LEKI USPAKAJAJĄCE,

PRZECIWLĘKOWE I
NASENNE
Prof. dr hab. med. Ivan Kocić
Katedra i Zakład Farmakologii AMG
 NEUROMEDIATORS
• Glutamic acid E Ketamine
• GABA I S/H-GABAa;baclofen-GABAb
• AcH E-M1; I-M2
• Dopamine I
• Norepinephrine E or I
• Serotonin E or I
• Opioid peptides I
 DZIAŁANIA „LUPEN”-ÓW
• działają uspokajająco;
• opanowują nadmiar lęku i wewnętrznego napięcia;

• Ponadto większość leków uspokajających, zwłaszcza

benzodiazepiny, cechuje się działaniem:
• nasennym,
• przeciwdrgawkowym,
• zmniejszającym napięcie mięśniowe.
 LĘK
• poczucie bezradności
• problemy z koncentracją
• bezsenność, nadpobudliwość
• zaburzenia trawienia
• napięcie w mięśniach
• potliwość
• palpitacje
• suche usta
 KLINICZNIE
∙ Panic disorder
∙ Obsessive-compulsive disorder
∙ Post-traumatic stress disorder
∙ Social phobia
∙ Social anxiety disorder
∙ Generalized anxiety disorder
∙ Specific phobias
 KLASYFIKACJA
• Benzodiazepiny
• Leki blokujące receptor H1 I generacji
• Barbiturany??
• Inne (Buspiron, Chloral hydrat)
• Nasenne: Z-drugs
BENZODIAZAPINY- STRUKTURA
Dosage Conversion Table for
Benzodiazepines
Benzodiadepines Dosages (mg) Half-life*
Alprazolam (Xanax) 1 6-10
Chlordiazepoxide (Librium) 25 5-100+
Clonazepam (Klonopin) .5 18-50
Clorazepate (Tranxene) 15 30-200
Diazepam (Valium) 10 30-100+
Estazolam (Prosom) 4 20-120
Flurazepam (Dalmane) 30 1-120
Midazolam (Versed) n/a
Lorazepam (Ativan) 2 10-20
Oxazepam (Serax) 30 3-21
Quazepam (Doral) 30 20-120
Temazepam (Restoril) 30 10-12
Triazolam (Halcion) 1 2-3
Zolpidem (Ambien) 20 2.5
Zaleplon (Sonata) 20 1
Adapted from Giannini AJ. Drugs of abuse. 2d ed. Los Angeles: Practice Management Information
Corp., 1997:121-5.
*Includes metabolites - in hours
 MECHANIZM DZIAŁANIA

• GABAA receptory
• GABA – najważniejszy inhibitor OUN
• GABAA receptory
– 5 podjednostek
– α,β,δ,ε,γ,π polipeptydy
– każdy ma swoje izoformi( α1-6)
• GABA stymulacja Cl- prądu
- hiperpolaryzacja
- zahamowanie pobudliwości nerwów
 BENZODIAZEPINY- MECHANIZM
• GABAA
• podjednostki alpha & gamma
• BNZ zwiększają (ułatwiają) działanie GABA na Cl-
prąd
• BNZ nie działają bez GABA

GABA Barbiturates
Benzodiazepines
 BDZ RECEPTORY
[rodzaje receptorów]:
• BDZ1-neuronalny(móżdżek, kora)anksjolityczne
i p.drgawkowe

• BDZ2-neuronalny(hipokamp
kora,podwzgorze,RK..)uspokajajace

• BDZ3-obwodowe pozaneuronalne(nadnercze,
jądra, jajniki, nerki, ślinianki)
 DZIAŁANIE I ZASTOSOWANIE:

• p.lekowo
• p.drgawkowo
• miorelaksacyjnie
• oslabiają reakcje emocjonalne
• nasenne
• Spośród 2000 znanych związków czynnych
poch.1,4-benzodizepiny WHO zaleca stosować 35
 AKTYWNOŚĆ FARMAKOLOGICZNA I
TOKSYCZNOŚĆ
• Aktywność działania tych związków zależy
przede wszystkim od budowy chemicznej i
rodzaju podstawnika w ogólnym wzorze
• Aktywność farmakologiczną i toksyczność
decydują podstawniki w poz. C7 - rośnie po
wprowadzeniu chloru i grupy nitrowej
• Obecność chloru w grupie fenylowej znajdującej
się w poz.C5 zwiększa siłę działania
 FARMAKOKINETYKA
• Dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego a także po
podaniu pozajelitowym
• Cmax we krwi po 1-2h
• Odwracalnie łączą się z białkami
• Wykazują powinowactwo do tkanki lipidowej
• Łatwo przenikają barierę krew-mózg
• to,5 jest różny dla poszczególnych związków-62h dla
chlorodiazepoksydu, 48h-diazepam
• W ok.60% wydalane przez nerki w postaci niezmienionej
• Małe ilości można wykryć w moczu jeszcze po 10-14 dniach
 METABOLIZM

• Ulegają procesom utlenienia, redukcji, deaminacji,

demetylacji, hydroksylacji, acetylacji i sprzęganiu z
kwasem glukuronowym
• Podczas przemian powstają aktywne metabolity;
niektóre metabolity mają dłuższy okres półtrwania
niż związki macierzyste
 TOKSYCZNOŚĆ

• Leki o małej toksyczności

• Dawka śmiertelna- 50-500mg/kg m.c.
• Chlorodiazepoksyd: stężenie toksyczne powyżej 3µg/cm³ a
przypuszczalne śmiertelne-powyżej 20µg/cm³
• Diazepam- odpowiednio 1,5µg/cm³ i 5µg/cm³
• Wartości są odpowiednio mniejsze dla dzieci
 OBJAWY ZATRUCIA OSTREGO

• Senność, osłabienie , oczopląs

• Podwójne widzenie, zaburzenia koordynacji ruchowej,
znużenie, śpiączka
• Możliwa sinica, zaburzenia oddychania
oraz drgawki
• Odczyny alergiczne w postaci dermatoz czy wysypek
• Żółtaczka mechaniczna, uszkodzenie wątroby, lukopenia
• Nawet przy znacznym przekroczeniu dawek nie
dochodziło do zgonów
 OBJAWY ZATRUCIA
PRZEWLEKŁEGO
• Senność, niepokój, depresja, ataksje
• Bóle głowy, niewyraźne widzenie
• Dolegliwości żołądkowe
• Wysypka
• Może dojść do uzależnienia psychofizycznego po
kilkumiesięcznym stosowaniu, stąd nie należy stosować
benzodiazepin dłużej niż 1 miesiąc
• (leki krótko i szybko działające szybciej uzależniają)
• 0,5-0,7% pacjentów obserwuje się objawy paradoksalne
 DZIAŁANIA UBOCZNE

• Duże dawki tych leków mogą hamować ośrodek

oddychania w pniu mózgu
• Podane przed porodem grożą upośledzeniem
oddechu u płodu, przenikają barierę krew-mózg ,
przedostają się do mleka matki; nie stosować w
ciąży i w okresie karmienia piersią!!!
• Niepamięć wsteczna (Anterogradna amnezja)
 TOLERANCJA: PSYCHOLOGICZNE &
FIZJOLOGICZNE UZALEŻNIENIE

• Krzyżowa tolerancja w ramach grupy i z alkoholem

• Metaboliczna tolerancja ?
• Farmakodynamiczna ?
• (Tolerancja z zolpidemem. Minimalna tolerancja przy stosowaniu
zaleplonu, po 5-tyg. Okresie stosowania, eszopiclone po 6m
stosowania)
 UZALEŻNIENIE
FIZJOLOGICZNE
• Stan fizjologiczny wymagający ciągłe stosowanie danego
leku aby zapobiec powstaniu zespołu abstynencyjnego czy
zespołu z odstawienia (anxiety, insomnia, and CNS
excitability that may progress to convulsions)
• Częściowo korelujący z t1/2 leku, leki z długim czasem
eliminacji nie powoduja zespół z odstawienia. Natomiast leki
z krótkim czasem półtrwania mogą powodować zespół
abstynencyjny nawet między dawkami
 DAWKA-EFEKT

Coma Barbituraty

Medullary depression
Benzodiazepiny
CNS Effects

Anesthesia

Hypnosis

Sedation, disinhibition, Possible selective

anticonvulsant &
anxiolysis muscle-relaxing activity

Increasing dose
 ANTAGONISTA BZD

Flumazenil
• Działa szybko, skutecznie , po podaniu iv, czas działania tylko 2 h
• Drgawki często występują u chorych traktowanych Flumazenilem,
szczególnie u chorych po zatruciu z TCA
 FLUMAZENIL-DAWKOWANIE
• Zalecana dawka początkowa wynosi 0,2 mg i ma być
podawana dożylnie w ciągu 15 sekund.
• Jeśli nie uzyskano w ten sposób pożądanego stanu
świadomości pacjenta w czasie 60 sekund, można
podać kolejną dawkę 0,1 mg i jeśli istnieje taka
konieczność, powtarzać ją, w odstępach co 60 sekund,
do całkowitej maksymalnej dawki 1,0 mg.
• Zwykle potrzebna dawka wynosi od 0,3 mg do 0,6 mg,
ale może być inna, w zależności od indywidualnych
cech pacjenta oraz rodzaju zastosowanych
benzodiazepin
 PIGUŁKA GWAŁTU, CO
TO JEST?
• Pigułka gwałtu czyli substancja GHB (kwas
gamma-hydroksymasłowy)
• Prekursor GABA
BARBITURANY
 PODZIAŁ
• Krótko działające (tiopental-indukcja znieczulenia)
• Średnio długo (seko-, heksa- barbital, kiedyś główne leki nasenne)
• Długo: fenobarbital (indukcja enzymów mikrosomalnych wątroby,
EPI)
 BARBITURANY
Mechanizm
1) Wiążą się z GABAA receptorami w innych
miejscach
• nie konkuruja z BZD & nie sa blokowane
flumazenilem
• zwiększają czas otwarcia kanałów Cl-
GABA Barbiturates
Benzodiazepin
 BARBITURANY DODATKOWO
1. nasilają GABA efekty
2. Bezpośrednio aktywują GABAA w dużych stężeniach
3. Blokują glutaminowy NT* efekt
4. Blokują Na kanały

* Glutamate is an excitatory NT
 PRZECIWWSKAZANIE

•Barbiturany-porfiria
 OBJAWI
• Ostre ataki porfirii prawie zawsze rozpoczynają się silnymi bólami
brzucha, którym mogą towarzyszyć nudności, wymioty i zaparcia
oraz bóle pleców, okolicy biodrowej i osłabienie mięśniowe.
Ponadto może dochodzić do wzrostu ciśnienia tętniczego krwi,
tachykardii oraz wystąpienia drgawek.
DZIEDZICZENIE PORFIRII
 JAK DIAGNOZUJEMY OSTRY ATAK
PORFIRII?

• Aby rozpoznać ostry atak i zidentyfikować typ porfirii, należy

wykonać badanie krwi, moczu i kału pacjenta w
specjalistycznym laboratorium mającym doświadczenie w
diagnostyce porfirii.
• W badaniach tych oznacza się stężenie porfiryn i ich
prekursorów ALA i PBG. Są one bardzo wysokie u pacjentów
w czasie ostrego ataku choroby.
 LECZENIE
• HEMINA
 DAWKOWANIE HEMINY
• Bezzwłoczne podanie dożylnie
argininianu hemu. Jest on dostępny w
postaci leku
• Human Hemin Orphan Europe 25 mg/ml,
www.orphan-europe.com
• Dozowanie argininianu hemu: 3 mg/kg
masy ciała, 1 x dziennie, dożylnie
• (we wlewie, w ciągu co najmniej 30 minut
w 100 ml roztworu NaCl) przez okres od1
do 4 dni.
 PRZECIWWSKAZANIA
• Leki uspokajające są przeciwwskazane
• w przypadku ataksji, miastenii, a także w ostrych zatruciach
alkoholem, opioidami i lekami nasennymi
 INTERAKCJE
• . Ośrodkowe działanie hamujące leków sedatywnych i
nasennych oraz neuroleptykow jest nasilane
• przez jednoczesne przyjmowanie leków uspokajających
• Podobnie nasila się działanie leków zwiotczających mięśnie
 BUSPIRON
• Przeciwlękowy ale nie uspakajający
• 5-HT1A częściowy agonysta
• Nie uzależnia
• Zaczyna działać bardzo wolno (tygodnie)
• Buspiron nie działa na układ GABA-ergiczny, wykazuje
natomiast częściowo agonistyczne działanie na receptory
5-HT1A – powodując zahamowanie uwalniania serotoniny
• – oraz blokuje receptory D2
• Po podaniu doustnym buspiron jest dobrze
wchłaniany, jednak podlega dużemu efektowi
pierwszego przejścia.
• W wątrobie jest metabolizowany oksydatywnie
przez izoenzym CYP3A4. Ponadto dochodzi do
powstawania glukuronianow. Okres połtrwania we
krwi wynosi około 2,5 godz.
• Wydalanie następuje przez nerki i z kałem.
• Dawkowanie wynosi na początku leczenia trzy razy dziennie po 5
mg, a w razie potrzeby można zwiększyć dzienną dawkę do 20–30
(–60) mg, podawaną w kilku dawkach podzielonych
• Buspiron przeciwwskazany jest w przypadku
ciężkich zaburzeń czynności wątroby i nerek, w
ostrym napadzie jaskry z wąskim kątem
przesączania oraz w znanych z wywiadu
napadach drgawkowych i w miastenii.
• Ze względu na niebezpieczeństwo wywołania
kryzy nadciśnieniowej buspiron nie powinien być
podawany łącznie z inhibitorami
monoaminooksydazy
 CHLORAL HYDRATE

• Stary sedatyw-hipnotik
• W szpitalach (tani)
• Długi czas 1/2
 LECZENIE BEZSENNOŚCI
• Rodzaj zaburzenia (podłoże organiczne?)
• Higiena snu
• Leki: krótko i długo działające, jakość snu
 BEZSENNOŚĆ (INSOMNIA):
• Za mało snu albo
• sen kiepskiej jakości
• Problemy z zasypianiem (initial insomnia)
• Problemy z długością snu (staying asleep, maintenance insomnia,
or waking too early).
• Hypersomnia: senność w ciągu dnia.
• Parasomnia: niezwykle zdarzenia w trakcie snu
• Koszmary nocne
• terror
• Lunatykowanie (sleepwalking)
• Zaburzenia fazy REM (REM behaviour disorder).
• INNE
• sleep scheduling disorders (circadian rhythm disorder)
• RLS (restless legs syndrome)
• periodic leg movements of sleep.
 ZOLPIDEM & ZALEPLON
• BZD podobne
• Wiążą GABAA receptor w/ α1 podjednostka
- Flumazenil to blokuje
• słaba sedacja
• Minimalnie wpływają na REM fazę
• Wskazania:
• bezsenność
 BENZODIAZEPINES & ZOLPIDEM
ON SLEEP ARCHITECTURE*
State REM Pattern on EEG Effect of Effect of
BDZs Zolpidem
Awake No High-frequency. Low-amplitude Induce sleep Induces sleep
pattern

Stages 1 No Lower-frequency. Increase Little change

and 2 Higher-amplitude pattern than length of
sleep awake stages
Stages 3 No Lower-frequency. Decrease Little change
and 4 Higher-amplitude pattern than length of
sleep stages 1 and 2 stages
REM Yes High-frequency, low-amplitude Decrease Little change
sleep pattern length of
stage
*Benzodiazepines and most other hypnotics suppress slow-wave sleep (stages 3 and 4)
and rapid eye movement sleep. In contrast, zolpidem has little effect on sleep
architecture. Therefore, use of zolpidem may restore the sleep pattern to normal.
 NARKOLEPSIA
• Atak snu ze słabością mięśni

• MODAFINIL (+ fluoxetyna, albo reboksetyna)

 KOSZMARY NOCNE
• TRAZODON
• MIRTAZAPIN
 BZD1 AGONISTY
• Pharmacokinetics
Lek Początek Czas działania
Zolpidem 30 min 6-8 hours
Zaleplon 20 min 4 hours
Eszopiclone 30 min 8 hours
INNE LEKI NA
BEZSENNOŚĆ
 MELATONIN RECEPTOR
• Ramelteon (Rozerem) AGONIST
• Działa na MT1 i MT2
• MT1 reguluje sen a MT2 rytm dobowy
• Efekt nasenny
• Skraca zasypianie (+)
• Niewielkie skrócenie faz 3 & 4
• Krótko działa (2-4 h)
• Niema tolerancji, dobrze przy przewlekłym stosowaniu.
• Dla pacjentów z problemami z zasypianiem
 RAMELTEON (C.D.)
• Działania niepożądane
• Zawroty głowy
• Nudności
• Bóle głowy
• Hyperprolactinemia
• Nie uzależnia
 RAMELTEON (C.D.)

•Nie stosować razem z inhibitorami

CYP1A2 (eg, ciprofloxacin,
fluvoxamine, zileuton) i CYP2C9 (np.
fluconazole).
•Wspólne zastosowanie z SSRI
fluvoxamine zwiększa Cp ramelteonu
ponad 50-krotnie!!!!
 INNE LEKI

• Glutethimide
• Methylpyrlon
• Sodium Oxybate
 SUVOREXANT
• Suvorexant -antagonista działania peptydu orexin.
• Orexin A i B, peptydy podwzgórza kontrolujące stan
czuwania, nieaktywne w trakcie snu. Poziom tych
peptydów zwieksza się w ciągu dnia i spada nocą.
Brak czy zmniejszenie neuronów oreksynowych
związany z Narkolepsją. Badania sugerują, że
blokowanie działania tych peptydów może sprzyjać
zasypianiu
• almorexant i
• suvorexant,
 PODSUMOWANIE DZIAŁANIA
LEKÓW NASENNYCH NA
STRUKTURĘ SNU
• BDZ i starsze leki nasenne:
• (1) skracają czas zasypiania
• (2) wydłużają fazę 2 NREM (non-rapid eye movement);
• (3) skracają fazę REM (rapid eye movement)
• (4) skracają fazę 4 (NREM slow-wave sleep)
• Nowe leki nasenne wszystkie skracaja czas zasypiania
• Zolpidem skraca REM fazę ale ma minimalny wpływ na sen
„wolno-falowy”
• Zaleplon skraca czas zasypiania ale jest bez efektu na
całkowity czas snu, REM i NREM fazy snu
• Eszopiclone zwiększa ogólny czas snu, głównie poprzez
zwiększenie fazy 2 NREM, i w małych dawkach bez wpływu
na REM fazę, ale większe dawki zmniejszają REM fazę.
• Suvorexant skraca zasypianie i wydłuża czas trwania snu (time
to persistent sleep and total sleep time).
 OTC LEKI NASENNE
• I ge. Leków przeciwhistaminowych

• Melatonina – naturalny hormon– chemicznie podobny do 5-HT

• jet lag, cykl dobowy

• Brak kontrolowanych badan klinicznych

• Waleriana– preparat roślinny
 PODSUMOWANIE LECZENIA
PRZECIWLĘKOWEGO
• Lęk związany z publicznym występowaniem – beta-blokery
• Panic Disorder – SSRI, klonazepam
• OCD (Obsessive-Compulsive Disorder) – clomipramine, SSRI
• PTSD (Post-traumatic stress disorder) – terapia behawioralna,
SSRI
 CD.
• Lęk sytuacyjny – nie wymaga leków
• Lęk w ramach chorób organicznych (nowotwór np.)– BDZ
• GAD (Generalized anxiety disorder) – BDZs, SSRI, buspiron
• Fobia społeczna – terapia behawioralna, SSRI, klonazepam
 LEKI USPAKAJAJĄCE I
PRZECIWLĘKOWE A CIĄŻA

• Co najmniej 35 % kobiet w ciąży

przyjmuje leki psychotropowe,
głównie pochodne benzodwuazepin.

• Żadne z leków psychotropowych nie są

przeznaczone dla ciężarnych ( wg FDA
D i C).
 RYZYKO USZKODZEŃ PRENATALNYCH

• Blastogeneza 1-2 tydzień - obumarcie zarodka.

• Embriogeneza 3-11 tydzień - wady rozwojowe-
działanie teratogenne.
• Rozwój płodu 12-40 tydzień - upośledzenie wzrostu,
zaburzenia zachowania.
• Okres okołoporodowy i karmienia - reakcje toksyczne,
zespoły abstynencyjne.
•DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ