MENTAL

RETARDASYON
VE
GELİŞİMSEL
BOZUKLUKLARDA
GENETİK YAKLAŞIM
Nüket Yürür Kutlay
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Genetik Anabilim Dalı

Görsel materyelde Prof. Dr. Ajlan Tükün’ün aynı baslısklı seminer sunumu
temel alınmıstır
MR %2-3

%80-90 hafif
• Genetik etyoloji
– Teknolojik gelişim
– Ciddi MR%15 sitogenetik bulgu +
• Prenatal tanı
• Bilişsel işlevin gelişim yolakları
 Genetik Nedenler
Yaklaşık 2000 bilinen genetik neden

Kromozomal anomaliler

Metabolik ya da endokrin hastalıklar

Kalıtsal dejeneratif hastalıklar

Hormon defektleri

Kalıtsal sendrom ya da malformasyonlar

• Dengesiz gen dozajı
– Down sendromu
– Prader-Willi/ • Tek gen bozuklukları
– Angelman Sendromu
1- Otozomal resesif
– 15q duplikasyonu
(15q11q12) 2- Otozomal
– Miller-Dieker(17p13.3) dominant
– Williams(7q11.2) 3- X-Bağlı MR
– Smith- – Fragil X
Magenis(17p11.2)
– Rett Sendromu
– DiGeorge(22q11.2)
– Subtelomerik delesyon
Down Sendromu
X kromozom sayısal değişiklikleri
 15q11.2-q12
• Prader-Willi • Angelman Sendromu
Sendromu – UBE3A
– SNRPN – Maternal delesyon
– Paternal delesyon
 Williams-Beuren Sendromu

• 1/10000
• Elastik arterlerde stenoz ve hipertansiyon
• Tipik yüz bulguları
• MR(40-90)
• Hafif kısa boylu
• Endokrin bozukluklar
– Hiperkalsemi
– Anormal glukoz metabolizması
– Hipotiroidi
• Otozomal resesif • Otozomal dominant
– Lizozomal enzim depo – Nörofibromatozis tipI
hastalıkları • 1/4000
– PKU • NF1Ras
– Tuberosiklerozis
• 1/6000
• TSC1, TSC2 mTOR
• Everolimus (FDA)
– Myotonik müsküler
distrofi
• 1/8000
• DMPK3’ CTG(1000…)
• X-bağlı kalıtım
• Sendromik/non-
sendromik215(66
tanesi non
sendromik)
 FragilX
• Prevelansı:
• Erkek 1/4000
• Kadın1/6000
• %50 otistik
• Xq27.3 FMR1
• 5’-CGG (10/20 AGG)
• RNA binding—
mGluR(translasyonel baskı)
• 5-54 (29-30)/ 55-230/ 230-
FXTA
S
Otizm
 GENETİK YAKLAŞIM
Endikasyonlar

Ailedeki bir özellik nedeniyle çocuğa genetik/kromozomal hastalık kalıtılmış olması

Ebeveynlerden herhangi birisinin daha önce

bilinen bir genetik hastalığa,
açıklanamamış MR’a,
doğumsal kusura sahip
bir çocuk öyküsü olması

Annenin iki ya da daha fazla sayıda gebelik kaybı olması

Yenidoğan döneminde kaybedilen çocuk öyküsü olması

Annenin 35 yaş üzerinde olması

Ebeveynlerden herhangi birisinin bir genetik hastalık için yüksek risk taşıdığı bilinen bir bölge ya
da etnik gruptan olması

Eşler arasında akraba evliliği olması

 GENETİK YAKLAŞIM

Refere edilme nedenini kavrıyor mu?

Temel kaygısı nedir?
Ailesinde bazı MR’lu bireylerin varlığının bilinmesi
Onların MR nedenleri?
Bazen MR’un kalıtsal olabileceği nedeni ile refere edildiği

Bazen MR nedeninin bulunamayacağı

 GENETİK YAKLAŞIM
Algoritma
Fizik bulguların değerlendirilmesi
 MENTAL
RETARDASYON

NONSENDROMİK SENDROMİK
 GENETİK YAKLAŞIM
Algoritma
Fizik bulguların değerlendirilmesi
Soyağacı değerlendirmesi
 Aile öyküsünde

Öğrenme güçlükleri ya da MR
Özel eğitim? (okulda özel sınıf vb.)
Yanlız yaşama yetisi
Tanı testi yapılıp yapılmadığı
Gelişme geriliği
Doğumsal defekt (kalp, CLP)
Gebelik kayıpları
Ailede beklenmedik genç ölüm
Kronik sağlık sorunları
Nöbeti olan kişi
Konuşma problemi olan kişi
 GENETİK YAKLAŞIM
Algoritma
Fizik bulguların değerlendirilmesi
Soyağacı değerlendirmesi
Kesin tanı için yöntem seçimi
 MENTAL
RETARDASYON SENDROMİK
NONSENDROMİK

özgün
klinik bulgu ø
kromozom analizi

+ -

Frajil X
KROMOZOMAL
HASTALIK moleküler inceleme

+
-
FRAJİL X
subtelomerik
FISH/CGH

- +

İDİOPATİK
MR
Telomerik değişiklik
 MENTAL
RETARDASYON SENDROMİK
NONSENDROMİK

özgün FraX’a özgü bulgu Mikrodelesyona özgü Met. Hast. özgü bulgu Kısa boy/ İlerleyici
klinik bulgu ø bulgu Hareket bozuklukları nörolojik hasar
kromozom analizi

+ - kromozom analizi kromozom analizi özgün test

moleküler inceleme FISH

Frajil X
KROMOZOMAL
HASTALIK moleküler inceleme

+
-
FRAJİL X mikrosefali epilepsi

subtelomerik
hipogenitalia
FISH/CGH

PQPB1
- +
Konuşma bozukluğu
İDİOPATİK Rett benzeri öykü
MR El hareketleri
Telomerik değişiklik hipermetropi

JARID1C

MECP2
CAG Tekrar Sayısı: 17/>90
 MENTAL
RETARDASYON SENDROMİK
NONSENDROMİK

özgün FraX’a özgü bulgu Mikrodelesyona özgü Met. Hast. özgü bulgu Kısa boy/ İlerleyici
klinik bulgu ø bulgu Hareket bozuklukları nörolojik hasar
kromozom analizi

+ - kromozom analizi kromozom analizi özgün test

moleküler inceleme FISH

Frajil X
KROMOZOMAL
HASTALIK moleküler inceleme

+
-
FRAJİL X mikrosefali GIS sorunları distonik liesensefali/ epilepsi
miyopati hareket epilepsi
subtelomerik davranış
hipogenitalia konuşma
FISH/CGH
hipogenitalia

PQPB1 İdrar
- +
Kreatin/kreatinin
korpus
kallosum Konuşma bozukluğu
İDİOPATİK agenezi Rett benzeri öykü
MR SLC6B El hareketleri
Telomerik değişiklik

LIS1
DCX MECP2
FLN
A
ARX
 MENTAL
RETARDASYON SENDROMİK
NONSENDROMİK

özgün FraX’a özgü bulgu Mikrodelesyona özgü Met. Hast. özgü bulgu Kısa boy/ İlerleyici
klinik bulgu ø bulgu Hareket bozuklukları nörolojik hasar
kromozom analizi

+ - kromozom analizi kromozom analizi özgün test

moleküler inceleme FISH

Frajil X
KROMOZOMAL
HASTALIK moleküler inceleme

+
-
FRAJİL X mikrosefali GIS sorunları distonik liesensefali/ epilepsi
miyopati hareket epilepsi
subtelomerik davranış
hipogenitalia konuşma
FISH/CGH
hipogenitalia

PQPB1 İdrar
- +
Kreatin/kreatinin
korpus strabismus
kallosum Konuşma bozukluğu
İDİOPATİK agenezi Rett benzeri öykü
MR SLC6B El hareketleri
Telomerik değişiklik hipermetropi

JARID1C
LIS1
DCX Serebellar hipoplazi
MECP2
FLN Ventrikülomegali/
A hidrosefali
ARX
OPHN1
 OTİZM

Kromozom analizi ile ~ % 5 tanı şansı (6,9,7,15,X anomalileri)

 GENETİK YAKLAŞIM
Algoritma
Fizik bulguların değerlendirilmesi
Soyağacı değerlendirmesi
Kesin tanı için yöntem seçimi

Kesin tanı
 GENETİK YAKLAŞIM
Algoritma
Fizik bulguların değerlendirilmesi
Soyağacı değerlendirmesi
Kesin tanı için yöntem seçimi

Kesin tanı
Kalıtımının –var ise- belirlenmesi
 GENETİK YAKLAŞIM
Algoritma
Fizik bulguların değerlendirilmesi
Soyağacı değerlendirmesi
Kesin tanı için yöntem seçimi

Kesin tanı
Kalıtımının –var ise- belirlenmesi

Aile için riskin belirlemesi

 Nedeni bilinmeyen MR’da

Rekürrens riski % 1-25

MR’lu bir çocuğa sahip ailenin diğer çocuklarında risk 10 kez artar

Ebeveynlerin MR’lu olması durumunda

Her iki ebeveyn de hasta ise % 39.4

Anne hasta ise % 19.6
Baba hasta ise % 7.8
 Otizm

Rekürrens riski %2-18

Otistik bir çocuğa sahip ailenin diğer çocuklarında risk 100-200 kez artar

hasta çocuk erkek ise % 7

hasta çocuk kız ise %14.5

 GENETİK YAKLAŞIM
Algoritma
Fizik bulguların değerlendirilmesi
Soyağacı değerlendirmesi
Kesin tanı için yöntem seçimi

Kesin tanı
Kalıtımının –var ise- belirlenmesi

Aile için riskin belirlenmesi

Doğum öncesi tanı olanaklarının sunulması

 GENETİK YAKLAŞIM
Algoritma
Fizik bulguların değerlendirilmesi
Soyağacı değerlendirmesi
Kesin tanı için yöntem seçimi

Kesin tanı
Kalıtımının –var ise- belirlenmesi

Aile için riskin belirlenmesi

Doğum öncesi tanı olanaklarının sunulması

Hastanın izlemi
 TSC1/TSC2
NF1
PTEN
dup 15q
MECP2 DLX Ras, Rheb, PI3K
BDNF Hücre büyümesi
GABAr
UBE3A
GABAr

mGluR
Sinaptogenezis
PSD95
FMR1 NLGN

NÖRONAL NETWORK
 TSC1/TSC2
NF1
PTEN
dup 15q
MECP2 DLX Ras, Rheb, PI3K
BDNF Hücre büyümesi
GABAr
UBE3A
GABAr

mGluR
Sinaptogenezis
PSD95
FMR1 NLGN

NÖRONAL NETWORK

sayısal ve yapısal Glutamat/GABA

hücre sayısında artma seratonin düzeyinde azalma
sinaptik gelişim bozukluğu eksitasyon/inhibisyon

düşük yüksek düşük yüksek

Yatkınlık yatkınlık yatkınlık yatkınlık

MR Epilepsi Makrosefali OCD

Otizm
yatkınlık
Tesekkür Ederim