Desain Sistem Penghantaran Obat Baru

(Design of New Drug Delivery System)

Part 1
Untia Kartika Sari Ramadhani M, Farm Apt
 Pokok Bahasan
Sistem Kelas Biofarmasetika
(Biopharmaceutics Classification System)
Sistem Penghantaran Obat Tertarget
(Targeted Drug Delivery System)
 Tujuan
Memahami Karakteristik Obat dari sistem
BCS
Mengoptimalkan Efektivitas Penghantaran
Obat dengan:
Sistem Penghantaran Obat Tertarget
Aktif
Pasif
 Biopharmaceutics Classification
System
The Biopharmaceutics Classification System is
a system to differentiate the drugs on the basis of
their solubility and permeability.
This system restricts the prediction using the parameters
solubility and intestinal permeability.
The solubility classification is based on a United States
Pharmacopoeia (USP) aperture.
The intestinal permeability classification is based on a
comparison to the intravenous injection. All those factors
are highly important because 85% of the most sold drugs
in the United States and Europe are orally administered
 Biopharmaceutics Classification
System
The drugs are classified in BCS on the basis of solubility,
permeability, and dissolution.
Solubility class boundaries are based on the highest
dose strength of an immediate release product.
A drug is considered highly soluble when:
the highest dose strength is soluble in 250 ml or less of aqueous
media over the pH range of 1 to 7.5. The volume estimate of 250
ml is derived from typical bioequivalence study protocols that
prescribe administration of a drug product to fasting human
volunteers with a glass of water.
 Biopharmaceutics Classification
System
Permeability class boundaries are based indirectly on
the extent of absorption of a drug substance in humans
and directly on the measurement of rates of mass
transfer across human intestinal membrane. Alternatively
non-human systems capable of predicting drug
absorption in humans can be used (such as in-vitro
culture methods).
A drug substance is considered highly permeable when
the extent of absorption in humans is determined to
be 90% or more of the administered dose based on a
mass-balance determination or in comparison to an
intravenous dose.
 Biopharmaceutics Classification
System
For dissolution class boundaries,
an immediate release product is considered rapidly
dissolving when no less than 85% of the labeled
amount of the drug substance dissolves within 15
minutes using USP Dissolution Apparatus 1 at 100
RPM or Apparatus 2 at 50 RPM in a volume of 900 ml
or less in the following media: 0.1 N HCl or simulated
gastric fluid or pH 4.5 buffer and pH 6.8 buffer or
simulated intestinal fluid.
Biopharmaceutics Classification
System (BCS)
CLASS BOUNDARIES
HIGHLY SOLUBLE the highest dose strength is soluble
in 250 ml water over a pH range of 1 to 7.5 at 37C
HIGHLY PERMEABLE the extent of absorption in
humans is determined to be > 90% of an administered
dose, based on mass-balance or in comparison to an
intravenous reference dose.
RAPIDLY DISSOLVING 85% of the labeled amount
of drug substance dissolves within 30 minutes using USP
apparatus I or II in a volume of 900 ml buffer solutions.
 Goal of BCS
A guidance for predicting the intestinal drug absorption provided by
the U.S. FDA
Used as a basis for setting in vitro dissolution specifications
Can be also provide a basis for predicting the likelihood of achieving
a successful in vivo-in vitro correlation (IVIVC)
The original purpose of the system was to aid in the regulation of
post-approval changes and generics , drug prodrug development
providing approvals based solely on in vitro data when appropriate.
Importantly, the system was designed around oral drug delivery
since the majority of drugs are and remain orally dosed.
for drug products that meet certain requirements around solubility
and permeability and that are also rapidly dissolving.

BCS
BCS
BCS
BCS
 Techniques used to Enhance Bioavailability of BCS Class II Drugs: A
Review
OLD NEW
Cosolvent Nanoformulation
ethanol, propylene glycol, glycerin, sorbitol Nanopartikel
and polyoxyethylene glycols
Hidrotrophy Method Self Dispersing Lipid Formulation (SDLF)
alkali metal salts of various organic acids contain oil and a surfactant mixture into which the
Micronization drug is incorporated. They emulsify when mixed
Amorphous forms and Chemical Modification with aqueous environment
Inclusion complex/clathrates
( Siklodekstrin) Micellar Technologies
Soluble Prodrugs Micelle formation can only occur above a certain
anhydrous forms solute concentration, the critical micellar
concentration (CMC), and at solution
temperatures above the critical micellar
temperature (CMT) (30).

Polymeric Micelles
poly (ethylene glycol) (PEG)-phospholipid
conjugates, PEG-b-poly (ester), and PEG-bpoly
(Lamino acids).

SOLID DISPERSION SYSTEM

a dispersion involving the formation of eutectic
mixtures of drugs with water soluble carriers by
melting of their physical mixtures
 Sistem Peghantaran Obat Tertarget
(Targeted Drug Delivery System)
Masalah dengan sistem penghantaran obat
konvensional:
1. Distribusi obat ke seluruh bagian tubuh tidak
hanya di tempat di mana obat dibutuhkan
2. Kurangnya spesifitas ikatan obat terhadap
tempat yang memerlukan organ target.
3. Perlunya memberikan obat dalam dosis besar
(meskipun yang diperlukan sebetulnya kecil)
4. Toksisitas nonspesifik dan efek samping yang
lain selama proses terapi (other adverse side-
effects)
 Mengapa
Tertarget?

Tujuan adalah untuk meningkatkan kontrol dosis obat

pada tempat yang spesifik, mengurangi efek samping
yang tidak diinginkan pada organ non target.
 APLIKASI

Aplikasi penghantaran obat tertarget dapat

digunakan pada berbagai penyakit terutama
Penyakit Jantung, diabetes.
Tapi aplikasi yang terpenting adalah untuk
mengobati penyakit kanker dan tumor.
 KELEBIHAN & KEKURANGAN
Kelebihan :
1. Melindungi obat dari efek terdegradasi dalam
tubuh sebelum mencapai target.

2. Obat dapat diberikan langsung ke organ yang

terkena penyakit.

3. Waktu pemberian dan distribusi obat ke

jaringan terkontrol

4. Mencegah obat berinteraksi dengan sel-sel

normal, sehingga menghindari efek samping
obat.
 Kekurangan

1. Bersifat invasiv, sehingga membutuhkan tena

ga ahli untuk administrasinya.
2. Terbatas untuk obat poten.
3. Masalah biokompatibilitas : respon tubuh terh
adap bahan asing
4. Mahal
Faktor yang perlu diperhatikan dari
Sistem Penghantaran Obat
Tertarget
1. Tempat target
2. Pembawa farmasetis :sebagai
komponen yang mengenali dan
berikatan dengan tempat target.
3. Obat; memberikan efek terapi pada
organ/jaringan/reseptor target.
PEMBAWA FARMASETIS
Pharmaceutical Carriers
Tipe Dalam Sistem Penghantaran Tertarget

PENTARGETAN PENTARGETAN
AKTIF PASIF
 TDDS
Sistem penghantaran tertarget ini dapat
diklasifikasikan menjadi 3:
yaitu
target ke organ,
target ke sel
target subseluler.
 TDDS
Sistem penghantaran yang targetnya ke
sel dilengkapi dengan
material pentarget yang dapat dikenali dan
berikatan dengan antigen
komplementer dan reseptor yang ada di
permukaan sel.
 TDDS
Sistem penghantaran yang ditargetkan di organ
dimaksudkan agar obat terdeposit dalam organ
tersebut dengan memanfaatkan karakter unik
yang dimiliki suatu organ.
Contoh :liver yang memiliki sifat jaringan mudah
ditembus oleh makromolekul atau mikropartikel,
sehingga jaringan lain,tidak terpengaruh oleh obat
yang diberikan karena adanya ikatan ketat tight
junction
 Perbedaan antara Pentargetan Aktif dan
Pentargetan Pasif
Pentargetan Aktif Pentargetan Pasif
Menggunakan grup pentarget memanfaatkan kondisi organ target
antara lain antibodi, asam folat, untuk menghantarkan obat secara
peptida, karbohidrat, untuk langsung ke tempat target.
berikatan dengan reseptor Menggunakan sifat fisikokimia
spesifik pada sel. pembawa (carier) untuk mengontrol
obat di dalam badan
Sangat selektif; target ke tempat sifat fisikokimia pada system
penghantaran obat yang penting
dalam tubuh, antara lain adalah:
Berat molekul
Ukuran molekul.
Sifat Permukaan (lipofilitas)
Muatan permukaan
Kepekaan terhadap pemicu
Kurang Selektif dibandingkan
pentargetan aktif
 Perbedaan antara Pentargetan Aktif dan
Pentargetan Pasif
A. PENTARGETAN AKTIF
1. Menggunakan grup pentarget antara lain antibodi, asam
folat, peptida, karbohidrat, untuk berikatan dengan reseptor
spesifik pada sel.
2. Sangat selektif; target ke tempat patologis
3. Efek samping minimal
 Perbedaan antara Pentargetan Aktif dan
Pentargetan Pasif
B. PENTARGETAN PASIF
1. Menggunakan sifat fisikokimia pembawa (carier) untuk
mengontrol obat di dalam badan, seperti ukuran
partikel, hidrofilik, hidrofobik, dsb.
2. memanfaatkan kondisi organ target untuk
menghantarkan obat secara langsung ke tempat
target.
3. Kurang selektif
4. cenderung menghasilkan efek samping
 PENGHANTARAN TERTARGET
AKTIF
Pentargetan aktif melibatkan penambahan
antibodi, atau protein pembawa atau ligan
ke dalam sistem penghantaran obat yang
akan memungkinkan akan menjadi
pengenal ketika bertemu antara kompleks
dengan sel yang memiliki reseptor target.

Sistem penghantaran untuk penargetan

aktif biasanya terdiri dari tiga bagian:
pembawa, perangkat pengenal, dan obat.
 Dalam pentargetan aktif, digunakan suatu
bahan biologis spesifik (biasa disebut
ligan) untuk membuat obat terakumulasi di
sel target.
Ligan : antibodi, peptida, gula, dan asam
folat.
Sistem Penghantaran Tertarget
Aktif

Liposom

Dendrimer

Misel
Liposom

Gambar. Skema Liposom PEGlated dengan ligan tertarget

dan obat yang dimasukkan ke dalam liposom
Dendrimers
monodisperse polimer yang dibedakan oleh
struktur percabangan berulang yang berasal
dari pusat inti

Gambar. Skema Dendrimer

Sistem Penghantaran Obat Dengan Dendrimer

Penghantaran anti kanker dengan dendrimer :

Metotreksat dan 5- fluorourasil

Gambar. Enkapsulasi anti kanker metotreksat (kiri) dan 5-fluorourasil ke

dalam dendrimer PEGylated 3 dan PAMAM 4
 Mekanisme Penghantaran obat Tertarget Aktif

Gambar. Ilustrasi Internalisasi Nanopartikel oleh Sel Kanker

 Penghantaran Tertarget Pasif

Pendahuluan
Passive Targeting
Passsive Targeting merupakan sistem penghantaran
obat yang memanfaatkan pola distribusi alami dari
pembawa obat dan tidak melibatkan home device/
agen pengenal.
sifat fisikokimia pada sistem penghantaran obat yang
penting dalam tubuh, antara lain adalah:
a. Berat molekul
b. Ukuran molekul.
c. Sifat Permukaan (lipofilitas)
d. Muatan permukaan
e. Kepekaan terhadap pemicu.
 Penghantaran Tertarget Pasif

UKURAN

TARGET SITE UKURAN

Mononuclear Phagocyte System 100 nm 7 m

(MPS)

liver, limpa dan sumsum tulang 100 - 200 nm

tumor yang padat > 200 nm

kondisi inflamasi > 200 nm

 EFEK ENHANCED PERMEATION AND RETENTION (EPR)

Pada solid tumor :

-Sel endotelial mengalami peregangan sehingga memungkinkan partikel dengan
ukuran > 200 nm untuk ekstravasasi menuju sel tumor
-Limfatik belum matang sehingga partikel tidak cepat dibersihkan
 Hidrofobisitas Permukaan
Target Site Hidrofobisitas Keterangan
Permukaan
MPS hidrofobik Mekanisme: partikel dengan
permukaan hidrofobik
terbungkus oleh opsonin
diambil oleh makrofag

Tumor yang hidrofilik -Minimalisir interaksi dengan

padat MPS
-Cara: partikel dilapisi material
bersifat hidrofilik seperti PEG
(polietilenglikol) adsorpsi
opsonin berkurang tersirkulasi
lebih lama di dalam tubuh
 Muatan Permukaan
liposom dengan muatan netral akan tersirkulasi lebih lama dalam
tubuh
liposom dengan muatan negatif akan cepat dibersihkan oleh sel
Kupffer yang ada di hati
Liposom dengan muatan positif akan berinteraksi dengan muatan
negatif plasma protein dalam sirkulasi darah sehingga dikenali
sebagai obyek asing oleh sistem imun Namun demikian apabila
muatan positif permukaan berlebih yang tidak dapat segera
dipadamkan oleh plasma protein, maka akan berinteraksi kuat
dengan proteoglikan pada sel endotelial yang bermuatan negatif
dan terdeposit di tempat tersebut sehingga pada sistem
penghantaran yang membawa material genetik seperti DNA dapat
memediasi ekspresi gen pada sel endotelial tersebut
 Muatan Permukaan

MUATAN PERMUKAAN KETERANGAN

netral tersirkulasi lebih lama dalam tubuh

negatif MPS sebagai target site

positif untuk membawa material genetik

seperti DNA
 Sensitivitas Terhadap Pemicu
Stimulus yang menginduksi pelepasan
obat faktor eksternal : panas, radiasi
berasal dari proses biologi : penurunan
pH, transformasi enzimatik, atau
perubahan pada potensial redoks
Sistem penghantaran dibuat dengan
penggabungan suatu material fisikakimia
fungsional yang stabil selama distribusi
namun sensitif dengan berbagai stimulus
di situs target
 SISTEM PENGHANTARAN TERTARGET
PASIF/FISIKA

Polimers
- Ikatan polimer-protein
- Ikatan polimer-obat
- polimer micelles
- polyplexes
Lipidic colloids
- Liposom konvensional dan kompleks lipid
- Liposom dengan waktu kerja panjang
- Liposom Beban dan retensi obat
- Liposom yang dipicu
Liposom yang sensitif terhadap panas
Liposom yang sensitif terhadap pH
Liposom Kationik
Nanospheres=Nanopartikel polimer
 Liposom

- Liposom konvensional dan kompleks lipid

- Liposom dengan waktu kerja panjang
- Liposom Beban dan retensi obat
- Liposom yang dipicu
Liposom yang sensitif terhadap panas
Liposom yang sensitif terhadap pH
Liposom Kationik
 Liposom yang dapat dipicu
(Triggerable Liposom)
Memanfaatkan pemicu untuk pelepasan obat
secara selektif dari liposom ( setelah
mencapai situs target mereka)

Diklasifikasikan ke dalam dua kategori yaitu:

a. Pemicu internal : pH endosome, enzim yang
terekspresi pada daerah patologis, reaksi
redok.
b. Pemicu eksternal : faktor pengaruh luar,
seperti panas, cahaya.
 Mekanisme penghantaran tertarget
aktif dengan liposom sensitif pH

Liposom folate-derivatisasi dimasukkan ke dalam sel dengan diikatkan pada FRs pada
membran plasma dan Frmediated endocytosis. Ini diikuti dengan asidifikasi endosom, yg
dihasilkan dalam protonasi komponen lipid anionik dan liposom berpermukaan positif.
Selanjutnya interaksi antara membran liposomal dan endosomal menghasilkan
penghantaran fusion bilayer dan cytisolic.
 Liposom Sensitif pH
Liposom yang sensitif terhadap pH dirancang untuk menghindari
fusi langsung dengan lisosom.
Pada awal proses setelah berikatan dengan permukaan sel, lipoplex
akan mengalami endositosis dimana lipoplex akan masuk ke dalam
endosom awal yang memiliki pH 6.5
Selanjutnya kandungan dalam endosom akan ditransfer menuju
lingkungan yang lebih asam dengan maturasi atau fusi vesikular.
Lingkngan endosom yang terakhir memiliki pH 5.5-6.0 yang dicapai
sekitar 10- 15 menit setelah proses endositosis.
Liposom sensitif pH dirancang agar sensitif terhadap PH endosom
yaitu berkisar 5.5-6, hal ini dilakukan agar liposom tidak cepat
terakumulasi di dalam lisosom dan mengalami degradasi.
Liposom Sensitif pH
 Liposom sensitif suhu

Gambar. Skematis Nanopartikel Berbasis Lipid

 Mekanisme Penghantaran Obat dengan Dendrimer

Gambar. Transfeksi gen menggunakan dendrimer

TERIMA KASIH