CBF_EA_09_FE_2019

A demencia és agyi kisérbetegségek–2019. november 7.
Az agyi keringés rendellenességei:

demencia, agyi kisérbetegségek
Agyi kisér-
betegségek
Rosenberg et al., Lancet Neurology,, 2009

Vaszkuláris demencia
Vaszkuláris kognitív rendellenesség
Multi-infarktus demencia
Binswanger-kór
Szubkortikális vaszkuláris demencia
CADASIL
Cerebrovaszkuláris elégtelenség kognitív elváltozást okoz
(Vaszkuláris kognitív rendellenesség)
Szubkortikális vaszkuláris
demencia Multi-
infarktus
demencia
Sporadikus (pl. Örökletes (pl. (kortikális)
Binswanger) CADASIL)
demencia Multi-
infarktus
demencia
Csökkent agyi vérellátás Alzheimer-kórban
Alzheimer’s
Healthy old disease
O’Brien et al., 1992

A -Amyloid szerepe a mikrovaszkuláris sérülésekben
(Meyer et al., PNAS, 2008)
(Zlokovic, Neuron, 2008)

Az idegi szabályozás sérülése:

Alzheimer-kór, kolinerg hipotézis
Nucleus basalis Egészséges idős Alzheimer-kóros

(Meynert)
Helyi szabályozás: a
kolinerg rendszer
• Subs. innominata/NBM ingerlése 
vazodilatáció
• Kolinerg receptor blokkolás  agyi
vérellátás csökkenése
• Előagyi kolinerg magok léziója  agyi
vérellátás csökkenése
• Anterográd marker injektálása az
előagyi kolinerg területbe 
perivaszkuláris idegvégződések
jelölődése
• Muszkarin típusú Ach receptor jelölés
Hipotézis
Atherosclerosis Kognitív hanyatlás
Az érhálózat denzitásának csökkenése
Idegszöveti funkcióvesztés
Neurodegeneráció
Csökkenő agyi vérátáramlás
Mikroerek falának sérülései Metabolikus igények

kielégítetlenek
A neurovaszkuláris csatolás
Oxidatív stressz
hatékonyságának
Gyulladás
csökkenése
Kísérleti modell
Az agy vérellátásának kísérletes csökkentése

(permanens, kétoldali a. carotis communis elzárás)
Mikrovaszkuláris sérülések: bazális membrán
(Farkas and Luiten, Progr Neurobiol, 2001)

Mikrovaszkuláris sérülések : periciták

Humán: Humán: Patkány:
ép sérült (AD) sérült (hipoperfúzió)
(Farkas and Luiten, Progr Neurobiol, 2001) (de Jong et al., Neurosci, 1999)
Pericita-deficiens egerek
1 hónapos
6 hónapos
(Bell et al., Neuron, 2010)

Hippocampális neurodegeneráció
(Farkas et al., Brain Res Rev, 2007)

Tanulási képességek romlása

 : reduced
blood flow
 : control
A mikroér-pathológia és a tanulási képességek közötti

összefüggés
(de Jong et al., Neurosci, 1999)

Mikrovérzések
• Ok: az agyi kiserek strukturális elváltozásai

• Felismerhetősége: a vér bomlásának termékei (i.e.
hemosiderin) lerakódnak a makrofágok
citoplazmájában az erek közvetlen
szomszédságában
 MRI-vel detektálható
Mikrovérzések
Martinez-Ramirez et al., Alzheimer's Research & Therapy, 2014

Mikrovérzések –
hipertenzió, öregedés, oxidatív stressz
Tóth et al., Aging Cell, 2015

demencia Multi-
infarktus
demencia
Agyi kisérbetegségek
demencia Multi-
infarktus
demencia
Agyi kisérbetegségek (SVD)

• A stroke esetek ≈25% to 30%-a
• Vezető oka a magasabb életkorral és hipertenzióval járó
kognitív elváltozásoknak
Klinikai tünetek:
• A stroke hirtelen fellépő jelei
• A kognitív képességek fokozatos romlása, demencia
kialakulása
• Depresszió
Az agyi kisérbetegség kialakulásának kezdete hosszú évekkel
megelőzheti a klinikai tünetek megjelenését
Nem áll rendelkezésünkre hatékony gyógymód
Definíció
• Az agyi kiserek kóros
elváltozása: struktúrát és
funkciót egyaránt érint
• Sproadikus és örökletes
formák
• A sporadikus betegség
rizikófaktorai: öregedés,
hipertenzió, (diabétesz)
• Diagnózis:
Diffúz fehérállományi
elváltozások(hiper-
intenzitások – MRI)
Lakunáris infarktusok
Faraco and Iadecola, Hypertension, 2013
A fehérállomány érhálózata: alacsony

ischemiás tolerancia
Penetráló arteriolák:
hossz: 20 to 50 mm
átmérő: 100 to 200 μm
henger alakú metabolikus egység

A két rendszer között nincsenek
anasztomózisok: „vízválasztó” régió

Lenticulostriatális arteriolák
hossz: 15 mm
Wardlaw et al., Lancet Neurology,, 2013
Diagnózis: képalkotó eljárások
Lakunáris infarktusok CSF-et tartalmazó Fehérállományi A perivaszkuláris terek

(Diffusion-weighed üregek hiperintenzitások kitágulása
Image) (FLAIR) (FLAIR) (T2-weighed imaging)
Wardlaw et al., Lancet Neurology,, 2013

Kórfolyamatok
A hipertenzió miatt kialakuló agyi kisérbetegségek fő oka:
arteriolosclerosis
• A tunica media simaizomsejtjei degenerálódnak
• Fibrohialin lerakódás
• Az érlumen átmérőjének beszűkülése
• Az érfal megvastagodása
• Fibrinoid necrosis  érfal megrepedése 
mikroszkópos és makroszkópos bevérzések (bazális
ganglion és thalamus)
• A kapillárishálózat ritkulása  a periventrikuláris
fehérállomány sérülése
Lipohyalinosis Microaneurysm
Microatheroma Fibrinoid necrosis
Pantoni, Lancet Neurology, 2013

Mikroerek pathológiája
(Farkas et al., Acta Neuropath, 2006)

Agyi fehérállományi sérülések

Mikroglia: Mielin:
(Farkas et al., Acta Neuropathol, 2004)

A fehérállományi
léziók lehetséges
mechanizmusai
Hipoxia-
Indukált
Mátrix faktor 1
metalloproteinázok
Rosenberg et al., Lancet Neurology,, 2009

CADASIL: az agyi kisérbetegségek egy speciális

típusa
Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with

Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy
A leggyakoribb örökletes, demeciával járó agyi

kisérbetegség (autoszómális domináns betegség)
Nincs köze hipertenzióhoz vagy atherosclerosis-hoz

A CADASIL tüneteinek megjelensée

és klinikai diagnózis
Chabirat et al., Lancet Neurlogy, 2009

A CADASIL diagnózisa és neuropathológiája

Lacunáris (szubkortikális) infarktusok
Szövettan:
A perivaszkuláris tér
kitágulása
MRI
Több kis infarktus a
szubkortikális
Makroszkópos jelek fehérállományban Chabirat et al., Lancet Neurlogy, 2009

Leukoenkefalopátia
http://multiple-sclerosis-research.
blogspot.com/
http://www.neuroradiologycases.com/ Chabirat et al., Lancet Neurlogy, 2009

Arteriopátia: kis penetráló és leptomeningeális

artériák
• Érfal megvastagodása
• A lumen elzáródása
• Osmiophil granulumok
a mediában
(adventíciában is)
• Simaizomsejt
degeneráció

CADASIL – örökletes betegség:

a 19. kromoszómán lévő Notch3 gén
mutációja
NOTCH3:
• A vaszkuláris
simaizomsejteken
és pericitákon
kifejeződő receptor
• A kiserek
fejlődésében és
funkciójuk
kialakításában van
szerepe


mutációja
A mutáns NOTCH3
extracelluláris szakasza
a simaizomsejtek körül
mikroszkópos
aggregátumok
formájában lerakódik


mutációja
• A genetikai vizsgálat a CADASIL pontos diagnózisához

elengedhetetlen
• A genetikai vizsgálatot indokolja
 ha a kisérbetegségre jellemző klinikai tünetek és az MRI
diagnózis hipertenzió hiányában van együtt jelen,
 és a családban volt már hasonló megbetegedés.
Terápiás
lehetőségek?
Az oxidatív stressz szerepe, csökkentése
(Annaházi et al., European J Pharmacol, 2007)

Control
Control+toc
Hypoperfusion
Hypoperfusion+toc
(Annaházi et al., European J Pharmacol, 2007)

Prevenció: resveratrol
(Tóth et al., Am J Physiol Heart, 2014)

Prevenció: resveratrol
Tanulás: Y-útvesztő:
Arterioles Capillaries (Oomen et al., Front. Aging Neurosci., 2009)

Hippocampus
Terápiás lehetőségek: omentum

majus transzpozíció
• MMSE: Mini-Mental State Examinations 10
alatti érték: súlyos dementia
• ADL: Activities of Daily Living (magas érték:
gondozóktól való függőség)
Goldsmith et al., 2002; 2003; 2004)

Omentum majus transzpozíció

Goldsmith et al., 2002.
Parabiózis
Két szervezet sebészi
összekapcsolása úgy,
hogy közös vérkeringésük
http://bcs.whfreeman.com/
alakul ki;
Hormonokat és más,
belsőleg elválasztott
anyagokat tudnak
cserélni egymással
http://roguehealthandfitness.com/young-blood-aging-iron/
Az idegsejtek aktivitásának jelölése

pCreb: a hosszú távú memória kialakításában vesz részt
öreg + öreg öreg + fiatal öreg öreg

+ +
öreg fiatal
Az idegsejtek kapcsolatai
öreg + öreg öreg + fiatal
Villeda et al Nat Med, 2014
fiatal (+ fiatal) fiatal (+ öreg) Az agyi érhálózat térfogata

fiatal (+ fiatal)
fiatal (+ öreg)
öreg (+ fiatal)
öreg (+ öreg)
öreg (+ fiatal) öreg (+ öreg)

Agyi vérátáramlás
Katsimpardi et al., Science Express, 2014

Fiatalból gyűjtött plazma infúziója

fiatal plazma
öreg plazma
Hibapontok
2. nap:
teszt
Villeda et al., Nat Med, 2014

Mi van a fiatal plazmában?

TIMP2 (Tissue inhibitor of metalloproteinases 2)
Barnes labirintus
Idő a lyuk megtalálásáig (s)

Oldószer
TIMP2
1. nap 2. nap 3. nap 4. nap
Castellano et al., Nature, 2017

Fiatalból gyűjtött plazma infúziója

Emberi (köldökzsinór) plazma infúziója egérbe
Parabiózis/plazma infúzió:
az Alzheimer-kór egér modellje
http://blog.candylipz.com/
Klinikai vizsgálatok Kaliforniában: Alzheimer-

kóros betegek
Kérdések?

CBF_EA_09_FE_2019

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

CBF_EA_09_FE_2019

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

A demencia és agyi kisérbetegségek–2019. november 7.

Az agyi keringés rendellenességei:

Rosenberg et al., Lancet Neurology,, 2009

Vaszkuláris kognitív rendellenesség

Szubkortikális vaszkuláris demencia

Cerebrovaszkuláris elégtelenség kognitív elváltozást okoz

Cerebrovaszkuláris elégtelenség kognitív elváltozást okoz

Csökkent agyi vérellátás Alzheimer-kórban

O’Brien et al., 1992

A -Amyloid szerepe a mikrovaszkuláris sérülésekben

(Meyer et al., PNAS, 2008)

(Zlokovic, Neuron, 2008)

Az idegi szabályozás sérülése:

Nucleus basalis Egészséges idős Alzheimer-kóros

Mikroerek falának sérülései Metabolikus igények

Az agy vérellátásának kísérletes csökkentése

Mikrovaszkuláris sérülések: bazális membrán

(Farkas and Luiten, Progr Neurobiol, 2001)

Mikrovaszkuláris sérülések : periciták

(Bell et al., Neuron, 2010)

(Farkas et al., Brain Res Rev, 2007)

Tanulási képességek romlása

Tanulási képességek romlása

A mikroér-pathológia és a tanulási képességek közötti

(de Jong et al., Neurosci, 1999)

• Ok: az agyi kiserek strukturális elváltozásai

Martinez-Ramirez et al., Alzheimer's Research & Therapy, 2014

Tóth et al., Aging Cell, 2015

Cerebrovaszkuláris elégtelenség kognitív elváltozást okoz

Agyi kisérbetegségek (SVD)

A fehérállomány érhálózata: alacsony

Diagnózis: képalkotó eljárások

Lakunáris infarktusok CSF-et tartalmazó Fehérállományi A perivaszkuláris terek

Wardlaw et al., Lancet Neurology,, 2013

Microatheroma Fibrinoid necrosis

Pantoni, Lancet Neurology, 2013

(Farkas et al., Acta Neuropath, 2006)

Agyi fehérállományi sérülések

(Farkas et al., Acta Neuropathol, 2004)

Rosenberg et al., Lancet Neurology,, 2009

CADASIL: az agyi kisérbetegségek egy speciális

Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with

A leggyakoribb örökletes, demeciával járó agyi

Nincs köze hipertenzióhoz vagy atherosclerosis-hoz

A CADASIL tüneteinek megjelensée

Chabirat et al., Lancet Neurlogy, 2009

A CADASIL diagnózisa és neuropathológiája

A CADASIL diagnózisa és neuropathológiája

http://www.neuroradiologycases.com/ Chabirat et al., Lancet Neurlogy, 2009

A CADASIL diagnózisa és neuropathológiája

Arteriopátia: kis penetráló és leptomeningeális

Chabirat et al., Lancet Neurlogy, 2009

CADASIL – örökletes betegség:

Chabirat et al., Lancet Neurlogy, 2009

CADASIL – örökletes betegség:

Chabirat et al., Lancet Neurlogy, 2009

CADASIL – örökletes betegség:

• A genetikai vizsgálat a CADASIL pontos diagnózisához

Az oxidatív stressz szerepe, csökkentése

(Annaházi et al., European J Pharmacol, 2007)

Tanulási képességek romlása

(Annaházi et al., European J Pharmacol, 2007)

(Tóth et al., Am J Physiol Heart, 2014)

Arterioles Capillaries (Oomen et al., Front. Aging Neurosci., 2009)