BÀI GIẢNG

HÓA LÝ DƯỢC

CHƯƠNG 3

CÂN BẰNG ION VÀ ĐỘ TAN CỦA THUỐC

ThS. Huỳnh Hoàng Thúc

1
Bài 3.1

CÂN BẰNG ION VÀ HỆ ĐỆM

2
MỤC TIÊU

1. Nhận diện được một số thuốc thuộc dạng acid, base và muối

2. Mô tả được quá trình ion hóa cân bằng của chất điện li mạnh, yếu trong
dung dịch;

3. Tính toán và giải thích được các giá trị hằng số Ka, Kb; pKa; pKb và tính toán
được pH của các dung dịch điện li yếu của acid, base;

4. Mô tả ý nghĩa sinh lý của tỷ lệ ion hóa chất điện giải yếu trong quá trình hấp
thu, vận chuyển và thải trừ thuốc

5. Xác định được dung dịch đệm, tính toán được pH dung dịch đệm và xác
định được dung lượng đệm;

6. Nhận biết các loại dung dịch đệm khác nhau và phương pháp chuẩn bị
chúng. 3
 NỘI DUNG

I. SỰ ION HÓA TRONG DƯỢC HỌC

II. DUNG DỊCH ĐỆM

III. CASE STUDY

4
 I. SỰ ION HÓA TRONG DƯỢC HỌC

1. Dung dịch điện ly và không điện ly

2. Tầm quan trọng của sự ion hóa đối với thuốc

3. Acid và base

4. Sự ion hóa của chất điện ly

5
 1. DUNG DỊCH ĐIỆN LY VÀ KHÔNG ĐIỆN LY

• Chất điện li (electrolyte) là

những chất tan trong nước tạo
thành dung dịch dẫn điện.

• Chất không điện li

(nonelectrolyte) là những chất
H2O
C2H5OH ( ) ⎯⎯→ C2H5OH(aq ) tan trong nước tạo thành dung
H2O
KCl ( s ) ⎯⎯→ K + (aq) + Cl − (aq) dịch không dẫn điện.
H2O
CH3COOH ( ) H3O+ (aq) + CH3COO− (aq)

1. Các chất có tính ion cao hoặc phân cực mạnh

 có khả năng điện li
2. Dung môi có ảnh hưởng đến khả năng điện li
của các chất
6
 1. DUNG DỊCH ĐIỆN LY VÀ KHÔNG ĐIỆN LY

➢ Chất điện li mạnh: phân li hoàn toàn khi tan vào trong nước. Mức độ điện li
phụ thuộc vào pH dung dịch

➢ Chất điện li yếu: phân li không hoàn toàn khi tan vào trong nước. Đa số các
hợp chất thuốc đều là chất điện li yếu: atropine, phenobarbital, sulfadiazine ....

➢ Chất không điện li: hoàn toàn không điện li khi tan trong nước. Ví dụ: urea
[(NH2)2CO]; methanol [CH3OH], ethanol [C2H5OH], glycerol [C3H5(OH)3],
glucose [C6H12O6], sucrose [C12H22O11] …
7
2. TẦM QUAN TRỌNG CỦA ION HÓA ĐỐI VỚI THUỐC

8
2. TẦM QUAN TRỌNG CỦA ION HÓA ĐỐI VỚI THUỐC

• Một sự thay đổi nhỏ về pH có thể gây ra sự thay đổi lớn về tỷ lệ bị ion hóa
thành các phân tử liên kết và một lượng lớn tương ứng thay đổi các tính
chất như độ hòa tan, tốc độ hòa tan và hệ số phân chia.
• Do đó, mức độ ion hóa có thể có ảnh hưởng sâu sắc đến sự hấp thu, phân
phối và loại bỏ thuốc và cũng có thể ảnh hưởng đến các yếu tố như hiệu
quả kháng khuẩn của chất bảo quản, khả năng phân tách sắc ký và độ ổn
định hóa lý của thành phẩm thuốc.

9
 3. ACID VÀ BASE
▪ Theo thuyết của Arréhnius
➢ Acid là những chất tan trong nước điện li ra H+.
➢ Base là những chất tan trong nước điện li ra HO−.
→ H+ (aq) + Cl − (aq)
HCl (aq) ⎯⎯
→ Na+ (aq) + HO− (aq)
NaOH (aq) ⎯⎯
▪ Theo thuyết của Brønsted
➢ Acid là những chất cho proton H+.
➢ Base là những chất nhận proton H+.

Cặp acid/base liên hợp

➢ CH3COOH/CH3COO−
➢ NH4+/NH3

10
 4. SỰ ION HÓA CHẤT ĐIỆN LY
▪ Sự ion hóa của acid ▪ Sự ion hóa của base

HA + H2O A - + H3O+ HB + H2O HB+ + HO−

−
[H3O ]  [A ]
+ [HB+ ]×[HO− ]
Ka = Kb =
[HA] [HB]

 pK a = -logK a ✓ pKa càng lớn, tính acid càng yếu


 pK b = -logK b ✓ pKb càng lớn, tính base càng yếu
 pK + pK = 14
 b a 11
 4. SỰ ION HÓA CHẤT ĐIỆN LY
▪ Tỷ lệ ion hóa của acid hoặc base trong một dung dịch

[H3O+ ]  [A − ] [A −
]  [A −
]
Ka =  K a = [H3O ] 
+
 −logK a = −log  [H3O ] 
+

[HA] [HA]  [HA] 
[A − ]
Công thức Henderson-Hasselbalch cho một acid yếu pH = pK a + log
[HA]
[B]
Công thức Henderson-Hasselbalch cho một base yếu pH = pK a + log
[HB+ ]

Tương ứng với các giá trị pH trong các vùng dịch của cơ thể và giá trị
pKa của thuốc, tính được %ion của dạng thuốc tại thời điểm đó
✓ Thuốc dạng acid ✓ Thuốc dạng base

100 100
% ion = % ion =
1+10pKa - pH 1+10pKb - 14 + pH
12
 4. SỰ ION HÓA CHẤT ĐIỆN LY
▪ Tỷ lệ ion hóa của acid hoặc base trong một dung dịch
✓ Tại dạ dày (pH = 1,2)

100 100
% ion = = 0,5%
1+10pKa - pH 1+103,5-1,2

✓ Tại ruột non (pH = 6,9)

100 100
% ion = pK a - pH
= 99,96%
1+10 1+103,5-6,9

✓ Trong máu (pH = 7,4)

100 100
% ion = pK a - pH
= 99,99%
1+10 1+103,5-7,4

13
 4. SỰ ION HÓA CHẤT ĐIỆN LY
▪ Tỷ lệ ion hóa của acid hoặc base trong một dung dịch

✓ Tại ruột non (pH = 6,9) ✓ Trong máu (pH = 7,4)

▪ Biểu đồ %ion phụ thuộc vào pH

14
 4. SỰ ION HÓA CHẤT ĐIỆN LY
▪ Tỷ lệ ion hóa của acid hoặc base trong một dung dịch

THUỐC DẠNG ACID

THUỐC DẠNG BASE

15
 4. SỰ ION HÓA CHẤT ĐIỆN LY
▪ pH của dung dịch acid và base tương ứng với CM

1 1
pH = ( pK a − logCM ) pH =14 − ( pK b − logCM )
2 2
▪ pH của dung dịch muối
→ Na+ + A −
NaA ⎯⎯
A − + H2O HA + HO−
Xem một base yếu

→ HB+ + Cl−
BHCl ⎯⎯
HB+ + H2O B + H3O+
Xem một acid yếu
16
 4. SỰ ION HÓA CHẤT ĐIỆN LY
▪ pH của dung dịch acid và base tương ứng với CM

1 1
pH = ( pK a − logCM ) pH =14 − ( pK b − logCM )
2 2
▪ pH của dung dịch muối

→ Na+ + A −
NaA ⎯⎯
A − + H2O HA + HO−
Xem một base yếu

→ HB+ + Cl−
BHCl ⎯⎯
HB+ + H2O B + H3O+
Xem một acid yếu
17
 4. SỰ ION HÓA CHẤT ĐIỆN LY
▪ Một vài dạng bào chế dưới dạng muối

✓ Natri trong natri salicylate có nghĩa là muối của base mạnh (natri
hydroxide) và acid yếu (acid salicylic), tức là natri (hoặc kali) trong tên
thuốc có nghĩa là muối của một base mạnh.

✓ Hydrochloride của ephedrine hydrochloride là muối của một acid mạnh

(acid hydrochloric) và một base yếu (ephedrine), tức là hydrochloride
(hoặc bromide, nitrate, sulphate, v.v.) trong tên thuốc có nghĩa là muối
của acid mạnh.

✓ Codein phosphate là muối của một base yếu (codein) và acid yếu (acid
photphoric). Các muối acid yếu khác bao gồm: butyrate, propionate,
palmitates, tartrate, maleates và citrate.
Tạo ra sự ion trực tiếp và tăng độ tan trong nước so với dạng
acid/base ban đầu
18
 II. DUNG DỊCH ĐỆM

1. Dung dịch đệm và thành phần

2. Dung lượng đệm

3. Cách pha dung dịch đệm

19
 1. DUNG DỊCH ĐỆM VÀ THÀNH PHẦN
▪ Dung dịch đệm có nghĩa là dung dịch có tính bảo vệ hoặc che chắn

 dung dịch có giá trị pH không đổi khi pha loãng hay làm đặc hoặc thay đổi rất ít
khi thêm một lượng nhỏ acid mạnh hay base mạnh.

▪ Thành phần và pH của dung dịch đệm:

VÍ DỤ
THÀNH PHẦN
Acid liên hợp Base liên hợp
Acid yếu và muối của nó CH3COOH CH3COONa
Base yếu và muối của nó NH4Cl NH3

Muối trung tính và muối acid NaHCO3 Na2CO3

Hai muối acid có hằng số acid khác nhau NaH2PO4 Na2HPO4

20
 1. DUNG DỊCH ĐỆM VÀ THÀNH PHẦN
▪ Khi thêm vào dung dịch một lượng acid hoặc base vào dung dịch đệm

HA + HO− ⎯⎯
→ A − + H2O
A − + H3O+ ⎯⎯
→ HA + H2O

 Có sự thay đổi nhỏ về pH của dung dịch

▪ Công thức xác định pH của dung dịch đệm theo Henderson-Hasselbalch
[A − ] [B]
✓ Acid yếu pH = pK a + log ✓ Base yếu pH = pK a + log
[HA ] [HB+ ]

Ví dụ 1: Hãy xác định pH của dung dịch đệm chứa phenobarbital 0,03 M và
natrium phenobarbital 0,02 M. Biết pKa của phenobarbital là 7,4.

21
 1. DUNG DỊCH ĐỆM VÀ THÀNH PHẦN

Ví dụ 2: Hãy xác định lượng natrium acetat (MW = 82 g/mol) cần thêm vào
100 mL dung dịch acid acetic 0,1 M để thu được dung dịch đệm có pH =
5,20. Biết pKa= 4,76, bỏ qua tác dụng của sự pha loãng.

22
 1. DUNG DỊCH ĐỆM VÀ THÀNH PHẦN

Ví dụ 3: Hãy xác định xác định sự thay đổi pH của dung dịch đệm ở ví dụ 2
nếu thêm vào đó 10 mL dung dịch NaOH 0,1 M.

23
 1. DUNG DỊCH ĐỆM VÀ THÀNH PHẦN
▪ Theo khía cạnh dược học

✓ Tác dụng của hệ đệm đối với chế phẩm dược phẩm: nó bảo vệ công thức
khỏi sự thay đổi đột ngột về độ pH.

✓ Để giữ nồng độ ion hydronium không đổi trong suốt thời gian sử dụng của
chế phẩm, hệ đệm có thể được đưa vào công thức.

✓ Ngoài ra, dung dịch đệm còn cần thiết trong nhiều thí nghiệm được tiến hành
trong nghiên cứu dược phẩm hoặc y sinh.

24
 1. DUNG DỊCH ĐỆM VÀ THÀNH PHẦN
▪ pH của vài dung dịch được đo bằng máy pH
Sản phẩm pH (25 C) Sản phẩm pH (25 C)
Acetaminophen liquid Oxy già, USP 4,22
5,12
(Harber)
Cồn iodine (Drug Guild) 5,13
Alkalol (Alkalol Co.) 8,63
Syro lông đờm, USP 1,71
Dd Burow, USP 4,62
Xịt mũi Kolex ((Drug Guild) 5,51
Café, thay thế (Netles) 4,74
Nước chanh (Borden, Inc.) 2,51
Syro ho (Harber) 2,74
Listerine (Warner-Lambert
Nhỏ tai Debrox (Dow, Inc.) 7,27 3,87
Co.)
Syro diphenhydramine Dd magnesi citrate, USP 3,94
5,03
(Harber)
Mercurochrome ((Drug
Giấm cất (Heinz Co.) 2,58 7,32
Guild)
Dd ferrous sulfate, USP 2,54 NSS, USP 6,83
Gatorade (Gatorade Co.) 2,99 Pepsi (Pepsi Co.) 2,57
25
 1. DUNG DỊCH ĐỆM VÀ THÀNH PHẦN
▪ pH của vài dung dịch được đo bằng máy pH

Sản phẩm pH (25 C)

Dd Povidone-iodine, USP 3,60
Thuốc số dùng ngay (Fleet) 5,52
Robitussin DM (A.H. Robins) 2,53
Trà (Liptoon Co.) ,14
Nhỏ mắt Visine (Pfizer, Inc.) 6,32
Rượu trắng (Holland House) 2,67

26
 2. DUNG LƯỢNG ĐỆM
▪ Mỗi hệ đệm có thể ổn định trong một khoảng rộng dao động pH;

▪ Tuy nhiên, khi đến một giá trị tới hạn, hệ đệm không còn tác dụng;

▪ Năm 1932, Van Slyke đề xuất khái niệm dung lượng đệm ()

❑ Dung lượng đệm: Khả năng đệm là hàm số

của hằng số phân ly ion, nồng độ ion
hydronium và tổng nồng độ mol (C) của các
thành phần (tức là axit yếu và bazơ liên hợp):

2,303  C  K a  [H3O+ ]
=
([H3O+ ] + K a )2

⎯⎯⎯⎯
pH= pK a
→ max = 0,575× C
27
 2. DUNG LƯỢNG ĐỆM

✓ Citric acid (pKa1 = 3,06, pKa2 = 4,78, pKa3 = 5,40) HỆ ĐỆM TOÀN PHẦN
✓ Na2HPO4 (H2PO4- pKa = 7,2)
✓ Diethylbarbituric acid (pKa1 = 7,43) pH: 2 - 12
✓ Boric acid (pKa1 = 9,24).

Ví dụ 4: Hãy xác định dung lượng đệm của hệ đệm acetic-acetat ở ví dụ 2

tại pH = 4,0

28
 2. DUNG LƯỢNG ĐỆM

❑ Dung lượng đệm: cũng được định nghĩa gần đúng là tỷ số của sự thay đổi về
trọng lượng tương đương gam trên lít (Eq/L) của một acid hoặc một base (B)
cần thiết để tạo ra một sự thay đổi cụ thể về độ pH.

B [Eq / L]
=
pH

Ví dụ 5: Dung lượng đệm của dung dịch là 0,02. Hãy xác định thể tích dung dịch
NaOH 1N (MW = 40 g/mol) phải thêm vào 1 L dung dịch để thay đổi pH một đơn vị.

29
 3. CÁCH PHA DUNG DỊCH ĐỆM
❑ Các bước pha dung dịch đệm
➢ Xác định pH của dung dịch đệm cần pha;
➢ Chọn cặp acid – base liên hợp với giá trị
pKa của chúng phù hợp với pH cần pha
 xác định được max ;
➢ Dùng công thức Hansderson –
Hasselbalch để tính tỷ số [Acid]/[Base];
➢ Lựa chọn nồng độ acid và base phù hợp
trong khoảng 0,01 – 0,1 M;
➢ Xác định lại pH thực của dung dịch vừa
pha bằng máy đo pH

30
 3. CÁCH PHA DUNG DỊCH ĐỆM

Ví dụ 6: Trình bày cách pha dung dịch thuốc có tính đệm tại pH = 4,76.

31
 3. CÁCH PHA DUNG DỊCH ĐỆM

Ví dụ 7: Hãy xác định dung lượng đệm của hệ chứa [base] = 0,1 M và [cọn.acid] =
0,06 M tại pH = pKa của acid.

32
 3. CÁCH PHA DUNG DỊCH ĐỆM
❑ Pha một số dung dịch đệm trong Dược học
➢ Dung dịch đệm được sử dụng rộng rãi trong dược phẩm để điều chỉnh độ
pH của dung dịch nước đến mức cần thiết để đạt được độ ổn định tối đa
hoặc cần thiết để đạt được hiệu quả sinh lý tối ưu.
➢ Các dung dịch dùng cho các mô mỏng manh, đặc biệt là mắt, cũng nên
được pha chế ở độ pH không quá xa so với độ pH của dịch mô thích hợp,
nếu không có thể gây kích ứng khi dùng;
➢ pH của nước mắt nằm trong khoảng từ 7 đến 8, giá trị trung bình là 7,4.
May mắn, khả năng đệm của nước mắt cao và với điều kiện là dung dịch
được sử dụng có khả năng đệm thấp thì có thể chấp nhận được phạm vi
pH khá rộng, mặc dù có sự khác biệt về tính kích thích của các loại ion
khác nhau thường gặp. được sử dụng làm thành phần đệm.

33
 3. CÁCH PHA DUNG DỊCH ĐỆM
❑ Tính đệm của máu

• Bicarbonat : CO2 + H2O H2CO3 H+ + HCO3−

• Phosphat : Na2HPO4 + H+ NaH2PO4 + Na+

34
 3. CÁCH PHA DUNG DỊCH ĐỆM
❑ Tính đệm của máu

✓ Các giá trị 0,025 và 0,039 M trên mỗi đơn vị pH được đưa ra cho khả năng
đệm của máu toàn phần.
✓ Dung dịch tiêm truyền thường không được đệm hoặc được đệm ở công
suất rất thấp, vì chất đệm của máu thường có khả năng đưa chúng về
phạm vi pH có thể chấp nhận được.

35
 3. CÁCH PHA DUNG DỊCH ĐỆM
❑ Vấn đề lâm sàng

✓ pH bình thường của máu động mạch là 7,4, trong khi độ pH của máu tĩnh
mạch và dịch kẽ là khoảng 7,35, do lượng carbon dioxide tăng thêm tạo
thành acid carbonic trong các chất lỏng này.
✓ Tầm quan trọng của việc kiểm soát độ pH của máu động mạch là rõ ràng
khi người ta nhận ra rằng giới hạn pH dưới mà một người có thể sống sót
trong hơn vài giờ là khoảng 7,0 và giới hạn trên khoảng 7,7; tình hình
nhanh chóng trở nên nghiêm trọng nếu độ pH giảm xuống dưới 6,8 hoặc
tăng trên 8,0.

36
 3. CÁCH PHA DUNG DỊCH ĐỆM
❑ Vấn đề lâm sàng

37
 III. CASE STUDY
CASE 1:
Một người đàn ông 32 tuổi đang dùng sulfadiazine để điều trị bệnh toxoplasmosis.
Bệnh nhân được dùng 2 g sulfadiazine  4 lần/ngày, trong hai tuần.

Bệnh nhân phát triển chứng khó tiểu và các vấn đề về tiểu tiện, bao gồm nước tiểu
màu đỏ, sỏi đỏ và đau niệu đạo nghiêm trọng.

pH của nước tiểu được phát hiện là có tính acid (5,5).

Dựa trên kiến thức của bạn về cân bằng ion và pKa của loại thuốc có tính acid yếu
này (6,48)

Hãy mô tả nguyên nhân của tình trạng lâm sàng này và đề xuất các biện pháp
khắc phục khả thi cho bệnh nhân này.

38
 III. CASE STUDY
CASE 2:
Đặc tính kìm khuẩn của acid benzoic đã được chứng minh là do sự hiện diện của
phần không phân ly,không phải do ion benzoat bị ion hóa.

Điều này được cho là do sự thâm nhập cao của phân tử liên kết vào màng sống,
trái ngược với các phân tử bị ion hóa.

Nếu pKa của axit benzoic là 4,2, hãy giải thích tính kém hiệu quả của chất bảo
quản này ở pH sinh học (7,4).

39
 III. CASE STUDY
CASE 3:
Sự phân bố cân bằng của một loại thuốc có tính acid yếu (acid salicylic) với
pKa = 3 giữa dịch dạ dày (pH = 1,2) và máu (pH = 7,4) đã được nghiên cứu.

Sử dụng phương trình phân ly của một acid yếu, hãy chứng minh tính đúng
đắn của phát biểu sau: tổng nồng độ cân bằng của một thuốc có tính
acid yếu trong máu cao hơn trong dạ dày khoảng 25.000 lần.

CASE 4:
Theo giả thuyết phân chia pH, khi dùng đường uống, thuốc có tính base yếu
sẽ khó được hấp thu qua dạ dày. Giả sử pKa của thuốc cơ bản là 5, pH của
dạ dày là 1,2 và pH của máu là 7,4, hãy chứng minh nhận định này.

40
Bài 3.2

ĐỘ HÒA TAN CỦA THUỐC

41
MỤC TIÊU

1. Nhận diện được một số thuốc thuộc dạng acid, base và muối

2. Mô tả được quá trình ion hóa cân bằng của chất điện li mạnh, yếu trong
dung dịch;

3. Tính toán và giải thích được các giá trị hằng số Ka, Kb; pKa; pKb và tính toán
được pH của các dung dịch điện li yếu của acid, base;

4. Mô tả ý nghĩa sinh lý của tỷ lệ ion hóa chất điện giải yếu trong quá trình hấp
thu, vận chuyển và thải trừ thuốc

5. Xác định được dung dịch đệm, tính toán được pH dung dịch đệm và xác
định được dung lượng đệm;

6. Nhận biết các loại dung dịch đệm khác nhau và phương pháp chuẩn bị
chúng. 42
 NỘI DUNG

I. ĐỘ HÒA TAN

II. HÒA TAN THUỐC HẠT

III. MÔ HÌNH XÁC ĐỊNH ĐỘ HÒA TAN CỦA THUỐC

IV. Ý NGHĨA CỦA VIỆC NGHIÊN CỨU ĐỘ HÒA TAN

V. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐỘ HÒA TAN CỦA THUỐC

VI. SỰ PHÂN CHIA DUNG DỊCH THUỐC

43
 I. ĐỘ HÒA TAN

1. Các khái niệm cơ bản về độ hòa tan

2. Quy ước về độ hòa tan theo USP

3. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan

4. Độ hòa tan của acid yếu và base yếu trong nước vì ảnh
hưởng của pH

5. Độ hòa tan của chất lỏng trong chất lỏng

6. Ảnh hưởng của dung môi lên độ hòa tan

44
 1. CÁC KHÁI NIỆM VỀ ĐỘ HÒA TAN
H2O
Solute (s) T=const.
Solute (aq)

Độ hòa tan

✓ Độ hòa tan là nồng độ của chất tan khi dung môi đã

hòa tan tất cả chất tan có thể ở nhiệt độ nhất định.
 Độ hòa tan của một chất trong dung môi xác định,
được tính bằng nồng độ của chất tan trong dung dịch
bão hòa ở trạng thái cân bằng.
✓ Độ hòa tan của một chất trong dung môi xác định, được tính bằng nồng độ của
dung dịch bão hòa chất đó.

45
 1. CÁC KHÁI NIỆM VỀ ĐỘ HÒA TAN

✓ Dung dịch bão hòa ở trạng thái cân bằng: là dung dịch
chứa tối đa nồng độ chất tan ở điều kiện nhất định
→ thêm tiếp chất tan vào sẽ không tan.
✓ Dung dịch chưa bão hòa: là dung dịch chứa nồng độ chất
hòa tan thấp hơn nồng độ ở trạng thái cân
→ thêm tiếp chất tan vào sẽ có thể thu được dung dịch bão hòa.
✓ Dung dịch bão hòa: là dung dịch chứa nồng độ chất hòa tan
cao hơn nồng độ ở trạng thái cân bằng nên kém bền hơn
dung dịch bão hòa
→ thêm tiếp chất tan vào sẽ không tan.

46
 2. QUY ƯỚC VỀ ĐỘ HÒA TAN THEO USP
✓ Độ hòa tan của chất hòa tan rắn trong dung môi lỏng, đặc biệt là trong nước,
là yếu tố quan trọng cần cân nhắc trong quá trình điều chế, bảo quản và sử
dụng các công thức và sản phẩm dược phẩm dạng lỏng.
✓ Quy ước về độ hòa tan theo Dược điển Hoa Kỳ/Công thức quốc gia (USP/NF)
và trong Khoa học Dược phẩm của Remington.
✓ Độ hòa tan thường được biểu Phần dung môi (mL) cần hòa
Thuật ngữ
tan một phần chất tan (g)
diễn (phổ biến trong tài liệu tham
Rất dễ tan Ít hơn 1
khảo về dược phẩm):
Dễ tan 1 – 10
• Số gam chất tan trong 100
Tan 10 – 30
gam dung môi Ít tan 30 – 100
• 1 g chất tan trong một thể tích Kém tan 100 – 1000
(mL) dung môi Rất kém tan 1000 – 10.000
Không tan Hơn 10.00 47
 2. QUY ƯỚC VỀ ĐỘ HÒA TAN THEO USP
✓ Tuy nhiên độ tan cần được biểu diễn theo đơn vị của nồng độ (mol/L)
✓ Dùng đại lượng S để biểu diễn nồng độ của dung dịch bão hòa

Dạng rắn Nhóm hòa tan Độ hòa tan

Phenobarbital Rất kém tan 1 g/1000 mL
Phenobarbital natrium Rất dễ tan 1 g/1 mL
Atropine Kém tan 1 g/466 mL
Atropine sulfat Rất dễ tan 1 g/0,4 mL
Codeine Kém tan 1 g/120 mL
Morphine Rất kém tan 1 g/5000 mL
Sulfathiazine Không tan 1 g/13.000 mL
Bạc clorid Không tan 1,93 g/1000 mL
Aspirin Kém tan 1 g/300 mL
Phenol Tan 1 g/15 mL
Camphor Kém tan 1 g/800 mL
Natrium carbonate Dễ tan 1 g/3,5 mL
Dạng muối của các acid/base yếu tan rất tốt trong nước 48
 2. QUY ƯỚC VỀ ĐỘ HÒA TAN THEO USP
✓ Thuật ngữ “có thể trộn được” (miscible) để chỉ chất tan khi nó ở dạng lỏng và
sẽ tạo thành dung dịch với dung môi trong bất kỳ phạm vi nồng độ nào.
✓ Ví dụ
• Miscible: ethanol, glycerol, acid acetic
• Immiscible: dầu khoáng

49
 3. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐỘ HÒA TAN
❖ Quá trình hòa tan thuốc gồm 3 giai đoạn:
1. Tinh thể của phân tử thuốc bị “sụp”

2. Các khoang được hình thành

3. Các phân tử dung môi chiếm lấy các khoang

50
 3. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐỘ HÒA TAN

❑ Nhiệt độ:
✓ Mối quan hệ giữa nhiệt độ và độ tan

ST2 H solution  1 1 
ln =  − 
ST2 R  T1 T2 

✓ Hsolution (kcal/mol): năng lượng trao đổi

trong quá trình hòa tan
• Hsolution < 0
• Hsolution > 0

51
 3. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐỘ HÒA TAN
❑ Sự phân cực và liên kết hydrogen:
✓ Liên kết hydrogen của các Nhóm thế Phân loại
nhóm HO, NH2, SH đều giúp ‒CH3 Thân dầu
‒CH2‒ Thân dầu
độ tan trong nước ‒Cl, ‒Br, ‒F Thân dầu
✓ Khi C  5: tăng tính thân dầu ‒N(CH3)2 Thân dầu
‒SCH3 Thân dầu
✓ Vòng thơm:  giảm độ tan

Sự phân cực
‒OCH2CH3 Thân dầu
trong nước ‒OCH3 Kém thân nước
‒NO2 Kém thân nước
Tương tác lưỡng cực ‒COOR (ester) Kém thân nước
‒CHO Kém thân nước
‒CONHR (amid) Kém thân nước
‒NH2 Thân nước
Tạo liên kết hydrogen ‒OH Thân nước
‒COOH Thân nước
+
‒ NH3 Rất thân nước
Tương tác ion 52
−
‒COO Rất thân nước
 3. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐỘ HÒA TAN
❑ Sự phân cực và liên kết hydrogen:

Derivative X Solubility
(mg/L)
H 6,38
Methyl 1,05
Ethoxyl 0,93
Hydroxyl 13,9
Nitro 15,98
Aceto 9,87

53
 3. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐỘ HÒA TAN
❑ Nhiệt độ sôi
Tnc
Hợp chất Độ hòa tan
(°C)
1 g/13 L
Sulfadiazine 253
(0,077 g/L)
1 g/5 L
Sulfamerazine 236
(0,20 g/L)
1 g/ 3,5 L
Sulfapyridine 192
(0,29 g/L)
1 g in 1,7 L
Sulfathiazole 174
(0,59 g/L)
• SW: độ tan của thuốc trong nước
• Sm: biến thiên entropy nóng chảy
Sm (Tnc − T )
log SW = − + log γW + logV • Tnv: nhiệt độ nóng chảy
2,303 • T: nhiệt độ của dung dịch thuốc
• : hệ số hoạt động của dung môi
ത thể tích của dung dịch thuốc 54
• 𝑉:
 3. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐỘ HÒA TAN
❑ Kích thước hạt (Hillbebrand - Scott)
S 2 V
log
S0 2,303 R T r

55
 3. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐỘ HÒA TAN
❑Chất phụ gia
✓ Chất phụ gia có thể làm tăng hoặc giảm độ tan của thuốc
✓ Muối làm tăng độ tan của thuốc gọi là muối nội (hydrotropy)
✓ Muối làm giảm độ tan của thuốc gọi là muối ngoại (dung môi lipophilic).
✓ Tác động của chất phụ gia lên độ tan phụ thuộc các yếu tố sau: chất phụ
gia tác động lên cấu trúc nước, tương tác giữa chất phụ gia và dung môi,
tương tác giữa chất phụ gia và chất tan.
✓ Công thức Setschenow:
o S : độ tan của thuốc không có phụ gia
S o Sa: độ tan của thuốc có phụ gia
log = k  Ca
Sa o Ca: nồng độ của phụ gia
o k: hệ số hoạt động của phụ gia

✓ Hệ số hoạt động k của muối đối với độ tan của acid benzoic:

NaCl k = 0,17 KCl k = 0,14 C6H5COONa k = -0,22 56

 3. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐỘ HÒA TAN

❑ Một số quy luật chung về sự hòa tan

✓ Các chất giống nhau tan vào nhau: phân cực tan trong dung môi phân cực
✓ Độ hòa tan trong nước tăng lên khi phân tử chứa những nhóm có khả năng
tạo liên kết hydrogen như: OH, SH, NH2, COOH, SO3H
✓ Độ hòa tan trong nước giảm khi số C tăng lên mà không xuất hiện thêm yếu
tố phân cực hay liên kết hydrogen
✓ Độ hòa tan trong nước giảm khi Tnc của phân tử hữu cơ tăng
✓ Đồng phân cis dễ tan hơn đồng phân trans
✓ Sự tăng lên về sự bất bão hòa dẫn đến tăng lên độ hòa tan trong dung môi
phân cực
✓ Chất tan dạng hydrat dễ tan hơn chất tan dạng tinh thể

57
 4. ĐỘ HÒA TAN CỦA ACID & BASE YẾU THEO pH

THUỐC DẠNG ACID

Phương trình Henderson - Haselbach

 S − S0 
pH = pK a + log  
 S 
o pH: dung dịch thuốc
o pKa: chỉ số acid của thuốc
o S: tổng độ tan của dung dịch thuốc bão hòa
o So: độ tan của phần không bị ion hóa 58
 4. ĐỘ HÒA TAN CỦA ACID & BASE YẾU THEO pH

THUỐC DẠNG BASE

Phương trình Henderson - Haselbach

 S0 
pH − pK a = log  
 S − S0 
o pH: dung dịch thuốc
o pKa: chỉ số acid của thuốc
o S: tổng độ tan của dung dịch thuốc bão hòa
59
o So: độ tan của phần không bị ion hóa
 4. ĐỘ HÒA TAN CỦA ACID & BASE YẾU THEO pH

THUỐC DẠNG BASE

Ví dụ:
Hãy xác định pHp lidocaine hydroclorid 1%. Độ tan của
lidocaine (S0) là 1 g/10.000 mL
• MW (lidocaine) = 234,43 g/mol
• MW (lidocaine hydroclorid) = 270,79 g/mol

60
4. ĐỘ HÒA TAN CỦA ACID & BASE YẾU THEO pH

THUỐC DẠNG LƯỠNG TÍNH

Dạng lưỡng cực có độ tan thấp nhất

61
 4. ĐỘ HÒA TAN CỦA ACID & BASE YẾU THEO pH

THUỐC DẠNG LƯỠNG TÍNH

NGOẠI LỆ:
Steroid và alkyl amonium
bậc bốn bị ion hóa ở bất
cứ giá trị pH nào.

Ý NGHĨA
Sự ion hóa thuốc ảnh
hưởng đến sự hấp thu -
phân bố - chuyển hóa -
thải trừ của thuốc.

62
 5. ĐỘ HÒA TAN CỦA CHẤT LỎNG TRONG CHẤT LỎNG

❑ Sự tan giới hạn: hệ nước - phenol

66,8 C

A B C D E F
50

100 % 100 %
nước 11 24 34 50 63 phenol

63
6. ẢNH HƯỞNG CỦA DUNG MÔI LÊN ĐỘ HÒA TAN
✓ Chất điện li mạnh Gam KI/100 mL Gam MgSO4/100
Dung môi
dung môi mL dung môi
Nước 148 36
Aceton 2,9 0,2
Alcohol 1,88 0,3

✓ Sự giảm đi của hằng số điện môi

✓ Alcol không thể hòa tan các ion vô cơ

64
6. ẢNH HƯỞNG CỦA DUNG MÔI LÊN ĐỘ HÒA TAN
✓ Chất điện li yếu
ĐỘ HÒA TAN CỦA PHENOBARBITAL
Dung môi Dạng acid Dạng muối Na
Nước 1 g/1000 mL 1 g/1 mL
Alcolhol 1 g/8 mL 1 g/10 mL
Chloroform 1 g/40 mL Không tan
Ether 1 g/13 mL Không tan

✓ Chất không điện li

Độ hòa tan trong Độ hòa tan trong
Chất (MW)
nước alcohol
Camphor (152) 1 g/800 mL 1 g/mL
Cetyl alcohol (242) Không tan Tan
Mannitol (182) 1 g/6 mL 1 g/83 mL
Methocarbamol (241) 1 g/40 mL Tan
Digoxin (781) Không tan Kém tan 65
 6. ẢNH HƯỞNG CỦA DUNG MÔI LÊN ĐỘ HÒA TAN
✓ Dung môi ảnh hưởng lên độ hòa tan của chất điện li yếu
trong dung dịch đệm
• Việc thêm alcol vào dung dịch đệm của chất điện li yếu   tăng khả
năng hòa tan của các chất không tích  S0 tăng.
➢ S0 của phenobarbital/H2O = 0,004 M (ở 25 C)
➢ S0 của phenobarbital/alcol (30%) = 0,028 M (ở 25 C)
• Do kém phân cực hơn nước nên khi thêm alcol vào   khả năng điện
li của các acid yếu   pKa  thay đổi pHp

66
 6. ẢNH HƯỞNG CỦA DUNG MÔI LÊN ĐỘ HÒA TAN
✓ Dung môi ảnh hưởng lên độ hòa tan của chất điện li yếu
trong dung dịch đệm
• Ý nghĩa
➢ Trên thực nghiệm, dung dịch natrium phenobarbital có pH = 10
➢ Trong nước:
S0 = 0,004 M
S =1 g / 100 mL = 0,039 M
pK a = 7,41
S − S0 0,004 − 0,039
pHp = pK a + log = 7,41+ log = 8,35
S0 0,004
➢ Thêm 30% alcol vào
S0 = 0,028 M
S =1 g / 100 mL = 0,039 M
pK a = 7,92
S − S0 0,028 − 0,039
pHp = pK a + log = 7,92 + log = 7,51 67
S0 0,004
 II. HÒA TAN THUỐC HẠT

1. Mô hình lớp khuếch tán

2. Mối liên hệ Noyes – Whitney

3. Mối liên hệ gốc-khối Hixson-Crowell

68
 1. MÔ HÌNH LỚP KHUẾCH TÁN
▪ Khi cho viên thuốc vào cốc nước hay đường tiêu hóa → hạt thuốc (drug particle)

Bột mịn Hòa tan vào Hấp thu qua

môi trường đường tiêu hóa

Mô hình lớp khuếch tán 69

2. MỐI LIÊN HỆ NOYES – WHITNEY

dM D× S
= (Cs − Cb )
dt h

▪ M: lượng thuốc hòa tan (mg hoặc mmole)

▪ t: thời gian hòa tan (s)
▪ D: hệ số hòa tan của thuốc
▪ S: diện tích bề mặt của hạt thuốc (cm2)
▪ h: bề mặt lớp khuếch tán (cm)
▪ Cs: nồng độ của thuốc trong lớp khuếch tán
▪ Cb: nồng độ của thuốc tan trong dung dịch 70
 2. MỐI LIÊN HỆ NOYES – WHITNEY

Tính tốc độ hòa tan (dM/dt) của hạt thuốc kỵ nước với diện tích bề mặt là 2,5103
cm2 và độ hòa tan bão hòa 0,35 mg/mL ở 25 C trong nước. Hệ số khuếch tán là
1,7510-7 cm2/s, và bề dày lớp khuếch tán là 1,25 m. Nồng độ của thuốc trong
dung dịch là 2,110-4 mg/mL.
Nếu diện tích bề mặt riêng tăng lên 4,30104 cm2 thì tốc độ hòa tan là bao nhiêu?

71
 3. MỐI LIÊN HỆ GỐC-KHỐI HIXSON-CROWELL

▪ Giả định chính trong mối quan hệ Noyes-Whitney là số hạng diện tích bề
mặt (S) trong phương trình không đổi trong suốt quá trình hòa tan.
▪ Điều này đúng với một số công thức, chẳng hạn như miếng dán thẩm thấu
qua da.
▪ Tuy nhiên, kích thước hạt thuốc từ viên nén, viên nang và hỗn dịch sẽ giảm
khi thuốc hòa tan.
▪ Sự giảm kích thước của các hạt này làm thay đổi diện tích hiệu quả.

72
 3. MỐI LIÊN HỆ GỐC-KHỐI HIXSON-CROWELL

▪ Để tính đến diện tích bề mặt thay đổi, Hixson và Crowell đã sửa đổi phương
trình Noyes-Whitney để biểu thị tốc độ xuất hiện của chất tan theo trọng
lượng trong dung dịch bằng cách nhân cả hai vế với số hạng thể tích.
▪ Không đi sâu vào chi tiết về đạo hàm, phương trình căn bậc ba Hixson-
Crowell là:
3 M0 − 3 M t = K × t

▪ M0: lượng thuốc tại thời điểm ban đầu (t=0)

▪ Mt: lượng thuốc tại thời điểm t
▪ t: thời gian hòa tan (s)
▪ K: hệ số tốc độ hòa tan gốc-khối

73
III. MÔ HÌNH XÁC ĐỊNH ĐỘ HÒA TAN THUỐC

1. Thiết bị

2. Quy trình

3. Cách đánh giá

74
 1. THIẾT BỊ
▪ Thiết bị

75
 2. QUY TRÌNH
Bước 1. Chuẩn bị môi trường hòa tan
▪ Môi trường: theo chuyên luận riêng và phải được loại khí trước khi dùng
✓ .Acid: HCl 0,1 – 0,001 N
✓ Đệm: acetat (pH 4,1 – 5,5; 0,05 M); phosphate (pH 5,8 – 8,0; 0,05 M)
✓ Dung dịch mô phỏng: dạ dày lúc no và nhịn ăn, dịch ruột no và nhịn ăn
▪ Cho một thể tích (900/1000/200 mL) môi trường đã đuổi khí vào bình (thể
tích quy định ± 1%). Làm ấm môi trường hoà tan đến 37°C ± 0.5° C.
▪ Chất hoạt động bề mặt
✓ Polysorbate (TWEEN) 20 – 80
✓ Polyethoxylate alcohol
✓ Lecithin
✓ Methylbenzothonium chloride (Hyamine)
✓ Hexadecyltrimethylammonium bromide
76
 2. QUY TRÌNH
Bước 2. Cho viên vào thiết bị thử: Thử trên 6 viên (trừ chỉ
dẫn khác).

• Khi dùng giỏ quay: cho viên vào trong giỏ.

• Hạ thấp giỏ vào đúng vị trí rồi cho giỏ quay.

• Khi dùng cánh khuấy: cho viên chìm xuống đáy bình.

• Cần loại trừ bọt khí khỏi bề mặt viên.

Bước 3. Vận hành máy:

• Cánh khuấy: 50 rpm; 75 rpm; 25 rpm; 100 rpm

• Giỏ quay: 50 – 100 rpm

• Cứ mỗi 5 phút, hút 1,5 mL cho vào máy ly tâm, lọc hoặc
đo HPLC
77
 2. QUY TRÌNH
Bước 4. Phân tích mẫu

78
 3. CÁCH ĐÁNH GIÁ

Giới hạn % dược chất giải phóng đối với viên nang và viên nén (USP 24)

Số Yêu cần kết quả

Lần Kết luận – Giải pháp
viên (% Hoạt chất hòa tan)

- Đạt → Dừng thử nghiệm

1 6 Mỗi viên phải ≥ Q+5%
- Không đạt: Làm lần 2

TB của 12 v ≥ Q và không có - Đạt →Dừng thử nghiệm

2 6
viên nào ˂ Q-15% - Không đạt: Làm lần 3

TB của 24 v ≥Q và có dưới 2v -Đạt Mẫu thử đạt

3 12 ˂Q-15% và không có viên nào -Không đạt: Mẫu thử không
˂ Q-25% đạt.

79
IV. Ý NGHĨA XÁC ĐỊNH ĐỘ HÒA TAN THUỐC

80
IV. Ý NGHĨA XÁC ĐỊNH ĐỘ HÒA TAN THUỐC

81
IV. Ý NGHĨA XÁC ĐỊNH ĐỘ HÒA TAN THUỐC

82
V. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐỘ HÒA TAN THUỐC

✓ Dạng ion hóa với không ion hóa

✓ Kích thước hạt
✓ Mức độ tinh thể hóa

83
 VI. SỰ PHÂN CHIA CỦA DUNG DỊCH THUỐC
▪ Ví dụ về phân vùng bao gồm:

o phân vùng thuốc giữa các pha nước và biophase lipid.

o các phân tử bảo quản trong phân vùng nhũ tương giữa các pha nước và
pha dầu.

o phân vùng kháng sinh thành vi sinh vật.

o thuốc và phân tử chất bảo quản phân vùng vào nhựa của hộp đựng hoặc
cho bộ.

▪ Nếu hai pha bất khả xâm phạm được đặt tiếp xúc, một pha chứa chất tan hòa
tan ở một mức độ nào đó trong cả hai pha, chất tan sẽ tự phân phối cho đến
khi thế năng hóa học của chất tan trong một pha bằng với thế năng hóa học
của nó trong pha kia.

84
 VI. SỰ PHÂN CHIA CỦA DUNG DỊCH THUỐC
▪ Ví dụ về phân vùng bao gồm:

o phân vùng thuốc giữa các pha nước và biophase lipid.

o các phân tử bảo quản trong phân vùng nhũ tương giữa các pha nước và
pha dầu.

o phân vùng kháng sinh thành vi sinh vật.

o thuốc và phân tử chất bảo quản phân vùng vào nhựa của hộp đựng hoặc
cho bộ.

▪ Nếu hai pha bất khả xâm phạm được đặt tiếp xúc, một pha chứa chất tan hòa
tan ở một mức độ nào đó trong cả hai pha, chất tan sẽ tự phân phối cho đến
khi thế năng hóa học của chất tan trong một pha bằng với thế năng hóa học
của nó trong pha kia.

85
 VI. SỰ PHÂN CHIA CỦA DUNG DỊCH THUỐC
▪ Sự phân bố chất tan giữa hai pha được biểu thị bằng hệ số phân chia hoặc hệ
số phân phối, P, được định nghĩa là tỷ lệ của độ hòa tan trong pha không màu
(dầu) CO, với pha đó trong pha nước CW

CO
P=
CW

 Thông thường để biểu thị phân vùng là logP.

 Giá trị của logP càng lớn, độ hòa tan lipid của chất tan càng cao.
 Octanol thường được sử dụng làm pha không nước trong các thí nghiệm để
đo hệ số phân chia của thuốc.
 Các dung môi không chứa nước khác, ví dụ isobutanol và hexane, cũng đã
được sử dụng.

86
 VI. SỰ PHÂN CHIA CỦA DUNG DỊCH THUỐC
▪ Trong nhiều hệ thống, sự ion hóa chất tan trong một hoặc cả hai pha hoặc sự liên
kết của chất tan trong một trong các dung môi làm phức tạp việc tính toán hệ số
phân chia:
o Ví dụ: nếu chất tan liên kết để tạo thành các độ mờ trong pha 2 thì 𝑲 =
𝑪𝟐
ൗ𝑪𝟏, trong đó K là hằng số kết hợp hệ số phân chia và hằng số liên kết và
C1 là nồng độ trong pha 1.
o Nhiều loại thuốc sẽ ion hóa trong ít nhất một pha, thường là pha nước.

o Người ta thường chấp nhận rằng chỉ có các phân vùng loài không được
chuyển từ pha nước sang pha không nước.

o Các mảnh bị ion hóa, bị ngậm nước và hòa tan cao trong pha nước, làm biến
dạng pha hữu cơ vì việc chuyển một loài ngậm nước như vậy liên quan đến
mất nước.
87
 VI. SỰ PHÂN CHIA CỦA DUNG DỊCH THUỐC
▪ Trong nhiều hệ thống, sự ion hóa chất tan trong một hoặc cả hai pha hoặc sự
liên kết của chất tan trong một trong các dung môi làm phức tạp việc tính toán
hệ số phân chia:

o Ngoài ra, dung môi hữu cơ có độ phân cực thấp không ủng hộ sự tồn tại
của các ion tự do.

o Nếu quá trình ion hóa và hậu quả của nó bị bỏ qua, một hệ số phân chia rõ
ràng P’, thu được đơn giản bằng xét nghiệm của cả hai pha, sẽ cung cấp
thông tin về lượng thuốc có trong mỗi pha, bất kể trạng thái. Mối quan hệ
giữa P và P’ nhiệt động thực sự được đưa ra bởi các phương trình sau

✓ Thuốc dạng acid  1 

logP = logP' − log  pH− pK a 
 1+10 

✓ Thuốc dạng base logP = logP' − log  1  88

 pK − pH 
 1+10 a 
 VI. SỰ PHÂN CHIA CỦA DUNG DỊCH THUỐC
▪ Mối tương quan giữa các hệ số phân vùng và hoạt động sinh học được thể
hiện theo nguyên tắc của Ferguson, trong đó nêu rõ, trong giới hạn hợp lý, các
chất có cùng độ bão hòa tỷ lệ (nghĩa là có cùng hoạt động nhiệt động) trong
một môi trường nhất định có cùng tiềm năng sinh học.

▪ Các ví dụ khác về phân vùng tầm quan trọng của dược phẩm bao gồm sự thẩm
thấu của các chất chống vi trùng vào nút cao su và các loại đóng cửa khác,
phân vùng glyceryl trinitrate (thuốc dễ bay hơi với hệ số phân chia chloroform /
nước 109) từ các đế thuốc đơn giản vào thành chai nhựa và vào các lớp lót
nhựa được sử dụng trong các viên nén đóng gói và cho thuốc vào túi tiêm
truyền polyvinyl cloride.

89