Endokrin neoplazilerin gelişim

sürecinin değerlendirilmesi,
tanı ve izlemde genetik
algoritmalar
Multiple Endokrin Neoplaziler
(Kalıtsal Kanser Sendromları)

- Multiple Endocrine Neoplasia 1 (MEN1)

- Multiple Endocrine Neoplasia 2 (MEN2)

-MEN2A
-MEN2B
-FMTC

- Multiple Endocrine Neoplasia 4 (MEN4)

 Multiple Endokrin Neoplaziler

MEN1

MEN2A
 Multiple Endocrine Neoplasia 1
(MEN1)
 Dikkat! (yaşam boyu risk)
 3P
 Paratiroid hiperplazi (%95)
 Hiperkalsemi
 Pitüiter adenom (%30)
 Kadınlarda Oligomenore/Amenore
 Erkeklerde seksual disfonksiyon
 Pankreas adenoma (%40)
 Adrenokortikal tümorler (benign, %20-40)
 Kanser Riskleri
 Timik karsinoid
 Pankreatik Gastrinomas
 Adrenokortikal tümörler (malign, ender)
 MEN1 geni
11q13
 Protein ürünü: menin
 Nüklear protein
 JunD’nin transkripsiyonel aktivasyonununu baskılar.
 JUND’nin protein ürünü; AP1 TF kompleksinin işlevsel komponenti
olup hücreyi p53 bağımlı yaşlanma ve apoptozisten korur.
 İlişkide olduğu diğer proteinler:
 FANCD2
 Glial fibriler asidik protein
 NFKB1
 MLL
 RPA2
 Vimentin
 Kalıtsal kansere yatkınlık?
Birey, mutasyonlu tek kopyayı
ebeveynlerinden birinden alır

MEN 1 MEN 1

Maternal gen Paternal gen

Germline mutasyon
Tüm hücrelerde 1 kopya işlev gören 1 kopya mutant gen bulunmaktadır
İkinci darbe

de novo : % 10
MEN1 mutasyonları
 MEN1

 OD etkili mutasyonlar

 MEN1 mutasyonları tek başına MEN1 tümör

tiplerinin 2/3’ünü açıklar
CDKN1B (MEN4)
 Neden genetik test?

 Tedavi kararını etkileyebilir

 Korunma seçeneklerini etkileyebilir
 Kişisel risk bilgisi sağlar
 Aile bireyleri için bilgi sağlar
Multiple Endocrine Neoplasia 2 (MEN2)

 Kalıtsal, ender
 Üç alt tip
 MEN 2A
 MEN 2B
 Familial medullar tiroid karsinomu (FMTC)
 Otozomal dominant
 Etkilenen dokular
 Adrenal, paratiroid, tiroid
 RET “gain of function” mutasyonları
 MEN2 klinik spektrumu
 MEN 2A: MTC
(% 70-80) Feokromositoma
Hiperparatiroidi

 MEN 2B: MTC

(% 5) Feokromositoma
Perioral ganglionöroma
Marfanoid yapı

 FMTC: MTC
(% 10-20)
 MEN2

Tiroid kanserlerinin % 3-5’i MTC

MTC’lerin % 20’si MEN II (MEN IIa, MEN
IIb, FMTC)
MEN IIa % 15
MEN IIb %1
MEN FMTC %4
 RET

10q11.2
21 exon
Böbrek ve enterik sinir sistemi gelişimine yardım
eder
Hücre diferensiyasyonu VE apoptozis
RET null mutasyon doğum sonrası ex
 RET
 Transmembran protein ve RTK
 Ürogenital sistem ve neural crestte ekspresyonu fazla
 3 isoform
 kısa (RET9), orta (RET43), uzun (RET51)
 Homodimer
 Ligandları
 GDNF (glial-derived neurotrophic factor)
 neurturin (NTN)
 persephin (PSP)
 artemin
 Multiple Endocrine Neoplasia 2A
(MEN2A)
 Dikkat! (yaşam boyu risk)
Medullar Tiroid Karsinoma (%90-100)
Ortalama tanı yaşı:15
Feokromositoma (%50)
Paratiroid Hiperplazisi (%20-30)
 MEN 2A
630, 634 (exon 11) veya
Kodonlar
609, 611, 618, 620 (exon10)
Olguların % 90’ı
Kodon 634 (en kötü)
% 50’si cys arg
Ligand-bağımsız dimerizasyon,
RET aktivasyonu Dimerler arasındaki disulfid bağının
kaybı
Tümörler Feokromositoma, MTC
% 100 MTC
Sıklık % 50 Feokromositoma
% 20-30 paratiroid hiperplazisi
 Multiple Endocrine Neoplasia 2B
(MEN2B)
 Dikkat!
Medullar Tiroid Karsinoma (%100)
Feokromositoma (%50)
Mukozal nöromalar
Dudak/dil
Marfanoid yapı (%75)
1 yaşına kadar tiroidektomi olmayan
bireylerde erken yaşlarda yüksek
metastatik MTC riski
 MEN 2B
918 (ekzon 16)
Kodonlar
883 (ekzon 15)(% 2-3)

Kodon 918 (en kötü) % 95 olguda M918T

RET aktivasyonu Otofosforilasyon

Tümörler Feokromositoma, MTC

% 100 MTC
Sıklık % 50 Feokromositoma
Ender paratiroid hiperplazi
 FMTC
 MEN2A ile aynı mutasyonlar
 Ilımlı C hücre hastalığı
 Sporadik MTC : RET somatik mutasyon
(olguların % 20)
 Tanı ve Tedavi
Tanı
 Dizi analizi
 Microarray

Tedavi
 Tiroidektomi
 Kemoterapi etkin değil
 RET kinaz aktivitesini inhibe eden ilaçlar
 TKİ: Cabozantinib Vandetanib
RET molecular genetic testing if the pathogenic variant in
the family is known:

MEN 2A. should be offered to at-risk children by age five

years.

FMTC. the same as for MEN 2A.

MEN 2B. as soon as possible after birth in all children

known to be at risk.
Papiller Tiroid Kanseri (PTC)
(% 85)
 % 45 BRAF
 %90 V600E
 TKİ (kategori 2B)
 RAI rezistans
 kötü prognostik belirteç
 % 20 RET /PTC geni füzyonları
 % 10-20 HRAS, NRAS, KRAS 12 ve 61. kodon
Foliküler Tiroid Kanseri (FTC)
(% 2-5)

 % 50 RAS
 en sık NRAS 12 ve 61. kodon
 NRAS 61. kodon kötü prognostik belirteç
 % 35-45 PAX8-PPARγ1 füzyon geni