AKUT LENFOBLASTİK

LÖSEMİ:
GÜNCEL YAKLAŞIM
Prof. Dr. Şehmus ERTOP
BEUN Hematoloji
Hematoloji Akademisi-2017
 4 Önemli Hastalık aynı kaderi mi
paylaşıyor?

-KML -UZUN SÜRELİ -TEDAVİYE BAĞLI

-HODGKİN LENFOMA YAŞAM (Olguların YAN ETKİLER ÖN
-TESTİKULER CA Çoğu nerdeyse normal PLANA ÇIKMAKTA

- PEDİATRİK yaşam sürelerine sahip)

-İLK TEDAVİYE
-RÖLAPS/
PROGRESYON
YANITLARI ÇOK İYİ KAÇINILMAZ OLARAK
ALL ÇOK KÖTÜ
 RİSK
F
A
K
T
TANI Ö TEDAVİ SEÇENEKLERİ
R
L
E
R
İ

RÖLAPS

KEMOTERAPİ KÖK HÜCRE NAKLİ

KÜR
 Neden Güncel Tedavi ya da yeni tedavi seçenekleri???

Tedavi güncellemeleri ve yeni tedavi

seçeneklerinin klasik tedavilere eklenmesi
ile 10 yıllık OS 1985’lerde %59 ‘dan,
2002 sonrası %82 ye yükselmiştir.
(Çocukluk Çağı)

Kür oranını arttırmak, rölapsı mümkün olduğunca azaltmak

1-10 yaş arası EVET ama ileri yaşlarda problem hala devam ediyor!
AYA ve ADULT ALL , hematolojik kanserler içinde en kötü
prognostik grup olarak değerlendirilebilir.
 -HEDEFE YÖNELİK
KANSER
-KİŞİSELLEŞTİRİLMİŞ MRD
KEMOTERAPİ
KÖK ?
TEDAVİ
-EN İYİ DESTEK
TEDAVİ
HÜCRESİ
KÖK HÜCRE NAKLİ
?
HEDEF
TEDAVİ
K
Ü
R
FIT for all
 SORU:
Tedavi yol haritasının nasıl
düzenlememiz gerekiyor!

KANSER KÖK HÜCRESİ???

Tanımasak da özelliklerini ve davranışlarını tahmin edebiliyoruz!
KANSER
KÖK
HÜCRESİ
 BİLİMSEL &
HASTA TEKNOLOJİK
KANSER KÖK HÜCRESİ
KAOTİK GELİŞMELER
&
ORTAMI &
KANSER BAŞLATICI
HEKİM VE BİLİM
HÜCRELER
ADAMLARI
KANSER KÖK HÜCRESİ
DAVRANIŞ
ÖZELLİKLERİ?

KENDİNİ DÜŞÜNÜR, İDAMESİ İÇİN NE

GERAKİRSE YAPAR

ORGANİZMADAN KÖKEN ALDIĞINDAN

İÇSEL MEKANİZMALARI İYİ BİLİR ve İYİ HER ZAMAN BİR ADIM ÖNDE!!!
KULLANIR
Genellikle zamana bağlı olarak
KENDİNE KARŞI UYGULANAN
değişiklik gösterir, erken
TEDAVİLERE YA DA YETERSİZ
relapslar genellikle tedaviye
TEDAVİLERE KARŞI KOLAYLIKLA DİRENÇ
direnç ve kötü prognoz
GELİŞTİREBİLİR
belirtisidir

KENDİ ÖZELLİKLERİNİ ÇOK KOLAY METASTAZ VE RÖLAPSLARDA

DEĞİŞTİREBİLİR, KLONAL ÖZELLİK genellikle ilk klondan çok
GÖSTERMESİNE RAĞMEN HETEROGEN değişmiş ya da subklonal
BİR TOPLULUK OLUŞTURABİLİR aktivasyon söz konusudur
 KENDİNİ DÜŞÜNÜR, İDAMESİ İÇİN NE
GERAKİRSE YAPAR

A-MİKROÇEVRE DİZAYNI

MSC ve HSC nişleri; lösemik kök hücre için koruyucu

bir mikroçevre oluştururlar. Kemosensitif Kanser Etkin Kemoterapi
kök hücreleri ilk kemoterapi fırtınasında, HSC
nişlerine göç ederek kendilerini bu fırtınadan
korumaya çalışırlar. Kendini koruyabilen CSC
hücreleri rölapstan sorumludurlar. Bu aşamada
HSCT etkindir. Çünkü HSCT öncesi myeloablatif
tedavi bu nişleri boşaltarak ve CSC koruyucu ETKİN KT
mikroçevreyi ortadan kaldırarak, donör HSC’lerinin +
buraya yerleşmesini ve kolonizasyonunu temin ALLO HSCT
ederler.

Bazı Lösemik kök hücreler, HSC nişlerini kendi

Etkin KT
avantajına göre yeniden dizayn etme ve kendi
mikroçevresini oluşturabilme yeteneğine sahip +
olabilir. Bu tip blastların varlığında KT ve ALLO SCT Hedefe Yönelik
etkisizdir Tedavi
 NON-INTERAKTIF
(GRUP-I) Blastlar
Kemosensitive, stroma bağımsız, yüksek
proliferasyon kapasitesine sahip
Düşük Risk?

INTERAKTİF (GRUP-2) Blastlar

Başlangiçta kemosensitif ama rölapsa
eğilimli ancak ALLO SCT ile eradike
edilebilirler (Myeloablatif tedavi gerekir).
Standart risk?

BAĞIMSIZ (GRUP-3) Blastlar

Kendi mikroçevrelerini oluşturarak KT, ALLO
SCT ye direnç oluşturabilirler.
Yüksek Risk
Hedef tedavi gerektirir (TKI)
 Tahmin edilebilirmi?
RİSK SINIFLAMASI…???

Oxford Textbook of Oncology-2016

BAŞLANGIÇTA
 St.Jude Children Research
Hospital
16 çalışma sonuçları

Childrens Oncology Groups

Berlin-Frankfurt-Munster Group

Risk Grupları ile Blast özellikleri uyum gösteriyor

Tedavi esnasında ya da sonrasında!

A- 3 ya da 4.cü haftada tedaviye sitolojik

yanıtlar önemli prognostik faktör ; ancak
çocuklarda >%95 ve erişkinlerde >%90
sitolojik yanıt olmasına rağmen, erişkinlerin
%40-50’sinde rölaps oluşmakta, Bu da
sitolojik remisyon olarak kabul edilen <%5 Kİ
blast tanımlamasının hassas bir tanımlama
yöntemi olmadığını göstermektedir.

Bunun yerine lösemik hücre varlığının

moleküler düzeyde ölçülmesinin daha önemli
olduğudur (MRD-Minimal kalıntı hastalığı)

B- İmmunfenotipleme prognozda önemli!

C- Lökosit sayısı, B ve T lineage ALL de önemi
azalmış gibi, yaş devam ediyor
MRD Değerlendirme Kriterleri:
MRD nasıl takip edilmeli?
-Lösemi-spesifik aberrant immunfenotiplerin
flow sitometri ile (Leukemia associated
immun fenotipleme-LAIP)
-Lösemi-spesifik Ig rearangmanların ya da T-
hücre reseptör sekansların real time
kantitatif PCR ile değerlendirilmesi
- Kromozomal anomalitelerle birlikte olan
füzyon gen taraması (BCR-ABL, MLL-AF4
gibi) (Moleküler PCR)
%0.1-%0.001
(10-3 ile 10-5) MRD(-)
<%0.1 = Moleküler Remisyon
<%0.001 = Moleküler
Komplet Remisyon
(10 -4 dan fazla..derin
negatiflik?)
Her hasta için benzersiz (Unique)
olan bu aberran değişimler
olguların %95 inde saptanır.
&&&&&&&&&&
DAHA İLERİ TETKİKLERE
GEREKSİNİM OLABİLİR Mİ?
-Karşılaştırılmalı genomik
hibridizasyon (CGH)
- Single nükleotid polimorfizm
(SNP)
- Gen expressiyon profil (GEP)
- Next generation sekans (NGS)
(Özellikle yüksek riskli
hastalarda öneriliyor!)
 NE YAPMALIYIZ???

Başlangıçta Hasta Özellikleri ve risk

faktörleri

Tedaviye yanıtın değerlendirilmesi

(Özellikle MRD)

Öncelikli olarak MRD (-) sağlanması CSC yok edilmesi

 Kendini yenileyebilme
Apoptozis
Lösemik Kök Hücre, içsel Farklılaşma
mekanizmaları iyi bildiğinden bunları Sakin, hareketsiz ve durgun
kendi lehine yeniden dizayn eder ?? EN ÖNEMLİ ÖZELLİĞİ YÜZEYEL FENOTİPİK
ÖZELLİKLER taşıması ( Tedavide en önemli
hedeflerden biri)

Lösemik Kök Hücre normal hemopoetik kök hücre gibi davranır ve benzer
özellikler gösterir ancak normal kök hücreden değişik özellikleri vardır. Lösemik
niche ile mikroçevre ve immun sistemi kendi lehine değiştirme özelliği vardır.
 Kişiye özel ya da tedavi sonrası yüzeyel
LSC Kendi Özelliklerini Değiştirebilme belirteçler değişebilir!
özelliğine sahiptir! -Standart tedaviden ziyade
kişiselleştirilmiş tedavi önemli
-İlk Tedavi planı çok önemli- Mümkün
olduğunca rölapsı engellemek gerek!
 HEDEFİMİZİN NE OLDUĞUNU
İYİ BELİRLEMEMİZ
HEDEFE YÖNELİK TEDAVİ ANCAK KANSER KÖK HÜCRE VE
KANSER HÜCRELERİNİ İYİ
TANIMAK GEREK!
HEDEFİMİZİ tanımamız HEDEFLERİMİZİ belirginleştirir!

1- Yüzey belirleyici özellikler (Dışsal

Hedefler)
2- Genetik , epigenetik ve sitogenetik
özellikler (İçsel Hedefler)
3- Hücre İçi Yolaklar
 Yüzeyel Belirteçlere yönelik Tedavi

- Monoklonal Antikorlar özellikle BITE tipi

- Anti-CTLA-4 tedavi
- Anti-PD1 (immun checkpoint inhibitörleri)
- CAR-T cell therapy
Yüzeyel İşaretler ve tedavi
modaliteleri

ALL tedavisine hedef immunoterapi

eklenmesi
Inotuzumab
Blinatumomab
CAR T cells

Aim to enable
• More CRs
Unleashing T cell power • Better CRs (MRD-)
against CD19+ ALL
• More HSCTs

Potential advantages (over CT)

• No cross-resistance/synergism
• Toxicity profile (BM and GI tract)
Bhojwani D & Pui CH, Lancet Oncol 2013;14:e205–17; CT, chemotherapy
 Hastanın özelliğine-oluş
hızına göre değişik derecede
- Şok indeksinde artış
Hgb: 13 gr/dl - Genel durum Bozukluğu
Akut Kan Kaybı-Hemolitik Anemi - Akut gelişen semptomlar

Hgb: 8,5 gr/dl Ölçülen Değer Yapım eksikliği-Kronik Kan Kaybı

Hgb: 8 gr/dl Değişiklik yok ya da Minimal

Hgb: 6 gr/dl Tedaviye Yanıt Genel Durumda düzelme

Şekil-1 Anemi de Dinamik Değerlendirme

YÜZEYEL HEDEFLERE YÖNELİK
TEDAVİ

1-Monoklonal antikorlar
YÜZEYEL ve GENETİK FENOTİPİK ÖZELLİKLER
CD19 yüzeyel antigeni ALL-Lösemik kök hücrelerin en
önemli belirleyicilerinden biridir.
(BİRİNCİL HEDEF?)….
ALL, Gerçekten klonal ancak
heterogen bir hastalıktır.Özellikle
yüksek risk grubu hastalar bunu
fazlasıyla biz klinisyenlere
hissettirirler. Bu nedenle hedefe
yönelik tedavilerin birden
fazlasının kullanılması denenebilir
mi????
CD19 dan başka yüzeyel hedef
hedef olabilir mi?
 ALL’ de MoAb Tedavisi

RÖLAPS-REFRAKER ALL

MRD (+) Olgularda

başarısı faz
BAŞLANGIÇTA KULLANIMI ÖNERİLMEKTEDİR!!!!
çalışmalarında kanıtlandı
 2013 yılında Science Dergisi Editörleri
Cancer İmmunotherapy
T hücrelerin kullanıldığı İmmuntherapi ‘yi
(Anti-CTLA-4, anti-PD1 ,CAR-T cell, Bispesifik MoAb gibi ) YILIN
BULUŞU olarak seçti.
ALL tedavisinde kullanılan MoAb’ler
MoAb etki mekanizmaları…
Kanser Kök Hücresi de uygulanan tüm tedavilere karşı
kendi savunma önlemlerini alır.
Bu nedenle tümör kitlesinin yok edilmesi yetmez
aslolan kanser kök hücresinin ve kanser başlatıcı
hücrelerin yok edilmesidir. Hiç değilse kendini ifade
etmesine izin verilmemelidir. Çünkü, her relaps kanser
kök hücresinin daha da güçlü ve değişik formatta
gelmesi ile sonuçlanır.
 SORULAR:

-MRD pozitifliğini , MRD negatife çevirmek önemli mi?

-Kök Hücre nakline alternatif olabilir mi?
-Ya da Kök hücre naklinin seyrini değiştirebilir mi?
-İndüksiyon tedavi sonrası MRD (-) hastalar rölaps
gösterebilir mi?

MRD pozitifliğini negatife

çevirmek önemli ve Kök Hücre nakline
MRD negatifliği HSCT
prognostik risk faktörü alternatif olabilir ancak
transplantasyon başarısını
olarak artık kabul donörü olmayan olgularda
arttırmaktadır
edilmektedir ..Şimdilik??

Evet, MRD negatif hastalar kısa sürede pozitif olabilirler

(%20-30)
1-Subklon aktivasyonu
2-Hassasiyetin kaybı (Yüzeyel exprese olan antigen
kaybı ya da değişimi, MoAb öncesi mutlaka İmmunolojik
ya da immunohistokimyasal incelemeler yinelenmeli
3-Extra meduller rölaps
 HEDEFE YÖNELİK TEDAVİ-2

Sonuçlar Özellikle yaşlı

hastalarda çok iyi fakat
rölaps oranı fazla!

Ph + ALL de TKİ

Standard KT+TKİ > > Kök Hücre Nakli >> TKİ devam
Eve Götürmemiz gereken mesajlar
Lösemik kök hücre sanıldığından
daha akıllı ve güçlüdür.
En az onun kadar onu
tanıyamazsak, savaşta yenilgi
kaçınılmazdır
ALL özellikle AYA ve adult olguların
klinik çalışmalara alınması
önemlidir
Tedavide hedeflerin iyi ve net
olarak belirlenmesi ve hedefe
yönelik tedavilerin hastaya en az
zarar vermek koşulu ile belki de
birden fazla ilaçla yapılması
MoAB ler ile birlikte hedefe yönelik
tedaviler kemoterapiile birlikte
oldukça umut vericidir. Genetik
profil ve genetik ve ilaç
mühendisliği bu konuda bizlere
oldukça yardımcı olacaktır