Hücre regülasyonu ve

reseptör ligand etkileşimi

Prof.Dr.Berrin ERDAĞ
• Hiçbir hücre izole yaşayamaz; hücresel haberleşme tüm hücrelerin temel bir
özelliği olup her canlı organizmanın işlev ve yeteneklerine şekil verir.
• Tek hücreli organizmalar bile kendi aralarında ve diğer organizmalarla
haberleşme yeteneğine sahip@r. (feromenler)
• Bitki ve hayvan hücrelerinde, hücreler arası bilgi alış verişini ve sinyal ile@mini
çeşitli @pte moleküller sağlar. Organizma içinde şeker, yağ ve aminoasit
metabolizmasını, dokuların büyüme ve farklılaşmasını, protein sentez ve
salgılanmasını ve hücre içi ve dışı sıvının bileşimini kontrol ederler.
• Ayrıca, hayvanlar ışık, oksijen, koku ve tat gibi çevrelerindeki çok sayıdaki
sinyallere cevap verirler. Bu moleküllerin tamamı (ligandlar), hedef hücreler
taraIndan eksprese edilen reseptörlere bağlanırlar. Hedef hücrelerde sinyale
özgün yanıt oluştururlar.

• Sinyal ile@mini sağlayan moleküllerin yapı ve fonksiyonları arasında önemli

farklılıklar vardır. Küçük moleküller (a.a. Veya lipid türevleri, ase@l kolin),
pep@dler (insülin ve büyüme hormonu) hücre yüzeyine yapışık veya hücre dışı
matrikse bağlanmış proteinler
Sunum içeriği
• Hücre sinyallenmesinin temel özellikleri.
• Hücre içi sinyal yapılarının karakterizasyonu:
• Sinyal molekülleri,
• Reseptörler,
• İkincil mesajcılar,
• Membran reseptörlerinin sınıflandırılması ve özellikleri.
• Hücre içi/nuklear reseptörler.
• Önemli sinyal yolakları.
• Çok hücreli organizmalarda, hücreler arası bilgi
ve ile7şim, çok sayıda farklı molekülle sağlanır.
• Sinyal molekülleri (ligand) olarak adlandırılan
bu moleküller uyarı oluşturmak isteyen hücre
taraCndan üre7lir.
• Salgılanan bu ligand, hedef hücrenin zarında,
sitoplamasında veya nükleus zarında yer alan ve
reseptör olarak adlandırılan bir proteine
bağlanarak istenen etkinin oluşmasını sağlar.
• Bu sinyal molekülleri salgılandıkları kısımdan
oldukça uzak bölgelerdeki hücrelere sinyal
taşıdıkları gibi, hemen bi7şiklerindeki komşu
hücreye de taşıyabilirler.
• Ek olarak, sinyal ile7mi moleküllerinin hedef
hücredeki etki yolları farklıdır. Bazı sinyal ile7mi
molekülleri plazma zarından geçebilirler ve
sitoplazmadaki veya çekirdekteki hücre içi
reseptörlere bağlanabilirler, buna karşın çoğu
reseptör hedef hücre yüzeyinde sergilenir.
Sinyal iletim mekanizmaları
• Hücrelerin tümü transmembran sinyal
sistemlerine sahip;r ve bu sistemler;
hormonlar, nörotransmiBerler veya duyusal
uyaranlar gibi hücre dışı sinyaller sayesinde
çevreden bilgi alırlar. Bu temel işlem
hücrelerin birbirleri ile ile;şim kurmasını
sağlar. Transmembran sinyal sistemlerinin
tümü temel olarak, reseptör ve efektör
olmak üzere iki bileşenden oluşur.
• Reseptör hücre dışı uyaranları tanır.
• Efektör ise ilgili reseptör dene;minde hücre
içi sinyal oluşturabilir
Hücre sinyal ile-mi;
• Bir hücrenin komşusu ile doğrudan etkileşimiyle ya da salgılanan sinyal
ile7m molekülleri vasıtasıyla gerçekleşir.
v Doğrudan hücre-hücre (veya hücre-matriks) etkileşimleri tara?ndan
gerçekleş7rilen sinyal ile7mi hayvan dokularındaki hücrelerin
davranışlarının düzenlenmesinde rol oynar.
v Örneğin; integrinler ve kaderinler yalnızca hücre adezyon molekülü olarak
fonksiyon görmezler, aynı zamanda hücre-hücre, hücre-matriks
bağlanElarına yanıt olarak hücre proliferasyonu ve sağ kalımını
düzenleyen sinyal ile;mi molekülleridir.
v Ek olarak, hücreler komşu hücrelerin yüzeyindeki sinyal ile7mi molekülleri
ile etkileşime giren çeşitli hücre yüzey reseptörleri eksprese ederler.
v Bu gibi doğrudan hücre-hücre etkileşimleri aracılığı ile sinyal ile;mi,
embriyo gelişimi sırasında ve erişkin dokuların devamlılığının
sağlanmasında görev alan farklı hücre ;pleri arasındaki birçok etkileşimin
düzenlenmesinde kri;k rol oynar
Hücre dışı sinyaller etkiliyeceği hedef
hücrenin uzaklığına bağlı olarak 4 farklı
uyarı mekanizması gösterir.

1. Endokrin uyarı
2. Parakrin uyarı
3. Sinaptik uyarı
4. Otokrin uyarı
• Her dört uyarı Ppinde de, hedef hücreler, kendilerine ulaşan uyarı
molekülüne bağlanarak cevap oluşmasını sağlayan özel proteinlere
sahipPr. Bu proteinler reseptör olarak adlandırılır.
• Uyarı molekülünün hedef hücredeki özel proteinlere bağlanması,
gelen uyarıya cevabın başlamasına neden olur. Bu 4 uyarı Ppinde de
uyarı ilePminde ligand ve reseptörler kullanılır.
Sinyal molekülleri (Ligandlar):
• Pep$dler
- Hormonlar: insulin, glukagon, büyüme hormonu (GH), FSH, prolakPn
- Büyüme faktörleri: NGF, EGF, PDGF, sitokinler
• Steroidler: steroid hormonları (glukokorPkoid ve mineralkorPkoidler)
•Aminler: asePlkolin, katekolaminler (dopamin, norepinefrin, epinefrin),
serotonin, melatonin, histamin, Proid hormonları
• Lipidler: Eikozanoidler (çoğu parakrin etkilidir:prostoglandinler,
prostasiklinler, tromboksanlar, lökotrienler)
• Purinler: ATP, GTP
• Gazlar: NO; CO
 Parakrin sinyal
• Sinyal molekül [lokal ]
bölgesel aracılar olarak rol
oynar.
• Komşu [yakınındaki hüc]
davranışını düzenler.örnegin
pancreas da
• Glukagon; somatosta;n
insülin salgılayan
hücreler üzerine etki
eder.
 Nöronal (Sinap:k) Sinyal
• Nöron hücre [sinir ] taraRndan
oluşan sinyalleri
verilebilir.ase;lkolin
,noradrenalin.
• Nöronlar uzun aksonları ile
uzaktaki hedef hüc.ler ile
temas kurarlar. Çevreden yada
diğer nöronlardan gelen
sinyaller nöron aksonu boyunca
elektrik impulsları şeklinde
ile;lir. Bu impuls
nörotransmiBerlerin
salgılanmasını saglar.
ENDOKRİN SİNYAL
Endokrin sinyal
• Endokrin hücreler hormon sinyal
mol. Kan damarı içine salgılar.
Hormon kan dolaşım yoluyla
transport edilir. Farklı hedef
hücrelere ulaşan hormon
reseptörü ile etkileşerek sinyali
hücre icine ile;r.
• Örnek;
• Estradiol,insülin,thyroxin,adre
nalin
 Otokrin sinyal
• Hücrelerin kendisi taraRndan oluşturulur diger bir deyişle hücreler kendi
kendilerine sinyal gönderirler
• İmmün Sistem Hücrelerinde
• Büyüme faktörleri ,interlökinler gibi moleküller,
• Hücre farklılaşması ve çogalması için te;k mekanizmasıdır. Ayrıca
gelişme esnasında hücre farklılaşmasında otokrin sinyaller kri;k rol
oynar.
• Otokrin sinyalindeki anormallik ise kanser hücrelerinin çogalmasına
neden olur.
Otokrin sinyal
• Hücre kendi kendine sinyal gönderir
• Erken gelişim evresinde “komünite etkisi”
• Kanser hücrelerinin
büyüme faktörlerine
gereksinim
duymamalarının nedeni
hücre içi sinyal
sistemlerinde gerçekleşen
bozukluklardır. Hücre
çoğalmasını sağlayan
sinyal yollarında görev
yapan büyüme faktörü
reseptörlerinin ya da
başka proteinlerin
kontrolsüz ak;vitesinden
kaynaklanır.
® Erişkinde otokrin sinyalleşme;
• Eicosanoid
- yağ asidi türevleri
- Arachidonic asitden yapılır
- Erişkin memelilerde otokrin sinyal
molekülleri
Otokrin sinyal molekülleri (prostoglandinler, prostacyclin,
tromboxan, lökotrien)
Eicosanoidlerin çeşitli biyolojik ak-viteleri
• Düz kas kontraksiyonunu etkileme (uterus kasında doğum sırasında-
prostoglandin)
• Trombosit agregasyonunu etkileme
• Ağrı, ateş
• İlPhabi reaksiyon
Doku hasarı ®eicosanoid sentezi (siklooksigenaz, lipoksigenaz)
Eicosanoidlerin çeşitli biyolojik ak-viteleri

• Otokrin ve parakrin sinyal yolaklarında etkin

• -trombosit kümelenmesi ,düz kas kasılmasında etkin
• Aspirin;tromboksan sentezini inhibe ederek ,trombosit kümelenmesini,
kan pıhalaşmasını azalar,
• inmeden korur.
Sinyalleyici molekül olarak gazlar (NO,CO)
Nitrik Oksit ve karbon monoksit
• Etkileri kısa sürelidir.NO sinir sistemi bağışıklık sistemi ve dolaşım
sistemi için önemli bir sinyal molekülüdür.steroidler gibi NO,CO de
• Hedef hücre plasma zarından difüzyon yoluyla içeri girer. NO hücre içi
hedef enzimlerin akPvitesini değişPrir. örn,guanil siklazı uyarır.cGMP
miktarı artar. Kan damarlarının genişlemesine, yol
açar.yarılanma.ömrü birkaç saniye.komşu hüc.bölgesel olarak etkiler..
Kontakt etkileşim
• Embryo gelişimi,erişkin
dokuların devamlılığının
sağlanmasında çok
önemlidir.
Direkt hücre-hücre sinyal ile-mi
• Bir hücre komşu hücre ile doğrudan etkileşime girer.,
• hücre-hücre
• Hücre –hücre matriks etkileşimi sağlıyan mol. Hücre davranışını kontrol
eder.örn;integrinler kaderinler sadece adesyon mol.degil hücre
sağkalımını ve de poliferasyonu sağlıyan sinyal mol olarakta işlev görür.
 epithelial hücreler non-epithelial hücreler

Terminal
Tıkaç (Tight
Junction)
actin
Yapışma Kuşakları
Hücre- Hücre (KADERINLER) Kaderinler
Bağlantısı
desmosomes
(Kaderinler) IG-LIKE CAMS

İntegrinler
Gap junctions Selektinler
(Konnexinler)

hemidesm. focal
Hücre – Matriks
(integrins) contacts Integrinler
Bağlantısı (integrinler)
Bağlantı Plagı yok
basal lamina
Sinyalleyici Moleküller

Sinyalin Endokrin Parakrin Nöronal Kontakt

Tipi Sinyal Sinyal Sinyal Etkileşim

Molekül Hormonlar Bölgesel Nörotranm Memran

Ligandlar iter sinyal
Molekülü
Dağılım/ Uzak İnflamasyonun Sinir Embriyonik
Fonksiyon hedeflere Regülasyonu sonlanmala- hücreler,
kan akımı Rındaki
yolu ile Doku Hasarı sinapslar
sonrası Hücre
ulaşım /
Proliferasyonu
Metabolima
Örnek Adrenaline Histamine Acetycholine Delta
Kortizol EGF GABA (a trans-
Glukagon PDGF membrane
Insulin NGF protein)
Nitric Oxide
Gap junc-onlar ile ile-şim
• Sinyalin komşu hücreler arasında ortaklaşa kullanımı
• Küçük intraselüler sinyal molekülleri (intraselüler
mediatörler)
Ca+2
siklik AMP
Sinyal moleküllerinin oluşturduğu cevaplar
Farklı hücreler aynı
sinyale farklı cevap
verir
 SİNAPTİK

• Bir sinir hücresi (nöron) bir kimyasal haberci yani bir nöroaktarıcı (nörotransmiBer)
sentezler. Çevreden ya da diğer sinir hücrelerinden gelen uyarılarla etkinleşen bu nöron
(presinap;k nöron=sinyal hücresi), aksonu boyunca süratle elektriksel uyarılar (etki
potansiyelleri) ile;r; böyle bir uyarı akson ucuna eriş;ğinde, akson ucunda bulunan
veziküller içindeki nöroaktarıcı bu hücreden sinaps boşluğuna (sinap;k aralık) salınır
(ekzositoz). Sinaps boşluğu, sinir hücresi ile bunun hedefi olan hücre (sıklıkla bir başka
sinir hücresi=postsinap;k nöron) arasındaki dar boşluktur. Sinaps boşluğuna salınan
nöroaktarıcı hemen bi;şiğindeki hedef hücrenin zarındaki reseptörüne bağlanır ve bu
hücrede istenen yanıt başla]lır. Sinap;k haberleşmede sinyal molekülleri her ne kadar
sinap;k aralık kadar kısa bir mesafe kat etse de, nöronlar uzaktaki hedef hücrelerle
teması sağlayan uzan]lara (aksonlar) sahip oldukları için vücudun birbirinden ayrı ve
uzak bölgeleriyle (örneğin beyinden ayak başparmağına kadar) ile;şim sağlanmış olur.
• Sinap;k haberleşmede ile;şim çok hızlıdır: Sinir hücreleri bilgiyi uzak mesafelere hızı
saniyede 100 metreye ulaşabilen elektriksel uyarılar aracılığıyla ile;r; sinir ucundan
salgılanan bir nöroaktarıcının 100 nm’den daha yakın olan hedef hücreye difüzyonla
ulaşması 1 milisaniyeden kısa bir sürede gerçekleşir.
ENDOKRİN
Endokrin bez - endokrin hücrelerinden oluşan ve kanalsız olan endokrin
bezleri salgılarını doğrudan kana vermektedir.
Endokrin hücreler hormon adı verilen sinyal molekülleri sentezler. Bu
hormon molekülleri kan dolaşımı yoluyla taşınarak, vücudun uzaktaki
hedef hücrelere ulaşır.
Hücre dışı sinyallerin, hücre içine girişi genel olarak

• Hidrofobik moleküllerin hücre zarından difüzyonu ile

• İyon kanalları aracılığı ile
• G protein kenetli reseptörler aracılığı ile
• Enzim akPvitesine sahip reseptörler aracılığı ile olmak üzere dört farklı
yoldan gerçekleşir.
Sinyalin Sonlandırılması

• Reseptör düzeyinde inakPvasyon

– Reseptör fosforilasyonu
– Reseptörün endositozla hücre içine alınıp yıkılması
• Efektörler düzeyinde inakPvasyon
– Efektörlerin defosforilasyonu
• Ekstrasellüler sinyal molekülleri hedef
hücrelerin yüzeyindeki veya içindeki
reseptörler tara8ndan tanınır. Sinyal
molekülleri genelde çok düşük derişimlerde
(?pik olarak < 10-8 M) etki gösterir ve
reseptörler bu molekülleri genellikle yüksek
bir afiniteyle bağlar.

Sinyal moleküllerinin çoğu suda çözünebilir

(hidrofilik?r) ve hücre zarından serbestçe
geçemeyecek kadar büyüktür. Böyle sinyal
molekülleri, hücrenin zarına gömülü haldeki reseptör
proteinlere bağlanarak sinyali (bilgiyi) hücre içine
iletebilir.
Nükleer Reseptörler

• Ökaryotlara özgü transkripsiyon faktörleridir

• Gelişim, farklılaşma ve metabolizma ile ilgili fonksiyonları düzenlerler
• Steroid Hormon Reseptörleri
-GR: Glukokor@koid reseptörü (NR3C1)
-MR: Mineralokor@koid reseptörü (NR3C2)
-PR: Progesteron reseptörü (NR3C3)
-AR: Androjen reseptörü (NR3C3)
-ER: Östrojen reseptörü (NR3A1-2)
Ligandı Bilinen Diğer Reseptörler
T3R (NR1A1-2), VDR (NR1I1), RAR (NR1B1-2-3) RXR (NR2B1-2-3), PPAR
(NR1C1-2-3)
• Ligandı Bilinmeyen “Orphan” Reseptörler
• Sinyal molekülünün bağlanması genellikle reseptör proteinde bir
konformasyon yani biçim değişikliğine neden olur. Birçok reseptör
tipinde bu biçim değişikliği doğrudan doğruya reseptörü aktive eder;
böylece reseptör diğer hücresel moleküllerle etkileşebilir.
Ligand-reseptör etkileşimi :
• Plazma membranının efektör proteinlerinin akPvite kazanmalarına yol
açarak hücre içinde haberci moleküllerin oluşumuna neden olmaktadır.
Birinci haberci konumunda olan ligand molekülüne yanıt olarak hücre
içi haberci molekülünün oluşumuna (cAMP, DAG, IP3, cGMP ve Ca+2)
hücresel cevap oluşuncaya kadar birçok kimyasal tepkimeler ve
değişiklikler meydana gelir ki, bunların tümüne birden sinyal ilePmi adı
verilir.
Her hücre :pi, sahipolduğu
farklı reseptörlerin türüne göre
hücresel cevaplar oluşturur.
 Reseptör konsantrasyonunu düzenleyen mekanizmalar:

• AzalPcı düzenleme (down regula?on)

- Uzun süre yüksek konsantrasyondaki sinyalin etkisi alPnda kalan hedef doku hücrelerinde reseptör
konsantrasyonu azalmaktadır.

- Endositoz ile sağlanan azalma hedef dokunun sinyale olan duyarlılığını zayıflamasına (desansi?zasyon,
adaptasyon) ve biyolojik etkinin azalmasına yol açmaktadır.

-Dolaşımdan sinyalin uzaklaşması ile reseptörler yeniden plazma membranındaki yerlerini almakta ve hücre
duyarlılığı geri kazanılmaktadır.

• ArPrıcı düzenleme (up regula?on)

-Uzun süre düşük konsantrasyondaki sinyalin etkisi alPnda kalan hedef doku hücrelerinde reseptör
konsantrasyonu artmaktadır.

- Hedef dokunun sinyale olan duyarlılığını artmasına yol açmaktadır.

• Bu mekanizmalar ile sinyal molekülü kendi reseptörlerin (homolog etki) veya başka bir sinyal moleküle ait
reseptörlerin konsantrasyonunu (heterolog etki) değiş?rebilmektedir.
Ekstrasellüler sinyallere iletişim genellikle altı aşamayı içerir:

1. Uyarı molekülü sentezi

2. Uyarı hücresinden uyarı molekülünün salınımı
3. Uyarı molekülünün, hedef hücreye taşınması
4. Özel reseptör proteince uyarının alınması
5. Reseptör-uyarı molekülü kompleksince tetiği çekilen hücresel metabolizmada
değişiklik
6. Görevi biten uyarı molekülünün uzaklaşması
Hücresel Metabolizmada Ekstraselüler Sinyallerin Rolü

• Bazı sinyaller hedef hücrede zaten mevcut olan bir ya da daha fazla
enzimin akPvitesinde değişikliğe yol açar, bu da hücre yanıanın hızlı
olmasını sağlar.
• Bu şekilde hızlı değişiklikler oluşturan uyarı moleküllerinin çoğu suda
çözülebilir yapıda olup hücre zarı üzerinde yer alan özel reseptörlere
bağlanırlar.
• Suda çözünür yapıda olmayan diğer uyarı molekülleri ise gen
ekspresyonunu uyarırlar. Bu moleküller yağda çözünür yapıdadır ve
suda-çözünür uyarı moleküllerinin oluşturduğu değişikliklerden daha
yavaş fakat daha uzun süre yanıta yol açarlar
Ligand ilişkili reseptörler
• Bütün sinyal ilePm molekülleri hedef hücreleri üzerinde bulunan hücre
dışı proteinler sitosol veya nükleusa yerleşebilen hücre içi proteinlere
bağlanarak etki gösterirler.
• Pek çok durumda, bu reseptörler hedef hücre yüzeylerinde eksprese
edilirler, ancak bazı reseptörler sitozol ve nukleusa yerleşebilen hücre
içi proteinlerdir.
• Uyarı molekülü (ligand) reseptöre bağlandığında reseptör-ligand
kompleksi hücre fonksiyonunu değişPren bir dizi tepkimeyi başlaar.
• Steroid hormon grup sinyal ilePmi molekülleri ; Proid hormonu,
vitamin D3 ve rePnoik asit dahildir
Hidrofobik özelliklerinden dolayı steroid hormonlar;
plazma zarından difüzyon ile hücre içine girebilme
özelliğine sahiptir.

Örneğin; Asetilkolin reseptörleri çizgili kas, kalp

kası ve pankreatik asinar hücrelerin yüzeylerinde
yer alır. Komşu nörondan salınan asetilkolin,
çizgili kas hücresinde kasılmayı başlatırken, kalp
kası hücrelerinde gevşetmeyi başlatmakta,
pankreatik asinar hücrelerde ise sindirim
enzimlerini içeren salgı granülleri ekzositozu
başlatmaktadır. Buna karşılık bazı hücrelerde
farklı reseptör hormon kompleksleri aynı hücresel
yanıtı başlatmaktadır.
Uyarı Molekülleri Hücreye iki yolla girer
• Hormonların çoğu, lokal kimyasal mediyatörler ve bilinen tüm
nörotransmiferler suda çözünür.
• Buna karşın, troid hormonları ve steroid yapılı hormonlar suda
çözünmezler. Özel taşıyıcı proteinlere bağlanmak surePyle kan içinde
taşınırlar
• Hidrofobik yapıda olan steroid yapılı hormonlar kanda saatlerce
kalabilirler.
• Hidrofobik yapıdaki steroid hormonlar etkisi uzun süre devam eden
cevaplar oluştururlar.
• Bu özelliklerinden dolayı ligandların ilişki kurdukları reseptörleri genel
olarak iki sınıfa ayırabiliriz:
• 1. Hücre içi reseptörler (Steroid hormon reseptörleri)
• 2.Hücre yüzey reseptörleri (Suda çözünür hormon reseptörleri)
 Hücre içi reseptörler
• Hücre içi reseptörlerin kullanımı, klasik steroid hormon
sinyallenmesini, membrana bağlı reseptörleri kullanan
pep7d hormonları ve büyüme faktörlerini de içeren
hidrofilik sinyalleme faktörleri aracılığı ile gerçekleşen
sinyallerden ayırır.
• Hücre içi reseptörlerle etkileşen hormon gruplarının
temsilcileri steroidler, 7roksin ve re7noid asiJr. Steroid
hücre içi reseptörler, hedef hücrelerin sitoplazmalarında ya
da çekirdeklerinde yerleşmişlerdir.
• Steroid hormon reseptörleri ligand ile ak7ve edilen
transkripsiyon faktörleri olarak görev yaparlar. Ligandları
(hormon) kendilerine bağlanır ve onları ak7ve eder;
böylece DNA’ya bağlanabilir ve spesifik bir genin
transkripsiyonunu (mRNA yapımını) ak7ve eder. Oluşan
ürün daha sonra proteine çevrilir. Steroid sinyallenmesinin
bu klasik türü çekirdek taraCndan başlaSlan steroid
sinyallenmesi (NISS) olarak bilinir
Hücre içi reseptörler
• Bazı steroid hormonların eklenmesinden saniyeler ya da dakikalar sonra,
hedef hücrelerde başka sinyallenme etkileri de gözlemlenebilir. Hücre içi
kalsiyum konsantrasyonunda değişiklik, G proteinlerin ak@vasyonu ve
protein kinaz ak@vitesinin uyarılması bu etkilerden biri olabilir. Klasik hücre
içi reseptörleri bu etkilere aracılık etmezler; ancak plazma membranındaki
steroid reseptörleri sayesinde bu gerçekleşir. İşte bu, klasik steroid
sinyallenmesi dışında gerçekleşen membran taraIndan başla_lan steroid
sinyallenmesi (MISS)’dir.
• NISS ve MISS kullanarak hedef hücrelere sinyal gönderen moleküller;
cinsiyet steroid hormonlarını, glukokor@koidleri ve mineralokor@koidleri ve
aynı zamanda A ve D vitaminlerini, re@noidleri ve troid hormonlarını
içerirler. Klasik hücreiçi reseptörleri, sinyallenme mekanizmalarının
detaylarına bağlı olarak iki sınıaa toplanmaktadır. Tip 1 reseptörler ve Tip 2
reseptörler.
Hücre içi reseptörler
Steroid Hormonları ve
nükleer reseptör süper ailesi
• Tüm steroidlerin yapı taşı
kolesterol olup benzer kimyasal
yapıya sahip;rler.
• Steroid hormon hücre zarına
difüzyonla geçer, hücre içinde
bulunan ve reseptörü inak;f
halde tutan inhibitör proteinin
yerine geçerek, aslında bir
transkripsiyon faktörü olan
reseptörlerle kompleks
oluştururlar.
• Bu komples nukleus zarını
geçerek nukleus içerisinde, DNA
daki özel regülatör dizilere
bağlanır ve bu bölgeye bi;şik
genlerin transkripsiyonunu
arcrır veya azal]r
Çekirdek tara1ndan başla6lan Steroid Sinyallenmesi
• Klasik steroid sinyallenmesinde (NISS) steroid hormonları dolaşımı
terk etmeli ve hedef hücrenin plazma membranını bir uçtan uca
geçmelidir. Bir kez hücre içine girdikten sonra, sitozol ya da çekirdek
içinde spesifik bir reseptör ile karşı karşıya geleceklerdir.
• Hormon bağlanması reseptörü değişime uğraar ve spesifik genlerin
transkripsiyonunu düzenlenmesini sağlar.
• A. Çekirdek içi reseptör yapısı:
• Steroid hormonlar için hücre içi reseptörleri, 3 önemli fonksiyonel
bilgi içeren ve yüksek derecede korunmuş bir protein grubudur.
Çekirdek tara1ndan başla6lan Steroid Sinyallenmesi

• B. Çekirdek tara:ndan başla=lan steroid sinyalleşmesinin

mekanizması:
• Hormon yokluğunda östrogen ve progesteron reseptörleri prensip
olarak hedef hücrenin çekirdeğinde yerleşmiş olarak bulunurlar ve
glukokortkoid ve androjen reseptörleri sitoplazmada bulunurlar.
• A ve D vitaminleri, rePnoidler ve Proid hormonları çekirdek içinde
bulunurlar. Reseptörün hücre içindeki lokalizasyonundan bağımsız
olarak, bir steroid hormonun kendi hücre içi reseptörüne bağlanması
reseptörün akPve olmasını ve onun çekirdeğe doğru taşınmasını
sağlar.
Steroid Hormon reseptörleri, DNA Dizilerine Bağlanarak Etki
oluştururlar:
• Tipik hedef bir hücre, yüksek
affiniteyle steroid hormona reversibl
olarak steroid reseptörler içerir.
• Steroid hormon reseptörü, yaklaşık
800 aminoasitlik uzunlukta bir
polipep@d zinciri olup en az 3 farklı
bölgeden oluşur.
• Karboksil uç bölgesi – hormon
bağlar; orta bölge- DNA bağlar;
amino uç bölgesi- gen
transkripsiyonunu ak@ve eder.
Steroid hormona verilen cevap iki basamakta gerçekleşir:
• Steroid hormona verilen cevapta, özel
genlerin transkripsiyonunun direk
olarak indüklenmesi birinci cevap
olarak bilinmektedir.
• Genlerin ürünlerinin diğer genleri
ak9ve etmesiyle gecikmiş ikinci
cevap oluşur. Basit bir hormonal
uyarı, gen ifadesinde çok kompleks
bir değişikliğe sebep olur.
• Bu gen ifadesine en çarpıcı örnek
meyva sineği olan Drosophila’da
gösterilmiş;r.
• Östrojenin Etkisi: Östrojen plazma
zarından geçer ve çekirdekteki
reseptörlerine bağlanır. Hormon
olmadığında, östrojen reseptörü
Hsp90’a bağlanır. Östrojenin
bağlanması ile reseptör HSP90’dan
ayrılır ve reseptör dimerleri oluşur.
Dimerler DNA’ya bağlanır, histon
ase@ltransferaz (HAT) ak@vitesi olan
koak@vatörler ile etkileşime girer ve
hedef genlerin transkripsiyonunu
uyarır.
• Tiroid hormon reseptörü ile gen
düzenlenmesi: Tiroid hormon reseptörü
hormon olsa da olmasa da DNA’ya
bağlanır. Ancak hormon bağlanması
reseptörün fonksiyonunu hedef gen
transkripsiyonu için bir reseptörden bir
ak@vatöre değiş@rir. Reseptör hormon
olmadığı zaman histon dease@laz (HDAC)
ak@vitesi olan bir koreseptör ile bağlanır.
Hormon varlığında, reseptör histon ase@l
transferaz (HAT) ak@vitesi olan
koak@vatör ile bağlanır
Nitrik Oksit ve Karbonmonoksit
• Basit bir gaz olan nitrik oksit (NO) sinir sistemi ve dolaşım
sistemi için önemli bir sinyal ile?m moleküllüdür.
H • NO de hedef hücrelerinin plazma zarından doğrudan
difüzyonla hücre içine girebilir.
• NO etkisinin moleküler temeli, steroidlerin etkisinden
farklıdır.
• NO transkripsiyonu düzenleyen bir reseptöre bağlanmak
yerine hücre içi enzimlerin ak?vitesini değiş?rir.
• NO, arjininin amino asidinden nitrik oksit enzimi tara8ndan
sentezlenir.
• NO, hücreden dışarı çıkar komşu hücreleri bölgesel olarak
etkiler. Çok kararsız olması, yarılanma ömrünün birkaç saniye
sürmesi nedeniyle lokal etkiler ile sınırlıdır.
 Nitrik Oksit ve Karbonmonoksit

• NO’in ana hedefi guanilil siklazdır.

• NO, bu enzimin ak?f merkezindeki hem grubuna bağlanır, bir ikincil mesajcı olan cGMP sentezini uyarır.
• NO, kan damarlarının genişlemesi için sinyal ile?mi rolü görür. Kan damarlarının duvarındaki sinir
hücrelerinin sonlarından, ase?k kolin nörotransmiterleri salınır. Bu da endotel hücreleri üzerinde NO
sentezini uyarır.
• NO , guanilil siklazı ak?ve edeceği yer olan düz kas hücrelerine difüze olur ve sonuçta düz kas
hücrelerinin gevşemesini ve kan damarlarınının genişlemesi için GMP sentezlenir.
Nitrik Oksit ve Karbonmonoksit
• Basit bir gaz olan CO de sinir sisteminde sinyal ilePmi molekülü olarak
işlev görür.
• CO, NO ile çok yakından ilişkilidir ve bir nörotransmifer ve kan
damarlarının genişlemesinde mediyatör olarak role sahipPr.
• CO, sinyal ilePminde rolü guanilat siklazı uyarmakar.
Hücre Yüzey Reseptörleri (Suda Çözünür Hormon reseptörleri)
• Suda çözünür nörotransmiBerler, protein yapılı hormonlar ve büyüme faktörleri
hücre yüzeyinde yer alan özel reseptörlere bağlanırlar.
• Hücre yüzeyindeki reseptörlere bağlanan bu hormonların etkileri çok hızlı başlar,
fakat çok kısa sürer.
• Hücreler, uyarıya mini saniyeler içinde cevap verir, ancak büyüme faktörlerinin
etkileri günlerce sürer.
• Uyarı molekülleri reseptöre bağlanınca, reseptör bir uyarı ile;m sistemi gibi
faaliyet gösterir ve bir hücre dışı uyarıyı hücre içi uyarı haline dönüştürür.
• Bunlara ilaveten, Eicosanoid’ler de fosfolipidlerden türemiş olmakla birlikte
steroid hormonlar gibi değil de hücre yüzey reseptörlerine bağlanarak fonksiyon
yapan uyarı molekülleri olarak ak;vite gösterirler.
• Bütün eicosanoidler fosfolipidlerden oluşan araşidonik asiBen sentezlenir.
• Bu moleküllerin en önemlileri prostoglandin, prostasiklin, tromboksan ve
leukotriendir.
• Çok hızlı yıkılırlar ve otokrin veya parakrin uyarı yollarında lokal etki gösterirler.
• Nörotransmiferler nöronlar arasında ve ya bir nörondan diğer Pplerdeki
hedef hücrelere (kas hücreleri gibi) sinyaller taşır.
• AsePlkolin, glisin, glutamat, dopamin, epinefrin (adrenalin),
nörepinefrin, seratonin, histamin ve gama –amino buPrik asit (GABA)’nın
da içinde yer aldığı farklı küçük hidrofilik moleküller grubudur.
• Sinirsel ilePcilerin salınımı, bir aksiyon potansiyelinin bir nöronun sonuna
ulaşımı ile sinyallenir. Böylece, sinirsel ilePciler sinapPk aralığın içine
difüze olurve hedef hücrenin yüzeyindeki reseptörlere bağlanır.
• Bazı nörotransmiferler hormon olarak da görev alır. Epinefrin hem bir
nörotransmifer hem de adrenal bez tarajndan ürePlir ve kas
hücrelerinde glikojen yıkım sinyali olan hormon olarak fonksiyon görür
Pep-d hormonlar ve Büyüme faktörleri
• Sinyal ilePmi molekülü olarak pepPd hormonlar birkaç aa ile yüzden
fazla aa arasında değişen pepPdlerdir.
• Bunlar nöropepPdleri ve bir dizi polipepPd büyüme faktörlerini içerir.
• PepPd hormonlarına örnek; insülin, glukagon ve hipofiz bezi
tarajndan ürePlen büyüme faktörlerini (büyüme faktörü, FSH,
prolakPn ve diğerleri) içerir.
• NöropepPdler enkafelinler ve endorfinler sinaps nörotransmifer
olarak işlev görürler.
• Enkafalinler ve endorfinler merkezi sinir sisteminde ağrı yanıanı
azaltan doğal analjezikler olarak görev görür.
• PolipepPd büyüme faktörleri hayvan hücrelerinin çoğalma ve
farklılaşmasını kontrol eden sinyal ilePmi molekülleridir
Eicosanoidler
• Steroid hormonların aksine lipid, hücre yüzey reseptörlerine
bağlanarak etki gösterirler
• En önemlileri prostoglandinler, prostasiklinler, tromboksanlar ve
lökotrienleri içeren lipid ailesidir.
• Hızlı yıkılabilmeleri nedeniyle otokrin ya da parakrin ileP yolaklarında
lokal etkilidir.
• Hedef hücrelerinde kan trombositlerinin kümelenmesi, yangı ve düz
kas kasılmasını içeren çok sayıda yanıa uyarır.
Hücre Yüzey Reseptörleri
• Hücre yüzey reseptörleri,
kullanıldıkları uyarı iletme
mekanizmalarına göre 3 sınıfa
ayrılırlar.
1. İyon kanallarına bağlı
reseptörler
2.G proteinine bağlı reseptörler
3.Katali;k reseptörler
1. İyon Kanallarına bağlı reseptörler
• Bunlar transmiger kapılı iyon kanalları olarak ta bilinirler. Elektriksel olarak
uyarılabilen arasındaki hızlı sinap@k ile@m ile de ilgilidir.
• Bu @p uyarı çok az miktardaki, nörotransmiger taraIndan gerçekleş@rilir.
• Nörotransmigerler, nöronlar arasında veya nöronlardan kas hücreleri gibi
hücrelere uyarı ile@lmesini sağlarlar.
• Ase@lkolin, dopamin, epinefrin (adrenelin), seratonin, histamin, glutamat,
glisin ve gama-aminobü@rik asit bilinen nörotranmigerlerdir.
• Hidrofilik moleküller olan bu nörotransmigerler sinap@k aralığa geç@kten
sonra hedef hücre yüzeyindeki reseptörlere bağlanırlar.
• Bu bağlanma, hedef hücre yüzeyindeki proteinden yapılmış bir iyon
kanalını geçici olarak açar veya kapa_r.
• İyon kanallarına bağlı reseptörler, homolog, çok geçişli transmembran
proteinleridir.
2. G proteinine bağlı Reseptörler
• Bu reseptörler dolaylı olarak hücre zarına bağlı başka bir hedef
proteininin ak$vitesini düzenlerler. Bu hedef protein bir enzim veya
bir iyon kanalı olabilir.
• Reseptör ve hedef protein arasındaki ilişki üçüncü bir protein olan G
protein (trimeic GTP-binding regulatory protein) tarajndan saplanır.
• Hedef protein akPvasyonu ya hücre içi bir aracının (hücre içi ikinci
haberci) konsantrasyonunu değişPrir, ya da hücre zarının iyon
geçirgenliğini değişPrir.
• Bilinen ikinci haberciler 3,5-halkasal AMP (cAMP); 3,5-halkasal GMP
(cGMP); 1,2 diaçilgliserol (DAG); inositol 1,4,5 trifosfat (IP3) ve
kalsiyumdur.
• G proteini-eşlikli reseptörler, yapısal ve fonksiyonel olarak hücre
zarını yedi kez geçen αheliks yapı ile tanımlanırlar.
• G proteinleri:
• Heterotrimerik G Proteinleri : alpha,
beta, gama 3 alt birimden oluşur.
• G-protein bağlı reseptörler kullanırlar.
• İkinci mesajcıları regüle ederler.
• Ras süperailesi G proteinleri:
• Monomerler, heterotrimerik G
proteinlerinin alpha alt birimlerine
benzerler.
• KataliPk reseptörleri kullanırlar
• Ligandların reseptörlerle
etkileşiminin ardından,
reseptörde plazma zarının iç
yüzeyine bağlı bulunan G proteini
ile bağlanmak için
konformasyonel bir değişiklik
meydana gelir
• Bu etkileşim G proteinini uyarır,
uyarılan G proteini reseptörden
ayrılır ve sinyali bir hücre içi
hedefe taşır. Hedef bir enzim veya
bir iyon kanalı olabilir
cAMP yolağı: İkinci mesajcılar ve protein fosforilasyonu
Hücre-içi Sinyal Yolakları
• Hücre-içi hedef enzimleri uyaran, çoğu hücre yüzey reseptörü,
doğrudan ya da dolaylı olarak G proteinleri ile birlikte çalışırlar.
• Bu hücre-içi enzimler, ligand bağlanması ile başlayan sinyalleri yayan
ya da amplifiye eden aşağı yöndeki sinyal ilePmi elemanları olarak iş
görürler.
• Çoğu durumda, bu reaksiyonlar zinciri, sinyalleri hücre yüzeyinden
çok çeşitli hücre hedeflere ilePr, bu sürece hücre içi sinyal ilePmi
denir.
• Bu sinyal ilePmi yolakları hedefleri sıklıkla gen ekspresyonunu
düzenleyen transkripsiyon faktörleridir.
• Böylece, hücre içi sinyal ileP yolakları hücre yüzeyini çekirdeğe bağlar.
Bu da gen ekspresyonunu değişikliklerine yol açar.
cAMP yolağı: İkinci Mesajcılar ve Protein
Fosforilasyonu
• G proteinine bağlı birçok reseptör,
bir veya daha fazla sayıda hücre içi
uyarı molekülünün
konsantrasyonunu değiş?rerek
hücrede çeşitli olaylar zincirini
ak?fleş?rir.
• Hücre içi bu küçük uyarı
molekülleri ikinci haberciler olarak
adlandırılır.
• En sık kullanılan ikici haberci :
cAMP ve Ca2+
G proteine Bağlı Hücre
Yüzey Reseptörlerince Uyarı

• cAMP, bütün prokaryot ve ökaryo?k

hayvan hücrelerinde bulunur ve
cAMP’nin bir hücre içi haberci olarak
faaliyet gösterebilmesi için, onun hücre
içi konsantrasyonunun artması veya
azalması gerekir.
• Farklı hücreler, hücre içi cAMP
seviyelerini değiş?ren dış uyarılara farklı
cevap verirler.
Bazı reseptörler, Inhibitör G Proteini yardımıyla, Adenil Siklazı InakEve
ederek cAMP’yı AzalJrlar.

• Reseptörler Ppine bağlı olarak bazı sinyal molekülleri hücre içi cAMP
konsantrasyonu ya çoğalar ya da azalarlar.
• Örneğin; ß-adrenerjik reseptörlere adrenalin bağlanması adenil
siklazı ak$ve ederken,
• α2-adrenerjik reseptörlere adrenalin bağlanması adenil siklazı
inhibe etmektedir. Bu fark reseptörün adenil siklaz ile ilişkisini
sağlayan G proteini Ppinden ileri gelir.
• GTP siklusunun doğrulanması, kolera toksininin fonksiyonunun
çalışılmasıyla ortaya konulmuştur.
 • Çeşitli toksinlerle yapılan çalışmalar sonucu
hücre uyarısında görev yapan, GTP’ye bağlı
G protein Tipleri çeşitli düzenleyici G proteinlerinin varlığı
ortaya konulmuştur
İkincil Haberciler ve Etki Şekilleri

• cAMP ve Ca2+ hücre yüzey reseptörlerinin akPvasyonu sonucu

ürePlen oldukça önemli hücre içi habercilerdir.
• Bu moleküllerin her ikisi de allosterik effektör (bir enzim veya
proteine bağlanarak onu ak$fleş$ren veya fonksiyonunu etkileyen
küçük moleküllü madde) olarak faaliyet gösterirler.
• Yani bu iki molekül hücre içinde bir enzime yada bir proteine
bağlanarak onun yapısında değişiklik yaparak akPfleşmesini sağlarlar.
cAMP Bir Protein Kinazı Ak:fleş:rir
• Günümüzde tüm hücrelerde cAMP’nin etkilerinin aynı mekanizma ile
oluşturduğuna inanılır.
• Hayvan hücrelerinde cAMP etkilerini, cAMP bağımlı protein kinaz adlı enzimi
ak;fleş;rmek için kullanılır. Bu enzim de ATP’nin 3 fosfat grubunun hedef
proteinin serin, treonin ya da trozin transferini katalizler.
• Bu rezüdilerin kovalent fosforilasyonu da o proteinin ak;vasyonunu düzenler.
cAMP Bir Protein Kinazı Ak:fleş:rir
• cAMP taraIndan düzenlenen fosforilasyon ilk olarak iskelet kas
hücrelerinde glikojen metabolizması ile ilgili çalışmalarla gösterilmiş@r.
• Glikojen glukozun depo şeklidir ve kas hücrelerinde tekrar glikoza yıkımı
adrenalin taraIndan düzenlenmektedir.
• Adranelin kas hücrelerin yüzeyinde yer alan β-adrenerjik reseptörlere
bağlanır ve G protein aracılığıyla adenil siklazı ak@ve eder, o da sitozoldeki
cAMP seviyesinin artmasını sağlar. cAMP, A-kinazı ak@fleş@rir. A-kinaz
hücrede iki farklı enzimi fosforlayarak etkili hale ge@rir. Bunlardan birisi
fosforilaz kinaz diğeri glikojen sentaz’dır
• Fosforılaz kinaz, glikojen fosforilazı fosforlar, ak@fleşen glikojen fosforilazda
glikojen molekülünden bir glukozun ayrılmasına neden olur.
• Glikojen sentaz, glukozdan glikojen sentezlenmesinin son adımında faaliyet
gösterir. Akinaz taraIndan glikojen sentazın fosforilasyonu bu enzimin
ak@vitesini inhibe eder ve glikojen sentezi durur.
cAMP Bir Protein Kinazı Ak:fleş:rir
A-Kinazın Yapısı
• cAMP’nin hücrede etki oluşturmasını
sağlayan A-kinaz, inakaPf durumdayken iki
kataliPk ve iki düzenleyici alt birimlerden
ibareor. Düzenleyici alt birime cAMP
bağlanması, bu alt birimlerin yapısında
değişikliğe neden olur, bunun sonucu
düzenleyici ve kataliPk alt birimler
birbirlerinden ayrılır. Serbest kalan alt
birimler hedef protein moleküllerini
fosforlamak için akPfleşmiş olur.
cAMP’nin Protein Kinaz aracılığıyla Gen Transkripsiyonu
üzerine etkisi

• Bazı hücrelerde cAMP konsantrasyonun artması, özel bir

genin transkripsiyonu ak?fleş?rir.
• Bu durumda sinyal, protein kinaz A’nın düzenleyici
biriminin ayrılması sonrasında nukleusa girebilen katali?k
alt birimi tara8ndan, sitoplazmadan çekirdeğe taşınır.
• Nukleus içinde, protein kinaz A, CRE bağlayan protein
olarak adlandırılan ve cAMP tara8ndan uyarılan genlerin
ak?vasyonunu sağlayan bir transkripsiyon faktörünü
fosforiller.
• cAMP tara8ndan gen ekspresyonunun bu şekilde
düzenlenmesi, çok çeşitli hayvan hücrelerin proliferilasyon,
sağ kalım ve farklılaşmalarının kontrolünde önemli roller
oynar.
• Örneğin; cAMP, bir pep?d hormon olan samotosta?n
salgılayan hücrelerde bu hormonu kodlayan geni
ak?fleş?rir.
Fosfolipidler ve Ca2+
• Hücre içi sinyal ile;minde en yaygın görülen yolaklardan birisi, bir zar fosfolipidi
olan fosfo9dil inozitol 4,5 bifosfat (PIP2 ) dan köken alan ikinci mesajcılarının
kullanımını esas alır.
• PIP2 , plazma zarında ki çij tabaka fosfolipidlerin iç bölümünde yerleşmiş olan az
rastlanan elemanlarından birisidir.
• Çok farklı hormonlar ve büyüme faktörleri fosfolipaz C taraRndan PIP2 hidrolizini
uyarır. Bu reaksiyon sonucunda diaçil gliserol ve inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3 )
oluşur.
 Fosfolipidler ve Ca2+
• PIP2 hidrolizinin, G protein-eşlikli reseptörlerin ve protein-trozin
kinazların her ikisininde aşağı yönde akPve edilmesi dikkate değer bu
fosfolilaz C’nin bir Ppinin (PLC-β) G proteinleri tarajndan uyarılırken,
diğer Ppinin (PLC-γ) akPf reseptör protein-trozin kinazlar ile
bağlanmasını düzenleyen SH2 içermesi sayesinde gerçekleşir.
Fosfolipidler ve Ca2+
• PIP2 hidrolizi ile ürePlen diaçilgliserol ürünleri, protein kinaz C ailesinde
yer alan, hücre büyümesi ve farklılaşmasının kontrolünde önemli roller
oynayan, protein-serin/treonin kinazları akPve eder
• Diaçilgliserol plazma zarına bağlı kalırken, PIP2 kesimi ile oluşan ve
sitozole salınan ikinci mesajcı IP3, hücre içi depolardan Ca2+ salınım
sinyalleri oluşturur.
• Ca2+ un hücrelerden dışarıya doğru Ca2+ pompaları aracılığıyla akPf
olarak aalımı sonucunda, sitozoldeki Ca2+ konsantrasyonu çok düşük
düzeyde tutulur. IP3 ligand-kapılı Ca2+ kanallarına bağlanarak
endoplazmik rePkulumdan Ca2+ salınımını sağlar.
• Sitozoldeki Ca2+ düzeyi 1µM’a kadar artması protein kinaz ve
fosforilazları da içeren çok sayıda farklı hedef proteinin ak$vitesini
etkiler
Fosfolipidler ve Ca2+

• Ca2+ sitozolde hücre içi Ca2+

deposu olan endoplazmik
rePkulumdan pompalanır. IP3
ün endoplazmik rePkulum
zarındaki ligand kapılı Ca2+
kanalları olan Ca2+
reseptörlerine bağlanması
sitozole Ca2+ çıkışını sağlar.
 Fosfolipidler ve Ca2+

• Ca2+ birçok etkisi Ca2+-bağlayan bir protein olan kalmodulin

tara8ndan düzenlenir.
• Kalmodulin, sitozoldeki Ca2+ konsantrasyonu 0,5 µM a kadar
arGğı zaman akIve olur.
• Bu durumda, Ca2+ /kalmodulin protein kinazlarıda içeren çok
farklı hedef proteine bağlanır.
• Miyozinin hafif zincirlerden birisinin fosforillemesi ile ak?n-
miyozin kasılması sinyallerini sağlayan miyozin hafif zincir kinaz
bu gibi Ca2+ / kalmodulin protein kinazlara örnek?r
3. Reseptör Protein-Tirozin Kinazlar
• Bu reseptörler ya doğrudan bir enzim gibi görev yaparlar ya da hücre içindeki
enzimlerle ilişki kurarlar.
• Bu reseptörlerin büyük çoğunluğu tek geçişli transmembran proteinlerdir.
• Ligand bağlayan kısımları hücre dışında, katali;k kısımları hücre içinde yer alır.
• Bu gibi enzim ile bağlı bağlan]lı reseptörler arasında en geniş aile, substrat
proteinlerini ;rozin amino asidinden fosforilleyen reseptör protein ;rozin kinazlar’dır.
Bu aile birçok polipep;d büyüme faktörünün reseptörlerini içermektedir.
• İnsan genomu EGF, nerve growth factor (NGF), platelet-derived growth factor (PDGF),
insülin ve birçok diğer büyüme faktörlerinin reseptörlerini içeren 58 reseptör protein-
9rozin kinazı kodlar. Bu reseptörlerin hepsi ortak bir yapısal organizasyonu paylaşır:
bir N-ucu hücre dışı ligand bağlanma bölgesi, bir tek transmembran alpha heliks, ve
protein 9rozin kinaz ak9vitesi olan sitozoldeki bir C-ucu bölgesi .
• Çoğu reseptör protein-;rozin kinaz tek bir polipep;d zinciri içerdiği halde, insülin
reseptörü ve ilgili bazı reseptörler iki polipep;d zincirlerinden oluşan dimerlerdir
Tirozin Kinazlar ve MAP Kinaz, PI 3-Kinaz ve Fosfolipaz Kalsiyum
yolakları ile Sinyal İleOmi
• G- protein eşlikli reseptörlerin aksine, diğer yüzey reseptörleri
doğrudan hücre içi enzimlerle bağlanalıdır. Bu gibi enzimler ile
bağlanalı reseptörler arasında en geniş aile, substrat proteinlerini
trozin amino asiPnden fosforilleyen trozin kinazlardır. Diğer pek çok
reseptör kendileri Prozin kinaz değildir. Ancak kovalent olmayan
bağlarla hücre içi trozin kinazları uyararak görev yapar.
• Reseptör protein-kinazların
organizasyonu: her reseptör, bir N-
ucu hücre dışı bağlanma bölgesi
membranı geçen bir alpha heliks ve
sitozolde protein kinaz ak@vitesi olan
bir C ucu bölgesi içerir.

• EGF reseptörü ve insülin

reseptörlerinin her ikisinin de zengin
hücre dışı bölgeleri vardır, buna
karşın PDGF reseptörlerinin kinaz
bölgesi, çoğu diğer protein-@rozin
kinazların katali@k bölgelerinde
bulunanlardan farklı, yaklaşık 100 aa
bir parça eklen@sine sahip@r. İnsülün
reseptörü iki çia polipep@d
zincirinden bir dimer oluşturması ile
diğer reseptörlerden farklıdır.
3 farklı alt aileden reseptör protein kinazların yapısı
Reseptör protein-;rozin kinazların dimerizasyonu ve otofosforilasyonu: büyüme
faktörlerinin bağlanması reseptör dimerizasyonunu uyarır ve bu da iki polipep;d zincirinin
karşılıklı olarak biribirini fosforillenmesi olarak tanımlanabilen reseptör otofosforilasyonu ile
sonuçlanır.
• Çoğu reseptör protein-Prozin kinaz sinyal ilePminde, ilk basamak
ligand tarajndan uyarılan reseptör dimerizasyonudur.
• PDGF ve NGF gibi bazı büyüme faktörleri, kendileri, idenPk iki
polipepPd zincirinden oluşan dimerlerdir; bu büyüme faktörleri iki
farklı reseptör molekülüne eş zamanlı olarak bağlanarak doğrudan
dimerizasyonu uyarırlar.
• Diğer büyüme faktörleri (EGF gibi) monomerik moleküllerdir, fakat
farklı reseptör polipepPdleri arasında protein-protein etkileşimlerini
sağlayan konformasyonel değişikliklerin uyarılması sonucunda
reseptör dimerizasyonuna yol açarlar.
• Ligand- tarajndan uyarılan dimerizasyon daha sonra, dimerize polipepPd
zincirlerinin birbirlerine karşılıklı fosforilenmesi ile reseptörün
otofosforilasyonuna neden olur.
• Bu otofosforilasyon bu reseptörlerden sinyal ilePminde kriPk rol oynar. İlk
olarak, kataliPk bölgedeki Prozinlerin fosforillenmesi protein kinaz
akPvitesini arrrır.
• İkincisi, kataliPk bölge dışındaki Prozin rezidülerinin fosforilasyonu hücre
içi sinyalleri, akPf reseptörlerden, aşağı yöndeki moleküllere iletecek ek
proteinler için özgün bağlanma bölgeleri yaraar.
• Reseptör protein-Prozin kinazlar ile
aşağı yöndeki sinyal ileP molekülleri
arasındaki bu etkileşim, özgün
fosfo$rozin, içeren pep$dlere
bağlanan protein bölgeleri
tara:ndan düzenlenir.
• Tamamlanan bu bölgelerden birincisi,
sarkoma virisündeki onkojenik bir
protein olan Src ile ilinPli bir protein
kinazda tanımlandığı için SH2 bölgesi
olarak adlandırılır.
• SH2 bölgesi yaklaşık 100 aa
uzunluğundadır ve fosfo$rozin
rezidüsü içeren özgün kısa pep$d
dizilerine bağlanırlar
PI3 Kinaz yolağı:
• Katali@k reseptörlerle uyarılan bu yolak hücrenin hayata tutunmasını ve hücre
büyümesini destekleyen fosfo@dil inositol 3-kinaz yoludur.
• Ligandın bir katali@k reseptörlere bağlanmasını, reseptör dimerizasyonunu ve
reseptörün sitoplazmik kuyruğu içindeki Tyr kalın_larının fosforlasyonuna
takiben, PI3 kinaz, fosoforillenmiş Tyr kalın_larına bağlanır.
• Ak@ve edilmiş PI3 kinaz, PIP3gibi membran inozitol fodfolipidlerini fosforiller.
• Fosforlanmiş inozitol fosfolipidleri hücre içi sinyal proteinleri için kenetlenme
alanlarıdır.
• Protein kinaz B olarak adlandırılan Akt, PIP3 aracılığı ile toplanır ve fosforilasyon
yoluyla ak@ve edilir.
• Daha sonra Bad, Akt taraIndan fosforillenir, inak@f edilen Bad’in programlanmış
hücre ölümü (apoptosis) indüklemesi böylece engellenir.
• Böylece hücrenin hayata tutunması , hayaga kalması desteklenmiş olur.
• PIP3, harekete geçişi sinyal mekanizmasının durmasına sebep olan PTEN’i de
içeren inozitol fosfolipid fosfotazlar taraIndan defosforilleninceye kadar devam
eder.
Sitokin Reseptörleri ve Reseptör olmayan Protein Tirozin
Kinazlar
• Birçok reseptör içsel enzimaPk akPviteye sahip olmadıkları halde, kovalent
olmayan bağlar ile etkileşimde oldukları, hücre içi protein Prozin kinazları
uyararak etki gösterirler.
• Sitokin reseptör süper ailesi olarak tanımlanan bu reseptör ailesinde, çoğu
sitokin (örn. İnterlökin 2 ve eritropoiePn) ve bazı polipepPd hormon
reseptörleri yer alır.
• Sitokin reseptörleri de reseptör protein-kinazlar gibi, N ucu hücre dışı
ligand bağlanma bölgesi, bir transmenbran alpha heliks ve C-ucu sitozolik
bölgesini içerir.
• Ancak, sitozolik bölgelerinin bilinen herhangi bir kataliPk akPviteleri
yoktur. Bunun yerine, ligand bağlanması sonucunda akPve olan reseptör
olmayan protein Prozin kinazlar ile etkileşime girerek işlev görürler
• Sitokin reseptörleri aracılıklı sinyal ile?minde birinci
basamağın, ligand tara8ndan uyarılan reseptör
dimerizasyonu ve ilişkili olduğu reseptör olmayan protein-
?rozin kinazların çapraz fosforillenmesi olduğu
düşünülmektedir.
• Böylece, bu ak?f kinazlar reseptörü fosforilleyebilir ve
SH2 bilgesi içeren aşağı yöndeki sinyal ile?mi
moleküllerinin bir araya gelmesi için fosfo?rozin bağlanma
bölgeleri oluşumunu sağlar.
• Bu nedenle sitokin reseptörlerinin ilişkili olduğu reseptör
olmayan protein ?rozin kinazlarla birleşimi, reseptör
protein ?rozin kinazlar ile benzer işleve sahip?r
• Sitokin reseptörleri ile birleşen bu kinazlar reseptör olmayan protein-7rozin kinazlar ile
ilişkili 4 üyeyi içeren Janus kinaz, ya da JAK, ailesi üyesidir. Jak kinazların önemli hedefleri,
ilk olarak sitokin reseptörü sinyal ile7minde ortaya çıkarılan STAT proteinleridir.
• JAK ailesi üyelerinin, sitokin reseptörlerden sinyal ile7mi için genelde gerekli olduğunu
ortaya çıkması, JAK ailesi kinazların, bu reseptörlerin 7rozin fosforile hücre içi hedefler ile
kenetlenmesinde çok önemli olduğunu göstermektedir
• STAT proteinleri, SH2 bölgeleri olan yedi transkripsiyon faktörü içeren bir proteindir.
Uyarılmamış hücrelerde inak7f olup, sitoplazmada yerleşmişlerdir.
• Sitokin reseptörlerinin uyarılması SH2 bölgeleri aracılığı ile polipep7d reseptörlerinin
sitoplazmik bölümlerindeki fosfo7rozin içeren dizilere bağlanan STAT proteinlerinin
toplanmasına neden olur.
• STAT proteinleri, ak7f reseptörleri bağlanmalarına takiben JAK ailesi kinazları taraCndan
fosforillenir. Trozin fosforilasyonu STAT proteinlerinin dimerizasyonunu uyarır, böylece
STAT’lar hedef genlerin transkrpsiyonunu uyarıcakları yer olan nukleusa geçer.
• 1.İntegrinler, hücre içi sinyal ilePm yolaklarını akPve eden ve dolayısı
ile hücrematriks etkileşimlerine yanıt olarak hücre harekePni ve hücre
davranışlarının diğer unsurlarını kontrol eden reseptörler olarak görev
yaparlar.
• 2. Sitokin reseptörleri gibi integrinlerinde içsel enzimaPk akPvitesi
olmayan kısa sitoplazmik kuyrukları vardır.
• 3. İntegrinlerin aşağı yöndeki sinyal ilePminin bir Ppi FAK (fokal
adhezyon kinaz) olarak adlandırılan bir reseptör olmayan Prozin
kinazın akPvasyonu ile gerçekleşir.
• Integrinlerin ekstrasellülar
matrikse bağlanması,
integrinlerin kümelenmesine
ve otofosforilasyon ile FAK
akPvasyonuna sebep olur. Bu
durumda Src,
otofosforilasyon
bölgelerinden FAK’a bağlanır
ve FAK’ı diğer Prozin
kalınalarından fosforiller. Bu
kalınalar aşağı yöndeki sinyal
ilePmi molekülleri için
bağlanma bölgeleri
oluşturur.
Hücre İçi Sinyal Yolakları ve Klinik Yansımaları

Hücrelerin içindeki etkin sinyal yolakları; hücrelerin hayafa kalımı, göçleri,

çeşitli metabolitlerin sentezleri ve hücre içine alınıp hücrenin
kullanılabileceği forma dönüştürülmesinde fonksiyon görür. Bu yolaklar
üzerinde meydana gelebilecek genePk ya da epigenePk değişimler
sonucunda klinik önem taşıyan hastalıklar meydana gelebilir

Tirozin kinazların iki sını- vardır: 1) reseptör 7rozin kinazlar; 2) reseptör olmayan 7rozin
kinazlar. Birinci gruptakiler ligand bağlayan hücre dışı bir domeyne ve katali7k bir hücre içi
kinaz domeynine sahip transmembran proteinlerdir. İkinci gruptakiler sitozolde, çekirdekte ve
plazma membranının iç yüzünde bulunur ve Src ailesini, Fps/Fes’i (Fujinami poultry
sarkoma/felin sarkoma) ve fes-ile ilişkili alt aileyi (Fer) içerir.
Hücre İçi Sinyal Yolakları ve Klinik Yansımaları
Kanser hücrelerinde 7rozin kinaz ak7vitesi ligand yokluğuna
rağmen meydana gelen otofosforilasyonu belirleyen bir
protein tara?ndan bozulabilir. Ya regülasyonu bozulur ya da
7rozin kinaz reseptörü veya ligandı aşırı eksprese olur.
Tirozin kinaz PDGF reseptörü ak7vasyonu yapan tümörlere
kronik miyelomonosi7k lösemi, c kit ak7vasyonu görülen
hastalıklara da sistemik mastositoz ve mast hücre lösemisi
örnek gösterilebilir
Tirozin kinazlar bilinen en potent mitojenik ve transforme
edici moleküller arasındadır. Paksillin, tensin, ezrin gibi hücre
iskele7 ile ilişkili proteinlerin 7rozinlerinin fosforillenmesi
hücre şeklinin değişmesine ve tümör invazyonunda rol
oynayabilecek adezyon kaybına neden olur. Diğer 7rozinle
fosforillenen substratları kodlayan β-katenin veya α-katenin
gibi genler sırasıyla kolon ve prostat kanserinde mutasyona
uğrayabilir.
Hücre İçi Sinyal Yolakları ve Klinik Yansımaları
• c AMP (siklik adenozin monofosfat-cAMP) yolağı, ATP’den adenilat siklaz
enzimiyle cAMP oluşumuyla sonuçlanır.
• cAMP’nin hücre içi etkilerine cAMP bağımlı protein kinaz (protein kinaz A) aracılık
eder.
• cAMP protein kinaz A’ya bağlandığında katali;k alt birimleri ayrılır ve her biri
hedef proteinlerdeki serin kalın]larını fosforiller veya hücre çekirdeğine göç eder.
• Katali;k alt birim çekirdekte CREB (CRE-bağlayıcı protein) adlı CRE’ye (cAMP yanıt
elemanı) bağlı transkripsiyon faktörünü fosforiller ve gen etkinliği değişir.
• CREB, hücre proliferasyonundan, farklılaşmasından ve sağ kalımından sorumlu
genlerin etkinliğini düzenleyen lösin zipper transkripsiyon faktörüdür ve akut
lösemili hastaların kemik iliğinde aşırı derecede eksprese olur.
Hücre İçi Sinyal Yolakları ve Klinik Yansımaları
• Ca++ pompa bozuklukları ise Brody hastalığına neden olur. Epizodik
ataksi Pp 2, spinoserebellar ataksi Pp 6, ailesel hemiplejik migren gibi
bazı nörolojik hastalıklar plazma membranında Ca++ kanallarının,
Lowe’nin okuloserebrorenal sendromu, manik depresyon, Alzheimer
hastalığı gibi bazı diğerleri IP3 reseptörlerinin bozulmuş işleviyle
ilişkilendirilebilir.
Hücre İçi Sinyal Yolakları ve Klinik Yansımaları
•
cGMP yolağı cGMP yapmak için guanilat siklazı kullanır. RePnanın
fotoreseptörleri ışık sinyallerini sinir impulslarına dönüştürmek için
cGMP’yi kullanır .
• Merkezi sinir sisteminde nitrik oksit (NO) duyarlı çözünebilir guanilat
siklaz (sGC), cGMP sentezinden sorumludur. Fosfodiesterazlar (PDE),
beyinde cGMP’yi hidroliz eden enzimlerdir.
• NO/cGMP sinyal yolağı öğrenme ve hajza olaylarında çok önemli bir
yere sahipPr. Yaşlanma da PDE ekspresyonunda ve etkinliğinde araşla
ve cGMP derişiminde azalmayla ilişkilidir.
Hücre İçi Sinyal Yolakları ve Klinik Yansımaları
• cGMP yolağı cGMP yapmak için guanilat siklazı kullanır. RePnanın
fotoreseptörleri ışık sinyallerini sinir impulslarına dönüştürmek için
cGMP’yi kullanır
• Merkezi sinir sisteminde nitrik oksit (NO) duyarlı çözünebilir guanilat
siklaz (sGC), cGMP sentezinden sorumludur.
• Fosfodiesterazlar (PDE), beyinde cGMP’yi hidroliz eden enzimlerdir.
NO/cGMP sinyal yolağı öğrenme ve hajza olaylarında çok önemli bir
yere sahipPr. Yaşlanma da PDE ekspresyonunda ve etkinliğinde araşla
ve cGMP derişiminde azalmayla ilişkilidir.
Hücre İçi Sinyal Yolakları ve Klinik Yansımaları
• NF-kB (nükleer faktör kappa B), immün yanıga yer alan, hücre
proliferasyonuna ve apoptoza ka_lan yaygın bulunan enhancer bağlayıcı bir
transkripsiyon faktörü olup 50 ve 65 kDa alt birimlerden (p50 ve p65)
oluşur. .
• p50 DNA’ya bağlanır, p65 ise transkripsiyonel ak@vasyon yapar.
• p65, IkB denen inhibitör sitoplazmik protein ailesine bağlı halde bulunur. Bu
bağlanma, Nf-kB’nin çekirdeğe translokasyonunu ve dolayısıyla DNA’ya
bağlanmasını engeller.
• IkB, proteolizle regüle edilir ve yıkımı NF-kB’nin serbest kalarak, örneğin
transkripsiyonel ak@vasyon yapar. NF-kB ve AP1 gibi diğer transkripsiyon
faktörleri aracılı hücresel yanıtlar, kanser kaşeksisinde önemli rol oynar.
Hücre İçi Sinyal Yolakları ve Klinik Yansımaları
• Tirozin fosfataz proteinleri N uçlarında bir SH2 domeyni ve C uçlarında
SHP1 ve SHP2 denen sitoplazmik Prozin fosfataz domeynleri içerir ve
birçok hücresel işleve kaalır.
• SHP1 ve SHP2 progenitör hücre gelişimini, hücresel büyümesini, doku
enflamasyonunu, kemotaksisi ve oksidaPf stres yolaklarını içeren
hücresel surveyi modüle eder.
• Bu işlevlerinden dolayı SHP1 ve SHP2 diyabet, nörodejenerasyon ve
kanser gibi hastalıklarda rol oynarlar.
BOL KİTAPLI
GÜNLER J