Wie oi pevetnaestogodisnjeg studenta dovodi w bolnicu make, ‘abrinuta za njegovo nepredvidjivo ponaéanje i €udna cjerovanja. Unitio je TV prijemaik jer je imao osjeésj da me dalje uznemirujuée poruke. Osim toga, kale da aajeglasove koji mu govore da ga dlanovi obitelji poku- Javeu otrovati hranom te da zbog toga ne jede. Nakon postaljene ijagnoze, odredeno je ambulantno lijetenje jpropisun je haloperidol u rastuéim dozama, Lijek je Po- prvio poritivne simptome, ali u Konaénici je doveo do 8 ANTIPSIHOTICI ‘ctipbotici ubladuju psihotigne simptome w raaligitim seanjima, tkjudujudishizofteniju, bipolarni poremeéaj,psibociénu depresi- ja pthote poverane s demencijom i lickovima uzrokovane psiho- 1. Osim ope, mogu poboljfaciraspolozenje i ublatiti anksioznost i poremelaje spavanja, ali nisuterapijainbora u nepsihociénjh bo- lesnika u kojih su ti simptoiii primaini poreme¢aj. Neuroleptici jesari natv 2a prve otkrivene ancipsihotke koji u Klnigki dje- lowvornim dozama s visokom uéestalo8éu uerokuju ekstrapirami- dane poremeéaje motorike (ekstrapiramidalni sindrom, EPS) ili ‘aclepsiju u laboratorijskih Bivotinja. Danas se najéeiée primje- sjau ancipshocici druge generacije il a. atipitni antipsihotici. Povijest exin i orpromasi bil su pr iskov za oe pokano te smanjyju psihotizne simprome w shizoftenji. Reverpin se w aa * Aor atvaljue d,s, Herberu Meleent, na doprinesyprethod- im iedanjima ovog poglavj. POGLAVLIJE nepodnodljivih nuspojava, ukljuéujuci tesku akatiziju Tako skuplji, propisuje se lurasidon, koji nakon nekoliko tjecana terapije popravija simptome i dobro se podnosi Koj ée znakovi i simptomi pridonijeti potetno} dijagnozi shizofrenije? Koje su prednosti antipsihotike druge gene- racije pred antipsihoticima prve generacije poput halope- sidola? U kojim jo8 Klini¢kim indikacijama, osim shizofre- nije, valia razmotriti primjenu lijekova Klasificiranth kao antipsihotici? tu svthu upotrebljavao samo kratko vrijeme i vige nije zanimljiv kao antipsihorik. Klorpromazin je neuroleptik: w glodavaca uzrokuje katalepsju, a u ljudi EPS. Orkriée da je njegov antipsi- hhotigni uéinak povezan s blokadom dopaminergiékih (DA) re- ceptora doveo je, emedu 1950. i 1970. godine, do idencifkacje niza drugih vari sancipsihotignim wéinkom, Orkriée klozapina 1959. godine dovelo je do spoznaje da antipsihotici w klinigki uéinkovitim dozama ne moraju u judi uzrokovati EPS. Kloza- pin je, zbog te disocijacije, nazvan atipitnim antipsihoxikom: ‘uncokuje manji stupanj EPS pri ekvivalencnim uéinkovitim do~ zama u ljudi i laboratoijskth Bivorinja To je u klinigkoj praksi dovelo do promjene od tipiénih antipsihotika ili antipsihotika prve generacije prema primjeni sve brojnije skupine aripiénih amtipsihotila ili ansipsihotika druge generacije, koji imaju i do- dacnih prednosti, Uvodenje antipsihotika uvelike je izmijenilo lijedenje bolesti, ukljudujuci krarkoreajnu umjesto dotivorne hospitalizacije, Ovi su se lijekovi pokazali i vrlo korisnima u iscradivanju pacofziologije shizofrenije i drugih psiboza. Zato se shizoftenija i bipolarni poremeéaj vise ne smatraju odvojenion bolestima, nego dijelom kontinuuma bolesti mozga s psihorié- nim obiljedjima. Sueae eee 512 IOV. Lijekovis detvanjem izofrenije senealne poremeéaje kt~ nj Hoje stvarno, 25 ap. pee) Priroda psihoza i shi cua" odnosi se na bojne udnoktu razlikow vane ili sumanutosts Naziv psi rakeeiaizane nemo nije: dela (pogeena ve Tae apove lena obino ave il wee Ea eae 1 olfakrore; te deso deorganiirano miljenje bez uedenjaovijes, Shizofrenij je specifigna vita pslhove koje arakerzizauglavnom o&uvana siest, li fradeni poremeta} len i perce, Shizfenija je, wsalaén od oko 1 96, tae pshocdni poremedaj i odgovorna je 2a orprlike polo- ‘nu dugotraaihpsihjatejskih hosptalizaclja, Psikoua nije - na samo 2a shizofreniju, nti jepsihozastalno prisutna vsvih Shinofrenih bolesnika, Smatra se da je shizofrenija neurorazvojna bolest Tobi anaélo da su strakturne i funkcionalne promjene ue mozgu u nekih bolesnka prisutne veé én utero ili da nastaju tickom djeinjea i adolescencije, it oboe. Ispitivanja u bliza naca, posvojene djece i porodica utvdile su da je shizoftenija _genski poremetajs visokom nasljednou. Nije upleten samo jedan gen. Dunainje se eeorije odnose na viée gena sistodobnim uobitajenim iijeckim mutacjama, ukjuéujuéi velike delecije i insrcje (valjacije u broju kop), to wzrokujeSaoliku Klin su slike ijk boest SEROTONINERGICKA TEORIJA SHIZOFRENIJE Orkride des ndolsk alucinogeni poput LSD-a (dietlamiéi- aergitne kiseline) i meskalina aponisi I 7 gonistiserotonine (5-H) pote nul je potragu za endogenim halucinogenim u mokrati, vi tong hz oles, To nije dl eal alien kale mooth podipoa 5-HT repre dovela do biaog ctkriéa da simulacija S-HT,, i mogude 5-H, ni osnovu 22 talucinogeno deovanje th ar * Flea dee Bolas SH, xcporalludn&imbenk © rmchanizmu djelovanjaglayne supine ancipsihora druge "srk ulutae Mozspin ko prota, prema reds Ge dls nari, melperon,sperdon, orp, blonansti, gam kn 2iprasidon, arpipaol,sertindo,paliper Ona en seri hrsdon lrgeminibekspiprnl ost Ti weepeori moduliaju otputtanje do, chops mepu me NMDA wept Stimalce Str Ina rao dulacije kortikalne j limbic ie pnt 3 WULhO Se istragujuy ks Posjedinorn inhibi ian pari dds ema opaminrltke altos Ninoy opt rapna, senapina alana Feceprora vc Meptora. Agonist 5. a0 anipabodgs Tae DOPAMINERGICKA TEORUA SHIZOFRENIJE itka teorija shizoftenije bila je dtugi pokug, objainjenja bolesti na temelju poremetaja hewrotransmitons, ‘Troite xe ne smatsa dostatnom 2a objainjenje sv aspeka, folesti, posebno kognisivaog ofteéenja. Ipak, ca je tora jot tnijek vio vaina u razumijevanju glavaih dimenziashinaje nije, kao Sco su positivn (halucinacje,deluzie) i nega (emaconla uplense, pvt i dea, neo motivacij) simpcomi, kognitivno oitecenje i moguéa depre, «ja. Fakoder, puna je za’razumifevanje mehanizma ae nja vetine, a motda i svih ancipsihotika. Nekoliko skuping dokaza podupice tezu da pojatana aktivnostlimbitnoge do- paminergigkog sustava ima vatnu ulogu w nastanke psihozs (1) mnogi antipsihotici jako blokiraju postsinaptizke Dre. ceptore u stediSnjemu Zivéanom sustavu, napose u merlin. bignom i sttio-frontalnom sustavu; to ukljucuje i parcijalne dopaminergizke agoniste aripiprazol, breksipiprazal i bifepru nnoks. (2) Lijekovi koji pojaéavaju dopaminergitl aksivaos poput levodope, amfetamina, tc bromokriptina i apomoring, ili pogoréavaju psihozu, ili pak, u nekih bolesnika, inducir. ju de novo psihomu, (3) Bolesnici sa shizoftenijom koji niu lijegeni ancipsihoticima imaju povetanu gustoéu dopamine itkih receptora u mozgu (na temelju postmortem analie). (4) Neke, ali ne sve, postmortalne analize mozgova bolesnika se shizofrenijom pokazuju povigenu razinu dopamina i gustotu D,-receptora u nukleusu akumbensu, nukleusu kaudztuse i puramenu. (5) Suvremena neuroslikovna (neuroimaging) ipi- tivanja pokazuju pojaéano izlutivanje dopamina u strijatume nakon stimulacije amfetaminom, poveéano bazalno zavzele D,-receptora dopaminom i druge znakove pojatane sintetei orruan \ja dopamina u serijacumu, jedi. dopaminergicka tera deleko je od poxunay objainjenja svih aspekata shizofeenije. Smatta se da je snidena kor tikalna ili hipokampalna dopaminergiéka aktivnost podloga ko Bich ‘oftecenja i negativnih simptoma shizofrenij. Postmot 'alna i in vivo imaging ispitivanja kortikalne, limbiéne, nigrlnei sane dopaminergigke neurotransmisije u shizofrenth bol snila ukazuju na moguée smanjenje do eke atmos lopaminegiéna inervacija u medijalnom temy n kortekst éersaaom pena born cpu he sine DOPAC, metabolita dopamina, u prednjem cing latnom korceksu, Imaging ispitivan cae 5 prefontalnih wore re Nan ola poe Cinjeniea di He ica la je nekoliko atipignih hhotika s mnogo sa eae ipignih antipsihotikas mnog i a ae na D,-teceprore ipak djelorvorno w lieteit ST pose fe Seto. Seroconinerithi reece od Gael ‘mogu postedovati sinergistigki utinak ili itt sljeditno, fous Slsih posietica antagonizma Deep Sev ne Steen preasmjren je a a to coliko transmitorskih/receptorskih sustav®s *P* Dopaminerg! SL 5a|ATNA TEORIJA SHIZOFRENUJE qutam Foon ekscitaiiki neurotransmitor & moxgu (6 Gt ee din (PCP) i ketamin nekompetitvn sine 2 ADA receptora koji pogordavaju i Kognitivno olte- «for ok shafenjon, BC rode ho yeeavaj Tokomotonnu aktivnost i, akutno MK oe we Kopin often v glodsvace ne tin Soko kore wrzvoju novihanip- 1 oa pabojanje Kopin sosobnon Selle Fees pagent a0 iii anspibtic, mnogo st o') vantagonista u blokranju navedenih winaka sete a0 Toje bl patente da hiptike asec, setenih na GABAesikim iterneo- b ‘mmanjenjem inhibi wjecaja ma neuron- pridonost shizofeeniji. Sniéena GABAcrgitka Fjedicu imati decinbibiciju sniavodne” fo pak mote uztokovati hiperst- lt wai Sp lt sp hk seme ko pos sence aktivosti rani nearoa pute drag ne NMDA ep ee eminara dokanisugeiraju da bi LY2140023, gonise ect fenotazina 2 a ] fenctiazinska x ay erate we , sutnsibertonse ; orpromazin C19 CCH “N= in fotinin —ay-s0, 1H-C OH ; piperazinski boéni lanac ~ titvperain acy very a= MNS perein —aind_8)-0- “4 -M a ea SLIKA 29-1, strukturne formule nekih st srakeskupine Wary O= OH tarih antipsihotka:fenotijzini,tioksantent i butirofen POGLAVIJE2 Antipshotci ily S13 eceptora (mGluR2/3) mogse serabottopnih 2/3 glacarat bit djelotoran u shaofrenf. NMDA receptos ions kanal, aheijeva glicin 2a pun ake u. Prelozeno je da u bolesaika sa shizofrenijom plicinsko tjeato na NMDA receptor nije u potpuncsti zasieno.Provede- no je nckoliko ispitivana svsokim dazama glicina kako bi se po- jjdalaglutamatna stivnost ali su rezultati neuvjerj. Trento se kao moguéiantipshotici ravi inhibitor ransportaglicina jekovi koji porencieaju struje posredovane Ampakini sv [AMPA plutamacnim receptorima. U bihevioralni ampalini ,popravjaju" ponadanje uraitim animalnim mo- dellma shinofrenie | depresie, Oni tive neurone od neurotok ‘Génih u&inaka, dijelom i mobiliairajut faktore rasta, kao 80 je Theurotrofni éimbenik moédanog podijeda (brain derived new- retrophic factor, BDNE ¥. i pogl. 30). TEMELJNA FARMAKOLOGUA ANTIPSIHOTIKA Kemijske skupine Boje su kee sku povzanesantpshotizim svoj piel jeko se mog evista unekolkoskupina, kako prikauuju Slike 29-1 5292. erivattioksantene arr. i zamena za t t unto jeaaee (9) =CH ~CH,— CH af \ es wororor( 8 Lacavork 4 bovaak el haloperidol Wa, Oh oni. Prikazani su samo reprezentativni dlanovisay fveat n nase Prov byekovi dione Ones oe O O-cre Tet if Won or Se Y } ee O CLD ae : { Ise! OO omer Wo aripiprazol SLIKA 29-2. struktume formule neki novjh antipshotia, A. Derivati fenotijazina Desivat fenodjazina se, ‘tt podskupine i nekad ci. Alifatski devivat (np (npe.tioridazi financirao Ameri ‘The National Ing je perfenazin, sipitni antips radinski ), ali ne nus. "oftenije 2bog niske cijene, Ovo ispiivan a &ki nacionalni instieut mentalaog™#™ stitute of Mental Health, NINH) ie : Pipestinsé deriv, jdeako SP a hotici, uz iznimku olancapina me Pat thedersletvnjig jug PSH! prve generac ljkovi HO" Bolesnici nu bijeko ind.) nil Agora aije iti cepa B. Deriv Ov sku ©.Deriv Ova se s skupina, ancipsihy ednosu ati vel enti ‘amid D.Razli Pimozid Sajne cag med tipitnih ugineima (tabl. 29-1), Ipc 8 gst? Clinical Antipsychotic Trials af Intervention Efecto og ' pet Klonapj a a a o nay | EAntig Fido, 5 ee bro PHny IS pOGLAVLJE29 Antipshticit ity odnos kemijekestrukture, potentnostlitoksienost ca een pene a a cen se sorromcin ok a ses i * om wot woke bola sb wo tutes as perm! amen wok wl sree wa se wise peasl iota wo ota “ ee ee toon Wonk st wlnta 4 iden oak ok mika sb sole nl sik wala voto sg sb are me wont we sds : = sn vio sab ae pasion ink sno wo ita sab - “er dippenl sect la wosila vio sab st So SH ep can ji su sport metaboliraori.Serindal je isn nid prac og bon edna «sim oko 10% ont oj sor meso ine’ ses Gh anal eu. Pstbice, lsu wet ole odobenw neki cues ems aineuSADs ssa ve Janapina,ulpivanje su uljudivani i Ovilijekoi maj Kompleksm farmakoog 2 Ae sc ite a) omoqier son je da imaju vet sposobnos ijenjajaatvnost SHIT, + reastentni na lijeenje, uso) je emoguéavao ramje- ‘Sidon me se gubi atin eadominaie; nap. ur. be. 1) nifepsebno rzmatran sak od rardivne dskinezlenakon goa pimjene 2k rishi docs dpizih ancipshosia, « ‘nt vedenoragunao vein’ wrorka porcbnog2a evalua empisk evivaleneje 6. Derivatitioksantena ‘Ov skupinu liekova ini poglavto tiotiksen Derivati butirofenona (Oras shupina stukcurno velo razlikuje od dviju prehodail sdupina. Buciofenon haloperidol najéeiée je primjenjivani ~ —anipshoik pre generacije unatoé visokoj ucestalost EPS-2 u cdnosu na ose eipigne antipsihotke. Difenilbucilpiperiini su rar wlo srodne butirofenonima. Butirofenoni i sliéne tvari po- tera su i imaju manje auconomnih uéinake, ali vie ekstrapi- ramidalih winaka od fenotijazina (tal. 29-1), . D.Rezltite strukture Pinos motindon su ancipsihorici prve generacije. Nema 2na- dpe nalikeudjelorvornos’izmedu ih noviih tipiénh é staiih tipinih ancipsihorika, E.Antipsihotici druge generacije Klozapin, asenapin, olanzapin, kvetiapin, paliperidon, rispe- sidon, sertindol, ziprasidon, zotepin, breksipiprazol, karipra- 2in i aripiprazolantipsihotici su druge generacije (neke strukture prikazane su na sl. 29-2). Klozapin je prototip. Paliperidon je S-hidroksrisperidon, aktivni metabolit risperidona. Risperidon se brea prevodi u 9-hidroksirisperidon in vivo u vetine bolesnika, a -receproa. U vetini sluéjeva ima)u parc T,, receptorima ostvarujuéi 1 #8CEPLO- i SAT, receprora negoli D; us jalnu agonstitku akcivnost na 5- vine sinergtidh uinak s antagoniamom na 5-H, tima. Veéina njih djeluju i kao ancagonisti S-HT, receprora. Sulpird pripada posebnoj skupini aipitnih lijekova, Elvi valentno je potenan na D, i D,-receptorima, ali je i antagonist S-HT, receptora. Odvojen je EPS i antipsihotiéki utinak. Me- dlutim, uacokuje izaéeno poveéanje serumskog prolaktina te nije ut porpunastiligen riaika od tardivne diskinesije poput Klozapina il kvetiapina. Nije odobren w SAD-1. Kariprazn je jo jedan ancipsihotik druge generacije, koji wz D,S5-HT, antagonizam ostvarue i selektivne parcjalnu agoni- stitku aktivnost na D,-receptorima, Selektivnost prema D-recep- torima mote biti povezana s vetim uginkom na negativne simp- tome shizofrenije. Ova) je lijek odobren u SAD- 2015. godine. F, Glutamatergi¢ki antipsihotici Lijekovi djelovanjem na glutamacergiéhi sustav trenutno nist. odobreni za lietenje shizofrenije. Medutim, nekoliko je lijekova tu kasnim fazama klinidkih ispitivanja. Medu njima je bitopertin, inhibitor glicinskog prijenosnika 1 (GlyT1). Kao 5c je prethod- no opisano, glicin je zajedno s glucamatom koagonist NMDA, receptora, Rana Klini¢ka ispicivanja faze 2 pokazala su da pri- injena bitopertina w kombinaciji sa standardnim antipsihoricima, ‘anaéajno pobolava negativne simprome shizofrenije, no kasnija su ispitivanja bila razoaravajuéa. Sarkoserin (V-metilglicin), jo8 jedan Gly} inhibitor, akoder je u kombinacii sa standar- nim antipsihoticima pokaaao korist u poboljZanju poaitivnth i negativnih simproma shizofrenije u bolesnika s akutnom, kao iu bolesnika s kronitnom shizofrenijom. { \3 yj tvean ste sis DIOV. Liekows dtovajem nase sw fai iceativanja ulljueuje (Osem mets ly receptor je w tri skupine: Kkupinu TI otk Druga skupina ancipsi rtaboctopaih glutamatal receprora podieljeno Stupinw TL (omGWe2.3) i skupine ‘Glu2.3 povezan je s inbibicljor ‘Nekoliko lickovasdjelovanjem Jninofrenje. Jedan o€ njihy nuipsihorignu uginkovist no kesnija istraivanja Bropnin gama feopnu 1 (GR) Gel 78). Recor rn lama prea mrnGun9ees n glume men plas ree mk pvayjima fe 2 ct 2 shone pein xine sino eee Dragon ‘amazin messbotopnh ee La yanmar hop impo shizaienife Farmakokinetika A. Apsorpcijai raspodjela \Vecina antipshotka se lako ali nepotpuno apsorbire. Nadalje, ‘etna lijekova podlijede metabolizn prvog prolaska, Primmje~ tice otalne doze klorpromazina i tioridazina imaju sstemsku taspolfivost 25 ~ 35 9%, dak haloperidol, sa slabijim metabo liamom prvog prolaska, ima prosjeénu sistemsku raspolotivost ‘oko 65 %. Veeina aipiénih antipsthocika irazto su topiviw lipidima i ‘evan za proteine plane (92 ~99 9). Imaju velike volumene distibucje (obigno veée od 7 L/kg). Opéenito,trajaje Klinidkog inka znatno je dulje od poluvijeka eliminacije. To je povezano s produljenim zauzeéem D -receptora u moagu. ‘Mexabolici Klorpromazina mogu se ilutivati urinom gjed- rime nakon posljednje doze kroniénog lifgenja. Dugodjeujui pripravc 2a injcirnje mogu warokovati blokadu D,-receptora 53 ~ 6 mjeseci nakon posjednje injekeie. Vrijeme do povracka prboriénih simproma nakon prestanka uzimanjaantipsihotika valo je vrijabilno, Prosjeéno vrijeme do relapsa u stabilnih bo- lesnika sa shizofrenijom koji prekinu terapiju iznosi 6 mjesei Klozapin je iznimla jee je elaps bolestinakon prekida waimanja Ijeka obidno bre i tefak. Klorapin se nikada ne smijeprestat pri- _njenjvat nago, osim ako to nije Kinidki poctebno zbog item utinaka poput miokardtis il agranulocicoze koi spadajw bitna smedicinsastanja, B. Metabolizam ‘Vetina se antipsihotika gotovo u porpunosti metabolizira ok- sidacijom ii demetilacijom postedstvom jetenih mikrosomal- sil P450 enzima, Najvatnije izoforme su CYP2D6, CYPLA2 i CYP3AS (v. pogl. 4), Priistodabnoj primjeni antipsihotika i drug psthotropnih liekova ili liekova koji, popur ketokona- 2ola, inhibiegju razne CYP450 izoentime, svakako teba weet obtir moguée interakcije. U tipitnim djelotvornim dozama, an- ‘ipsihotici uglavnom ne ujeéu na metabolzam drugih lickova, Farmakodinamika Za prve fenotijainske antipsihotike, ototip koih je Wlorproe matin, dolaano je da imaju mncioo easel eee Wo taznolikih uéinaka na ani susay, auronomani i endoktini sustay, Take je djelon A Dopaminerstksestay ; oir sustava ii puteva vaio sw raza. Fe ora tmebaniana delovana ancipinoti, Pe pu, 2 Seeans ponsanem psnorm, jst mevoinbéaime aoa pu koji see sania tela uventalnom tegen aan pwojenim sopovimna asona projicta prema limbiénm spatavu i neokorceksu. Deugi —nigrostrijatalni pu ~ tine ny. aaj pln ir suptancenige prema dorlnom stn, vale raja Hadas i putamen: je put odgovorann oondinagju i voline pokrete. Blokada D, receptor nigrsu thlnom putu edgovornajeza EPS. Tei tuberoinfundibalas sano Fidei arkuatne jag { perivenrkularih neuron Judi dopamin u hipofiems portal ctkulaij. Doparin, tes iphibia sekreiju prolaktina iz pede ea i sustay, medulo-periventrka- jz th neuroma, ipofze. Cervsti dopamines Hee fearon u motorick} fag vagus Cj rock nia dobro definirane. Taj bi sustav mogao biti ukljugen w regula turimanja hrane, Peci put ~ incertohiporalamigni ~ spaja me. dljalaw zonu incest shipotalamusom i amigdalom. Cini se da regula anticpiajuéu motivacijska faru kopulacisog ponabaja uSakora ‘akon ito je dopamin godine 1959. identificiran ko net- srotransmitor, pokazano je da antipsihotici poput Klorpromazing, haloperidola i toksantena mogu blokiras njegove utinkenacle- teitau akcivnostsrediajih sinaps ili sevaranje drugoga glsita cAMP-a, To je anh 1960-ih godina dovelo do zakljudka dae Iijekove valja smatrati antagonistima dopaminergi@kih reepto zai ishodilt je opisane dopaminergidke eorie shizoftenije. De nas se smatra da je antipsihotiéno djelovanje uzrokovano (bare jednim dijelom) sposobnostu ovih lijekova da blokiraju utinke dopamina (D,-receptori inhibiraju aktivnast adenila-cikhaes rmezolimbignom sustavu). B. Dopaminergi i receptori injihovi uéinci ‘Trenutno je opisano pet dopaminergiékih receptora, koji peP* daju dvjema porodicama: porodici receptoraslinth Dre tu (Dy. D,) i porodici receptora slignih D,-teceprora (Dy Dsi DJ). D,-receprorkodiran je genom na 5. kromosomu, spre G;proteinom, aktvira adenilat-ciklaau i povisuje ciroplazmatt broncentraciju cAMP-a. Lociran je uglavnom u putamen ‘eusu akumbensu,olfakrornom tuberkulumu i korteks: Dat alan e porodice, D,, kodiran je genom na 4, kromasoms 28" der povisuje cAMP i pronaden je u hipokampusu i hipotla™™ Nema korelacije terapijske potentnosti antipsihotka i afte 24 D-teceptor (sl, 29-3, gore) nti su se selektivni ancsgore D,-receptora pokazali djelorvornim antipsihoticima w shit0"™ nih bolesnika. D,-receptor kodiran je genom na 11. kror08 ‘mu, spreée se s Gi proceinom, inaktivira adenilat-citans se stanignw koncentracju cAMP-2, ce inhibira kaleiske karal® (molt) za vezanje SCH 23200 za vezanie2H-hatoperidota ae ho do ww Ist Se i (si ‘oy apus, © waedopid — indon { ad ae Aepromatin flee Worn fo = i raloperidel + ‘ gee ee i ufentan twhugerein fupentksot promazin orpromazin De twazodon *Jozapin tioidazin proklorperazin ‘ifuperazin tiotiksen 4 haloperidol ‘droperidol rmolindon, 100 1000) ot 10 respon i prosjetna Klinigka dozs ‘kontrol shizorenje(mg/dan) SUKA 29-3. Korelacija iemedu terapijske potentnosti antipst ‘ei iejhovog afniteta za dopaminske D, (gore) li D,-receptore teeta aratena na heizontalno os sane sem inet vezi aD -receptoremjeren je istiskvarjem sl ‘0D siganda SCH23390, fnitet a D,-receptore mjeren je sliéne: itrsjem seletivnog D,liganda haloperidola. Afnitet vezania ‘esmanjuje prema gore. (Modificirano | reproducirano Uz dozvolu iz Sanz epemine receptors and dopamine hypottess of sbzophr= "Sop 198731:133) haa lliske Kanale, Naden je i presinaptith | postsinapcit= Prtreconima w kaudatus-putament, aubleusu aleumbensi inldcornom tubetkhs, Smatra se dai drugi dan te porodice, poy, akoder kodiran genom na 11. kromosom shine a Aocican jeu frontalnom kerteksu, meduli i srednjem 5D, tikoder snizuje cAMP i uglavnom je Koncenttiran tlenekat takoder sniauje cAMP i uglavnom j An | sib ps blokiraju ve generacije blokiea ‘fis u vedi shuajeva, i njhow afi A 1ES@kom antipsihoriéaom i ekstrapiramidalnor porentnos! (235. dlc). vivo imaging ipiivana ues Deen Pokeaju da je 2a ancpsinoriznu djelorvornost POrsne Djpreceprore, ste iter jako korelira s POGLAVLJE29 Antipsihotctility 517 primijenici dove vipitnth antipsihotika dostarne 2a zauzimanje najmanje 60 96 stijatalnih D,recepeora, Za antipshotike dt yen Bal Beneraije, popu klozapina i olanzapina, 0 nije potrebno. Oni su djlorvori i pri zauzeéu 30 ~ $0 % D,-recepara,vezojtno bog istodobnog rauneéa 5-HT,, receptora. Antipsihotici prve jencracije urtokaju EPS kada je zauzeto 80 % ili vite srijatalnih D-recepror Primjenom potitronske emis romografije (PET) poka zano je da aripiprazol zaurima visok udio D -teceprora, ai ne uuzrokuje EPS jer je pacjalni agonist Dyceceprora, Aripiprazol je‘ antagonist 5-HT,, receptora i parcjalni agonist 5-H, re- ceptor Navedeninalazi ugradeni su u dopaminergick wu teoriju shinofrenije, Medutim, dodatni &imbenici kemplictaju incerpre- ‘aciju ezultata 0 dopaminskim receprorima. Primjerice, dopami- nergitki receptor postoiu visokosfnitetnom i niskoaFntetnom cbliku, a nije poznato mijenjju li shieoftenija ili antipsihocict omer th dvaju receprorskihoblika. [Ne postoje dovolino évrsti dokazi da ancagonizam bilo kojeg dopaminergizkog receptora, osim D,, ima ulogu u djelovanja antisihotika. Selekcivni i relaivno speci antagonistiD,, Dy i D,-receproravlestruko suispitivani bex dakezao entipshove rom utinky. Vedina novijih antipsthotka, e neki sar, imaju ved afinter prema 5-HT, receptoru nego prema D, (abl. 29-1), $0 prerpostavja vainu ulogu seroconinergitkog sustavau ctiolo- si shioftenje i djelovanj ovih lijekova .Razlike medu antipsihoticima Tako svi djlotvorn ancipsihorici blokiraju D,-receprore, stupa} te blokade u odnosa na uzinke na druge receprore anaéajno se t2- ~likuje ized ijekov. lveden je golem brojeksperimenatave- ‘anja ligands a tecepeor kako bi se thsi pojeinatnireceprorski ‘dina koji bi najbolie predvidio antipsthoriénu djelorvornost. Saieta relatvnih afinivera vezanj 22 receptor neki kljuénih jekova ilusriratetkoce u donotenju jednostavnog,zabijutka iz ‘akvih eksperimenata: ospromatin: a, = 5-HT,,> D, > D, haloperidol: D, >, > D,> S-HT,.> D> Hy Iloaapin: D, = 6, > HT, > D,=D, olanzapin: 5-HT,, > H, > D,> D,> 8,>D, aripipranok: D, = 5HT,, > D,> =H, >> D, >D,> SHTy levetapin: H, > @,> My able, vecina ancisihoriln druge genera i neki ancps acije barem st podjedako porencai winibic receptors Avpipeazol i rekspipraal pat eceprora, Rai stupajev’ ancagonizm ens is eispeidanm, Klozapinom. hrosci pve genes SeHTT, receprorai D, jal su agonisti Dy az-adeenoreceprora mal y setiapinom i aripirpszolom. v isradivanja usnajerena su prema ovksivani ivi prema meroTimbignom st ice smn jthovi wine 9 ekstrpicamtidaln’ inke na seedisnje neuroreansmitorske te oguée nove mete djelovania rapinom, Treen orkrivaniu novih anvipsibotika koji si selek ava (Kako sustay) ili imaju eprore koji su predloteni ki X‘ es xy sed eee =] a 518 IOV. Lijekovsdjlovanjem na sect Bian) sustay TABLICA 29-2. Nezeljenii stetnifarmakolo3ki utinei antipsihotika Te. Manifested Mehanizam vtonomnigubitakakomodacle, sua biokada musharih fiveanisustay usta poteshoce maken, reeptora pstipaca ‘ortostatsahipotenaa, —_blokads impotencia, nemoguenest a-edrenoreceptors gakulacje stealing __patkinsonev sindrom, —_—blokada dopaminsh Aneanisustay alata dstonje receptora tarvna askinese preosetivost ‘dopaminsh| receptora ‘ofsiznokonfuzn stanje muskarinskablokada Endokii —_amenorejagalaktoreja, boas dopaminekh sustav eplednestimpotencia receptors, kop rezutra hiperproaktinemjom costal Poveéanjetesine erjatno ombiniano blokade HIST, receptors intosiotky poput cecepors aa acdolin i eksciacishe aminokiseline Nasuprcteikotama ueaganj ra receporima odgovornima & arsipshotinu dielorornort, like medu antipsihorcima 5 fouled delovanjs na rane seceprore uve objdnjrna jie hove mooge itn wink (tab. 29-1 29-2) Elstapirenadah GG ine se Esto povezsnina svsokom D, poteninaien, D. Psihologki uzi Naina andsiota wzokuje neagodne subjekivne utioke u epsboinihosoba Bag do jai EPS, ukucyue kati, PerPanos, nem, te auronomni unc! razligti su od onik ej ook ait w sedative i hipnotke pa iske dove nelgh oy “homoroiih i psihometiskih testov) Nasuprot Fike ae Ubleene pshoze, wpsihoitnih se ean psibomoro- ‘ike sposobnost popravaju E Elektroencefalografski uéinc Aap spor it elekroenectlografke (EG) frekvenci- Fs oblnih usporsa i povearys ‘njibovu sinktonizaciju, Hi persinkroniaje Katka folalna i uitetean, Ko mote yj prema kvm diagnotckim inerpreacama,Promjene lene ampliud! nrokovane pshotopni jckovime a ode te se mogulanifcis sfsiciranim elekrebulg tehnkama, Nei antipsihorii mogu siz konvlins ot mmogu vtokovapromjene na BEG pte a konuliviee tee, Meat, ux pala tea dor vein thse so sigucno primjenjivat iw epileptiénih bolesnia F.Endokrini uti Stati ipién atipsiborc, we espeidon i paliperdon, un, ‘uj povilenj prlaktina (Seta uéinci, dole), Novia Upshovel poputolanzapina, lvetipina,apiprzaaj beg Pprzoa utokuju minimalno i nikal povtene proaan |smanuj stk od distunkeijechstrapiramidainog sanaa Eacinu dikinen, fo je postion maj retine Deg gonizma. G.Kardiovaskularni udinei Niskopotenenifenoijazini sto uzrokuju ortostaskuy hipotenaja itshikarj, Sredjt aren kev dak, pecfem otpoe ad volumen sniiei su, Ti su ude! predvidljv iz autonemmih an naka ov jckova (abl, 292). Zabljedene sai EKG abnor Wi ipn> Bodie je povuden stita te se wenutno hersi esky jel drugogiabor slutsju neudinkovitos i oe podniljvesi drug ljekova, Produljenje QI i QTcinterval povezano 5 ajnovijim ace nim antiphoticma privukl je dosapatnje hades doe [Mies ds co mei povetai zk od opanih ttn, ve etn 1 pprtion idles upozorene, Medutim, ne pst deka < produljenje QT i QTe-intervalapretvara a poveéanje incden- ij area, AAtipiéniantipsihotici povezani su s nastankom metaboltiog Sindroma ko moe poveéai rik koronatne bales mea out ‘og udara i hipertenaije KLINICKA FARMAKOLOGUA ANTIPSIHOTIKA Indikacije A. Psihijatrijske indikacije Shieofeenijajetemeljna india 2a ancipsihorike. Medosin, plimjena antipsihorika w lijegenju Poremeéaja raspoladenja po bu bipolar poremetja (BPI), paiottine dpe dee Je rezistentne na lijegenje, tekom zadnjeg desetlega zasjenil je ‘hove primjenu u lijedenju shizoenije . Katatoni oblici shizofrenije najbolje se kontroliraj inca¥e ‘kim bentodizaepinima, Nakon pranks kattonie ash c'mogu biti korisniw lijeSenju psihotiénih komponent 6 a ret, Xini 20 ju ie se onan ea craps ops ta, Nelo, we on Sanju stb odgovr a goto nitko ne poke ot oot akoderindiccaniu shizoafektivnom po- Te ante Caine av pore cdi diagnona nije pourdano pokstana ok. Najera do honing scl rm porcmetajem. Pshotiéa dio boest fen Se ancpsorina Ko} se mogu tinny i oe ropa mites ei lpn jpolarnogaafektivnog poremedaja eesto 22 2 phos, iakou Blakim oblicima mogu a en pritnaKiselina uz. dodatak isokaporsee 2200 Sie op larga ih Monsepan). Neon ela pia podriavaju djclocvornost monoterapije soon age gene w ko fe (Bo 4 ede Sen toge nek su odobcen i kao cerapija odiavanja 3 purer. Ci se da su wkinkovitju preven sere ge. Poatenjem mnie aipshorcse mae | RS danse atpéa antiphot wbidsjeno pinjenja drivenja. Nemanigno ekscitirano stanje mote se | iesnpii vnc d amipshotcima, obigno u kombinacji sbenz0- sii | "See uéeaja primjena antipsihotika kao monoterapije | gant biplane depresje te kao dodatak ancidepresivima jsjnunipolare depresije. Americka agencia za hrana sin ng. Food and Drug Administration, FDA) odobrila je | siloaiphoka, bjzaj leap radon | ln | palufitnojkombinacji s Buoksetinom),w lifeenju bipolar | eégnsje Cini se da im je utinkovitostu ljeenju bipolarne ‘je pouuanija od anidepeesiva i, osim toga, ne povecavaju ‘2kod manje ili uéestlth promjena raspolozenja, Takodes, ne- | la jeamipsthocka, ukljudujuel aripiprazol, kveiapin, brek- |, Siouaa i olanzapin (s fuoksetinom), odobreno kao dodatna “= uiphene depres. ako se moog lieko! Kombi svn ulin eres, nips so jedina for fo pecijenjena skupina te indikacije, Reziduali simptomi i | ida emis uobigajeni su, no antipsihotic dosljedno po- | jalan udinak uw poboljfanju ukupnog ancidepeesivnes pe. | _,SMisanipaorc,primijenjenlicramusklarno, afobre _eenly agiaieubipolrnom poremetau i shiaofreniji "shocci popu haloperidol dugo se vet wpotrebljavaye ut [Gans nceaimog ijeenja a kono ail & delivit- ta akon operaija, Pokazano je da incramuskularnt *ipasidona, olanzapina i aripiprazola smanjuju 2gitac wel-2 bnakon pumjene, uz manje EPS-a nego tipigni “shore popuc haloperi co nisu pokavala -me€aja ponaéanjau de- druge generac, kao i Netain kontrolirana ispitivanja opéeni "tos antipsihorika u lijegenju pore! ra bolsnik,Srvie,ancipsinotc sisihotci peve generacie, u ovih Su bolesnika poverani s on POGLAVLJE29 Antipsihouciility 519 prea sts Anphots nan tiens Calihan ne oped Um teankomt prams tsim ooo pret Prenat dij snl (spol 2) og gro Gi ee hittin: Pinan ep tn ay Upto i pier le pee nono ols, popu levedope, mou pogerat pode ne simprome§ drug tae, ndpaboi ose prime 1 lijegenju psihotignih simproma mogu znatno pogoriati hia Simprome Pakivonve ble, Godie 2016, sdaben nor soptotcsijeane phon uliaonvo ols. mar in je seleltivn seroconinecpiki inverani K agonist. Kao ea- Jay, nema svojseva do “ jaeva dopaminesgitkog antagonisca i ne uarokuije EPS, Pimavanserin se trenutnoistrauje kao dodatoa cerapija shizofrenije. B, Nepsihijatrijske indikacije \Vetina starjih ancipsihotika prve generac, uz inimku ciori- dazina, imaju jak antiemetic uéinak. Taj je ubinak posljedica blokade dopaminergitkih recepcora,sediinjih (u kemorecepror- skoj okidaékoj zoni medule) i pesfernih (cludac). Neki lijeko vi, poput proklorperazina i benalvinamida, rabe se samo kao Fenotijavini s kratkim boénim lancima u znatnoj mjet blokicaju H,-receptore, te se primjenjuju ta olaktanje pru- ricusa, 2 slagaju prometazina, kao postoperativni sedatvi Butirofenon droperidol daje se u kombinacijis opioidom fer tanilom u neuroleptoanalgeziji. Droperidal je, ovisno 0 dori, poveran s produljenjem QT-intervala te je povuéen sccbira w rnekim zemljama. Primjens tih ijekove u anesteiji opisans je 1 poglavljs 25. Izbor lijeka Tabor izmedu ancipsthotta cemelji se uglavaom na razlikama w temnim uéincima i moguéim ralikama u djelowornosti. Osim tog, nainbor odredenog antpsinoska unjeée{ tokak we rspo- Jofivose odtedenog lijeka na lstama lijekova. Buduci da je injena stash lijeova ok uijek raiena, znane o lijkoxims poput Klorpromazina i haloperidol i dale je elevantno Vis rednog tlana svake of triju podskuping poznavatisvojstva po j < Fenotfazine, skupinetiksancen i burirofenona, ce sih eoxlh Hjekova ~ Hoxapia, sspridona,olanzapia, byes 2p sidona, luasidona, iloperidona, asenapina kasipazina i arip- prinl, Saki od nih mote iat pose pemost st oddone Pacjente, Repreenarvna supine anipsiora pritarara ee tablici 29-3. U orprilike 70 % bolesnika sa shizolteni ; aidan pastor boeanikasbiplaraim poremetsiem spsbors im obiledjima, anipsthorick pre i druge generac podied aoa ajlonvor’ uw wbladavanja posit simproms, N ‘hth, dokaai idu april aipizir Iiekovinna 260 uadinaka sn i kognicij, smanjenog,rizike erdivne jom, i yjeroiatne a 1na negativae simpror _