Professional Documents
Culture Documents
Bản sao của SHSS2022 - NHÓM 3 - Phuong Anh Vu
Bản sao của SHSS2022 - NHÓM 3 - Phuong Anh Vu
Đề tài
MỤC LỤC
Danh mục từ viết tắt ......................................................................................................... 4
2.2. Cơ chế hình thành và phát triển nang nguyên thủy .......................................... 10
5.1. Sự phát triển của tế bào vỏ và trạng thái của noãn ........................................... 14
6.2. Quá trình trưởng thành của noãn bào trong nang ............................................. 16
7.1. Tiến trình di chuyển của noãn bào trong ống dẫn trứng................................... 18
7.3. Sự tiêu biến của noãn bào và hoàng thể khi không có sự thụ tinh ................... 19
E Estrogen
E2 Estradiol
Gn Gonadotropin
GP Giảm phân
NP Nguyên phân
5
P4 Progesterone
Bulge Khối u
Chiêu mộ Hiện tượng các nang nguyên thủy ở trạng thái nghỉ
được gọi trở lại vào chu kỳ buồng trứng để tham gia
vào tiến trình tạo giao tử cái.
Con đường PTEN/PI3K/AKT Con đường điều hòa các tín hiệu của rất nhiều tiến
trình sinh học cơ bản như chết chương trình, chuyển
hóa, tăng trưởng tế bào và chết tế bào
Fimbriae Lông
Gestation Thai kỳ
Gonadotropin Hormone được tiết ra bởi các tế bào tuyến sinh dục
Isthmus Eo
Periphery of the ovarian cortex Vùng ngoại vi của phần vỏ buồng trứng
Hình 1.1 Quá trình phát triển của nang với sự tác động của các hormone Gn [14].
hủy theo cơ chế tự thực và apoptosis, khi thai nhi thay đổi cách nhận dinh dưỡng từ nhau
thai sang sữa mẹ, các nang này trở thành nguồn dinh dưỡng cho các nang còn lại phát
triển. Do đó, bé gái sinh ra với 1-2 triệu nang nguyên thủy và còn lại khoảng 400.000
đến 500.000 khi đến tuổi dậy thì (Hình 2.1). Sau kỳ kinh nguyệt đầu, khoảng 1000 nang
mất đi hàng tháng và sau 35 tuổi lượng nang mất đi ở mỗi kỳ tiếp tục tăng [2, 15].
Hình 2.1 Lượng tế bào mầm trong buồng trứng chuột và người ở các giai đoạn [15]
Hình 2.2 Tế bào mầm chuột nhận các bào quan từ các tế bào nang lân cận và xây
dựng cơ thể Balbiani để trở thành noãn bào [15].
Một nghiên cứu trên ruồi giấm đã chỉ ra tế bào mầm tiền thân gọi là cystoblast tăng
sinh để tạo thành một khối nang 16 tế bào liên kết với nhau thông qua cầu liên bào. Một
tế bào trong khối nang trở thành noãn bào trong khi 15 tế bào còn lại hy sinh các bào
quan, mRNA, protein và apoptosis. Một số tế bào trong nang đã được chứng minh chỉ
có vai trò nuôi dưỡng noãn bào do không có bào quan cần thiết. Sau đó, khi các noãn
bào lớn hơn và không biểu hiện thụ thể chết tế bào tạo thành thể balbiani (cấu trúc biệt
hóa đặc trưng của noãn bào) (Hình 2.2) [10, 15].2
12
Hiện tượng chiêu mộ chỉ chịu tác động của các yếu tố cận tiết hay tự tiết mà không
chịu tác động bởi các hormone lưu hành trong máu ngoại vi. Các nang được chiêu mộ
phát triển, tế bào hạt của chúng bắt đầu hạn chế AMH và AMH tác động trở lại trên các
nang nguyên thủy khác. Ngoài ra, PI3K chuyển đổi PIP2 thành PIP3 trong khi PTEN
chuyển đổi ngược lại. PIP3 phosphoryl hóa AKT, dẫn đến phosphoryl hóa FOXO3,
FOXO3 được phosphoryl hóa sẽ không còn khóa DNA. AKT được phosphoryl hóa
cũng phosphoryl hóa TSC1 và TSC2, kích hoạt mTOR và thúc đẩy dịch mã.
Ở người nữ trưởng thành, AMH hoạt động như yếu tố cận tiết can thiệp vào tiến
trình chiêu mộ thông qua kiểm soát cân bằng PTEN/PI3K, hạn chế số nang được chiêu
mộ. AMH cho phép một lượng nhất định phức hợp nang nguyên thủy đi vào chu kỳ
buồng trứng. Trên các nang đã được chiêu mộ, AMH bảo vệ nang khỏi thoái triển,
đồng thời kìm hãm nang không bước vào giai đoạn phát triển phụ thuộc Gn quá sớm.
Phức hợp nang nguyên thủy được chiêu mộ tiếp tục GP và trở thành nang sơ cấp. Sau
khi chiêu mộ, các nang tiếp tục phát triển độc lập Gn đến giai đoạn nang thứ cấp muộn.
13
Hình 4.1 Cấu trúc của nang thứ cấp (The Endowment for Human Development)
4.2. Cấu tạo và chức năng
Nang thứ cấp chia ra làm 2 pha là pha sớm và pha muộn.
Hình 4.2 Nang thứ cấp nhuộm H&E (Histology II theo Fath El-Bab, M. (2006))
Ở pha sớm, kích thước noãn bào phát triển to hơn so với nang sơ cấp. Kế cận là lớp
màng zona pellucida do FSH kích hoạt tạo thành. Số lượng các lớp tế bào hạt cũng tăng
lên khoảng bốn đến sáu lớp. Phía ngoài là lớp bao với các thụ thể LH sản sinh E (Hình
4.2). Sự hỗ trợ tương tác của 2 hormone này đóng vai trò chính trong việc điều hoà các
steroids trong quá trình chín và rụng trứng [5].
14
Trong pha muộn, dưới sự tác động điều hoà của FSH, các tế bào hạt tiếp tục gia tăng
đồng thời sản sinh các túi dịch nang (Hình 4.3). Các túi này tăng kích thước tới khi gặp
nhau và kết hợp thành hốc. Các cấu trúc khác không có nhiều thay đổi so với ở giai đoạn
sớm. Theo một số giả thuyết, quá trình chọn lọc nang bắt đầu ở giai đoạn này [5, 9].
Hai lớp cơ bản của tế bào vỏ gồm: lớp trong (biệt hóa từ theca interstitial cells) và
lớp ngoài (biệt hóa từ tế bào cơ trơn). Vì có sự phân hóa tế bào vỏ thành mạch máu nhỏ
quanh noãn, máu mang các chất dinh dưỡng, Gn và nước cần sự phát triển nang [16].
Hình 5.1 Cơ chế phân tử liên quan đến sự nghỉ của noãn ở kì đầu I (trước khi có đỉnh
LH) và sự trưởng thành của noãn (khi có đỉnh LH) [16].
Ngoài ra, noãn bào dừng ở kì đầu I do nồng độ cAMP nội bào của noãn tăng cao.
Thụ thể NPR2 được kích hoạt khi gắn với phối tử CNP. Khi đó, quá trình chuyển hóa
15
GTP thành cGMP được cảm ứng và toàn bộ cGMP được tạo ra được thẩm thấu vào noãn
thông qua cầu liên bào giữa noãn và tế bào cumulus (protein conexin 37) khiến nồng độ
cGMP trong noãn tăng cao, ức chế enzyme điều hòa và phân giải cAMP (PDE3A). Kết
quả là nồng độ cAMP nội bào tăng cao khiến cho quá trình GP bị hoãn (Hình 5.1) [13].
Hình 5.2 Hình thái của nang từ nang nguyên thủy đến nang thứ cấp. (A) giai đoạn
nang nguyên thủy; (B) giai đoạn nang sơ cấp; (C) giai đoạn nang thứ cấp; (D) giai đoạn
nang tiền hốc [7].
Sự hình thành hốc bắt đầu khi tế bào hạt vận chuyển chủ động các ion vào trong noãn
thông qua cầu liên bào làm áp suất thẩm thấu bên trong noãn cao hơn môi trường. Khi
đó, nước từ bên ngoài sẽ tràn vào noãn thông qua kênh aquaporin tạo thành các hốc lớn
dần theo thời gian [11]. Bên cạnh đó, tại giai đoạn đầu của nang có hốc, quá trình chọn
lọc nang phát triển thành nang Graafian cũng được khởi động (Hình 5.2).
Đầu chu kỳ kinh nguyệt, nồng độ FSH tăng dần, LH từ tuyến yên kích thích tế bào
vỏ của nang sản xuất androgen. Androgen được vận chuyển qua tế bào hạt và bị enzyme
aromatase của tế bào hạt chuyển hóa thành E (chủ yếu là E2) dưới tác động của FSH. E
ngày càng nhiều làm nồng độ E2 trong cơ thể tăng dần. Vào khoảng ngày 7 của chu kỳ,
nồng độ của E2 đạt đỉnh lần đầu gây ức chế âm tính lên vùng dưới đồi và tuyến yên, ức
chế sự tiết GnRH và FSH. Nồng độ FSH giảm và không đủ để tác động lên tất cả nang
thứ cấp đang phát triển. Khi đó, các nang thứ cấp cạnh tranh FSH, nang có lượng thụ thể
FSH nhiều nhất tiếp tục phát triển thành nang Graafian [7, 16].
16
6. Nang Graafian
6.1. Khái niệm và cấu tạo
Nang Graafian là giai đoạn phát triển cuối cùng của nang trước khi noãn bào tách
khỏi nang và bắt đầu quá trình rụng trứng với đường kính khoảng 15-25 mm với rất
nhiều mạch máu bao quanh. Trong chu kì kinh nguyệt, chỉ có một nang được chọn để
tiếp tục phát triển trong khi các nang còn lại đi vào quá trình thoái hóa và chết đi [6].
Hình 6.1 Hình chụp cắt ngang của nang Graafian với tổ chức các tế bào [1].
Nang Graafian là đơn vị chức năng với nhiều lớp tế bào sắp xếp chặt chẽ. Ngoài cùng
là một lớp bao ngoài với mạng lưới thần kinh tự động đóng vai trò trong việc co thắt ở
quá trình rụng trứng và thoái hóa. Lớp bao trong gồm nhiều tế bào khe đã biệt hóa tăng
sinh nhanh chóng. Bên trong lớp bao là lớp phiến nền ngăn cách với mô mạch máu và
lớp tế bào hạt bên trong thành nang. Vị trí của của tế bào hạt tạo ra bốn vùng: vùng màng
ngoài gồm biểu mô trụ giả tầng tương tác với lớp phiến nền, vùng trong tương tác với tế
bào màng, vùng cumulus tương tác với tế bào ngoại vi hốc và vùng gai mềm tương tác
với tế bào cumulus, ZP và noãn bào (Hình 6.1) [1].
6.2. Quá trình trưởng thành của noãn bào trong nang
Trong chu kỳ kinh nguyệt, chỉ một trong số 20 nang tam cấp được chọn để đạt giai
đoạn Graafina và xảy ra sự rụng trứng, các nang còn lại bị thoái hóa (cơ chế thoái hóa
xem phần 5.2) [6]. Ở nang được chọn, tuyến yên tiết LH tác động lên tế bào nang và tái
khởi động quá trình GP (đang dừng ở kỳ đầu I) gây ra quá trình tan rã màng nhân và
phân chia nhiễm sắc thể. Noãn bào phân chia bất đối xứng thành hai tế bào con: noãn
17
bào thứ cấp và thể cực thứ nhất. Sau đó, noãn bào tiếp tục quá trình GP II, tạo thành noãn
bào đơn bội và thể cực thứ hai. Quá trình GP II không được hoàn tất cho đến khi có sự
thụ tinh. Một giả thuyết giải thích việc hoãn GP cho rằng có một ngưỡng tín hiệu cAMP
nhất định trong noãn bào để duy trì trạng thái hoãn GP. Do noãn bào có khả năng tổng
hợp cAMP hạn chế, cAMP có thể được tổng hợp ở tế bào hạt và di chuyển sang noãn
bào thông qua liên kết khe. Lượng LH tăng đột biến phá hủy liên kết khe, làm giảm
lượng cAMP đến noãn bào và tiếp tục quá trình GP [6].
Hình 6.2 Sự hình thành và phát triển nang trong buồng trứng [1].
Ngoài ra, quá trình phát triển nang Graafian có thể được chia thành bốn giai đoạn dựa
trên kích thước, từ nhỏ (1-6 mm), vừa (7-11 mm), lớn (12-17 mm) đến tiền rụng trứng
(18-23 mm). Kích thước nang phụ thuộc phần lớn vào kích thước hốc, và do đó phụ
thuộc vào thể tích dịch nang (xem hình 6.2). Bên cạnh đó, các nang thoái hóa cũng trải
qua giai đoạn có kích thước nhỏ và vừa nhưng không bao giờ vượt quá 10 mm [1].
Trước rụng trứng, trên bề mặt nang xuất hiện vùng nhỏ, không có mạch máu gọi là
stigma do biểu bì bề mặt cùng các lớp bao mỏng dần và phân tách, tế bào hạt thoái triển
và suy giảm. Đồng thời, thành nang giảm độ bền kéo do sự kích thích sản sinh
18
collagenase bởi mô liên kết được cảm ứng E. Sản phẩm từ sự phân cắt gây đáp ứng viêm
với sự di chuyển của bạch cầu và prostaglandins, làm co thắt mạch máu và giảm lượng
máu tới mô thoái triển, hỗ trợ cho sự rụng trứng. Đồng thời, lượng LH tại nang Graafian
tăng đột biến khiến các tế bào cumulus tiết lượng lớn glycoprotein niêm mạc vào không
gian ngoại bào, dẫn đến phức hợp noãn bào-cumulus tách ra và nở rộng. Tiếp đến, noãn
bào tách khỏi màng, lơ lửng cùng cumulus oophorus trong dịch nang và thoát ra ngoài
khi stigma bị rách (Hình 6.3) [6].
Hình 6.3 Stigma vỡ ra và noãn bào thoát ra ngoài cùng với dịch nang. Sau đó, noãn bào
di chuyển đến ống dẫn trứng để chuẩn bị cho sự thụ tinh [6].
7. Noãn bào tự do
7.1. Tiến trình di chuyển của noãn bào trong ống dẫn trứng [8]
Trước rụng trứng, tế bào biểu mô của ống dẫn trứng hình thành nhiều lông, đồng thời
tăng cường hoạt động của cơ trơn và dây chằng. Khi rụng trứng, lông của ống dẫn trứng
đến gần buồng trứng và quét đều đặn trên bề mặt nhằm bắt giữ noãn bào tốt hơn [6].
Hình 7.1 Sự di chuyển từ buồng trứng đến tử cung của noãn bào (đã thụ tinh) trong ống
dẫn trứng [8].
19
Khi ở trong ống dẫn trứng, noãn bào ngập trong dịch ống và được vận chuyển tới tử
cung (trong vòng ba đến bốn ngày dù có thụ tinh hay không) chủ yếu bởi sự co thắt của
cơ trơn trên thành ống. Sự vận chuyển xảy ra ở hai pha: pha chậm trong túi (khoảng 72
giờ) và pha nhanh (khoảng 8 giờ) khi noãn bào đi qua eo và tiến vào tử cung (Hình 7.1).
7.3. Sự tiêu biến của noãn bào và hoàng thể khi không có sự thụ tinh [3]
Ở giai đoạn hoàng thể, nội mạc tử cung trở nên dầy và xốp hỗ trợ cho noãn bào bám
vào, nồng độ các E2 và P4 cao ức chế sự tiết GnRH, qua đó ức chế FSH, ngăn kích thích
rụng trứng trong giai đoạn này. Trước đó, ở kỳ cuối giai đoạn nang, nồng độ E2 cao hơn
hẳn P4 kích thích GnRH sản sinh LH tạo hoàng thể. Nồng độ E2 và P4 giảm dần cho
đến cuối giai đoạn hoàng thể làm bong tróc nội mạc tử cung dẫn đến hành kinh và tạo
một tín hiệu dương tới GnRH bắt đầu chu kỳ mới.
Khi không thụ tinh, hoàng thể thoái hoá do số lượng thụ thể LH trên hoàng thể bị suy
giảm hoặc do hoàng thể tự tiết ra một E để tự thoái hóa; hoặc cũng có thể là một chất
nào đó ức chế GnRH dẫn đến sự thiếu hụt hormone LH duy trì hoàng thể. Ngoài ra, noãn
bào được phóng thích ra nếu không được thụ tinh thì sẽ bị chết theo con đường apoptosis.
20
12. Roness, H., et al. (2013), "Ovarian follicle burnout: a universal phenomenon?".
12(20): p. 3245-3246.
13. Sánchez, F. and J. Smitz (2012), "Molecular control of oogenesis". Biochimica et
Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. 1822(12): p. 1896-1912.
14. Silvestris, E., et al. (2020), "Human ovarian cortex biobanking: a fascinating
resource for fertility preservation in cancer". International Journal of Molecular
Sciences. 21(9): p. 3245.
15. Sun, Y.-C., et al. (2017), "The role of germ cell loss during primordial follicle
assembly: a review of current advances". International Journal of Biological
Sciences. 13(4): p. 449.
16. Williams, C.J. and G.F. Erickson (2015), "Morphology and Physiology of the
Ovary".