HEMATOPOİETİK

BÜYÜME FAKTÖRLERİ

Dr. İlknur Erköseoğlu

Karadeniz Teknik Üniversitesi
Tıp Fakültesi
Farmakoloji Anabilim Dalı
 SUNUM PLANI
 Hematopoez
 Sitokinler
 Hematopoetik Büyüme Faktörleri (HBF)
 HBF Prepratları, Tedavide Kullanımları,
İzlem ve Olumsuz Tesirleri
 İnterferonlar
 İnterlökinler
 HEMATOPOEZ
 İnsan organizmasında eritrositler, miyeloid
hücreler, trombositler; kemik iliğindeki kök
hücreler tarafından başlatılan farklılaşma ve
matürasyon süreci sonucunda oluşmaktadır.
 Kök hücrelerinin çok primitif olan ve birçok
yönde farklılaşma gösterebilen tiplerinin eritroid
seri, miyeloid seri, megakaryositik seri ile lenfoid
serileri oluşturduğu kabul edilmektedir.
 Hematopoietik kök hücreleri
 Hematopoietik kök hücresi, kemik iliğinde,
bebek göbek kordon kanında ve çevre kanında
bulunan ve özel yöntemlerle erişkinde belli
büyüme faktörlerinin yardımı ile üretilebilen ve
kan hücrelerine dönüşebilen kök hücrelerdir.
 SİTOKİNLER:
 Sitokinlerin aktiviteleri ilk kez 1926' da Zinsser ve
Tamiya tarafından tanımlanmıs ve bunların
lökositlerden salgılanan solübl ürünler oldukları,
damar duvarı fonksiyonlarını etkiledikleri
bildirilmiştir.
SİTOKİNLER:
 Monositler, makrofajlar ve lenfositler
tarafından salgılanan,
 immün sistem hücrelerinin proliferasyonunda
ve farklılaşmasında rol oynayan,
 hücreler arası iletişimi sağlayan
 polipeptid yapısında hormonlardır. Yabancı
antijenler gibi değişik uyarılar karşısında
immün sistem hücreleri tarafından yapılarak
ortama salınırlar.
 Bu heterojen protein grubunun ortak
karakteristik özellikleri şunlardır:
1. Düşük moleküler ağırlıktadırlar (80 kDA' dan
küçük).
2. İmmünite ve inflamasyon reaksiyonlarında
vücut cevabının amplitüd ve süresini regüle
ederler.
3. Daima geçici süre ile ve lokal olarak
sentezlenirler.
4. Son derece potenttirler, genellikle pikomolar
konsantrasyonlarda fonksiyon gösterirler.
 Bu heterojen protein grubunun ortak
karakteristik özellikleri şunlardır:

5. Her sitokin yada sitokin grubu kendisi için

spesifik olan, yüksek afiniteli hücre yüzey
reseptörleri ile reaksiyona girer.
6.Sitokinlerin hücre yüzeyindeki reseptörüne
bağlanması, hücrenin RNA yapısını ve protein
sentezini etkileyerek, hücrenin davranış
paterninde değişime yol açar.
Sitokinler, genel özellikleri, işlevleri, aile grupları ve
primer fonksiyonlarına göre sınıflandırılmaktadır.

Aile gruplarına göre sitokinler beş sınıftır:

I.İnterlökinler: IL-1α, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-
14, IL-15
II.Kemokinler: IL-18, MCP-1
III.İnterferonlar: IFNα, IFN- IFNγ
IV.Sitotoksik/immünodüzenleyici/büyüme
faktörleri: TNFα, TNF, TGF
V.Koloni uyarıcı faktörler (hematopoietik büyüme
faktörleri): G-CSF, GM-CSF, M-CSF, IL-3, IL-7
 SİTOKİN ÇEŞİTLERİ

1.Grup: Monosit-makrofajlarca salgılanan ve doğal

bağışıklıkta etkili olanlar. Tip 1 interferon (Tip 1
IFN), Tümör Nekroz Faktör (TNF), İnterlökin-1 (IL-
1), IL-6 ve IL-8.
2. Grup: Lenfositlere etkili olanlar. IL-2, IL-4.
 SİTOKİN ÇEŞİTLERİ
3.Grup: İltihap hücrelerini aktive edenler. Tip 2
IFN, Lenfotoksin (LT), IL-5, Migrasyon
inhibisyon faktör (MİF)
4.Grup: Hematopoiesisi uyaranlar. IL-3,
Granülosit-Makrofaj koloni stimüle eden
faktör=GMCSF
Monosit-Makrofaj koloni stimüle eden faktör
=M-CSF
Granülosit koloni stimüle eden faktör=G-CSF
 Hemapoietik
Büyüme Faktörleri
 Kemik iliğindeki primitif hematopoietik
progenitör hücrelerin proliferasyonunu,
farklılaşmasını, gelişmesini ve onlardan oluşan
tamamıyla farklılaşmış kan hücrelerinin
fonksiyonlarını stimüle eden doğal
glikoproteinlerdir.
 Hemopoetik büyüme faktörleri

 Üretildikleri yerde lokal olarak etki yaparlar

veya dolaşıma geçerler
 Majör kaynakları T lenfositleri, monosit,
endotel hücreleri, fibroblastlardır,
eritropoetinin %90’ı böbrekte sentezlenir
 Hemopoietik büyüme faktörleri

Hedef hücreler üzerindeki reseptörler ile

biyolojik etkilerini oluştururlar.
 Bazı HBF plazmada normalde bulunur

bazıları ise inflamasyon veya başka bir

stimulus olmadıkça saptanabilir düzeyde
değildir.
Granülosit Koloni Stimule
Edici Faktör (G-CSF)
 G-CSF (Filgrastim, Neupogen®,Leucostim®,
Leukoplus®, Tevagrastrim®; Lenograstim, Granocyte®;
Pegfilgrastim; Neulastim®)
Çeşitli sellüler ve hümoral etkilere bir cevap olarak kemik
iliği stromal hücreleri, endotelyal hücreler, monosit ve
fibroblastlar tarafından salgılanır.
 Granülosit Koloni Stimule Edici
Faktör (G-CSF)
 Kemik iliğindeki depo havuzdan nötrofillerin
üretimini, salıverilmesini stimüle eder ve
maturasyon zamanlarını kısaltır.

 Matür nötrofillerin fagositik aktivitesini artırır.

 Sitotoksik tedavi alan hastalarda nötropenik

fazın süresini kısaltarak nötrofillerin düzelmesini
hızlandırır.
 Granülosit Koloni Stimule Edici
Faktör (G-CSF)
 G-CSF tedavisiyle, periferal kan granülosit-
makrofaj progenitör hücre sayısında önemli ve
muhtemelen doza bağımlı artışlar olmaktadır.
Periferal kan progenitörleri normal dolaşımdaki
progenitör hücre özelliklerini korurlar, ayrıca
normal eozinofil ve granülosit-makrofaj kolonileri
ile normal karışım eritroid kolonileri üretirler.
 Granülosit Koloni Stimule Edici
Faktör (G-CSF)

 Filgrastim günde bir kez sk.

 0.5 MU (5 mikrogram) veya 1 MU /kg/gün
 Pegfilgrastim sk. 6 mg
 i.v. kullanım önerilmemektedir.
 Granülosit Koloni Stimule Edici
Faktör (G-CSF)
 En sık görülen yan etkisi içinde kemik iliği
bulunan kemiklerdeki kemik ağrısıdır (%20-
24).
 LDH, alkalen fosfataz ve ürik asidde geçici
bir artış yapar.
 Doza bağlı lökositoz yapabilir.
 Uzun dönem kullanımda osteoporoz ve
splenomegali yapabilir.
 Granülosit Koloni Stimule Edici
Faktör (G-CSF)
 Ateş, döküntü, başağrısı ve artralji
 Alopesi ve akciğer infiltrasyonu, interstisiyel
pnömoni
 Kapiller sızma sendromu (hipovolemi,
hipotansiyon, akciğer ve diğer dokularda
ödem)
 Tromboz
 Dalak büyümesi yapabilir.
 Granülosit Makrofaj Koloni
Stimule Edici Faktör(GM-CSF)
 Molgramostim, Leucomax®; Sargramostim;
Leukine®
 Nötrofil ve makrofaj fonksiyonlarını uyarır,
bütün granülosit ve monositlerin üretimini
stimüle eder. Kemotaksisi aktive eder.
 Kemik iliğindeki öncü hücrelerin
matürasyonunu sağlar, fagositozu ve konakçının
cevabını artırır.
 Granülosit Makrofaj Koloni
Stimule Edici Faktör(GM-CSF)

 En sık görülen yan etkileri ateş, döküntü, başağrısı

ve artraljidir.

 Ayrıca alopesi, asteni, sıvı retansiyonu, endotelin

bozulmasına bağlı kapiller sızma sendromu,
yüksek dozda aktive ettiği nötrofillerin
agregasyonuna bağlı tromboz yapabilir.
 Granülosit Makrofaj Koloni
Stimule Edici Faktör(GM-CSF)

 Molgramostim, Leucomax® için 14.10.2014

tarihinde "ruhsat iptali” olmuştur.
 G-CSF ve GM-CSF
 Her iki ilaç da myelotoksik kanser ilaçlarının
uygulanması sırasında gelişen ve gram-negatif
sepsis gibi öldürücü komplikasyonlara neden
olabilen nötropeninin hafifletilmesinde
kullanılırlar.
 Bu iki ilaç sayesinde hem komplikasyonlar
önlenir, hem de kanser ilacının daha yüksek
dozda ve daha kısa aralıklarla verilebilmesi
mümkün olur.
 G-CSF ve GM-CSF

 Ayrıca kemik iliği transplantasyonundan

hemen önce yapılan myeloablatif tedaviden
sonra uygulanırlar, böylelikle hastanın
transplant sonrası iyileşmesini hızlandırırlar.
 İNTERFERONLAR

 İnterferonlar:

“Biyolojik yanıt düzenleyici” (BRM)

olarak laboratuvarda üretilen ilk sitokinlerdir.
 İNTERFERONLAR
 Bütün interferonların anti-viral etkileri vardır.
Bazı vakalarda direkt olarak tümör hücrelerine
etki eder, bazılarında ise bağışıklık sisteminin
etkisini arttırır ya da baskı altında tutarlar.
 En çok rastlanan yan etkileri grip-benzeri
semptomlar: Yorgunluk, yüksek ateş, üşüme ve
başağrısı gibi.
 Daha az rastlanan yan etkiler ise: Anormal
karaciğer fonksiyonları ve depresyon
 Interferon-α (Intron-A,Roferon-A)
 Interferon α FDA tarafından onaylanan ilk
sitokindir. İnterferon α’nın, bazı tümör
hücrelerinin proliferasyonunu direkt sitotoksik
etkisiyle inhibe ettiği ve öldürdüğü
bulunmuştur.

 Interferon α Haziran 1986’da özellikle

yetişkinleri etkileyen bir tür löseminin
tedavisinde onay almıştır. O günden bu yana
Kaposi Sarkomu, kronik hepatit B ve hepatit
C’de kullanımı da FDA tarafından
onaylanmıştır.
Interferon-α (Intron-A,Roferon-A)
 Ayrıca lenfatik veya hematopoetik
sistemin neoplazmları gibi
hastalıklarda da kullanılmaktadır.
 Interferon-b

 Interferon b antiviral ya da
antineoplastik olarak kullanılmaz,
1993’de FDA interferon β
(Betaseron)nın Multipl Sklerozisde
kullanımını onaylamıştır.
 Interferon γ (Actimmune)
 Interferon γ (Actimmune) 1990’da
kronik granülomatoz tedavisi için
FDA’den onay almıştır. Interferon γ
hastaların geçirdiği önemli infeksiyon
sayısında anlamlı bir azalmaya neden
olur. (Türkiye’de yok.)
 İnterlökinler:
 Lenfositler,monositler,makrofajlar
ve/veya fibroblastlar,damar endotel
hücreleri,kemik iliğinin stromal hücreleri
tarafından üretilip salgılanan belirli
sitokinlere interlökinler adı verilir.
Interferonlar gibi interlökinler de
laboratuar koşullarında elde edilebilirler.
 İnterlökin-1 (IL-1) Betaleukine®
 Esas fonksiyonu antijene cevap olarak
T hücrelerinin aktivasyonunu artırmaktır.
 T hücreleri tarafından interferon-γ (IFN- γ) ekspresyonunu
artırır. Bu etki aktive makrofajlar tarafından sekrete edilen
TNF-a’nın etisine benzerdir
 IL-1-a ve -1-b olarak adlandırılan iki formu vardır.
 IL-1’ler esas olarak makrofajlardan salıverilirken ayrıca
nötrofiller, endotel hücreleri, düz kas hücreleri, glial
hücreler, astrositler, B ve T hücreleri, fibroblastlar ve
keratinositlerden de bu faktör salıverilir.
 Non-lenfoid hücrelerde de proliferasyona neden olur.
 Aldeslökin=IL-2
 Aldeslökin olgun T lenfositler
(indükleyici/yardım edici CD4+) tarafından
salgılanan ve diğer T lenfositlerinin
proliferasyonunu ve sitotoksik hücrelere
farklılaşmasını sağlayan bir proteindir.
 Ayrıca NK ve LAK hücrelerini stimüle eder ve
interferon γ yapımını artırır. İlk bulunduğu
zaman T hücresi aktivasyon faktörü adı
verilmiştir.
 Aldeslökin=IL-2

 Üremiye bağlı immün yetmezliği düzeltebilir.

 Hepatit B aşısına yanıt vermeyen hastalarda aşıya
eklenerek sistemik immün yanıtın gelişmesini
sağlar.
 IL-2 metastatik renal hücre karsinomu tedavisinde
FDA’den onay almıştır.
 Aldeslökin=IL-2
 Fazla toksik bir ilaçtır. Sık görülen ciddi yan etkisi
kapiller permeabiliteyi arttırması nedeniyle kapiler
sızma sendromu yapmasıdır.

 Ayrıca prerenal azotemiye, RDS’e ve bazen kritik

organlara aşırı lenfosit infiltrasyonu sonucu onların
fonksiyonunun bozulmasına neden olur.
 Interleukin-6 (IL-6)
 IL-6 makrofajlar, fibroblastlar, endotel hücreleri ve
aktive T helper hücreleri tarafından yapılır.
 IL-6 IL-1 ve TNF-a ile sinerjistik çalışır.
 IL-6 karaciğerdeki akut faz cevabının primer
indükleyicisidir.
 IL-6 B hücrelerinin diferansiyasyonunu ve
immünglobulin üretimini artırır.
 Glukokortikoid sentezini de artırır
 IL-1, IL-2 ve TNF-a’dan farklı olarak IL-6 sitokin
ekspresyonunu artırmaz.
 Interlökin-8 (IL-8)

 IL-8 monositler, nötrofiller ve NK hücreleri

tarafından üretilir.
 Nötrofil, basofil ve T hücreleri için
kemoattraktandır.
 Ayrıca nötrofillerin degranüle olmalarını
sağlar.
 İnterlökin-10
 İlodekakin antienflamatuvar etkinliğe sahip
endojen bir madde olan insan interlökini-10'un
sentetik bir versiyonudur. Crohn hastalığı, ülseratif
kolit, romatoid artrit ve psoriyazis tedavisinde
kullanılmak üzere araştırılmaktadır. Schering-
Plough 1999 yılında yaptığı basın açıklamasında
TENOVIL (interleukin-10)'un Crohn hastalığı ve
ülseratif kolit ve bazı solid tümörlere karşı p53 gen
tedavisi için araştırıldığını bildirmiştir.
 Interlökin 11 (IL-11)
 IL-11 stroma-kaynaklı hematopoietik büyüme
faktörüdür.
 Trombopoiezisi ve kemik iliği progenitör hücrelerinin
farklılaşmasını sağlar.
 Amerika’da, IL-11 FDA tarafından myelosupresyonun
sonrasında gelişen ciddi trombositopeninin
önlenmesinde onay almıştır.
 Yan etkileri arasında ambliyopi, parestezi,
dehidratasyon, deri renk değişiklikleri, eksfoliyatif
dermatit ve okülar kanama vardır.
 Bu yan etkilerin fazlalığı nedeniyle klinik kullanımı sınırlı
 Eritropoetin (EPO)
Epoetin α eritropoetinden genetik mühendisliği
yoluyla üretilmiştir,1989’da Epogen adıyla kronik
böbrek hastalığına sahip anemi hastalarının
tedavisi için onaylanmıştır.
çok sık kan nakli antikor üretimi

infeksiyon riski
 Eritropoetin (EPO)
 İnsanda böbrekte küçük miktarlarda üretilir ve
kırmızı kan hücrelerinin yapımını hızlandırır.
 İmmatür eritrositlerin proliferasyonunu ve
farklılaşmasını sağlar.
 Eritroid progenitor hücrelerin (eritrosit burst-
forming ve koloni-forming unitleri) gelişimini
stimüle eder
 Eritrosit koloni-oluşturma ünitelerinin
proeritroblastlara farklılaşmasını sağlar
 Böbrek yetmezliğine bağlı anemisi olan
hastalarda EPO verildiğinde hızlı ve önemli
miktarda eritrosit sayısında artış olur.
 Eritropoetin (EPO)
 Kronik böbrek yetmezliği anemisinde tedaviyle
eritrosit sayısı 3-4 gün içinde maksimuma çıkar,
4-6 hafta içinde hemoglobin düzeyini ve
hematokrit düzelir.
 Yetmezlikli hastada serum paratiroid düzeyi
yükselmişse ve kemik iliği fibrosisi varsa
eritropoetine rezistans gelişir ve dozu artırmak
gerekir.
 Eritropoetin (EPO)
 Kanın hemoglobin konsantrasyonunu ve oksijen
taşıma kapasitesini artırdığı için sportif
performansı artırır ve yasak olmasına rağmen
doping aracı olarak kullanılabilir.
 İki önemli sorunu pahalı olması ve sıklıkla
hipertansiyon yapmasıdır.
 Bu ajanla tedavi demir gereksinimini artırır,
demir verilmezse demir eksikliği anemisi
gelişebilir.
 Tümör Nekroz Faktör-a
(TNF-a)
 TNF-a (kaşektin), IL-1 gibi aktive makrofajlar
tarafından yapılan majör immün cevabı modifiye
eden bir sitokindir. IL-1 gibi, TNF-a da diğer
endokrin büyüme faktörlerinin ekspresyonunu
indükler, büyüme faktörlerine hücresel cevabı
artırır, proliferasyona neden olacak sinyal
yolaklarını artırır.

 Diğer büyüme faktörleri gibi, nükleer proto-

onkogenlerin ve interlökinlerin ekspresyonunu
artırır.
 Trombopoietin

 (Tpo, c-Mpl ligand, megakaryosit

büyüme ve farklılaşma faktörü)
 Tpo esas olarak megakaryositopoiez ve
platelet üretimini artırır.
 Hala insanlarda kullanım için onay
almamıştır, ama “acil kullanma izni”
alınabilir.
Interlökinler Ana kaynak Primer Aktivite
Makrofajlar ve diğer APCler ve T hücrelerinin
IL1-a ve -b antijen sunan kostimülasyonu, inflamasyon ve ateş,
hücreler (APCler) akut faz cevabı, hematopoez

aktive TH1 B hücreleri ve aktive T hücrelerinin

IL-2 proliferasyonu, NK fonksiyonlarının
hücreleri, NK modülasyonu
hematopoietik progenitör hücrelerin
IL-3 aktive T hücreleri
gelişimi
B hücre proliferasyonu, eozinofil ve
TH2 ve mast mast hücre gelişimi ve fonksiyonu, B
IL-4 hücrelerinin üzerinde IgE ve sınıf II
hücreleri MHC ekspresyonu, monokin üretiminin
inhibisyonu
TH2 ve mast
IL-5 eozinofil gelişimi ve fonksiyonu
hücreleri
aktive TH2 akut faz cevabı, B hücre
hücreleri, APCler, proliferasyonu, trombopoez,
IL-6
diğer somatik T hücrelerinde IL-1 ve TNF ile
Interlökinler Ana kaynak Primer Aktivite
Timik ve kemik
IL-7 T ve B lenfopoez
iliği hücreleri
makrofajlar, diğer nötrofiller veT hücreleri için
IL-8
somatik hücreler kemoattraktan

IL-9 T hücreleri hematopoietik ve timopoietik etkiler

aktive TH2 sitokin üretimini inhibe eder, B hücre

hücreleri, CD8+ T proliferasyonunu ve antikor üretimini
IL-10
ve B hücreleri, stimüle eder, hücresel immüniteyi, mast
makrofajlar hücre gelişimini süprese eder

sinergistik hematopoietik ve
IL-11 stromal hücreler
trombopoietik etkiler

NK hücrelerinin proliferasyonu, INF-g

B hücreleri,
IL-12 üretimi, hücre-aracılı immün
makrofajlar
fonksiyonları stimüle eder

IL-13 TH2 hücreleri IL-4-benzeri etkiler

Interferonlar Ana kaynak Primer Aktivite

antiviral etkiler, tüm somatik

makrofajlar,
hücrelerdeki Sınıf I MHCların
INF-a ve -b nötrofiller ve bazı
indüksiyonu, NK hücreleri ve
somatik hücreler
makrofajların aktivasyonu

tüm somatik hücrelerdeki Sınıf I

MHCların indüksiyonu,
APClerdeki ve somatik
aktive TH1 ve NK hücrelerdeki sınıf II MHClerin
INF-g indüksiyonu, makrofajların,
hücreleri nötrofillerin ve NK hücrelerinin
aktivasyonu, hücre-aracılı immün
fonksiyonları stimülasyonu,
antiviral etkiler