0

MỤC LỤC
Đái tháo đường tuýt 1 .............................................................................................................................. 2
Đái tháo đường tuýt 2 (T2DM)............................................................................................................. 2
Đái tháo đường kiểu lai (Hybrid forms of diabetes) .................................................................... 3
Nhóm Đái tháo đường cụ thể ................................................................................................................ 3
Nhóm đái tháo đường không phân loại ............................................................................................ 3
Nhóm tăng đường huyết phát hiện lần đầu khi mang thai ........................................................ 3
CƠ CHẾ BỆNH SINH ...................................................................................................................................... 4
Điều hòa lượng đường trong máu ...................................................................................................... 4
Tổng hợp insulin ........................................................................................................................................ 5
Cấu trúc phân tử insulin..................................................................................................................... 5
Sinh tổng hợp insulin .......................................................................................................................... 8
Điều hòa tổng hợp insulin ............................................................................................................... 11
Điều hòa quá trình tiết insulin ........................................................................................................... 11
Vai trò của insulin ................................................................................................................................... 14
Tác dụng giãn mạch ........................................................................................................................... 14
Hoạt động ở trung ương thần kinh .............................................................................................. 15
Kích thích hấp thu glucose trong tế bào mỡ và cơ ................................................................. 15
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................................................................... 17
 01-2024
Tăng đường huyết là đặc điểm chung của
tất cả các loại bệnh đái tháo đường
(Diabetes Mellitus – DM). Tuy nhiên,
nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh, diễn biến
tự nhiên và cách điều trị của các loại DM
là khác nhau.
Hệ thống phân loại đái tháo đường được
sử dụng với mục đích:
• Chăm sóc lâm sàng
• Nghiên cứu về bệnh lý
• Nghiên cứu dịch tễ học
Dựa trên mục đích trên, hiện nay đã có
rất nhiều nhóm đái tháo đường khác
nhau.
Đái tháo đường tuýt 1
Đái tháo đường tuýt 1 (Type 1 diabetes
– T1DM) là một bệnh tự miễn dịch dẫn
đến sự phá hủy các tế bào beta tuyến tụy
sản xuất insulin. Giảm tiết insulin có thể
xảy ra nhanh chóng hoặc dần dần. Một số
bệnh nhân, đặc biệt là trẻ em và thanh
thiếu niên, biểu hiện nhiễm toan ceton có
thể xuất hiện rất sớm.
Hình: Phân biệt đái tháo đường tuýt 1 và đái tháo đường tuýt 2
T1DM tiến triển nhanh chóng thường
thấy ở trẻ em nhưng cũng có thể xảy ra ở
người lớn. Bệnh đái tháo đường tuýt 1
bùng phát là một dạng bệnh T1DM khởi
phát cấp tính ở người lớn, chủ yếu được
báo cáo ở Đông Á. Các đặc điểm lâm sàng
chính bao gồm khởi phát đột ngột; thời
gian xuất hiện triệu chứng tăng đường
huyết rất ngắn; hầu như không tiết C-
peptide vào thời điểm chẩn đoán; nhiễm
toan ceto tại thời điểm chẩn đoán.
Đái tháo đường tuýt 2 (T2DM)
Đái tháo đường tuýt 2 (Type 2 diabetes
– T2DM) là dạng phổ biến nhât của đái
tháo đường. T2DM phổ biến nhất ở người
lớn, nhưng ngày càng có nhiều trẻ em và
thanh thiếu niên bị ảnh hưởng.
Trong T2DM, phản ứng với insulin bị
giảm – kháng insulin. Để chống lại sự suy
giảm phản ứng, cơ thể gia tăng sản xuất
insulin để duy trì cân bằng nội môi
glucose, nhưng theo thời gian, sản xuất
insulin giảm, dẫn đến T2DM.
2
Đái tháo đường kiểu lai (Hybrid • ………
forms of diabetes) Nhóm đái tháo đường không
Nhằm phân biệt T1DM với T2DM ở người phân loại
lớn, phân loại bệnh mới đã được thêm
Gồm các tình trạng đái tháo đường chưa
vào bao gồm bệnh đái tháo đường qua
được nghiên cứu phổ biến và không xác
trung gian miễn dịch tiến triển chậm và
định được loại.
T2DM dễ bị nhiễm ceton.
Bệnh đái tháo đường qua trung gian
Nhóm tăng đường huyết phát
miễn dịch tiến triển chậm (bệnh đái hiện lần đầu khi mang thai
tháo đường tự miễn tiềm ẩn ở người lớn Nhóm tiểu đường này được phân loại
– LADA) là một dạng DM “đan xen” giữa riêng dựa trên đối tượng bệnh nhân là
thể 1 và 2 về bệnh sinh, lâm sàng, sinh thai phụ, gồm có 2 nhóm chính:
học do đó có diễn biến bệnh lý và yêu cầu
điều trị “đặc biệt” không giống hoàn toàn • Đái tháo đường khi mang thai, được
thể 1 hoặc 2. Cho đến nay, cơ chế bệnh xác định theo cùng tiêu chí như ở
sinh thật sự của LADA vẫn chưa rõ hoàn người không mang thai.
toàn. • Đái tháo đường thai kì được xác định
bởi điểm giới hạn glucose mới được
Bệnh đái tháo đường tuýt 2 dễ bị
khuyến nghị thấp hơn so với điểm
nhiễm ceton là một dạng bất thường của
giới hạn đối với bệnh đái tháo đường
bệnh tiểu đường dễ bị nhiễm ceton
bình thường.
không miễn dịch. Thông thường, những
người bị ảnh hưởng có biểu hiện nhiễm
ceton và có bằng chứng thiếu insulin
nghiêm trọng nhưng sau đó thuyên giảm
và không cần điều trị bằng insulin. Cơ chế
bệnh sinh hiễn nay vẫn chưa rõ ràng. Tuy
nhiên không có dấu hiệu di truyền hoặc
bằng chứng nào về khả năng tự miễn dịch
được xác định.
Nhóm Đái tháo đường cụ thể
Nhóm đái tháo đường cụ thể bao gồm các
bệnh đại tháo đường với nhiều nguyên
nhân cụ thể như: di truyền, thuốc hóa
chất,… hoặc là kết quả của các bệnh và hội
chứng khác nhau.
Các bệnh đái tháo đường có thể kể đến ở
nhóm này là:
• DM đơn gen
• DM sau tuyến tụy
• DM do rối loạn nội tiết
• DM do thuốc và hóa chất
• DM do nhiễm khuẩn

3
 Hình: Phân loại đái tháo đường của WHO (1999)
CƠ CHẾ BỆNH SINH
Điều hòa lượng đường trong
máu
Nồng độ glucose trong huyết tương
thường được duy trì trong một phạm vi
tương đối hẹp (3,3 đến 8,8 mmol/l) mặc
dù nồng độ glucose có sự thay đổi lớn sau
bữa ăn và tập thể dục.
Glucose trong huyết tương có nguồn gốc
từ ba nguồn chính:
• Hấp thu từ thức ăn ở ruột.
• Phân hủy glycogen trong gan.
• Tân tạo glucose trong gan và thận.
• Glucose được loại bỏ khỏi huyết
tương theo các con đường khác nhau
như:
• Lưu trữ dưới dạng glycogen.
• Quá trình đường phân.
Cả hai quá trình phụ thuộc insulin và
không phụ thuộc insulin đều góp phần
điều chỉnh lượng đường huyết lúc đói và
sau bữa ăn. Hiện nay cơ chế của quá trình
điều hòa glucose không phục thuộc
insulin vẫn chưa rõ ràng. Mức đường
huyết bình thường được duy trì thông
qua một hệ thống hormone thần kinh
điều hòa và phản điều hòa (counter-
regulatory hormones) phức tạp.
Các yếu tố quan trọng điều chỉnh nồng độ
glucose là:
• Các hormone phản ứng tức thời:
insulin, glucagon và catecholamine
• Hoạt động của hệ thần kinh giao cảm
• Nồng độ axit béo tự do (FFA)
• Các hormone đáp ứng kéo dài:
cortisol và hormone tăng trưởng
4
• Các yếu tố dinh dưỡng, tập luyện và Tổng hợp insulin
thể lực
Cấu trúc phân tử insulin
Cortisol, hormone tăng trưởng và
Một protein đơn (monome) của insulin
catecholamine ảnh hưởng đến cân bằng
người bao gồm 51 amino acid được tạo
nội môi glucose bằng cách thay đổi độ
từ một chuỗi A (21 amino acid) và một
nhạy insulin và sự sẵn có của các chất nền
chuỗi B (30 amino acid). Chuỗi A và B
thay thế.
được liên kết với nhau bằng 2 liên kết
disulfide qua mắt xích cystein (A7 - B7 và
A20 - B19). Có một liên kết disulfide
trong chuỗi A giữa hai mắt xích cystein
tại các vị trí A4 và A11.

Hình: Cơ chế ruột-não kiểm soát cân

bằng nội môi glucose

Hình: Trình tự amino acid và cấu trúc bậc 2 của chuỗi A và B của insulin

5
Cấu trúc bậc 2 của chuỗi A chứa hai xoắn
α song song, hai đầu của chuỗi A gần
nhau. Cấu trúc bậc 2 của chuỗi B chứa cả
xoắn α và tấm β và tồn tại ở hai dạng R và
T. Các liên kết disulfide Cys A7-B7 và
A20-B19 góp phần vào sự ổn định của
cấu trúc insulin tự nhiên.
Cấu trúc bậc ba của monome insulin
(chuỗi A và B được nối bởi liên kết
disulfide) được tổ chức phức tạp và ổn
định bởi các tương tác chuỗi bên axit
Hình: Cấu trúc dạng dimer của insulin
amin cụ thể. Những tương tác này ảnh
hưởng đến động học liên kết thụ thể phối
tử. Những mắt xích không phân cực bị
che lấp khi các monome tạo thành dimer.
Ở nồng độ micromol, các monome
insulin tạo thành dimers. Dimer insulin
được ổn định bởi các phiến β phản song
song tại đầu carboxy của chuỗi B trên mỗi
monome. Các phiến β này được tiếp xúc
với bề mặt của cấu trúc dimer.
6
 Hình: Cấu trúc dạng monomer của insulin
Insulin được lưu trữ trong các tế bào β
được đóng gói thành các “hạt” dày đặc
gồm các insulin hexameric tinh thể
không hòa tan. Dạng hexameric của
insulin bao gồm 6 phân tử peptide
insulin đều ở dạng T được sắp xếp thành
3 dimer. Mặc dù mỗi monome trong
dimer bao gồm cùng một chuỗi peptide,
nhưng có một số khác biệt trong cấu trúc
không gian chuỗi bên sao cho không có
đối xứng 2 lần hoàn hảo. Hexamer insulin
phối hợp hai nguyên tử kẽm với các
nhóm imidazole trên 3 mắt xích histidine
trên B-10 và ba phân tử nước.
Hình: Cấu trúc dạng Hexamer của
insulin
Chuỗi B được nghiên cứu nhiều nhất
trong hoạt động cấu trúc, đặc biệt là miền
đầu cuối carboxy. Bốn mắt xích đầu tiên
của chuỗi B (đầu amino) không có vai trò
quá quan trọng trong việc liên kết
receptor, tuy nhiên. LeuB6 rất quan
trọng đối với hoạt động liên kết. CysB7
quan trọng trong việc duy trì liên kết
disulfide giữa chuỗi A và B. HisB10 là
chìa khóa cho hoạt động insulin tối đa và
khi được thay thế cho AspB10, proinsulin
không được xử lý thành insulin. Tuy
nhiên, insulin tổng hợp có chứa AspB10
cho thấy sự gia tăng 500% ái lực liên kết
so với insulin tổng hợp bình thường. Các
mắt xích Đầu N chuỗi A và Đầu C chuỗi B
có khả năng thay đổi về hình dạng trong
cấu trúc bậc hai và bậc ba insulin quyết
định sự ổn định của protein và ái lực với
thụ thể insulin.
7
 Hình: Cấu trúc bậc một của insulin và chức năng cấu trúc của mắt xích

Sinh tổng hợp insulin

Hình: Chuỗi preproinsulin

Ở giai đoạn đầu, 2 intron được cắt bỏ sau
phiên mã mRNA, đầu 5' được tạo mũ
G7m và đầu cuối 3' được polyadenyl hóa
để tạo mRNA trưởng thành.
Preproinsulin mRNA được ổn định bằng
cách liên kết với các hnRNP khác nhau
trong bào tương. Sau đó, mRNA được
dịch mã trên mạng lưới nội chất hạt
(rER) tạo thành preproinsulin và sau đó
được chuyển vào lòng RER thông qua
một loạt các tương tác của peptide tín
hiệu với thụ thể SRP trong màng rER.
Preproinsulin là một polypeptide gồm
110 axit amin gồm: peptide tín hiệu đầu
N, chuỗi B, peptide kết nối (C-peptide) và
chuỗi B ở đầu C.
Ở giai đoạn tiếp theo, khi di chuyển vào
mạng lưới nội chất (ER), peptide tín hiệu

8
được loại bỏ, proinsulin trải qua quá
trình gấp và hình thành liên kết disulfide
nhanh chóng để tạo ra cấu trúc bậc ba tự
nhiên, tiền chất trực tiếp của insulin.
Peptide tín hiệu bị phân hủy nhanh
chóng trong rER và do đó không phải là
sản phẩm bài tiết bình thường của các tế
bào β.
Ở giai đoạn cuối, proinsulin được vận
chuyển đến bộ máy Golgi, nơi nó được
đóng gói thành các hạt bài tiết và chuyển
đổi thành insulin và C – peptide. Quá
trình chuyển đổi bắt đầu trong mạng lưới
trans Golgi và tiếp tục trong không bào
ngưng tụ (hạt bài tiết sớm). Sự phân tách Hình: Sơ đồ tổng hợp insulin
của peptide C trong ngăn này chuyển đổi
proinsulin thành insulin trưởng thành, Insulin trưởng thành được lưu trữ trong
chỉ bao gồm chuỗi B và A. Việc chuyển đổi các hạt bài tiết cho đến khi chúng hợp
proinsulin thành insulin xảy ra thông qua nhất với màng plasma để giải phóng
hoạt động chung của hai loại protease: insulin, hoặc bị thoái hóa nội bào thông
một loại có hoạt tính endoprotease giống qua tự thực bào (autophagy). Hầu hết các
như trypsin và một loại khác có hoạt tính hạt insulin được lưu trữ trong tế bào chất
exopeptidase giống như tế bào β gần màng. Phần còn lại di chuyển
carboxypeptidase B. đến ngoại vi tế bào dọc theo mạng lưới vi
ống bằng kinesin1. Tuy nhiên, để đạt
được màng plasma, các hạt phải vượt qua
mạng lưới actin hoạt động như một rào
cản vật lý đối với việc tiết insulin. Quá
trình tái tổ chức actin được phối hợp bởi
hoạt động của một số protein G nhỏ và
các yếu tố trao đổi nucleotide kích hoạt
của chúng. Cuối cùng, các hạt bài tiết neo
vào màng tế bào thông qua sự tương tác
phối hợp với các protein SNARE và được
“mồi” để đáp ứng với tín hiệu Ca2+ nội
bào.

9
 Hình: Sự trưởng thành insulin dọc theo con đường tổng hợp

Những thay đổi môi trường như căng
thẳng trao đổi chất hoặc viêm có thể cản
trở quá trình điều hòa gây đái tháo
đường loại 2 (T2D) (đường màu đỏ) và
đái tháo đường loại 1 (T1D) (màu cam).
Những thay đổi di truyền dẫn đến các loại
bệnh tiểu đường khác (T2D và đái tháo
đường thai kỳ [GDM]) (đường màu xanh
lam ) và đái tháo đường sơ sinh (đường
màu xanh lá cây).

Hình: Các rối loạn tác động đến tổng hợp insulin

10
Điều hòa tổng hợp insulin
Con người có một gen insulin duy nhất
(INS) nằm trên nhiễm sắc thể 11
(11p15.5), phiên mã được kiểm soát chủ
yếu bởi các yếu tố tăng cường upstream
liên kết các yếu tố phiên mã chính bao
gồm IDX1 (PDX1), MafA và NeuroD1
cùng với nhiều chất đồng điều chỉnh.
Trong các tế bào β tuyến tụy sản xuất
insulin, chúng cần thiết cho biểu hiện gen
insulin và góp phần điều chỉnh phiên mã
INS để đáp ứng với tín hiệu glucose và
insulin autocrine. Với vai trò của các yếu
tố tăng cường này, các yếu tố phiên mã và
các chất đồng điều chỉnh của chúng trong
việc kiểm soát sự biểu hiện của insulin và
nhiều thành phần bổ sung của con đường
bài tiết tế bào β.
Hình: Vùng promoter và enhancer của
gene INS
Sinh tổng hợp insulin được điều chỉnh cả
ở cấp độ phiên mã và dịch mã.
Khả năng của các tế bào β phản ứng
nhanh với tín hiệu tế bào nói chung là do
quy định phiên mã. Một số yếu tố trình tự
rời rạc trong vùng khởi động của gen
insulin, được đặt tên là các yếu tố A, C, E,
Z và CRE đóng vai trò là vị trí liên kết cho
một số yếu tố phiên mã tế bào β để điều
chỉnh biểu hiện gen insulin. Một số yếu tố
cis và trans phiên mã có liên quan đến
việc kích hoạt vùng tăng cường insulin.
Để đáp ứng với các chất dinh dưỡng, các
tế bào β tăng cường tốc độ dịch mã
protein. Một phần dịch mã được điều hòa
bằng cách khử phosphoryl hóa yếu tố
khởi đầu eIF2a thông qua protein
phosphatase 1 (PP1). ER kinase tuyến
tụy (PERK) đóng một vai trò quan trọng
trong việc điều hòa dịch mã qua việc
phosphoryl hóa eIF2a. Quá trình
phosphoryl hóa PERK của eIF2a có thể
được bù đắp một phần bởi các kinase
khác. Đột biến PERK dẫn đến hội chứng
Wolcott-Rallison liên quan đến bệnh tiểu
đường sơ sinh vĩnh viễn ở người.
Trong quá trình gấp cuộn và trưởng
thành của protein, sự thay đổi cặp Cys
(đột biến C96 trong chuỗi A) gây ra sự sai
lệch, tích tụ và tập hợp độc hại của
proinsulin trong ER dẫn đến bệnh tiểu
đường sơ sinh vĩnh viễn hoặc bệnh tiểu
đường khởi phát trưởng thành ở trẻ nhỏ.
Điều hòa quá trình tiết insulin
Để đánh giá trạng thái dinh dưỡng, các tế
bào β được nhóm lại trong các đảo nhỏ
kết nối phức tạp với mạch máu. Các đảo
nhỏ tạo thành một mạng lưới dày đặc với
các mạch máu nhỏ và nhận được lượng
máu gấp 10 lần so với các tế bào ở các
vùng ngoại tiết xung quanh. Có một
lượng lớn vi lỗ được gọi là fenestrae tập
trung quan cách mao mạch cho phép trao
đổi chất dinh dưỡng lớn hơn giữa tuần
hoàn và các mô xung quanh. Cấu trúc này
giúp tăng cường tính thấm, cho phép hấp
thụ chất dinh dưỡng không hạn chế để
các tế bào β có thể cảm nhận trạng thái
dinh dưỡng một cách nhanh chóng.
Các tế bào β phản ứng với nhiều chất dinh
dưỡng trong tuần hoàn máu, bao gồm
glucose, các monosacarit khác, axit amin
và axit béo.
11
 Hình: Sơ đồ điều hòa bài tiết insulin
Các tế bào β không chứa các thụ thể
glucose mà sử dụng hệ thống cảm biến để
đo glucose. Chất vận chuyển glucose 2
(GLUT2), xuất hiện trong các tế bào β, là
cảm biến glucose đầu tiên gặp phải trong
các tế bào β. Glucose cân bằng trong các
tế bào β thông qua sự khuếch tán qua
trung gian GLUT2. GLUT2 là chất vận
chuyển glucose duy nhất được biểu hiện
trong các tế bào β. Không giống như
GLUT4, chủ yếu biểu hiện trong các tế
bào cơ và mỡ, việc huy động GLUT2 vào
màng plasma độc lập với insulin và
protein vận chuyển cho thấy ái lực cơ
chất thấp, đảm bảo dòng glucose cao.
Sau khi đi vào các tế bào β, glucose được
phosphoryl hóa bởi enzyme glucokinase
giới hạn tốc độ, một nhánh phụ của
hexokinase. Glucokinase chỉ được biểu
hiện trong bốn loại tế bào động vật có vú:
tế bào gan, tế bào β, tế bào ruột và tế bào
thần kinh nhạy cảm với glucose. Ái lực
glucose thấp và không bị ức chế bởi sản
phẩm là hai tính chất quan trọng cho
phép glucokinase hoạt động như một
cảm biến glucose trong các tế bào β, phân
biệt nó với các hexokinase khác. Điều này
cho phép chúng hoạt động liên tục dù tải
đường phân (High glycolysis load). Do
đó, glucokinase là bước giới hạn tốc độ
trong quá trình chuyển hóa glucose β tế
bào và nó được coi là một cảm biến
glucose quan trọng.
Do các tế bào β thiếu enzyme pyruvate
dehydrogenase, pyruvate chủ yếu được
chuyển hóa để tạo ra các yếu tố kết hợp
12
trao đổi chất thông qua 2 con đường: chu
trình Kreb hoặc anaplerosis. Sau khi chu
trình chứa đầy các chất trung gian, các
cacbon này có thể chuyển hóa thông qua
cataplerosis. Một số sản phẩm có nguồn
gốc từ các quá trình này có thể hoạt động
như tín hiệu bài tiết insulin, bao gồm
NADPH, malonyl-CoA và glutamate.
Những phân tử này khuếch đại KATP.
Quá trình oxy hóa pyruvate thông qua
chu trình axit tricarboxylic (TCA) bởi ty
thể làm tăng tỷ lệ ATP / ADP nội bào làm
đóng kênh KATP. Các kênh KATP chịu
trách nhiệm để điều hòa sự trao đổi ion
nội bào và ngoại bào và duy trì điện thế
màng ở trạng thái ổn định. Việc đóng các
kênh KATP dẫn đến khử cực và mở kênh
Ca phụ thuộc điện áp (VGCC) làm dòng
Ca2+ vào tế bào. Sự mồi và hợp nhất của
các hạt insulin, dẫn đến tiết insulin, được
kích hoạt bởi sự tăng cao của nội bào làm
xuất các hạt chứa insulin. Mặc dù sự gia
tăng nội bào [Ca2+] là tín hiệu chính kích
hoạt sự tiết insulin bởi glucose, có những
tín hiệu tế bào khác được kích hoạt bởi
glucose cũng đóng vai trò trong quá trình
này, chẳng hạn như cAMP, cGMP, inositol
1,4,5-trisphosphate (IP3) và DAG. Trong
số các phân tử tín hiệu đó, cAMP có thể là
phân tử quan trọng nhất để tăng cường
bài tiết insulin.
Hình: Vận chuyển glycerol-3-
phosphate
Tín hiệu glucose thứ ba là kết quả của sự
hình thành glycerol-3-phosphate
(Gly3P). Sau khi glucose được
phosphoryl hóa thành glucose-6-
phosphate (G6P) bởi glucokinase, G6P có
thể được chuyển hóa thành
dihydroxyacetone phosphate (DHAP) rổi
chuyển hóa dần thành Gly3P. Gly3P rất
quan trọng để tạo ra các yếu tố kết hợp
chuyển hóa lipid như acyl-CoA chuỗi dài
và diacylglycerol (DAG) có thể làm tăng
bài tiết insulin. Gly3p / DAG là một con
đường thay thế độc lập với chuyển hóa ty
thể của glucose để tạo ra các yếu tố kết
hợp trao đổi chất để kích thích giải phóng
insulin. Gly3P cũng có thể bổ sung NAD +
để thúc đẩy quá trình đường phân ở tế
bào β, sau đó kích thích chuyển hóa năng
lượng ty thể và giải phóng insulin.
Một số hormone và chất dẫn truyền thần
kinh điều chỉnh bài tiết insulin ngoài các
con đường nhạy cảm với điện áp. Các
phân tử như epinephrine, galanin,
somatostatin, acetylcholine và peptide
giống glucagon (GLP) đều góp phần điều
hòa bài tiết insulin bằng cách liên kết với
các thụ thể cùng nguồn gốc.
Cholecystokinin (con đường thụ thể
CCK) và acetylcholine (thụ thể M3 trong
tế bào β) tăng cường bài tiết insulin
13
thông qua quá trình dị hóa
phosphoinositide với sự huy động tiếp
theo của các ion canxi nội bào. Các phối
tử này liên kết với các thụ thể kết hợp
protein G (GPCR) có thể kích hoạt
phospholipase-C (PLC). Các chất tăng
cường khác của bài tiết insulin, chẳng
hạn như GLP-1 và polypeptide
insulinotropic phụ thuộc glucose (GIP),
liên kết với GPCR cùng nguồn gốc tương
ứng của chúng để kích hoạt adenyl
cyclase và tăng cAMP nội bào, từ đó kích
hoạt protein kinase A (PKA). Kích thích
PKC hoặc PKA làm thay đổi hệ thống
truyền tin thứ hai trong tế bào β.
Bài tiết insulin cho thấy một mô hình hai
pha đặc trưng bao gồm giai đoạn đầu tiên
thoáng qua sau đó là giai đoạn thứ hai
kéo dài. Mặc dù không có ranh giới rõ
ràng tồn tại, các hạt insulin có thể được
phân loại thành các nhóm chức năng
riêng biệt. Một phần nhỏ của các hạt (1%)
ngay lập tức có sẵn để giải phóng, được
đặt tên là nhóm dễ giải phóng (RRP), góp
phần giải phóng insulin nhanh chóng
được kích hoạt bởi glucose. Các hạt còn
lại (99%) thuộc về nhóm dự trữ. Khi RRP
cạn kiệt, nó được nạp lại từ bể dự trữ. Các
hạt trong bể dự trữ phải trải qua các phản
ứng chuẩn bị trước khi trở thành hạt
RRP. Quá trình mồi, gồm chuyển vị trí ra
màng tế bào và cấu trúc lại hạt, là bước
giới hạn tốc độ xuất bào insulin. Giai đoạn
đầu của bài tiết insulin có thể xảy ra ngay
cả khi không có chất dinh dưỡng, trong
khi cả giai đoạn thứ hai của bài tiết
insulin đều phụ thuộc hoàn toàn vào sản
phẩm chuyển hóa.
Hình: Thanh thải insulin trong gan
Insulin giải phóng trực tiếp vào không
gian kẽ của tuyến tụy, được bao quanh
bởi mạch máu nội mô fenestated. Bằng
cách này, insulin được giải phóng dễ
dàng vòng tuần hoàn cửa để được đưa
trực tiếp đến gan. Gan hoạt động như một
người gác cổng điều chỉnh lượng insulin
đến các mô ngoại vi thông qua quá trình
thanh thải insulin. Insulin không bị thoái
hóa trong gan thoát ra qua tĩnh mạch gan,
đến tim vào tuần hoàn động mạch để
được đưa đến các mô đích của nó.
Vai trò của insulin
Tác dụng giãn mạch
Hoạt động ngoại vi của insulin bắt đầu
bên trong các mạch tuần hoàn hệ thống.
Insulin phát huy tác dụng huyết động của
nó lên các tế bào nội mô để thúc đẩy lưu
lượng máu và đảm bảo đưa nó đến các
mô ngoại vi. Trong các mạch máu lớn như
động mạch chủ và động mạch lớn, insulin
gây kích hoạt quá trình tổng hợp NO. NO
là một chất giãn mạnh nhanh chóng
khuếch tán đến lớp ngoài của các tế bào
cơ trơn, nơi nó kích hoạt guanylate
cyclase nội bào làm giãn cơ trơn.
14
 Hình: Cơ chế dãn mạch của insulin
Hoạt động ở trung ương thần kinh
Insulin vượt qua hàng rào máu não thông
qua quá trình qua trung gian thụ thể.
Insulin điều chỉnh sự thèm ăn bằng cách
giảm biểu hiện của neuropeptide Y và
tăng biểu hiện của pro-
opiomelanocortin. Insulin cũng tác động
lên các tế bào thần kinh và tế bào thần
kinh đệm làm điều chỉnh nhận thức, trí
nhớ và tâm trạng. Insulin cũng ảnh
hưởng đến quá trình chuyển hóa mô
ngoại vi, góp phần ức chế tân tạo đường
trong gan và phản ứng chống điều hòa
đối với hạ đường huyết. Các cơ chế tế bào
đằng sau mỗi phản ứng tích hợp, phức
tạp này vẫn cần được làm sáng tỏ, đặc
biệt là trong việc xác định các phản ứng
thần kinh nội bào.
Kích thích hấp thu glucose trong tế
bào mỡ và cơ
Các hoạt động của insulin trên nhu mô
của các mô ngoại vi rất đa dạng, nhưng
quan trọng nhất là điều hòa chuyển hóa
glucose. Chức năng chính của insulin
trong các mô cơ và mô mỡ là tăng sự hấp
thu các nguồn carbon và lưu trữ chúng
cho nhu cầu năng lượng của mô. Insulin
điều chỉnh sự hấp thu glucose bằng việc
đưa các protein vận chuyển glucose
(GLUT4) lên bề mặt tế bào. Quá trình này
được gọi là chuyển vị GLUT4 (GLUT4
translocation).
Insulin liên kết với thụ thể của nó trên bề
mặt tế bào cơ hoặc mỡ và kích hoạt dòng
thác tín hiệu insulin theo con đường tạo
PI3. Tại giai đoạn tạo Akt, phosphoryl
hóa AS160 cho phép kích hoạt đầy đủ
15
Rab8A và Rab13 (trong tế bào cơ) và
Rab10 (trong tế bào mỡ). Đồng thời, tại
giai đoạn tạo PI3 cũng kích hoạt Rac1
thúc đẩy quá trình tái tạo cấu trúc actin.
Các họ protein Rab đưa bóng màng chứa
GLUT4 ra gần màng tế bào và xác nhập
với màng thông qua sự hình thành phức
hợp SNARE giữa VAMP2, syntaxin4 và
SNAP23 trên màng tế bào.

Hình: Sơ đồ truyền tín hiệu insulin trong chuyển vị GLUT4

16
 TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. [Case Preview: Sự biến đổi qua lại giữa Glucid -Lipid – Protid. Câu lạc bộ Học Thuật
Forum Khoa Y, 03/2023.
https://drive.google.com/file/d/1P5ApBB6lxDrXQ5l4l6wa9zwx99KlrcSd/view?
pli=1
2. Insulin – Wikipedia tiếng Việt. (2023, March 24).
https://vi.wikipedia.org/wiki/Insulin#T%E1%BB%95ng_h%E1%BB%A3p
3. Brutsaert, E. F. (2023b, September 22). Đái tháo đường (DM). Cẩm Nang MSD -
Phiên Bản Dành Cho Chuyên Gia. https://www.msdmanuals.com/vi-
vn/chuy%C3%AAn-gia/r%E1%BB%91i-lo%E1%BA%A1n-n%E1%BB%99i-
ti%E1%BA%BFt-v%C3%A0-chuy%E1%BB%83n-
h%C3%B3a/%C4%91%C3%A1i-th%C3%A1o-
%C4%91%C6%B0%E1%BB%9Dng-v%C3%A0-r%E1%BB%91i-
lo%E1%BA%A1n-chuy%E1%BB%83n-h%C3%B3a-
carbohydrate/%C4%91%C3%A1i-th%C3%A1o-
%C4%91%C6%B0%E1%BB%9Dng-dm
4. Brutsaert, E. F. (2023c, September 22). Điều trị đái tháo đường. Cẩm Nang MSD -
Phiên Bản Dành Cho Chuyên Gia. https://www.msdmanuals.com/vi-
vn/chuy%C3%AAn-gia/r%E1%BB%91i-lo%E1%BA%A1n-n%E1%BB%99i-
ti%E1%BA%BFt-v%C3%A0-chuy%E1%BB%83n-
h%C3%B3a/%C4%91%C3%A1i-th%C3%A1o-
%C4%91%C6%B0%E1%BB%9Dng-v%C3%A0-r%E1%BB%91i-
lo%E1%BA%A1n-chuy%E1%BB%83n-h%C3%B3a-
carbohydrate/%C4%91i%E1%BB%81u-tr%E1%BB%8B-%C4%91%C3%A1i-
th%C3%A1o-%C4%91%C6%B0%E1%BB%9Dng#v29299467_vi
5. Rahman, S., Hossain, K. S., Das, S., Kundu, S., Adegoke, E. O., Rahman, M. A., Hannan,
A., Uddin, J., & Pang, M. (2021). Role of insulin in Health and Disease: An update.
International Journal of Molecular Sciences, 22(12), 6403.
https://doi.org/10.3390/ijms22126403
6. National Center for Biotechnology Information (US). (1998). Diabetes, type 1.
Genes and Disease - NCBI Bookshelf.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22256/
7. Davidson, M. H., & Pradeep, P. (2023, December 8). Dyslipidemia. MSD Manual
Professional Edition. https://www.msdmanuals.com/professional/endocrine-
and-metabolic-disorders/lipid-%20disorders/dyslipidemia
8. Ketone bodies: a review of physiology, pathophysiology and application of
monitoring to diabetes. (1999). PubMed. https://doi.org/10.1002/(sici)1520-
7560(199911/12)15:6
9. World Health Organization. Classification of diabetes mellitus. 2019.

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y 17

 10. Bano G. Glucose homeostasis, obesity and diabetes. Best Practice & Research in
Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2013;27(5):715-726.
doi:10.1016/j.bpobgyn.2013.02.007
11. Vasiljević, J., Torkko, J. M., Knoch, K. P., & Solimena, M. (2020). The making of
insulin in health and disease. Diabetologia, 63(10), 1981–1989.
https://doi.org/10.1007/s00125-020-05192-7
12. Tokarz VL, MacDonald PE, Klip A. The cell biology of systemic insulin function.
Journal of Cell Biology. 2018;217(7):2273-2289. doi:10.1083/jcb.201802095
13. Weiss M. Insulin biosynthesis, secretion, Structure, and Structure-Activity
relationships. Published February 1, 2014.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279029/
14. Fu Z. Regulation of insulin synthesis and secretion and pancreatic Beta-Cell
dysfunction in diabetes. PubMed Central (PMC). Published January 1, 2013.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3934755/
15. Sutherland C. Insulin Action gene regulation. Published 2013.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6471/
16. 3D structures of insulin monomer and dimer extracted from the... ResearchGate.
https://www.researchgate.net/figure/A-3D-structures-of-insulin-monomer-
and-dimer-extracted-from-the-crystallized-structured_fig2_233889832
17. Figure 1. (a) Insulin hexamer viewed through the C 3 axis of rotation...
ResearchGate. https://www.researchgate.net/figure/a-Insulin-hexamer-viewed-
through-the-C-3-axis-of-rotation-top-view-b-Insulin_fig1_322559578
Hebert SL, Nair KS. Protein and energy metabolism in type 1 diabetes. Clinical
Nutrition. 2010;29(1):13-17. doi:10.1016/j.clnu.2009.09.001

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y 18