XIII.

TPOG Ulusal Pediatrik Kanser Kongresi, Hemire Program

Kemoterapinin temel ilkeleri

Uzm. Hem. Hatice Akyol
Dokuz Eyll niversitesi Onkoloji Enstits Pediatrik Onkoloji Bilim Dal

emoterapi, zellikle oalan hcrelere kar seici ldrc etkileri olan, doal veya sentetik kimyasal, biyolojik ajanlar ve hormonlarla yaplan tedavi eklidir. 1960l yllara kadar kemoterapi palyatif amala, baz klinik bulgularn azaltlmas ve hastann yaamn biraz daha uzatmak amacyla kullanlmtr. Ancak 1960l yllardan itibaren hcre kinetii bilgileri ve kinetik kavramlar kemoterapi protokollerinde uygulanmaya balanlmtr. Hcre kinetii hakknda bilgiler arttka yeni ilalar laboratuvarlarda antikanser aktiviteleri asndan aratrlmaya balanmtr. Yeni bir ila gelitirilirken nce hayvanlar zerinde tolere edilebilen toksisiteleri aratrlmakta daha sonra eitli tmrlerdeki etkinliine ve elde edilen yant oranlarna baklmaktadr. En son olarak ise randomize edilmi hastalarda kullanlarak sonularn deerlendirmesi yaplmaktadr. Yaam dngs (hcre siklusu) Kemoterapi prensiplerini ve nasl etki ettiklerini anlamak iin ncelikle normal yaam dngsnn (hcre siklusu) bilinmesi ok nemlidir. Yaam dngsnn balca 5 nemli faz vardr: 1. Go faz: Mitoz sonras hcrelerin dinlendikleri ve hcre blnmesine aktif olarak katlmadklar devredir.Bu fazda kemoteraptik ajanlarn etkisi yok denecek kadar azdr. Normal hcreler zamanlarnn ounu Go faznda geirirler, bir uyarcnn etkisiyle oalan hcre haline geebilirler. 2. G1 faz: Uyarlma sonucunda balar. Hcre reme iin gerekli olan RNA, enzimler ve dier proteinler sentez edilir. Hcre bu dnemde kemoterapiye hassastr. 3. S faz: Yeni DNA sentez edilir,hcre blnmeye hazrlanr. Hcre bu faz etkileyen ilalara hassastr. 4. G2 faz: Mitoz iin gerekli protein ve RNA sentezi hzlanr. 5. M faz: Mitoz fazdr. Drt safhada iki yeni hcre oluur. Bu iki yeni hcre ya yaam dngsne girer(G1) ya da kemoterapiye direnli olarak Go faznda istirahate ekilirler. Aslnda kanser hcreleri ve normal hcreler benzer hcre sikluslarna sahiptirler. Kanser hcresiyle normal hcre arasndaki en nemli fark, kanser hcrelerinde proliferasyonu frenleyen mekanizmann bulunmamas ve organizmay lme gtren duraksz bir proliferasyon iinde olmasdr. Kemoteraptik ajanlar en fazla hcreler proliferatif dnemde iken etkilidirler. Bu bilgi ilalarn gelitilmesi srasnda nem tamaktadr. nk yaam dngsnn bir fazna spe-

sifik etki eden ilalar (faz spesifik ilalar) yada btn fazlara etkili (faz spesifik olmayan ilalar) gelitirilebilir. Yaam dngsnde faz spesifik olmayan kemoteraptik ilalar, zellikle alkilleyici ilalar ve Platinum deriveleridir ki G0 fazndaki hcrelere karda etkilidirler ve sadece aktif olarak blnen hcrelere deil yava byyen tmrlere de ksmen etkili bulunmulardr. nsan vcudundaki hcreleri balca grupta inceleyebiliriz. Birinci grup: Kas ve sinir hcreleri gibi statik, prolifere olmayan hcrelerdir. Herediter yada evresel faktrlerle belirlenen normal byklklklerine ulanca byme ve blnme yeteneklerini kaybederler, hasar grdklerinde tekrar yenilenmezler. kinci grup: Geici olarak prolifere olabilen hcrelerdir. Karacier, bbrek ve baz bezler bunlara rnek verilebilir. Organ ksmen alndnda yada hasar grdnde hcreler blnme ve bymeye balayarak organ eski boyutuna getirmeyi amalarlar. nc grup: Bu hcreler hzla prolifere olanlardr. Yaam sreleri ksadr, lenlerin yerini yenileri alr. Bu denge byme ve oalma ile ilgili sinyallere daima aktr. Deri, sa, kan hcreleri bu gruptandr. Yaam dngs zaman Kanser tedavi planndaki hedef, hastann yaam sresini uzatmak, tmr hcrelerinin yok edilmesi ve normal hcrelerin aktivitesini minimal dzeyde etkilemek olmaldr. Bilindii zere bu tmrler srekli, hzl byme paterni gstermektedirler. Kemoterapi daha ok hzl blnen hcreler zerine etkilidir. Kanser hcreleri proliferatif faz srasnda ok sratle mitozdan mitoza girip karlar. Her hcrenin bu siklusu tamamlamas (generation time) farkl zamanlarda olmaktadr. Bu sre genellikle 24-120 saat arasnda deiebilmekte, hcre tipine bal olarak ortalama 48-72 saat arasndadr. Erikinlerde hcrelerin pek ou non-proliferatiftir ve tam olarak farkllamtr. Gelimekte olan fetusta, yenidoan, ocuk ve adlesanlarda feed-back mekanizmalar tarafndan hcrelerin proliferasyonu ile hcre poplasyonlar artmakta bireylerdeki bymeyi deiik geliim evrelerinde etkileyerek optimal organ bymesine neden olmaktadr. Bu nedenle kemoterapi alan pediatrik hastalarda neden muhtemel toksisiteler daha iyi tolere edilebilmekte ve neden pediatrik malignensiler tedaviye daha iyi yant vermektedirler bunu daha iyi anlayabiliriz. 159

Kemoterapinin temel ilkeleri

Byme Fraksiyonu Byme fraksiyonu, siklusun herhangi bir zamanndaki hcrelerin saysn gstermektedir. Erken tmr geliimi srasnda (tmr kkken), siklustaki hcrelerin fraksiyonu yksektir ve tmrler sratle blnebilirler. Hzl hcre blnmesi yksek fraksiyonlu hcrelerle kombine edildiinde proliferatif siklusa doru hzl tmr bymesi ortaya kmaktadr. Normal hcreler gibi tmr hcrelerininde bymesi iin kan, oksijen ve beslenme gereksinimi vardr. Bu srada hcre byme hz dktr ve siklus yavalamtr ve byme hz (ikilenme zaman) azalmtr. nk kemoterapi hzla blnen hcrelere kar daha etkilidir. Kemoterapi, radyoterapi ve cerrahi birlikte kullanldklarnda hem tmr byme hz hem de hcre siklus zaman tekrar uygun tmr klmesine ulancaya kadar artmakta ve bu durumda hcre yzeyindeki tetikleyici mekanizmalar stimule ederek hcrelerin yeniden dolama girmesine ve kaybolan tmr kitlesinin yerine gemesine alrlar. Bu aamada kemoterapi verildiinde ise tmrde klme salanmaktadr. Sitostatik ve sitotoksik tedavi prensipleri Sitostatik ajanlar hcre geliimini byme siklusunun spesifik faznda durdurmak iin kullanlrlar. Sitotoksik ajanlar ise hcreleri ldrrler. Baz sitotoksik ajanlar dk dozlarda verildiklerinde ve baz sitostatik ajanlar yksek dozlarda verildiklerinde sitotoksik olabilir ve sitotoksik ajanlar gibi davranabilirler. Sitostatik ve sitotoksik ajanlarn kombine olarak verilmesi prensibinde; teorik olarak daha yksek oranda tmr hcresinin ldrlebilecek olmas dnlmektedir. Stostatik ajanlar hcreleri spesifik hcre siklusunda tutmakta kullanlmaktadrlar. rnein, Cytarabine sitostatik etkiye sahiptir ve hcreleri G1 ve S faznda tutarlar.Methotrexate, vincristine, thioguanin gibi ajanlar ise S faznda tutarlar. Farmakokinetikler ve farmakodinamikler Farmakokinetikler, ilalarn vcuttaki hareketidir (emilim, dalm, lokalizasyon sreleri, atlm ve dokudaki biyotransformasyonu). Farmakokinetikler, kemoterapinin baarl uygulanmasnda nemli rol oynarlar. Baz tmrler bilindii gibi verilen sitotoksik ilalara duyarldrlar. Kemoterapi uygulanan hastada ilaca yantn ve ortaya kan toksisitelerle (hepatik, renal) ilacn emilimi, metabolizmas ve atlm hakknda klinisyene fikir vermekte ve uygulanan ilacn dozu, sresi ve uygulama yolunun saptanmasnda yol gsterici olmaktadrlar. Farmakodinamik almalarda ila konsantrasyonlar ve vcuttaki etkileri arasnda iliki gsterilmitir. rnein; ilacn bolus yada infzyon eklinde verilmesiyle tamamen farkl teraptik yada toksik etki elde edilebilmesi mmkndr. Antrasikline bal kardiyomiyopati geliimini azaltmak iin bolus yerine ksa sreli infzyon eklinde verilmesi gibi. lacn farmakokinetiklerindeki bozukluklar farmakodinamikler zerinde darbe,vuru etkisine sahiptirler. Bu iki prensibin anlalmas ve altnn izilmesi gerekmektedir. Her tedavi krnden nce hastann dikkatli ve dzenli izlenmesi, hastann fizyolojik durumundaki deiikliklere gre doz deiikli160

ine gereksinim duyulabilecei asndan nemlidir. Bu iki prensibin birlikte kullanlmasyla her hasta iin optimal tedavi verilmesi mmkn olmaktadr. Tedavi planlanrken gznnde tutulmas gereken noktalar la direnci ( drug resistance) Tekli ajan kemoterapilerin kullanld yllarda ALLde kullanldnda etkili bulunmu ve yaklak hastalarda %60 kr elde edilmitir. Fakat hastalarn pek ou 6-9uncu aylarda relaps yapmtr. Bu sonulara dayanarak kanser hcrelerine kar ila direnci olabilecei ve bu direncin i diren (intrinsic resistance) veya kazanlm diren (acquired resistance) olabilecei dnlmtr. Bu diren mekanizmas hcre membrannda yer alan ve bir protein olan P glycoproteininin ok sayda exprese edilmesi ile ila direnci ortaya kmaktadr. Bu protein tpk bir pompa gibi almakta ve hcre ierisinden kemoteraptik ajanlar sratle dar atmaktadr. oklu ila direnci (multiple drug resistance-MDR) olan hcrelerde MDR gen amplifikasyonu olup, RNAlarnda yksek oranda P glycoproteininin yapld dnlmektedir. Baz ajanlarn bu proteine daha fazla duyarl olduu bilinmektedir. Bunlar ierisinde antitmr antibiyotikler, epipodophylotoxinler, doxorubicine, bleomycine ve vinca alkoloidleri yer almaktadr. Kemoterapi planlarken ve kemoterapi protokol gelitirirken ila direnci olabilecei unutulmamaldr. Toksisiteler Dier nemli bir nokta kemoteratik ajanlarn seici olmayan yani hem tmr hcresine hem de normal hcre zerine olan yan etkileridir. Toksisiteler, sklkla ilalarda doz snrlayc, hasta yaamn tehdit edici, yaam kalitesini bozan, hasta tarafndan kabul edilemeyen, ksa veya uzun sreli olabilmektedirler. Toksisitelerin dzelebilmesi iin tedavi krleri arasnda normal hcrelerin kendilerini toparlayabilmesi iin frsat verilmelidir. En sk gzlenen toksisiteler kemik iliinde basklanmaya bal lkopeni,trombositopeni eklinde, gastrointestinal sistemde mukozit, stomatit, bulant, kusma, diyare yada sal deride alopesi olarak klinikte karmza kmaktadr. Kemoterapi uygulanan hastalarda toksisitelerin nlenmesinde ya da ortadan kaldrlmasnda hemirelik bakmnn nemi tartmasz ok nemlidir. Tedavi yaklamlar Btn hastalar iin kr ve kaliteli yaam tedavinin ana amalardr. Bu amalar birden fazla faktre baldr. Bunlar ierisinde; hastaln tipi, evresi, yaygnl, tedavi seenekleri, gelien teknoloji, bilimsel veriler, onkolojide ekip yaklam, bilinen yantlar ve hastann bilgilendirilmesi yer almaktadr. Tedavilere yaklamlar uzun sreli deneyimler ve yenilikleri takip etmeyi gerektirmektedir. Ulusal ve uluslar aras ibirlii, deneyimlerin paylalmas, tedavi, aratrma ve veri toplamada ortak yaklamlarn kullanlmas nem kazanmaktadr. Kemoterapide, maksimum dzeyde tmr hcre lmn salarken, yksek mitotik indeksli normal hcrelerin (kemik ilii, oral mukoza, sa folliklleri gibi) minimal dzeyde etkilenmesi amalanmaldr. Hastada uzun sreli kr beklenmiyorsa palXIII. TPOG Ulusal Pediatrik Kanser Kongresi, Hemire Program

H. Akyol

yatif amal destek tedavi ve semptom kontrol salanarak, hastaya toksisite ykleyen youn tedavilerin verilmesinden kanlmaldr. Tekli ajanlardan kombine ilalara gei ALL tedavisinde kemoteraptik ajanlarn kombinasyonlarnn etkisi hastalardaki tam remisyon oranlarndaki artlar yannda remisyonda kal srelerini de uzatt (%95) gsterilmitir. Primer kombine tedavi ile tanma, cell-line direnci yenmek iin tek ajan ilalar kullanlmtr. Tekli ajanlar daha az toksik ve sinerjistik etkili ilalardr ve dier ilalarla kombine edildiklerinde antitmr etkileri artmaktadr. Tmrlerin hepsi deil fakat bazlar tekli ajanlara yant vermektedir. Ancak ila direnci varsa bu mmkn deildir. Kombine tedavi planlarken prensipler: 1. Tek ila almalarnda tmr zerinde tercihen tam remisyon salayan ila olmas 2. Dier ilalarla apraz diren (cross-resistance) gstermemesi 3. Etki mekanizmalarnn antagonist olmamas 4. Hcre yaam dngsnn veya metabolik yollarnn farkl noktalar zerinde etkin olmas 5. Toksisitelerinin birbirine eklenmemesi 6. Kombinasyonda her ilacn uygun dozda ve aralklarla veriliyor olmas. Adjuvan (yardmc) kemoterapi Adjuvan kemoterapinin, hzla prolifere olan yksek fraksiyonlu tmr hcrelerinde, tmrn uygun ekilde karlmas ve radyoterapiyi takiben etkili olduuna inanlmaktadr. Bylece cerrahi olarak tmr yknn azaltlmasndan sonra ilaca kar diren gelime riskide azalmaktadr. Adjuvan tedaviler, dier tedavilerin (cerrahi, kemoterapi, radyoterapi) yannda kullanlmaktadrlar. Adjuvan kemoterapinin kullanm sklkla pediatrik solid tmrlerde olmaktadr. Burada ama, akcier kemik, kemik ilii, lenf nodlar ve dier alanlardaki mikro metastatik kalntlar yok ederek metastatik rekrrensin nlenmesidir. Neoadjuvan kemoterapi Adjuvan kemoterapi uygulamasndan sonra progresyon (hastalkta ilerleme) olursa kullanlan kemote rapidir. Kemoterapi definitif lokalize tedaviden nce, tmr kitlesini kltmek amacyla kullanlmaktadr.Bu nedenle daha az radikal cerrahi veya radyoterapi gereksinimi duyulacandan mikro metastatik hastaln tedavisini salamaktadr. Bu tedavinin kullanlmasyla ksmen tmre,ksmen de hastaya etkili olmaktadr. leriki tedavi krlerinde definitif lokalize tedaviden yararlanmadan sz edilmektedir. Doz-younlatrlm rejimler Kemoterapi protokolleri gelitirilirken oklu ila direnci (MDR) ve tedavi toksisiteleri gznnde tutulmas gereken en nemli iki faktrdr. Kombine tedavilerin geliimi ile ciddi olarak bu problemlerin stesinden gelindii bildirilse de hala tmr hcreleri iin diren gelimesi sz konusudur. Youn tedavilerin her blou arasnda vcudun kendini toparlamas iin, normal hcrelere istirahat veya dzelme s18-22 Mays 2004

resi verilmelidir. Normal hcreler maliyn hcrelere gre daha abuk dzelme kapasitesine sahiptirler. Bu sre ok nemlidir. ayet zaman ok uzun olursa tmr hcrelerinin toparlanmas ve potansiyel ila direnci geliimi iin frsat verilmi olacaktr. Bunun yan sra sre ok ksa olursa bu sefer de normal hcreler iin toksik olacaktr. Baz vakalarda toksisiteler nedeniyle doz azaltlmasna gidilmektedir. Youn tedavilerdeki ama, etkili kemoteraptik ajanlarla, maksimum dozlarda, mmkn olduunca sk aralklarla, maksimum tmr hcresi ldrmek ve oklu ila direncini nlemektir. Doz-younlatrc tedavilerin minimal gecikme ile verilmesi iin gelitirilen stratejiler 1- Kemik ilii toksisitesine(miyelospresyon)kar hematopoietik byme faktrlerinin kullanlmas. Tm kombine rejimlerin doz snrlayan yan etkisi olan miyelospresyon, granulosit uyarc faktr (G-CSF) veya granulosit makrofaj koloni uyarc faktr (GM-CSF) tedavileri ile azaltlabilmektedir. Kemoterapi sonras veya kemoterapiden birka gn nce balanlan byme faktrlerinin Ntropeni sresini ksaltt ve derinliini azaltt kantlanmtr. 2- Solid tmrlerde hematopoietik kk hcre destekli tedaviler. Doz younluunun yaratt miyelospresyonlarla ba etmek iin kullanlan farkl bir yntemdir.Gerek hastann kendisinden (otolog), gerekse HLA-uygun dier vericiden (allojeneik), kemik iliinden veya periferik kandan toplanan hematopoietik kk hcrelerin yksek doz kemoterapinin yaratt kemik ilii aplazisine kar kullanlmas son yllarda yaygn olarak uygulanmaktadr. 3- Mesane toksisitesine kar MESNA (okzazafosforin) kullanl. Bata siklofosfamid ve ifosfamid olmak zere okzazafosforinlerin inaktif metaboliti olan akroleinin mesane epitelini harap ederek oluturduu hemorajik sistit bu ilalarn yksek dozlarda kullanlmasn engellemektedir. eitli tmrlerde doz younluunun etkin olduu gsterilen bu ilalar yksek dozlarda, kemoteraptik etkilerine dokunmadan mesane zerindeki toksik madde olan akroleinin slfidril gruplarn balayarak onu inaktive eden mesna ile birlikte verilirler. Mesane koruyucu etkisi ok fazladr. 4- Yksek doz metotrexatn folinik asitle (lkoverin) birlikte verilmesi(lkoverin kurtarmas). Methotrexatn 500-1000 mg/2yi aan dozlarda kullanldnda folik asitin, folik asit redktaz enzimi araclyla aktif metaboliti olan tetrahidro folata (folinik asit) metabolize olmasn dnmsz olarak bloke eder. Folik asit eksikliinin yaamsal nem tad tmrlerde (r: osteosarkomlar) bu blok 6-12 saat iinde ok sayda tmr hcresinin lm ile sonulanr. Normal hcreler ise folik asit eksikliine 24 saat kadar dayanrlar. Yksek doz metotrexattan 24 saat kadar sonra yeterli dozda folinik asit verilmesi normal hcreleri kurtarr. Bu nedenle, tedaviye lkoverin kurtarmas (leucoverin rescue) tedavisi de denilmektedir. 161

Kemoterapinin temel ilkeleri

5- Lokal tmr alanlarnda yksek ila dozlar iin blgesel kemoterapi uygulamalar. Santral sinir sistemini tutan tmrlerde (lsemi, lenfomalar) beyin omirilik svsna yeterli dozda gemeyen sistemik ilalar yannda kullanlan intratekal tedaviler bu tip uygulamalara rnektir.Karacier ve baz ekstremite tmrlerinde uygulanan intra-arteriyal ve yine ayrca intra-peritoneal veya intra-plevral ila uygulamalar bu grup tedavilerdendir. 6- Kemoteraptik ilalarn uzun sreli infzyon eklinde uygulanmas. Bata antrasiklin grubu kemoteraptikler olmak zere baz ilalarn 24 saat veya daha uzun sreli infzyon eklinde uygulanmas teraptik etkiyi azaltmadan toksik etkileri azaltabilmektedir.Son yllarda pek ok kemoteraptik ilacn uzun sreli infzyon eklinde uygulanmas nerilmektedir.
Tablo. Kemoterapide Yant ltleri lt Tam yant (CR) Tanm Hastala ait tm klinik-laboratuar bulgularn en az bir ay iinde tamam ile ortadan kalkmas Hastala ait klinik-laboratuar bulgularn %50den fazla gerilemesi Hastala ait klinik- laboratuar bulgularnn %50den daha az gerilemesi veya%25den az ilerlemesi durumu Hastaln herhangi bir bulgusunda %25den daha fazla olan ilerleme veya yeni lezyonun ortaya kmas durumu

tif genin bu sinyali gndermemesi tmral hcrede apopitozu nler ve hcre yaamaya devam eder. Molekler deiikliklerin hcre dngsnn kontroln nasl deitireceini bilmek zordur. Mutasyonlar bazen kemoteraptiklere duyarlk kazandrrken, bazen de diren gelimesinden sorumludurlar. Kemoteraptik ilalar ve zellikleri Kemoteraptik ilalar etkilerine gre iki grupta inceleyebiliriz. 1- Hcre siklusuna baml ilalar. S fazna dnk ilalar (Antimetabolitler): Hcre metabolizmasn ve DNA sentezini bozarak etki ederler. Methotrexate, 5Flourouracil, Cytarabine, Procarbazine, 6 Tyoguanin, 6 Mercaptopurine gibi. M fazna dnk ilalar (Bitki alkoloidleri ): Ana hcreden iki yavru hcre olumasn engellerler. Vincristine, Vinblastine bu gruptandr. G2 fazna dnk ilalar( Antitmr antibiyotikler): RNA, DNA ve protein sentezini etkilerler.Bleomisin, Acytinomycin-D, Daunorubisin gibi. 2- Hcre siklusuna bamsz ilalar Alkilleyici ajanlar: Hcre ekirdeini, DNA ve RNA sentezini etkilerler. Hzl oalan hcrelerin lmne yol aarlar. Nitrojen mustard, Cisplatin, Cyclophashamide, Procarbazine gibi Hormonlar: Tmr ortamn deitirerek byme ve oalmay engellerler, protein sentezini bloke ederler. Estrojenler, Kortikosteroidler gibi. Antibiyotikler: DNA replikasyonunu bozarlar. Adriamisin gibi. Kemoteraptik ilalar kimyasal yaplar ve hcre aktivitesine gre 6 snfa ayrlmaktadrlar: Alkilleyici ajanlar: Sitotoksik etkileri, bnyelerindeki elektrofilik alkil kk ile target makromolekllerin nkleofilik parasnn geri dnsz bir kombinasyon yapmas ile olmaktadr. Bu gruptaki ilalar arasnda, Busulfan, Carboplatin, Carmustine, Clorambusil, Cyclophashamide, Dacarbazine, fosfamide, Lomustine, Melphalan, Nitrojen mustard, Procarbazine, iotepa yer almaktadr. Antimetabolitler: Hcrenin normal metabolitleri ile benzerlik gsterdiklerinden onlarn yerine, enzimler iin benzerlik gsterdikleri metabolitlerin yerine geer veya ayn rol alarak aktiviteyi bloke eder, azaltr yada makromolekllerin iine girerek, fonksiyonu olmayan bir makromolekl yaratrlar. Bu grupta; Cytrabine, Methoterxate, 6-Mercaptopurine, 6-ioguanine yer almaktadr. Bitki alkoloidleri: Podofilotoksinlerden ve vinca alkoloidlerinden semisentetik olarak elde edilen ilalardr. Hcre blnmesini mitoz safhasnda durdururlar. Bu grupta; Vincristine, Vinblastine, Etoposide, Teniposide yer almaktadr. Antitmr antibiyotikler: Hcrede DNA ve RNA transkripsiyonunu durdurup, dokularda uzun sre kaldklarndan DNA sentezi boyunca hcre lmne yol aarlar. Radyasyonla birlikte verildiklerinde toksisiteyi arttrrlar. ActinomycinD, Adriamycin, Bleomycin, Epirubicin, darubicin bu gruptadrlar. XIII. TPOG Ulusal Pediatrik Kanser Kongresi, Hemire Program

Ksmi yant (PR) Duraan yant (SD) lerleyen hastalk (PD)

Antikanser ilalarn etki mekanizmalar Antikanser tedavide sklkla kullanlan ilalarn pek ou DNA veRNA sentezini bozarak etki etmektedir. Flouraurasil, methotrexat, merkaptoprin ve tiyoguanin gibi antimetabolitler ya nkletid ncllerinin sentezinin bozmakta ya da DNAya balanmaktadrlar. Alkilleyici ajanlar kovalan balarla DNAya balanp DNAy zedelemektedirler. Topoizomerazlarn DNA elemesi, kopyalanmas ve tamirinde nemli rol vardr. Antrasiklinler ve epifillotoksinler DNAnn yeniden balanmasn engellerler. Vinkristin, vinblastin ve paklitaksel gibi ilalar tblin fonksiyonunu bozarak eleen kromozomlarn i iplikikleri tarafndan hcre kutuplarna ekilmesine engel olurlar. Asparaginaz gibi enzimler kandaki asparajini paralayarak protein sentezi iin gerekli bu amino asidi yok ederler. Hcrenin yaam dngsnn kontrolnde bozulma kanser patogenezindeki temel mekanizmalardan birisidir. Normal hcrelerin yaam dngsnde G1, S, G2 ve M fazlar vardr. Tm bu fazlarda negatif kontrol mekanizmas alr. Hcrenin G1 fazndan M fazna geiini kontrol eden ana faktr hcrenin gardiyan ad ile tanmlanan p53 proteinidir. DNAnn zedelenmesi durumunda p53 zedeli DNAdaki hasarn durumuna gre hcreye farkl sinyaller verir. Hasar tamir edilebilecek kadar kkse hcreyi mitozdan okararak tamir edilmesine zaman tanr. Eer hasar bykse o zaman hcreye intihar (apopitoz) sinyali verir. Hcre mitoza girer, dolaysyla hcre lr. Dier taraftan kemoteraptiklerle zedelenmi hcreye salam p53n apopitoza gidi sinyali gndermesi gerekirken defek162

H. Akyol

Kortikosteroidler: Kortikosteroidler pasif difzyonla hcre iine girip, glukokortikoid reseptrleri ile balanarak ekirdee geer, orada DNA ile balanp transkripsiyon olayn bozarlar. Dier eitli yapda ilalar: L-Asparaginase bu grupta yer almaktadr. Escherichia coli veya Erwinia kltrlerinden elde edilen bir enzimdir. Blastik hcrelerde DNA ve RNA sentezini inhibe eder. Kemoterapi hemiresi ynnden konunun nemi Klinikte alan, kemoterapi uygulayan hemireler iin kemoterapinin temel ilkelerinin bilinmesi gerekten ok nemlidir. Kemoteraptik ilalarn hcre siklusunun hangi faznda etkili olduklar tedavi protokoln hazrlayan ve seimini yapan onkologlar ilgilendirmekte ise de kemoterapinin hazrlanmas, uygulanmas ve de ortaya kan yan etkilerin gzlenmesi de hemireleri yakndan ilgilendirmektedir. 1- Kemoterapinin temel prensiplerini bilirseniz, imdiye kadar ki uygulamalarnz daha iyi analiz edebilirsiniz. Hastalarda kemoterapi uygulamasndan sonra kanc gnlerde nadir beyaz kre saymlar grlecei ve muhtemel toksisitelerin ortaya kabileceini tahmin edebilirsiniz. 2- Uyguladnz ilalarn neden belli aralklarla, bazen pue, bazende ksa veya uzun sreli infzyon eklinde uyguladnzn mantn anlayabilirsiniz. 3- Baz ilalarn uygulanmasndan sonra az iinde mukozit veya stomatit gelimemesi iin az bakm yaplmasnn ne denli nemli olduunun bilincine varrsnz. 4- lalarn farmakokinetiklerini bilirseniz, neden yksek doz Methoterexate tedavisi srasnda hastann ald-kard izleminin yapldn, hidrasyonun gerektiini, sk sk idrar dansite llmn, idrarn alkalinizasyonun nemini, ilacn plazma konsantrasyonlarna gre lkoverin kurtarmas (Lecouvorin rescue) ad verilen ilacn dzenli aralklarla ve mutlaka verilmesinin nemini anlayabilirsiniz. 5- Baz hastalarda uygulanan ok sayda ilaca ramen neden iyi tedavi yantlar elde edilememesinin temelinde baz ilalara kar ila direnci geliebileceini dnebilirsiniz. 6- Hastalarda uygulanan kemoterapi krleri esnasnda kemik iliini destekleyerek ntropeni yaratmamak iin baz destek tedavilerin (GCCF-Neupogen) gerektiini,kemoterapi alan hastalarda hemirelik izlem ve gzleminin, semptom kontrolnn ve hastann yaam kalitesinin ykseltilmesinin ne denli nemli olduunu daha iyi anlayabilirsiniz. Kaynaklar
1. Pizzo PA, Poplack DG. Principles and Practice of Ppediatric Oncology. Third ed. (1997). Lippincott & Raven, 215-272 2. Gibson F, Ewans M.(1999) Pediatric Oncology Acute Nursing Care. London, Whurr Publisher. 3. American Cancer Society (1987) Nursing Management of the patient receiving chemotherapy. 4. Devita VT (1997) Principles of chemotherapy, in Devita VT, Hellman S, Rosenberg S, Principles and Practice of Oncology. Philadelphia: JB Lippincott.

18-22 Mays 2004

163