaydır ve sonuçta ortaya çıkan
 mutant protein yapısal olarak aktiftir,
Mutasyonları hücre dışı bir büyüme uyarısı olmasa bile
aktivasyon sinyallerini çekirdeğe iletir.
 KRAS mutasyonlarının ~%90'ı , >%95'i
hedef kodonları 12, 13 (fosfat bağlama
döngüsü içinde yer alan glisinleri
kodlayan veya 61'i olan yanlış anlamlı
tiptedir . 
Nokta Mutasyonları
Kromozomal Translokasyon
 Kesin bir kromozomal translokasyon olayı, bir füzyon proteininin ekspresyonuna yol
açan iki farklı geni fiziksel olarak yan yana getirir.
 Bir füzyon proteininin, kurucu proteinlerinkinden oldukça farklı yeni bir fonksiyon
edinmesinin birkaç örneği vardır.
Kromozomal Translokasyon

 Kronik myeloid lösemide - 9. ve 22. kromozom

trasnlokasyonu

Füzyon onkoproteini Bcr-Abl tarafından aktive edilen yollar

Kromozomal
Translokasyon
 Burkitt lenfoması kromozom 8 ve
kromozom 2, 14 ya da 22
(immunoglobulin genlerinden
birisinin yanında ya da üzerinde
olan translokasyon kırılma noktası
ile) arasında karşılıklı
translokasyonlar göstermektedir.
Kromozomal Translokasyon

 Kromozom 8’in kopan parçası bir

onkogen olan myc genini içermektedir.
 8. kromozomda iken inaktif olan myc geni
2, 14 yada 22. kromozoma
bağlandığında yakınında bulunan ve
immün globulinlerin ağır zincirlerini
kodlayan genlerdeki enhancer dizilerin
etkisi altında kalarak aktiflenmektedir.
Kromozomal Translokasyon

 Düşük dereceli lenfomalarda

hastaların çoğunda 14. ve 18.
kromozomlar arasında, 18.
kromozomda bulunan ve
apoptozisin düzenlenmesinde
görev alan bcl-2 genini içeren bir
parçanın yer değiştirdiği
belirlenmiştir.
Kromozomal Translokasyon

 Sinovyal sarkomda tekrarlayan translokasyonu t(X;18) (p11.2;q11.2)'dir. (Tüm yumuşak doku

sarkomlarının %5-10).

Synovial Sarcoma Mechanisms: A Series of Unfortunate Events

Kromozomal Translokasyon

 Translokasyon, SWItch/Sukroz Fermente Edilemez (SWI/SNF) tümör baskılayıcı kompleksinin

yakın zamanda açıklanan bir bileşeni olan SS18'in ilgili protein Synovial Sarkom X (SSX) ile
füzyonunu içerir. 

 İlginç bir şekilde, füzyon proteini hem SS18'i hem de çekirdek alt birimi BAF47'yi SWI/SNF
 kompleksinden çıkarır.
 Füzyon proteinini içeren değiştirilmiş kompleks, baskılayıcı histon H3K27 trimetilasyon işaretini
ortadan kaldırarak SOX2 lokusuna bağlanır ve böylece SOX2 ekspresyonunu ve hücre
proliferasyonunu indükler.
 Böylece, SSX'e füzyon, SS18'in tümör baskılayıcı işlevini onkojenik olana dönüştürür.
Sinovial Sarkoma
Gen
Amplifikasyonu
Çoklu sinyal iletim yolları aracılığıyla hücre büyümesini, hayatta
kalmasını ve farklılaşmasını düzenlerler ve hücresel çoğalma ve
farklılaşmaya katılırlar.
HER2 reseptörü, insan kromozomu 17'nin (17q12) uzun
kolunda yer alan 1255 amino asit, 185 kD transmembran
glikoproteinidir.
HER2 geninin amplifikasyonu veya aşırı ekspresyonu meme
kanserlerinin yaklaşık %15-30'unda meydana gelir.
Promotor ve Enhanser İlavesi
 Bazı retrovirüsler onkogen taşımadıkları halde kansere neden olabilmektedirler.

 Virüsle enfekte olmuş bir hücrede ters transkriptaz etkisiyle viral RNA genomun tamamlayıcı bir
DNA kopyası (cDNA) sentezlenir ve konak hücre genomu ile birleşir.
 Bazı durumlarda viral cDNA konak hücre DNA ‘sı üzerinde kritik bir gene yakın pozisyonda
yerleşerek, bu kritik gen için promoter fonksiyonu görür.
 Eğer, çok kuvvetli transkripsiyonal promotor/güçlendirici (enhenser) sekanslara sahip olan
retroviral virus, hücre genomunda bulunan protoonkogenlerden birinin 5’-ne çok yakın veya
bitişik bir lokalizasyon gösterirse, bu protoonkogenler, virusun kuvvetli sekanslarının (LTR, long
terminal repeat) etkisi ve kontrolü altına girerek aşırı aktive ve eksprese olurlar. Bu şekilde
onkogen haline dönüşen protoonkogenler, çok fazla üreme veya çoğalma proteinin sentezlerler.
 Örneğin tavuk B lenfositleri bazı avian lösemi virüsleri ile enfekte olduklarında viral cDNA myc
geni yakınında konak hücre DNA’sı ile birleşir.

 Viral cDNA bu pozisyonda myc geni için promoter gibi davranarak myc geninin aktivasyonuna
neden olmaktadır.
https://www.researchgate.net/publication/283332853_Molecular_concept_in_human_oral_cancer
Teşekkürler