Farmakoloji Ab.

Dalı

ROMATOİD ARTRİT (RA)

Romatoid Artrit Tanımı

Romatoid artrit, deformite oluşturabilen poliartrit ve birçok eklem dışı belirtiler ile karakterize
kronik sistemik inflamatuvar bir hastalıktır. En belirgin özelliği, periferik eklemleri simetrik
şekilde tutan inflamatuvar sinovittir. Sinovyal inflamasyon kıkırdak harabiyeti, kemik
erozyonu ve eklem bütünlüğünde bozulmaya yol açabilir. Eklemlerde hareket kabiliyeti
kısıtlanır ve sakatlıklar meydana gelebilir. Sonuçta hastaların yaşam kalitesi azalır. Hastalığın
klinik seyri hastadan hastaya büyük değişiklikler gösterir. Bazı hastalarda hafif eklem
tutulumları görülürken bazı hastalarda çok sayıda eklem tutulumu ve ilerleyici hastalık
görülebilmektedir.

Romatoid Artrit Epidemiyolojisi

Dünyada görülme sıklığı %0,5-1 arasında değişmekle birlikte coğrafi dağılım, ırk ve etnik
özelliklere göre farklılıklar gösterebilir. Prevalansın en düşük olduğu yer Afrika kırsallarıdır.
Gelişmekte olan ülkelerde ise prevalans % 0,5-1 arasında değişmektedir. Türkiye‟deki
prevalans %0.5 olarak bilinmektedir.
RA herhangi bir yaşta ortaya çıkabilir. En sık 20-50 yaşlar arasında görülür. Hastaların %80‟i
35-50 yaşlarındadır. Hastalığın prevalansı yaşla birlikte artar. Kadınlarda 2-3 kat daha fazla
görülür. RA insidansı kadınlarda kabaca % 0,04 iken erkeklerde bu oran % 0,02 kadardır.
Kadınlarda 45 yaşına kadar artar, 45 yaş üzerinde plato çizer ve 65 yaşın üzerinde kadın/erkek
oranı eşitlenir. Genç erkeklerde insidans oranı kadınların yaklaşık üçte biridir.

Romatoid Artrit Etiyolojisi

RA genetik yatkınlığı olan bireylerde tetikleyici bir faktörün araya girmesi ile başlamaktadır.
Genetik faktörler, infeksiyonlar, immün sistem bozukluğu, endokrin ve çevresel faktörler
hastalığın oluşumundan, progresyonundan ve prognozundan sorumludurlar. Sigara içimi
romatoid artritte kanıtlanabilmiş tek çevresel faktördür. Hastalık sürecinde etiyolojik faktörler
çeşitli aşamalarda rol oynamaktadır.

1. Genetik faktörler

RA‟da genetik bir etki olduğu kabul edilmektedir. Birinci derece akrabaları arasında bir RA

1
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014
Farmakoloji Ab. Dalı

hastası olan bulunan bir kişide RA gelişme riski, genel topluma göre 16 kat artmış
bulunmaktadır. İnsanda RA‟ya yatkınlık oluşturan en önemli gen, sınıf-II MHC (Major
Histocompatibility Complex, MHC) grubuna ait HLA (Human Leukocyte Antigen)
moleküllerinden HLA DR4‟tür. MHC, bütün omurgalılarda geniş bir gen ailesi tarafından
kodlanan bir hücre yüzey molekülüdür. İnsanlarda MHC moleküllerine ilk kez lökositlerde
rastlandığı için insan lökosit antijeni (human leukocyte antigen, HLA) ismi de verilir. MHC
büyük bir kromozomal bölgedir ve immünite ile ilişkili fenomende yeralan çok sayıda geni
içerir. İnsanlarda MHC, 6. kromozomdaki genler ile kodlanır. Sınıf-I ve sınıf-II olmak üzere
iki sınıf hücre yüzeyi HLA molekülü tanımlanmıştır. İnsandaki sınıf-II molekülleri DP, DQ
ve DR olarak tanımlanır. HLA sınıf-I molekülleri vücutta birçok hücrede bulunur ve özellikle
endojen antijenlerin CD8+ T lenfositlerce tanınmasında rol oynarlar. Sınıf II molekülleri ise
sadece dendritik hücre, makrofaj, B lenfositler ve aktif T hücrelerinde bulunur. Sınıf I ve II
birbirine benzese de sınıf II, antijen bağlamada daha az seçicidir ve buna bağlanan antijenler
daha büyüktür. Teorik olarak antijenlerin bağlanması ve tanınmasında normal
mekanizmaların bozulması otoimmüniteye neden olmaktadır.

HLA genleri immün sistemde antijenlerin T hücrelerine sunulması ve bu hücrelerin

aktivasyonlarında rol oynarlar. Ancak HLA bölgesindeki genler, RA‟da genetik riskin
yalnızca 1/3‟ünü açıklayabilmektedir. Bu, HLA dışında başka genlerin de RA
etiyopatojenezinde rol oynadığını göstermektedir. Son yıllarda yapılan çalışmalar, HLA ile
RA arasındaki ilişkinin hastalığın gelişiminden daha çok hastalığın şiddeti ve kronikliğe gidiş
eğilimi ile ilişkili olduğunu göstermiştir.

2. Enfeksiyöz ajanlar

Bugüne kadar RA etiyolojisinde bir mikroorganizmanın rol oynadığı tam olarak

kanıtlanamamıştır. Ancak birçok bakterinin, virüsün veya spiroketlerin poliartrit oluşturduğu
bilinmektedir. Retrovirüsler, Hepatit B virüsü, Ebstein Barr virüsü, Rubella ve
sitomegalovirüs gibi virüsler ile oluşan infeksiyonlarda RA benzeri simetrik, poliartiküler bir
artrit oluştuğu ancak kronikleşme oluşmadığı gösterilmiştir.

3. Cinsiyet, yaş ve gebelik

RA‟nın kadınlarda daha fazla görülmesi, gebelikte remisyona girip, gebelik sonrası %90 nüks
etmesi, premenopozal ve post menopozal dönemlerde sıklık ve seyirlerinin farklı olması,
erkeklerde daha az görülmesi bu hastalık üzerinde hormonal etkinin olduğunu
2
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014
Farmakoloji Ab. Dalı

düşündürmektedir. Kadınlarda hastalığın 3 kat daha fazla görülmesinin nedeni açık

olmamakla birlikte kadın hormonlarının immün sistem üzerinde uyarıcı etkisi olduğu
varsayılmaktadır. Östrojen hormonu immün sistem üzerinde özellikle T lenfositlerinde aktive
edici etkili iken, androjenlerin baskılayıcı rol oynadıkları gösterilmiştir. Ayrıca erken yaşta
gebeliğin ve oral kontraseptif kullanımının hastalığın ortaya çıkışını geciktirdiği veya
hastalığın şiddetini azalttığı da belirlenmiştir.

Romatoid Artritin Fizyopatolojisi

1. Sinovyal patoloji

Her bir kemiğin ucu çok pürüzsüz kaygan yüzeye sahip olan kartilaj ile örtülmüştür. Kartilaj,
kemiklerin birbirlerine çok az sürtünerek hareket etmelerine izin verir. Eklemler az fakat koyu
bir sıvı olan sinovyal sıvıyı üreten bir zar (sinovyum) ile çevrelenmiştir. Sinovyum, hareketli
bir eklemin çevresindeki kapsülü saran bir zardır. Sinovyumun en önemli fonksiyonu, eklem
kıkırdağının beslenmesini sağlayan ve eklemin sürtünmesiz hareketi için kayganlaştırıcı olan
sinovyal sıvıyı salgılamaktır. İnflamasyon sinovyum içinde meydana gelir ve sinovit olarak
isimlendirilir. RA, kronik poliartiküler sinovit, kıkırdak ve kemikte ilerleyici erozyon ile
karakterizedir. Şekil 1, normal bir eklem ile romatoid artritten etkilenen bir eklemi
göstermektedir.

Şekil 1: Normal eklem ve romatoid artritten etkilenen eklem

3
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014
Farmakoloji Ab. Dalı

2. Pannus oluşumu

Romatoid artrit ile indüklenen eklem hasarı inflamasyon ile başlar. Normalde ince olan ve
eklem boşluğunu saran bu membran prolifere olur ve sinovyal pannus (granülöz inflamatuvar
patolojik oluşum)‟a dönüşür (Şekil 2). Pannus, yani yüksek derecede aşındırıcı enzimle yüklü
inflamatuvar eksüda, artiküler (eklemsel) kıkırdağı işgal eder (eklem boşluklarının
daralmasına neden olur), kemiği aşındırır ve osteoporoz ile sonuçlanır. Periartiküler yapılara
(bağlar ve tendonlar) hasar verir ve böylece eklem hasarları oluşur (Şekil 2).

NORMAL RA
İnflamasyonlu
Sinovyal
sinovyal
membran
membran

Major hücre tipleri:

T lenfositler
makrofajlar
Pannus
Kartilaj Minor hücre tipleri
fibroblastlar
plazma hücreleri
endotelyum
dendritik hücreler

Sinovyal
Kapsül sıvı
Major hücre tipi:
Nötrofiller

Kartilaj incelmesi

Şekil 2: RA‟da pannus oluşumuna bağlı eklem hasarı

3. T hücreleri

RA‟in farmakolojik tedavisinin anlaşılabilmesi için doku hasarına katılan temel hücresel
süreçlerin ve romatoid sinovyumdaki uzamış inflamasyonun bilinmesi gerekir. Normal
koşullar altında, vücut kendini (yani, vücutta bulunan proteinleri) ve kendinden olmayanı
(yani, bakteri ve virüs gibi yabancı maddeleri) ayırt edebilir. Bazen, immun hücreler (T veya
B lenfositleri) timus veya kemik iliğinde gelişirken vücudun kendi proteinlerine reaksiyon
gösterebilir. Gelişmekte olan bu hücreler genellikle yok edilir veya inaktive edilir, bununla
birlikte, kendi vücudunu hedefleyen immun hücreler yıkım sürecinden kaçabilir ve yıllar
sonra otoimmun reaksiyon oluşturmak üzere aktive olabilir. Aktivasyonun, bakteriler
(muhtemelen streptococcus) tarafından veya aminoasit dizilimi doku proteinine benzeyen
virüs içeren proteinler tarafından başlatıldığına inanan çevreler bulunmaktadır. Bu aktivasyon

4
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014
Farmakoloji Ab. Dalı

kaynağı (yani, kendi vücudunu hedefleyen immun hücre) ekleme ulaştığında RA ile ilişkili
patolojiye yol açan kompleks hücre-hücre etkileşimleri meydana gelir.

Günümüzde RA patogenezi iki ana hipotezle açıklanmaya çalışılır. T hücre hipotezi ve

makrofaj fibroblast hipotezi. Her iki hipotezde de romatoid artrit, CD4+ T hücrelerine
bilinmeyen bir antijenin sunulması ile başlar. Bu antijen uyarısını izleyerek sinovyal CD4+ T
hücreleri aktive olur ve sitokin salgılar. Diğer T hücreleri de aktive olarak makrofajları ve
fibroblastları aktive eder, eklem içerisine lökosit göçü artar (Şekil 3). Makrofaj fibroblast
hipotezine göre, bu başlangıç fazından sonra, sinovitin makrofaj ve sinovyal fibroblastları
içeren otokrin ve parakrin yollar ile devam ettirildiği, T hücresine gereksinim olmadığı kabul
edilir. T hücresi hipotezine göre ise, sinovitin erken evrede bile T hücresine gereksinimi
olduğu, makrofaj ve fibroblastların ise özellikle eklem erozyonunda rolleri bulunduğu ileri
sürülmektedir.

Şekil 3: T hücreleri ile romatoid artrit arasındaki ilişki, (MHK, Majör histokompatibilite
kompleksi, HLA, İmsan lökosit antijeni)

4. Sitokinler

Sitokinler immun cevapta rol alan hücrelerin interselüler iletişimine yardım eden çözünebilir
proteinlerdir. Hücre bölünmesi, farklılaşması ve kemotaksisi üzerinde etkilidirler ayrıca
proinflamatuvar ve antiinflamatuvar olaylarda rol oynarlar. Sağlıklı bireylerde, inflamasyon

5
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014
Farmakoloji Ab. Dalı

süreci, interlökin-1 (IL-1), IL-6 ve tümör nekroze faktör-TNF-gibi proinflamatuvar

sitokinler ile anti-inflamatuvar sitokinler (ör. IL-1 reseptör antagonisti (IL-1Ra), IL-4, IL-10
ve IL-11) arasındaki oranın dengelenmesi ile düzenlenir. RA hastalarının sinoviyumlarında
ise bu denge ağırlıklı olarak proinflamatuvar sitokinler yönüne kaymıştır ve bu da uzun süreli
inflamasyon ve doku harabiyeti ile sonuçlanır. İnflamasyon gösteren sinovyal sıvı ve dokuda
TNF- ve IL-1 büyük miktarlarda bulunur. TNF- ve IL-1, sinovyal dokunun proliferasyon,
metaloproteinaz ekspresyonu, adezyon molekül ekspresyonu, diğer sitokinlerin salınması ve
prostaglandin üretimi gibi sinovyal dokunun efektif fonksiyonlarının güçlü uyarıcılarıdırlar.

Romatoid Artritte Klinik Özellikler

Romatoid artritli hastaların değerlendirilmesinde ayrıntılı öykü ve fizik muayene önemlidir.

Hastalık genelde yavaş ve sinsi olarak başlar zaman içinde belirginleşir. Erken dönemde diğer
artritlerden ayırt etmek zordur. Eklem dışı bulguların ortaya çıkmasıyla tanı ve diğer
hastalıklardan ayrılması kolaylaşır. Eklem veya sistemik şikayetler başlangıç semptomları
olabilir. Sistemik ve spesifik olmayan bulgular yorgunluk, yaygın ekstremite ağrısı, düşük
dereceli ateş ve zayıflıktır. Öncelikle bir eklem tutulur ve sonra diğerleri onu takip eder.
Sabah sertliği, uyku sırasında eklem içinde ödem sıvısının birikmesi sonucudur. Lenfatik ve
vasküler sistem ödem sıvısını sıklıkla bir saat içerisinde toplar, böylece ödem ve sertlik azalır.
Ağrının karakteristiği romatoid artritli hastaların saptanmasına önemli bir değere sahiptir.
Ağrı sıklıkla sabahları ve uzun istirahatten sonra fazla olup, önemli derecede eklem sertliğiyle
beraberdir (genelde bir saatten fazla süren). Aksine mekanik ağrıya sertlik ya eşlik etmez ya
da çok azdır. Yine mekanik ağrı aktivite ile artar, istirahat ile azalır. Romatoid artritteki ağrı
ise aktivite ile azalır ve uzun istirahatler sırasında aynı kalır.

Romatoid artritin semptomları

 Eklem şişmesi
 Ağrı ve sertlik
 Güçsüzlük
 Deformite
 Yorgunluk
 Halsizlik

6
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014
Farmakoloji Ab. Dalı

 Ateş
 Kilo kaybı
 Depresyon

Romatoid artritte dağılım

 Simetrik tutulum
 Proksimalden çok distal tutulum
 Dirsek/diz, omuz/kalçadan daha çok metakarpofalangeal (MKF), proksimal
interfalangeal (PİF) eklemler, el bilek/ayak bilek tutulumu

Romatoid artritte eklem tutulumu

RA‟da eklem deformitesi çeşitli mekanizmalarla oluşur. Hepsinde ortak olan, sinovitle olan
ilişki ve hastanın eklemini, ağrıyı en az hissettiği pozisyonda çalışmasıdır. Diğerleri ise
kıkırdak ve kemik harabiyeti ile tendon, bağ ve kaslarda değişikliklerdir. Eklemdeki
inflamasyon tendon kılıflarının iltihabına da neden olur. Bu da kılıfta kalınlaşmaya, tendon
nodüllerinin oluşmasına ve tendon rüptürlerine neden olur.

a. Romatoid artritte eklem özellikleri

 Palpasyonda hassasiyet
 Sinovyal kalınlaşma
 Erken sıvı birikimi (effüzyon)
 Erken eritem
 Azalmış hareket sınırı
 Ankiloz
 Kemik çıkıntısı (Subluksasyon)

b. Spesifik eklemlerdeki tutulum

Omuz: En sık tutulan eklemlerdendir. Eklem hareketinin kaybı aktif artrit gelişiminin bir
bulgusudur. Hastalar ağrıları nedeniyle eklem hareketlerini azalttığından kolayca donuk omuz
(frozen shoulder) sendromu gelişebilir. Omuz tutulumu ilerleyici ve geç hastalığı olan
hastalarda daha sık görülür.

7
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014
Farmakoloji Ab. Dalı

Dirsek: Dirsekte ekstansiyon kısıtlaması en erken bulgudur. İnflamasyonun en kolay tespit

edildiği bölgelerden biridir. Romatoid nodüller gelişebilir
El Bileği: En sık bulgu el bilek ekleminin ekstansiyon, parmakların fleksiyon yönünde
kısıtlanmasıdır. Sinovitle ilişkilendirilen semptomlar, periferik sinirlerin belli bölgelerde
sıkışması ile de gelişebilir. Karpal Tünel sendromu gibi.
Parmaklar: Düğme iliği deformitesi, kuğu boynu deformitesi, parmaklarda gelişen
deformitelerdir (Şekil 4). Romatoid nodüller gelişebilir, tendon rüptürü olabilir. Eklem
çevresindeki kemiklerde harabiyet olabilir.

Şekil 4 : Elde ileri dejenerasyon

Kalça: Hareket ve yük binmesi ile ağrı oluşması ve hareket kısıtlılığı kalça ekleminin
tutulumunu gösterir. Kıkırdak harabiyeti diğer eklemlerden daha hızlı ilerler.
Diz: Sık tutulum söz konusudur. Sinovyal effüzyon ve kalınlaşma diz muayenesi sırasında
kolayca tespit edilir. Eklem kapsülünün geriye doğru fıtıklaşması popliteal kist (Baker kisti)
oluşturabilir. Diz arkasında sert bir şişlikle kendini belli eden bu kist diz içi basıncının artışı
sonucu rüptüre olabilir. Sinovyal sıvı açığa çıkarak bacağın aşağılarına doğru ilerler ve
tromboflebite benzer bir tablo ortaya çıkabilir.
Ayak ve ayak bileği: İnatçı sinovit kıkırdak kaybına ve kemik-kemik teması sonucu
irritasyona neden olur. Ayak bileği tutulumu çok fazla fonksiyon kaybına neden olmaz. Ayak
tabanında yanıcı parestezilere neden olur.

Sistemik tutulum
Eklem dışı RA belirtileri seropozitif hastalarda daha sıktır ve daha ciddi hastalık seyrine işaret
eder. Hastalığın herhangi bir döneminde ve ilk belirtisi olarak gelişebilirler. Genellikle
ekstraartiküler semptom sayısı ve şiddeti, hastalık süresi ve şiddeti ile ilişkilidir. Bu hastaların
yaşam süreleri de daha kısadır.

8
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014
Farmakoloji Ab. Dalı

Organ sistemi Tutulum

Deri Romatoid nodül, vaskülit,
Göz Keratokonjuktivit sikka, göz bebeği iltihabı, episklerit
Ağız Sikka semptomları
Solunum Pulmoner fibroz, plevral effüzyon, krikoadenoid inflamasyonu
Kalp Perikardial inflamasyon, myokardit, valvüler nodül oluşumu
Nörolojik Mononörit, sinir tuzakları, servikal instabilite
Karaciğer Transaminaz yüksekliği
Hematolojik Anemi, trombositoz, lökositoz, lenfadenopati, Felty sendromu
Kardiyovasküler sistem Vaskülit, perikardit, koroner arter tıkanıklığı
Renal sistem Glomerulit

Laboratuvar Bulguları

Hematolojik bozukluklar

Romatoid artrit hastalarında eklem tutulumunun şiddeti ile ilişkili çok nedenli anemi söz
konusudur. Hemoglobin düzeyi 10 g/dL‟nin altına çoğunlukla düşmez. Hastalık aktivitesi
kontrol altına alınmadıkça demir preparatları verilmesi yararlı olmaz. Tedavide kullanılan
immünosüpresif ilaçlar da kemik iliğini baskılayarak anemiye neden olur. Lökosit sayısı
normaldir ancak hastalığı aktif olanlarda sıklıkla lökositoz ve trombositoz saptanabilir.

İmmünolojik testler
RA hastalarının %85‟inde IgG‟nin Fc parçasına karşı oluşmuş çoğunlukla İgM yapısında olan
ve romatoid faktör (RF) olarak adlandırılan otoantikor bulunur. RF pozitifliği hastalık riskini
artırmaktadır. Sağlıklı kişilerde de RF pozitifliğine rastlanır. Bu nedenle Amerikan
Romatoloji Koleji (ACR)‟nin tanı kriterlerinde yer alan tek laboratuvar testi olmasına karşın
hastalığa özgü olmadığı için tarama testi olarak kullanılamaz. Epidemiyolojik çalışmalar, RF
yüksek olan kişilerde hastalığın daha ağır seyrettiğini ve eklem dışı tutulumların daha sık
olduğunu göstermiştir. Anti-nükleer antikorlar (ANA) da özellikle eklem dışı belirtileri olan
hastalarda olmak üzere hastaların %20-30′unda mevcuttur.
Akut faz reaktanları
En sık kullanılan akut faz reaktanları Eritrosit Sedimantasyon Hızı (ESH), C Reaktif Protein
(CRP)‟dir. Son yıllarda yaygınlaşarak kullanılmaya başlanılan bir diğer akut faz reaktanı

9
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014
Farmakoloji Ab. Dalı

belirleme testi ACPA (anti-CCP antikorları) testleridir. ACPA, siklik sitrüline peptid
antijenlerine karşı oluşan antikorlardır. Son zamanlarda yapılan klinik çalışmalar ACPA‟nın
RA için oldukça özgül (%98) ve duyarlı (%68-75) bir test olduğunu göstermektedir. Anti-
CCP antikorları, duyarlılığı hafif düşük olmasına rağmen RA‟da çok erken evrede serumda
saptanabilmektedir. Bu otoantikorlar, RA için prognoz takibinde kullanılabilecek iyi bir
parametre olarak gözükmektedir. Sağlıklı erişkinlerde, RA kliniği oluşmadan ACPA‟nın
pozitif belirlenmesi, bu kişilerde zaman içerisinde RA gelişimi riski olabileceğini
düşündürmektedir. RA hastalarında ACPA varlığı ise, daha ciddi yapısal hasarı, radyolojik
progresyonu ve tedaviye yanıtın daha kötü olabileceğini göstermektedir.

Radyolojik Bulgular
Romatoid artritli hastaların tanısı, takibi, tedaviye cevabı ve cerrahi müdahalenin
gerekliliğinin değerlendirimesinde radyolojik inceleme yapılması önemlidir. İlk bulgu eklem
çevresindeki dekalsifikasyon ve birlikte yumuşak doku şişliğinin görülmesidir. Başlangıçta
eklem aralığında genişleme vardır. İlerleyen dönemlerde eklem aralığında simetrik daralma,
kistik ve erozif değişiklikler, subluksasyon ve eklemde ankiloz izlenir. Erozyonlar, 5 yıldan
daha uzun takip edilen hastaların hepsinde gözlenen bir bulgudur. Dizler hastaların %90‟ın da
tutulmuştur. Osteoartritte görülen yeni kemik oluşumları, değişimler, sero-pozitif RA
hastalarında ciddi kıkırdak kaybı olmasına rağmen görülmez ve bu bulgu, RA ile osteoartrit
ayrımının yapılabilmesine olanak verir.
Manyetik rezonans (MR) ile erken kemik erozyonlarının saptanmasına rağmen, küçük
eklemlerin değerlendirilmesinde etkinliği kısıtlıdır. Kemik sintigrafisi de kullanılabilir, tüm
eklemlerin inflamasyonu gösterilebilir ve minimal radyasyon alınır.

ROMATOİD ARTRİT TANISI

Kesinleşmiş etiyolojik bir ajan olmaması nedeniyle romatoid artritin tanısını koymak oldukça
zordur. Tanı, klinik bulgularla koyulmaktadır ve erken tanı bu nedenle önemlidir.

RA‟nın daha erken tanısı için Amerikan/Avrupa Romatizma Cemiyetleri (ACR/EULAR)

2010 yılında, içinde laboratuvar verilerine de önemli yer veren yeni sınıflama kriterlerini
yayınladılar. Özgünlüğü ve hassasiyeti yüksek olan ACPA (Anti-CCP), RA‟nın erken
tanısında, yeni sınıflama kriterlerinde hak ettiği yeri aldı. RA tanısında laboratuvar

10
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014
Farmakoloji Ab. Dalı

parametreleri olan ACPA, RF, ESH ve CRP böylelikle daha önce hiç olmadığı kadar önem
kazandı.

ACR/EULAR 2010 Kriterleri

Kriterler skora dayalı bir algoritm içermekte olup, hastanın RA tanısı alabilmesi için A-B-C-D
kategorilerinde toplam skorunun 6>10 olması gereklidir. Sınıflandırma kriterlerinin
uygulanması sonucunda skoru <6 olarak belirlenen hastalar kesin RA olarak tanı alamaz
ancak daha ileri bir zamanda kriterleri tamamlayabilir ve RA tanısı alabilir. Tablo 1, 2010
ACR/EULAR Romatoid Artrit (RA) tanı kriterlerini göstermektedir.

• Semptom süresi, -tedavi durumundan bağımsız olarak- klinik olarak tutulan eklemlerin
sinovit semptom ve bulgu (şişlik, hassasiyet, ağrı) sürelerinin hasta tarafından bildirilmesi ile
belirlenir
• Tanı için mutlaka RF/ACPA ve ESR/CRP serolojik testleri uygulanmalıdır. Tanı
koyulabilmesinde serolojiden puan verebilmek için RF ya da ACPA‟nın en az birisinde
pozitiflik olması şartı gerekmektedir.
• Yeni klasifikasyon kriterlerinin çıkış noktası komplikasyonları önlemek amacı ile hastalığın
erken evrelerinde tanı ve tedaviyi sağlamak olduğundan erozyonlar skorlama sistemine dahil
edilmemiştir.
• Bu kriterler sadece artraljisi olan ya da normal kişilere uygulanmamalıdır. Uygulanacak
hasta grubunun en az bir eklemde klinik olarak sinovitin gözlemlendiği hastalar olması
gerektiği ısrarla vurgulanmaktadır.
• Yeni kriterlerde simetriye yer verilmemiştir. Ancak, tutulan eklem sayısı arttıkça bilateral
olma ihtimali de artmaktadır.

11
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014
Farmakoloji Ab. Dalı

Tablo 1 : 2010 ACR/EULAR Romatoid Artrit (RA) tanı kriterleri

12
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014
Farmakoloji Ab. Dalı

Hastalığın Seyri ve Prognoz

Romatoid artritin klinik seyri değişkendir, dalgalanmalar gösterir ve önceden tahmin edilemez
olduğu için bu konudaki bilgileri de sınırlandırır.
RA‟in seyri polisiklik, monosiklik veya progresif olarak kategorize edilebilir. Hastaların
yaklaşık olarak %70‟inde polisiklik seyir gözlemlenir. Bu kişiler başlangıçta birkaç hafta ile
birkaç ay arasında iyileşen ılımlı aralıklı (mild intermittent) semptomlar yaşarlar. Hasta birkaç
haftadan birkaç aya kadar semptom göstermez, sonrasında ise başlangıçta semptomları
olanlardan daha şiddetli semptomlar yaşayabilirler. Monosiklik hastalar (hastaların ~%20‟si)
göreceli olarak daha ani semptom başlangıcı yaşarlar ve bu dönemi hastalık aktivitesinin daha
uzun süreli klinik remisyonu izler. Progresif hastalar (hastaların ~%10‟u) ilerleyici nitelikte
sürekli bir hastalık deneyimi yaşarlar ve birkaç ay içerisinde bu durum gelişir fakat hastalığın
ilerleme hızı yavaş ya da hızlı olabilir.

RA’de kötü prognoz göstergeleri:

 Erken yaşta başlayan hastalık
 Yüksek RF, ESH ve CRP yüksekliği
 Şiş eklem sayısının 20‟den fazla olması
 Eklem erozyonlarının olması
 HLA DR4 varlığı
 Anemi
 Eklem dışı tutulum olması

Romatoloji klinik hastalarına remisyon için standart kriterlerinin (Tablo 2) uygulanması

sonucunda remisyon oranının yaklaşık %1 olduğu bildirilmiştir. RA gelişiminin erken
aşamalarında hastalık modifiye edici ilaçların kullanıldığı bazı klinik araştırmalarda remisyon
oranları monoterapi ile 2 yılda %16 ile %31 arasında ve kombinasyon tedavisi ile 6 yılda
%37‟ye kadar olduğu bildirilmiştir.

13
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014
Farmakoloji Ab. Dalı

Tablo 2 : RA’da tam klinik remisyon kriterleri

RA hastasında en az ardışık iki ay süresince aşağıdakilerden minimum 5 tanesi
gözlenmelidira
 Sabah tutulmasının/katılığının >15 dakika olmaması
 Yorgunluk/bitkinlik olmaması
 Eklem ağrısı olmaması
 Hareket ettiğinde eklemlerde hassasiyet veya ağrı olmaması
 Eklem ve tendonlarda yumuşak doku şişmesi gözlenmemesi
 ESH < 30 mm/saat (kadın) veya <20 mm/saat (erkek)
a
İstisnalar: sekonder gelişen aktif vaskülit, perikardit, miyozit, açıklanamayan
kilo kaybı veya ateş olguları klinik tam remisyon gösterilmesini engeller.

Çeşitli çalışmalarda, hastalığın ilk 10 yılı içerisinde RA hastalarının sağkalım oranlarının

genel popülasyona kıyasla farklı olmadığı gösterilmiştir. Bununla birlikte, yeni veriler
incelendiğinde RA hastalarında yaşam beklentisinin daha az olduğu (RA hastası olmayanlara
göre 4 sene daha az) görülmüştür. Mortalitedeki bu artışa kardiyovasküler hastalıklarda artışın
neden olduğu düşünülmüştür. Bunun nedeni RA‟ya bağlı vasküler inflamasyon,
hiperhomosisteinemi, dislipidemi veya TNF artışı olabilir. RA‟da miyokardiyal infarktüs (MI)
geçirme oranının 2-3 kez fazla olduğu ve MI sonrası sağkalım oranının da az olduğu
belirlenmiştir. RA hastalarının ölüm nedeni genellikle kardiyovasküler hastalıklardır.

RA hastalarında kardiyovasküler hastalığı azaltma konusundaki kılavuzlar şunları

önermektedir:

 RA‟nın kardiyovasküler hastalık için potansiyel bağımsız risk faktörü olarak

değerlendirilmesi,

 Değiştirilebilir kardiyovasküler risk faktörlerinin iyileştirilmesi/düzeltilmesi (ör.

hipertansiyon, dislipidemi, diabetes mellitus),

 Glukokortikoide bağlı kardiyovasküler olay gelişim riskinin azaltılması için tedavinin

mümkün olan en düşük glukokortikoid dozu ile sürdürülmesi,

14
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014
Farmakoloji Ab. Dalı

 RA hastalarında düşük kardiyovasküler mortalite ile ilişkilendirildiğinden metotreksat

(MTX) tedavisinin düşünülmesi,

 LDL-kolesterol hedefleri belirlenirken aktif RA‟nın kardiyovasküler risk faktörleri

içine dahil edilmesi.

ROMATOİD ARTRİT TEDAVİSİ

RA tedavisi, dinlenme, fizik tedavi, duygusal destek, mesleğe yönelik terapi ve ilaçları içeren
kombinasyon şeklindeki uygulamalardan oluşmaktadır. Eklem işlevselliğine, hastalık
aktivitesinin derecesine, hasta yaşına, cinsiyete, hastanın mesleğine, aile sorumluluklarına,
ilaç maliyetlerine ve daha önceki tedavilerin sonuçlarına göre spesifik tedavi kişiye özgü hale
getirilmelidir.

Geleneksel hastalık-modifiye edici antiromatizmal ilaç (DMARD) tedavisi RA tanı

kriterlerini karşılamış olan veya RA şüphesi olan hastalara olabildiğince erken başlanmalıdır
ve ilk 3 aydaki “pencere dönemi” diye tanımlanan süreç çok iyi değerlendirilmelidir. Bu
doğrultuda hastada ilk 3 ay sıkı takip yapılmalı ve maksimum 6 aya kadar düşük hastalık
aktivitesi veya remisyona sokmak amaçlanmalıdır. Ayrıca tanımlanamayan artritin mevcut
olduğu durumlarda da DMARD tedavisine hemen başlanmalıdır.

Türkiye Romatizma Araştırma ve Savaş Derneği (TRASD), Türkiye‟de Romatoloji alanında

oluşturduğu çalışma grupları ile bilimsel projeler üreten ve RA ve ankilozan spondilit (AS)
kayıt sistemleri ile adını duyuran Avrupa Romatizma Birliği‟nin (EULAR) bilimsel üyesi olan
bir dernektir. TRASD, ülkemiz koşullarını da dikkate alarak RA tedavisinde uluslarası
önerilerin baz alındığı, kanıta dayalı bilgilerin ışığında uzman görüşlerinin de yer aldığı “Ana
Prensipler” ve “Türkiye Romatoid Artrit Tedavi Önerileri” oluşturmuştur (Tablo 3).

15
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014
Farmakoloji Ab. Dalı

Tablo 3 : Romatoid artritte farmakolojik ve non-farmakolojik tedavi önerileri (Turk J

Rheumatol, 2011, 26(4):273-294)

16
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014
Farmakoloji Ab. Dalı

ROMATOİD ARTRİT TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR

1. Steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ)

Kısa yarılanma ömrü olan asetil salisilik asit, diklofenak, ibuprofen, indometazin, ketoprofen,
tolmetin, vb. ile uzun yarılanma ömrü olan piroksikam, tenoksikam, vb. NSAİİ‟lerin
kullanımı, en sık tercih edilen ve hem analjezik hem de antiinflamatuar etkisinden dolayı
belki de RA‟da en etkili olan yardımcı tedavi şeklidir. Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar,
genelikle oral, rektal, intramuskuler uygulanır; siklooksijenaz (COX-1 ve COX-2) enzimlerini
inhibe ederek prostoglandin oluşumunu bloke eder ve böylece terapotik etkilerini oluşturur.
Ancak RA‟da hastalığın seyrini değiştirebildikleri ya da eklem hasarını önleyebildikleri
gösterilememiştir. Standart NSAİİ kullanımında özellikle 4 haftadan daha uzun süreli
kullanımda %25-35 yan etki görülmektedir. Nonsteroid antiinflamatuvar ilaç kullanan
hastalar gastrointestinal (Gİ) toksisite için risk altındadırlar. Gastrointestinal yan etkileri
minimalize etmek için ciddi hastalığı olanlarda NSAİİ yerine düşük doz steroid kullanılması,
selektif COX-2 inhibitörü kullanımı veya NSAİİ‟lerin H2 bloker, proton pompa inhibitörü
veya oral prostoglandin analogları gibi gastroprotektif ilaçlarla birlikte kullanılması
önerilebilir. Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlara bağlı diğer yan etkiler renal kan akımının
reversibl olarak bozulması, reversibl hepatosellüler toksisite, baş ağrısı, konfüzyon, aseptik
menenjit, hipersensitivite reaksiyonlarıdır. Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar trombosit
adezivitesini de etkilerler. Agranulositoz ve aplastik anemi NSAİİ‟lerin nadir görülen yan
etkileridir.

2. Kortikosteroidler

Antiinflamatuvar ve immunosupresif etkileri nedeniyle RA tedavisinde kullanılırlar. Hücre

içine girdikten sonra (steroid-reseptör kompleksi) DNA‟ya bağlanır ve bazı genlerin
transkripsiyonunu uyarırlar. Lipokortin B transkripsiyonu uyarılan proteinlerdendir.
Lipokortin B, fosfolipaz A2 enzimini inhibe ederek prostaglandin ve lökotrien sentezini inhibe
eder. Ayrıca nötrofillerin endotele yapışmasını ve inflamasyon alanına kemotaksisini azaltır.
Böylece birkaç saat-birkaç gün içinde inflamasyon baskılanır.

17
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014
Farmakoloji Ab. Dalı

Steroidler bugün üç yolla kullanılır:

 İltihaplı eklem içine enjeksiyon ile verilerek. Bu eklemdeki inflamasyonu azaltan etkin bir
yoldur. İğne dikkatlice ve ustalıkla uygulandığı takdirde son derece güvenlidir.
 Artritin ağır enflamasyonlu alevlenmesini söndürmek için kas içi veya damar içi iğne ile
verilerek (bazen “pulse” olarak adlandırılır). Bu tedavi şekli de, alınan yararı arttırmak ve
yan etkileri azaltmak için ustalıkla uygulanmalıdır.
 Ağız yoluyla. Steroidler düşük dozlarda kullanıldığında yan etkilerinin çoğu ciddi sorunlar
oluşturmaz; fakat steroidler 3 aydan fazla kullanılacaksa düşük dozlarda bile kemik
erimesine karşı ilaç alınması önerilmektedir.

Genelde romatologlar romatoid artrit tedavisinde sadece küçük doz steroidleri (günde 7.5mg
prednizolon) vermeyi tercih eder; fakat hastalığın daha yüksek dozlarını gerektiren kan
damarlarının inflamasyonu (vaskülit) gibi bazı nadir komplikasyonları vardır. Uygun şekilde
kullanıldıklarında steroidler romatoid artrit tedavisinde çok önemli olabilirler.

Düşük doz oral (<10mg/gün prednizolon veya eşdeğeri diğer kortikosteroidler), 100-
1000mg/gün intravenöz metil prednizolon ve bir seferde 1-2mg olacak şekilde lokal
intraartiküler steroid enjeksiyonları, RA‟nın aktif dönemlerinde semptomların giderilmesinde
çok etkilidirler. RA‟da düşük doz prednizolon, DMARD grubu ilaçların etkinliği ortaya
çıkana kadar semptomatik amaçla „köprü tedavisi‟ olarak kullanılmaktadır.
Oral kortikosteroidler özellikle 1 yıldan kısa süre ile kullanıldıklarında hastalığın ilerlemesini
yavaşlatıyor gibi görünmektedir. Bununla birlikte, uzun süreli kortikosteroid kullanımı birçok
ciddi advers etki ile ilişkilendirilmiştir (ör. osteoporoz, kilo alma, diyabet, katarakt oluşumu,
adrenal supresyon, hipertansiyon, infeksiyonlar, yara iyileşmesinin bozulması).
Düşük doz steroid tedavisi ile bile kutanöz atrofi, katarakt, glokom ve hafif glukoz intoleransı
bildirilmiştir. Diğer muhtemel yan etkiler miyopati, rebound etkisi, hipotalamo-pituiter-
adrenal aks disfonksiyonu ve osteoporozdur. Ancak düşük doz tedavi ile osteonekroz,
enfeksiyöz ve kardiyovasküler komplikasyonlar daha düşüktür. RA‟lı hastalarda osteoporoz
riski, steroid kullanımından bağımsız olarak da artmıştır. Bununla birlikte, 5mg/gün dozunda
steroid kullanımı bile osteoporoz riskini arttırır. RA tedavisi sırasında düzenli olarak kemik
mineral yoğunluğu ölçülmelidir.
Sonuç olarak, oral kortikosteroid dozu günlük 7.5 ile 10 mg prednizolon (veya eşdeğeri) ile
sınırlandırılmalı ve mümkün olan en kısa süresince uygulanmalıdır. Oral kortikosteroidler,
18
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014
Farmakoloji Ab. Dalı

hastalar DMARD‟ların etkilerinin başlamasını bekledikleri bir süreçteyseler veya birçok

eklemin etkilendiği aktif RA‟nın kısa süreli alevlenmelerinde özellikle yararlıdırlar.
Alevlenmeler sadece birkaç eklemi etkiliyorsa lokal kortikosterod enjeksiyonları yararlıdır.
Uzun süreli ve sık tekrarlanan kortikosteroid enjeksiyonlarının kemik ve kıkırdak bozulmasını
hızlandırma ihtimalleri vardır. Bu nedenle, aynı ekleme 3 ayda bir kereden daha fazla
enjeksiyon yapılmamalıdır.

3. Geleneksel hastalık-modifiye edici antiromatizmal ilaçlar (DMARD)

En yaygın kullanılan DMARD‟lar, hidroksiklorokin, sülfasalazin, metotreksat, leflunomid,

etanersept ve infliksimabdır. Daha az olarak azotioprin, altın tuzları, D-penisilamin,
minosiklin ve siklosporin kullanılır. Modifiye edici ajanlar eklem semptom ve bulgularını
kontrol altına alır, fonksiyonel durum ve yaşam kalitesinde değişiklik yapar ve radyolojik
erozyonların gelişimini yavaşlatır.

3.1. Hidroksiklorokin
Antimalaryal ilaçlar, RA tedavisinde 20-30 yıldır kullanılmaktadır. Immun bir hastalıktaki
etkisinin mekanizması bilinmemektedir. Immun sistemdeki hücre komünikasyonu ile
etkileştiği düşünülmektedir. Hidroksiklorokinin, düşük toksisite profili, kolay uygulanması,
düşük maliyeti ve hamilelikteki güvenilirliği RA‟da kullanımını çekici kılmaktadır. İlacın
immunsupresif etkisi olmadığı için hastalarda enfeksiyon riski artmaz.
Klinik cevabı görmek için 6 ay beklemek gerekir. Hidroksiklorokin eklem ağrısını, şişliğini
ve fiziksel fonksiyonu iyileştirir ve radyografik progresyonu azaltır fakat monoterapi olarak
hidroksiklorokin hafif hastalığı olanlarla sınırlanmalıdır. Daha sıklıkla yardımcı tedavi olarak
kullanılır. Alışılmış oral günlük dozu 200-400mg‟dır. Genellikle hafif olan yan etkileri Gİ
bozukluklar, baş ağrısı, baş dönmesi, huzursuzluk ve kulak çınlaması, deri döküntüleri ve
özellikle güneş gören yerlerde pigmentasyondur. En ciddi yan etki ilacın birikimiyle ortaya
çıkan retinal bozukluktur ve altı aylık aralarla göz muayenesi yapılmalıdır.

3.2. Sülfasalazin
Sülfasalazin (SSZ), salisilat ve sülfapiridin molekülünün kombinasyonudur. SSZ, özellikle
RA tedavisi için geliştirilen ve tek başına kullanılabilen bir ilaçtır. RA‟da etki mekanizması

19
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014
Farmakoloji Ab. Dalı

tam bilinmemektedir, fakat etkili olduğu gösterilmiştir. Emniyetli kullanımı ve yan etkisinin
az olması nedeniyle tercih edilmektedir.
10-20 haftada etkisi ortaya çıkar ve günlük 500 mg ile başlanıp haftalık artırımlar yapılarak 2-
3 g dozlara erişilir. Sülfasalazin, kronik hepatit C enfeksiyonu veya diğer karaciğer
bozuklukları olan hastalarda önemli bir seçenektir. Sülfasalazinin etkinliği diğer uzun etkili
olan altın tuzları, d-penisilamin, metotreksat ve leflunomidin etkinliğine eşdeğerdir. Hafif
şiddette hastalığı olan ve eklem radyografilerinde az oranda erozyonu olan hastalarda SSZ
monoterapi için özellikle tercih edilebilir. RA‟da gerek klinik gerek laboratuvar iyileşme
yanında radyolojik olarak erozyon oluşumunu da yavaşlattığı saptanmıştır. Tedavinin
başlangıcında tam kan sayımı, BUN ve elektrolitler ile karaciğer fonksiyon testleri
değerlendirilir. Antinükleer antikor (ANA) ve G6PD seviyeleri göz önüne alınır. Tedavi
süresince tam kan sayımı ilk 12 hafta iki haftada bir; daha sonra 24 haftaya kadar 6 haftada bir
değerlendirilir. Karaciğer fonksiyon testlerine 6 haftada bir bakılır. Uzun dönemde ise tam
kan sayımı ve karaciğer fonksiyon testleri 3 ayda bir değerlendirilir.
İlacın yan etkileri, çoğunlukla ilaç başlangıcının ilk 3 ayında bulantı, kusma, iştahsızlık, karın
ağrısı ve dispepsi, baş ağrısı, baş dönmesi şeklinde olabilir ve genellikle doza bağlıdır.
Erkeklerde, sperm sayısında ve motilitesindeki azalmaya bağlı geçici infertilite olabilir. Diğer
antiromatizmal ilaçlarla etkileşimi nadirdir. Varfarin, digoksin ve siklosporin ile etkileşimi
vardır. Bu ilaçların dozunun ayarlanması gerekebilir. Tüberküloz tedavisi için kullanılan
izoniazid ile birlikte kullanımı halinde karaciğer hasarı riski artar. Oral antidiabetik ilaçlar ile
birlikte kullanıldıklarında düşük kan şekeri riski artabilir.

3.3. Altın tuzları

Altın tuzları 1930‟lardan beri romatoid artrit tedavisinde kullanılmaktadır ancak ülkemizde
bulunmadıkları için dış ülkelerden getirilmesi gerekir. Altın tuzlarının iki parenteral şekli
vardır. Gold sodyum tiomalat ve gold sodyum tioglukoz. Oral formu ise, trietilfosfin gold
tioglukoz tetraasetat (Auranofin)‟tır. Altın tuzlarının antimikrobiyal, immun reaksiyonlarda
değişiklik yapıcı ve iltihap baskılayıcı özellikleri vardır. Altının oral formu, auranofin, düşük
GI tolerans, etkisinin geç başlaması (6 aya kadar) ve etkinliğinin düşük olması nedeniyle daha
az tercih edilir.
Altın tuzları kontrollü verilmediği zaman kan, böbrek, deri, sindirim sistemi ve sinir sistemi
üzerine önemli zararlar oluşturabileceği için hekim kontrolünde kullanılmalıdır. Alındığı
sürece güneşe çıkılmaması gerekir, zira bu grup ilaçlar güneşe karşı aşırı duyarlılık
20
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014
Farmakoloji Ab. Dalı

yaratmaktadır. Başlangıçta 15–20 gün daha sonraları 1– 2 ayda bir kan sayımı ve idrar
muayenesi yapılmalıdır, ilk 6 ayda tedaviden yararlanma olmamışsa kesilmelidir. Altın
tedavisi yavaş etkili ilaçlar içinde en yararlı olanlardan biridir. 1 sene altın tedavisi aldıktan
sonra bırakan erken dönem RA hastaları ile yapılan bir izlem çalışmasında ilginç bir sonuç
elde edilmiştir. Bu hastaların altın tedavisini bıraktıktan birkaç sene sonrasına kadar
hastalıklarının ilerlemesinin durakladığı gözlenmiştir. Bu hastaların remisyon oranları, 6 sene
boyunca altın veya metotreksat tedavisine devam eden hastalarla benzer bulunmuştur.

3.4. D-penisilamin
Penisilinin bir parçalanma ürünü olan ve halen sentetik olarak elde edilen bu ilaç etki
bakımından altın tuzlarına benzemektedir. D-penisilaminin etki mekanizması tam olarak
bilinmemektedir. B6 vitamininin etkinliğini antagonize eder. Fibroblast üzerinden iltihabı
baskılar. En çok deri ve tendon gibi kollajen içeren dokularda birikme eğilimindedir.
Kontrollü klinik çalışmalarda RA‟daki etkinliği gösterilmiştir ancak radyolojik ilerlemeyi
engellediğini gösteren yeterli kanıt yoktur.
D-penisilamin oral yolla kullanılır, metotreksat, enjektabl altın, azatiopürin ve
hidroksiklorokin ile benzer etkinliğe sahiptir ancak auranofinden daha etkilidir. Romatoid
artritteki klinik etkisi 3-6 ay sonra ortaya çıkar. Ülkemizde mevcut değildir. Yurt dışında 125,
150, 250 ve 300 mg‟lik tablet formları vardır. Tedaviye, başlangıçta 125 mg gibi düşük dozla
başlanır ve yavaş yavaş ayda bir 125 mg arttırılır. Genellikle 500-1000 mg/gün ile etkin doza
ulaşılır. Yemeklerde, antiasitlerle ve oral demir preparatları ile birlikte alınması emilimini
azaltır. Yemeklerden bir saat önce alınmalıdır. İlk 6 ay 2 haftada bir, daha sonra ayda bir kez
tam kan sayımı ve idrar tahlilleri yapılmalıdır. Tedavi uzun sürelidir.
Yan etkileri kaşıntı, döküntü, alopesi, stomatit ve Gİ problemler ve tad bozukluklarıdır. En
ciddi fakat seyrek görülen komplikasyonlar kemik iliği depresyonu (trombositopeni, lökopeni,
aplastik anemi), nefrotik sendrom ve otoimmun sendromlardır (sistemik lupus eritematozus,
polimiyozit, miyastenia gravis ve pemfigus)

3.5. İmmünosupresifler
Romatoid artrit tredavisinde sıklıkla kullanılan immünosupresifler azatioprin, siklofosfamid,
metotreksat ve leflunomiddir.

21
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014
Farmakoloji Ab. Dalı

3.5.1. Azatioprin
Azatioprin, pürin analogu immünosupresif bir ilaçtır. Pürin sentezini inhibe eder. DNA
sentezine ve hücre proliferasyonuna engel olur. Otoimmun hastalıkların tedavisinde ve organ
reddini önleme amaçlı kullanılır. RA‟da 1.5-2.5 mg/kg/gün dozlarda, çoğu kez “steroidden
sakınma ajanı” olarak tek başına veya kombinasyon biçiminde oral olarak kullanılır.
Ülkemizde 25 mg ve 50mg‟lik tablet ve 50mg‟lik flakon formu vardır. Azatioprinin enjektabl
altın, hidroksiklorokin, D-penisilamine denk bir etkinliği vardır. Metotreksatın ise istatistiksel
olarak kanıtlanamamış olmakla birlikte azatiyoprinden daha etkin olduğu düşünülmektedir.
Radyolojik progresyonda eşlik eden bir azalma sağlamaz. İmmünosupresif etkisi yanında
spesifik olmayan antiinflamatuvar etkisi de vardır.
Yan etkileri bulantı, kusma, karın ağrısı, hipersensitivite reaksiyonları, kemik iliği depresyonu
ve böbrek yetmezliğidir.

3.5.2. Siklofosfamid
Siklofosfamid bir ön-ilaçtır. Sitokrom p-450 enzim sistemi ile etkinleştirilmesi gerekir.
Hepatik mikrozomal sistem siklofosfamidi fosforamid hardalına dönüştürerek hızla prolifere
olan dokular ile etkileşime girer. Etki mekanizmasının tümör hücresi DNA sarmalları arasında
çapraz bağlar oluşturmak şeklinde olduğu sanılmaktadır.
Günümüzde siklofosfamid, RA tedavisinde ciddi yan etkileri ve farklı ilaç seçeneklerinin
olması nedeniyle artık pek kullanılmamaktadır. Bununla beraber diğer tedavilere dirençli ve
vaskülitle seyreden ağır RA‟da verilmektedir. Günlük doz oral 1.5-2.5 mg/kg‟dır. Ülkemizde
50mg‟lık draje, 500mg-1g‟lık flakon formları mevcuttur. Genelde oral yolla 50-150 mg/gün,
parenteral yolla 500-1000 mg/m²/ay pulse olarak uygulanır. Yan etkileri kemik iliği
depresyonu, bulantı, kusma, ishal, saç dökülmesi ve enfeksiyonlara eğilim artışı, hemorajik
sistit ve mesane kanseridir. Aylık kan sayımı ile kemik iliği, idrar tetkiki ile mesane toksisitesi
izlenmelidir. Hemorajik sistit riskini azaltmak için 1mg siklofosfamide karşılık 1mg mesna
(detoksifikan) olacak şekilde 24 saatte 4 doza bölünerek verilir. Tedavide sıklıkla oluşan yan
etkiler erkek ve kadında irreversibl infertilite ve ikincil malign hastalık oluşmasıdır.

3.5.3. Metotreksat
Metotreksat (MTX, ametopterin), hem antineoplastik hem de immünosupresan etki gösteren
döneme-özgü ve folik asid antagonisti bir ilaçtır. Antimetabolit olarak fonksiyon gösterir,
folik asidin tetrahidrofolik aside indirgenmesinden sorumlu olan dihidrofolat redüktaz
22
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014
Farmakoloji Ab. Dalı

enzimini inhibe eder. Hücre proliferasyonunda önemli olan pürin metabolitlerinin sentezini
azaltır. Metotreksat, hem tek başına hem de diğer başka uzun etkili ilaçlarla birlikte RA
tedavisinde kullanılan en sık ve genellikle de ilk seçilen ilaçtır.
Etkisi erken dönemde (ilk aylarda) başlar ve ilaca devam oldukça iyidir. Hastalarda beş sene
sonra ilaca devam oranı %50 iken, bu oran diğer DMARD‟larda %20 civarındadır.
Metotreksat RA‟da radyolojik erozyonların ilerlemesini yavaşlatmaktadır. Ülkemizde
2.5mg‟lik tablet formu, 10-15-20-25 mg‟lik subkutan formu mevcuttur. Başlangıç dozu
genellikle oral olarak haftada bir gün tek doz ya da bölünmüş dozlarda 7,5-10 mg‟dır.
Ortalama etkili doz 15-25 mg/hafta doza ulaşılıncaya kadar her ay 2,5-5 mg doz artırımı
yapılır. Oral tedavide olan ve yanıt alınamayan hastalarda subkutan veya intramusküler
enjeksiyona geçilmesi önerilmektedir.
Karaciğerde metabolize olur. Metotreksat ve metabolitleri böbrekten hem glomerüler
filtrasyon hem de proksimal tubuler sekresyonla atılır. Plazma yarı ömrü 10 saatten azdır ama
böbrek yetmezliğinde artabilir. Yan etkileri kontrol etmek için başlangıçta ve doz artışları
süresince aylık, daha sonra ise 2 ayda bir, kan sayımları ile birlikte karaciğer fonksiyon
testleri (AST, ALT) yapılır. İlaç dozu sabitleşince üç ayda bir kontrol yapılması yeterli olur.
Üreme çağındaki kadınlara MTX uygun kontrasepsiyon önerilmeli ve emziren kadınlarda
kullanılmamalıdır. Gebe kalmak isteyen kadınlarda tedavi 6 ay önce kesilmelidir. Erkeklerde
de konsepsiyondan üç ay önce tedavinin kesilmesi önerilmektedir.
En sık görülen yan etkileri iştahsızlık, bulantı, kusma, ishal ve oral afttır. Günlük 1mg folik
asit ilave edilmesi yan etki oluşumunu azaltırken MTX‟in etkisinde hafif azalma olduğu öne
sürülmektedir. Diğer bir yol oral dozu 2-3‟e bölerek 12 saatte bir vermektir. Bir başka
seçenek de parenteral yola geçmektir. Hematolojik toksisite (lökopeni, trombositopeni,
pansitopeni, megaloblastik anemi) hastaların %5‟inden azında görülür. Diğer yan etkileri
döküntü, alopesi, ilaç alımından sonra baş ağrısı, baş dönmesi, eklem ağrılarında artıştır,
cildin güneş ışınlarına duyarlılığını artırdığı için güneşten korunma önemlidir. Trimetoprim
ile birlikte kullanımı MTX toksisitesini artırır. MTX ile NSAİİ‟ler birlikte kullanılıyorlarsa da
MTX‟ın kan düzeyleri etkilenir.
MTX monoterapisinin en az 2 yıl süreli düşük doz kullanımında tatminkar ölçüde uzun
dönem güvenilirliği olduğu bildirilmiştir.

23
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014
Farmakoloji Ab. Dalı

3.5.4. Leflunomid
Leflunomid RA tedavisinde kullanılan, pirimidinlerin de novo sentezinde hız kısıtlayıcı enzim
olan dihidrooratat dehidrojenazı inhibe ederek deoksiribonükleik asid (DNA) sentezini inhibe
eder ve antiproliferatif etki gösterir. RA tedavisinde diğer yeni ilaçlardan farkı oral olarak
alınıp, biyoyaralılığının %80 olmasıdır. RA tedavisinde tek başına veya MTX ile kombine
kullanılır. RA patogenezinde temel rolü oynayan T hücrelerinin proliferasyonunu önler ve
ayrıca antiinflamatuvar etkisinin de olduğu gösterilmiştir. Yerleşik RA‟lı hastalarda yapılan
birebir çalışmalarda, MTX veya sülfasalazine sinoviti baskılamada ve radyografik
progresyonu inhibe etmede eş etkinliğe sahip olduğu gösterilmiştir. Üç gün süreli oral
100mg‟lık yükleme dozu ile başlanır. İdame dozu 20 mg/gündür. Bu doz klinik olarak tolere
edilemezse 10mg/güne inilir. Etkisini birinci ayda göstermeye başlar. Yükleme dozu
verilmeyen hastalarda kararlı plazma düzeyine ulaşmak için 2 ay beklemek gerekir.
Ülkemizde 10-20 ve 100mg‟lik tablet formu bulunmaktadır.
Leflunomid kullanımı ile en sık oluşan yan etki diyaredir. Hastaların %20‟sinde bu yan etki
oluşur ancak kendiliğinden yada antidiyareik ilaçla düzeltilebilir. Dispepsi, bulantı, kusma
gibi Gİ yakınmalar olabilir. Döküntü, kaşıntı, alopesi gibi dermatolojik reaksiyonlar %10
civarındadır. En önemli yan etkisi karaciğer üzerinedir. Hastaların %5-10‟unda görülen
karaciğer enzimlerinde yükselme genellikle doz azaltılınca veya ilaç kesilince normale döner.
Metotreksat ve leflunomid birlikte kullanıldığında hepatotoksisite riskinin arttığına dair kanıt
yoktur ve aktif RA tedavisinde kombinasyon başarılı bir şekilde kullanılmaktadır. İlk 2 ay
içinde hastaların %10- 20‟sinde hipertansiyona neden olur. Pansitopeni, periferik nöropati,
interstisyel pnömoni, baş ağrısı, sersemlik, parestezi diğer yan etkileridir. Diğer uzun etkili
ilaçlarla birlikte kullanımında yan etkileri artar. Tam kan sayımı ilk 6 ay 2 haftada bir, daha
sonra 8 haftada bir, AST ve ALT tedavi başlangıcında ve ilk 6 ay ayda bir, daha sonra 2-3
ayda bir değerlendirilmelidir. Metotreksat ile birlikte kullanımda daha sık izlem gerekir.
Kontrendikasyonları alkolizm, hamilelik, aktif karaciğer hastalığı ve renal yetersizliktir.
Gebelikte veya gebelik planlandığında ve ciddi yan etki oluştuğunda ilaç eliminasyon işlemi
uygulanır. Bunun için 11 gün süreyle günde 3 kez 8g kolestiramin veya 4 kez 50g aktif kömür
verilir. Çocuk sahibi olmak isteyen erkekler için de durum aynıdır.

4. Biyolojik ajanlar
4.1. TNF- inhibitörleri (Anti-TNF ilaçları)
TNF-, inflamatuvar cevabın oluşmasında ve daha sonra artarak devam etmesinde merkezi
24
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014
Farmakoloji Ab. Dalı

bir rol oynamaktadır. RA hastalarının sinovyumunda aşırı miktarda TNF- ve reseptörleri

bulunduğu tespit edilmiştir. TNF- inhibitörleri inflamasyonu azaltırlar ve hastalığın
ilerlemesini durdururlar. İnflamasyona yol açan maddelerden biri olan TNF‟yi hedefleyerek,
eklemlerde, Gİ kanalda ve ciltte inflamasyonun kontrolunu sağlayarak hastalığın vücuttaki
etkilerini değiştirebilirler. Bugün için FDA tarafından 5 adet TNF- inhibitörü, İnfliksimab,
Etanersept, Adalimumab, Sertolizumab ve Golimumab, bir veya daha fazla geleneksel
DMARD‟lara yanıt alınamayan RA hastalarında kullanılmak üzere onaylanmıştır.
Klinik denemeler süresince biyolojik ajanlarla tedavi gören hastalarda ciddi infeksiyon
insidansı artmamıştır, bununla birlikte, biyolojik ajanlarla tedavi olan hastalarda sepsise,
tüberküloza, atipik mikobakteriyel infeksiyonlara ve fungal infeksiyonlara bağlı olarak
hastaneye yatma ve ölümler görülmüştür. Aktif infeksiyonu, tekrarlayan infeksiyon hikayesi
veya kendilerini infeksiyona açık kılan bir rahatsızlıkları olan hastalara biyolojik ajanlar
verilmemelidir.
Ülkemiz için TNF-blokerleri ile tedavi öncesinde tüberküloz taraması ve önlenmesi için
RAED Uzlaşı Raporu‟na göre; her hasta tedavi öncesinde akciğer grafisi ve Tüberkülin Deri
Testi (TDT) ile değerlendirilmelidir. Bunun sonuçlarına göre:
1. Aktif tüberküloz enfekiyonu varsa bu ilaçlar kontrendikedir.
2. Öyküde geçirilmiş tüberküloz infekiyonu varlığı olan hastalarda ve son 1 yıl içinde aynı ev
içinde akciğer tüberkülozu olan bir olgu ile temas öyküsü olanlarda İzoniazid profilaksisi (5
mg/kg, maks. 300 mg/gün, 9 ay) yapılmalıdır.
Anti-TNF ilaçları kullanan hastalar, yüksek ateşi varsa veya infeksiyon nedeniyle antibiyotik
kullanmak durumunda kalırlarsa anti-TNF ilaç durdurulmalıdır ve doktoru ile görüşmelidir.

İnfliksimab (REMICADE)
TNF‟yi hedefleyen bir kimerik Ig G antikorudur. Aktif RA‟da etkili ve kalıcı iyileşme sağlar.
Sadece parenteral kullanılır. İnfliksimab başlangıçta 3-5 mg/kg dozda 2 saat sürede intravenöz
infüzyon şeklinde 0., 2. ve 6. haftalarda verilir. Etkinin gözlenmesi için 2-3 haftaya
gereksinim vardır. İdamesi için 8 haftada bir tedavi tekrar uygulanmalıdır. Eğer hastada
belirgin bir yarar sağlanamaz ise, doz arttırılabilir veya doz aralığı kısaltılabilir. Yarı ömrü 8-9
gündür. İnfliksimab‟ın uzun süreli kullanılması durumunda anti-infliksimab antikorları gelişebilir,
fakat bu MTX ile eşzamanlı immunosupresyon uygulanarak engellenebilir.
Ülkemizde 100mg‟lik flakon formu mevcuttur. Buzdolabında saklanmalıdır. Bu infüzyon
tedavisinde kaşıntı, influenza benzeri semptomlar, başağrısı ve hipotansiyon gibi infüzyon
25
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014
Farmakoloji Ab. Dalı

reaksiyonları görülebilir. Bu semptomlar antihistaminikler, glukokortikoidler ve adrenalin ile

tedavi edilir. Nadir olarak ürtiker, artralji, miyalji, abdominal rahatsızlık, başağrısı şeklinde
serum hastalığı benzeri semptomlar 1-2 hafta sonra ortaya çıkabilir.

Etanersept (ENBREL)
Etanersept, bir rekombinan TNF reseptör Fc füzyon proteinidir. Bu Fc füzyon proteinin
ekstraselüler bölümleri iki adet p75 resptörünün insan immunoglobulin G‟sinin Fc bölümüne
bağlanması ile oluşur. Yarı ömrü ortalama 102 saattir. Etkinlik 2 hafta sonra başlar ve 3 ay
süre ile giderek artar. Ülkemizde 25mg‟lik flakon formu mevcuttur. Etanersept, subkutan
olarak 25 mg haftada iki kez ya da 50 mg haftada 1 kez uygulanır. Enjeksiyon yerinde
kızarıklık ve ödem oluşabilir. Bundan dolayı genellikle tedavinin kesilmesi gerekmez, fakat
lokal kortikosteroidler kullanılmalıdır. Etanerseptin haftada iki kez 50 mg uygulanmasının,
haftada iki kez 25 mg uygunmaya bir üstünlüğü olmadığı bildirilmektedir
Yeni geliştirilen bir formulasyonu haftada bir 50mg enjeksiyon verilmesini olası kılacaktır.
Daha önceden monoterapi ile tedavi edilmiş orta derecede aktif RA‟lı hastalarda etanersept ve
MTX kombine tedavisinin radyografik progresyonu inhibe ettiği gösterilmiştir.

Adalimumab (HUMIRA)
Adalimumab genetik mühendisliği ile üretilmiş olan ve TNF-α‟ya karşı etkili, tamamen insan
kaynaklı bir monoklonal antikordur. Adalimumab, diğer DMARD‟lar ile yetersiz sonuç alınan
orta derece ve şiddetli aktif RA‟lı hastalarda RA‟nın yapısal hasarında progresyonu önlemekte
ve semptomları azaltmaktadır. Adalimumab tek başına ya da kombine olarak metotreksat ile
yada diğer DMARD‟lar ile kullanılabilir. Bu rekombinan insan IgG1 monoklonal antikorunun
en önemli avantajı daha az immünojenik olması ve daha uzun yarı ömrünün olmasıdır. Yarı
ömrü ortalama 14 gündür. 40 mg dozunda 15 günde bir deri altı enjeksiyon olarak verilir veya
yetersiz olan hastalarda haftada bir verilebilir. Bu ajanla birlikte zeminde MTX kullanımının,
olasılıkla ilaç klerensini yavaşlatma yoluyla yanıt süresini uzattığı gözükmektedir. Ülkemizde
40mg‟lık flakon formu mevcuttur.

Sertolizumab (CIMZIA)
Başlangıçta 0., 2. ve 4. haftalarda 400 mg sc enjeksiyonla uygulanır. Sonra haftada bir 200 mg
dozunda kullanılır. 400 mg her doz 200 mg‟lık 2 enjeksiyon şeklinde olmalıdır. Etkisi 1-2

26
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014
Farmakoloji Ab. Dalı

haftada ortaya çıkar. Metotreksat ile kombinasyon uygulanması gerekmez. Pahalı bir
uygulamadır.

Golimumab (SIMPONI)
Başlangıçta her ay 50 mg sc enjeksiyon ile uygulanır. Etkisi 1-2 haftada ortaya çıkar.
Metotreksat ile kombinasyon uygulanması gereklidir. Pahalı bir uygulamadır.

4.2. Anakinra (KINERET)

IL-1 önemli bir sitokindir ve RA‟da kemik ve kartilaj hasarında önemli rolü vardır. Sağlıklı
bireylerde, IL-1‟in fazla eksprese olması doğal olarak oluşan interlökin 1 reseptör antagonisti
(IL-Ra) ile engellenir. Buna bağlı olarak IL-1‟e oranla yetersiz IL-Ra üretilmesinin aktif
RA‟nın önemli bir bileşeni olduğu düşünülmektedir. RA‟teki inflamasyonun regülasyonunda
TNF anahtar rol üstleniyor gibi görünse de, IL-1, kemik erozyonu ve periartiküler
osteoporozdan büyük oranda sorumlu olabilir.
Anakinra, insan IL-1Ra‟ nın rekombinant bir formudur ve IL-1 reseptörüne bağlanan IL-1‟in
yarışmalı antagonistidir. IL-1‟in etkisini antagonize eder ancak RA tedavisinde anti-TNF
tedaviden klinik olarak daha az etkili olmakla birlikte kemik kaybının gelişimini
geciktirebilir.
Anakinra 100 mg/gün dozda derialtı enjeksiyonla uygulanır. Birçok kontrollü çalışmada MTX
ile kombine ya da yalnız başına anakinra kullanımının plasebodan daha etkili olduğu
gösterilmiştir. Enjeksiyon yerinde cilt irritasyonu, infeksiyon riskinde artış ve lökopeni gibi
yan etkileri vardır.

4.3. Abatasept (ORENCIA)

IgG1‟e bağlı sitotoksik T-lenfosit ilişkili antijen proteini olan Abatasept, antijen sunan hücre
(APC)‟lerin yüzeyindeki CD80 ve CD86 ligandlarının T-hücresi üzerindeki CD28
reseptörüne bağlanmasını engelleyerek T-hücresi aktivasyonunu inhibe eder. Diğer biyolojik
ilaçlara benzemez, TNF- antagonistleri gibi inflamatuvar proteinleri bloke etmez.
İnflamatuvar hücrelerin yüzeyine tutunur, bu hücreler arasındaki komünikasyonu bloke eder
ve inflamasyon azalır.
Abatasept 10 mg/kg dozda 0.-15.gün ve sonra ayda bir, 30 dakikadan daha uzun sürede,
intravenöz infüzyonla uygulanır. MTX‟la veya diğer sentetik DMARD‟larla kombine verilir.

27
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014
Farmakoloji Ab. Dalı

Biyolojiklerle birlikte verildiğinde artan infeksiyon oranı nedeniyle Anti-TNF veya IL-1
inhibitörleri ile birlikte uygulanmamalıdır.
Abatacept ile ilişkilendirilen en yaygın ciddi infeksiyonlar pnömoni, selülit, üriner kanal
infeksiyonları, bronşit, divertikülit ve akut piyelonefrittir. Bugüne kadar toplam malignite
plasebodan farklı bulunmamıştır; bununla birlikte, abatacept ile anti-TNF tedavisi
kombinasyonu ile birkaç malignite olgusu raporlanmıştır.

4.4. Rituksimab (RITUXAN)

Kimerik (fare-insan) bir monoklonal antikor olan rituksimab, pre-B hücreleri ve olgun B
hücrelerinin yüzeyindeki CD20 antijenine bağlanarak periferal kanda, lenf düğümlerinde ve
kemik iliğinde B hücrelerini tüketir. Kök hücreleri, pro-B hücreleri ve antikor üreten plazma
hücreleri CD20 üretmediklerinden rituksimabdan etkilenmezler. Bu kimerik kompozisyonu
nedeniyle, insan antikimerik antikoru (HACA) oluşum riskinin azaltılması için rituksimabın
MTX ile birlikte uygulanması gerekir. T-hücresi aktivasyonunun inhibisyonu ve
proinflamatuvar B hücrelerinin tüketilmesi, RA ile ilişkili inflamasyon ve eklem hasarının
belirgin ölçüde azalması ile sonuçlanır.
Genel olarak değerlendirildiğinde rituksimab iyi bir güvenlik profiline sahiptir, fakat çeşitli
ciddi ve potansiyel olarak fatal advers etkiler (ör. genellikle ilk infüzyonu takip eden 24 saat
içinde gözlenen fatal kardiyo-respiratuvar infüzyon reaksiyonları, tümör lizis sendromu,
şiddetli mukokütanoz reaksiyonlar, progresif çok odaklı lökoensefalopati) rapor edilmiştir.
Özellikle ilk dozun uygulanmasından sonra, hafif infüzyon reaksiyonları (ör. ateş, üşüme,
ürtiker, baş ağrısı, rinit, bronkospazm, anjiyoödem, hipotansiyon) rituksimab ile tedavi olan
RA hastalarının yaklaşık %40‟ında gözlenir. Bu infüzyon reaksiyonları, rituksimab
infüzyonundan 30 dakika önce 100 mg I.V. metilprednisolon uygulanarak en aza
indirgenebilir. Rituksimab ciddi infeksiyon (ör. septik artrit, pnömoni) riski açısından plasebo
ile karşılaştırıldığında (sırasıyla; %3 vs %1) hafifçe yüksek bir riske sahiptir, bu risklere
hepatit B reaktivasyonu ve tüberküloz infeksiyonları da dahildir.

4.5. Tokiluzimab (ACTEMRA)

IL-6 antagonistidir. IL-6‟nın hücre yüzeyinde bağlandığı bölgeye bağlanarak onun
bağlanmasına, hücreleri aktive etmesine ve hücreler arası komünikasyona engel olan bir
antikordur. Inflamasyonun gelişimini engeller. Ağrı, şişlik ve eklem hasarı azalır. Anti-
TNF‟leri, diğer sitokinleri inhibe eden ilaçları tolere edemeyen hastalar söz konusu olduğunda
28
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014
Farmakoloji Ab. Dalı

reçete edilmek üzere FDA tarafından onaylanmıştır. Diğer biyolojik ilaçlarla kombine
edilmez, biyolojik olmayan ilaçlarla özellikle MTX ile kombine edilebilir. İnfüzyona bağlı
ateş oluşabilir. Diğer biyolojikler gibi infeksiyon riskini artırır. Bazı hastalarda kolesterol
düzeylerini artırabilir, karın ağrısı yapabilir. Karaciğer enzimlerinde artma, lökosit
düzeylerinde azalma saptanabilir. Düzenli kan testleri yapılmalıdır. Başlangıç dozu 4 mg/kg
dır. 8 mg/kg‟a çıkılabilir. IV infüzyonla 1 saat içerisinde verilir 4 haftada bir tekrarlanır.

5. Diğer Tedaviler

5.1. Minosiklin
RA tedavisinde yararlı bir destekleyici tedavi gibi görünmektedir ve başarılı kullanımı RA‟nın
infeksiyöz etiyolojisi olduğuna ilişkin savı desteklemektedir. Minosiklin 100 mg BID ile
hidroksiklorokin 200 mg/gün alan hastalarla yapılan bir çalışmada, tedavinin 2. senesinde,
minosiklin ile tedavi edilen gruptaki hastaların birçoğunda, RA semptom ve işaretlerinde
iyileşme olduğu belirlenmiş ve prednizolona daha az ihtiyaç duyulmuştur.
5.2. Siklosporin
Tek başına veya MTX ile kombine olarak etkili bir tedavi seçeneğidir. Bununla birlikte,
siklosporin tedavisi ciddi advers etki potansiyeli (özellikle doza bağımlı renal toksisite ve
hipertansiyon), gerekli ilaç seviyesi monitörizasyonunun uygunsuzluğu, ilaç etkileşmeleri ve
yüksek maliyeti nedeniyle komplikedir. Sonuç olarak, siklosporin kullanımı refrakter RA
olguları ile sınırlıdır.
5.3. Talidomid
Tedaviye dirençli RA‟in tedavisinde etkili olan bir TNF inhibitörüdür. Ciddi advers etkileri
(ör. teratojenez, periferal nöropati) bulunmasına rağmen; dikkatli/titiz ve özenli izlem ile
belirli bazı refrakter RA olgularında tedavi seçeneği olarak düşünülebileceği bildirilmektedir.

29
Prof. Dr. Mukadder Yasa
Farmakoloji-Farmakoterapi IV
Ders notu
2014