REGULACIJA NA RESPIRACIJATA

Respiracijata e avtomatska rabota koja e kontrolirana preku

spontani ritmi~ki praznewa od respiratorniot centar vo medulata
modulirani preku input na informacii od pons, povisokite centri
vo CNS i vagusnite aderentni vlakna od belite drobovi.

Vrz funkcijata na respiratorniot centar imaat vlijanie:

 Parcijalniot pritisok na CO2;
 Medularnite hemoreceptori;
 Parcijalniot pritisok na O2;
 Hemoreceptorite vo karotidniot sinus i lakot na aorta.

I svesnata kontrola e so mal del vklu~ena vo procesot na

respiracija.

1
Bronhijalna astma

2
 REGULACIJA NA MAZNITE MUSKULI, KRVNITE
SADOVI I @LEZDI NA DI[NITE PATI[TA
Normalnata regulacija se odviva preku eferentni i aferentni
nervni vlakna.

1. Eferentni pati{ta:
 Parasimpati~ki nervi ( nevrotransmiter acetilholin);
 Simpati~ki nervi (nevrotransmiter noradrenalin);
 Cirkulira~ki adrenalin
 NANC inhibitorni nevroni

2. Aferentni pati{ta:
 Sporo adaptibilni receptori na istegnuvawe;
 Nemielinizirani senzorni nervni vlakna i brzo adaptibilni
nadraznuva~ki receptori povrzani so mielinizirani vagusni
vlakna. Nivna iritacija so hemiski drazbi (amonijak, SO2,
cigari, kapsaicin) ili endogeni stimulusi doveduva do ka{lica,
bronhokonstrikcija i zgolemena sekrecija na mukus. 3
 REGULACIJA NA MAZNITE MUSKULI, KRVNITE
SADOVI I @LEZDI NA DI[NITE PATI[TA
 Tonusot na maznata muskulatura vo normalni uslovi zavisi od
informaciite koi doa|aat preku razli~nite receptori i koi posreduvaat vo
kontrakcija ili relaksacija na maznata muskulatura;
 Vo patolo{ki uslovi ( astma, bronhitis) tonusot na maznata muskulatura
zavisi od medijatori na inflamacijata i od NANC kontraktilni medijatori;
 Parasimpati~kata inervacija se ostvaruva preku tri tipa receptori: M1
(vo ganglioni smesteni vo zidovite na bronhi i bronihioli), M2
(avtoreceptori so negativen feed-back) i M3-receptori lokalizirani vo
bronhijalna mazna muskulatura i `lezdite vo respiratorniot sistem.
Stimulacijata na vagus rezultira so bronhokonstrikcija i zgolemena
sekrecija na `lezdite.
 Simpati~kata inervacija e zastapena vo krvnite sadovi i `lezdite na
respiratorniot sistem. Nema simpati~ka inervacija na bronhijalnite
mazni muskuli. Site efekti proizleguvaat od cirkulira~ki kateholamini.

4
 REGULACIJA NA MAZNITE MUSKULI, KRVNITE
SADOVI I @LEZDI NA DI[NITE PATI[TA
 Simpati~kata aktivnost se ostvaruva preku Beta-adrenergi~ki receptori.
Vo bronihite ima voglavno Beta-2 adrenergi~ki receptori, a vo alveolite i
Beta-1 i Beta-2. Stimulacija na simpatikus doveduva do relaksacija na
maznata muskulatura na bronhite, inhibicija na osloboduvawe na
medijatori i zgolemen mukocilijaren klirens.

 NANC – MEDIJATORI igraat uloga vo odr`uvawe na normalniot tonus

na di{nite pati{ta.
Se smeta deka glaven NANC medijator so relaksantna uloga vo di{nite
pati{ta e NO (azoten oksid). Negovata sinteza se odviva preku normalna
NO-sintetaza i inducibilna NO-sintetaza koja e glavno prisutna kaj
pacienti so astma i drugi vospalitelni procesi na di{nite pati{ta.
Stimulantni NANC medijatori se ekscitatorni nevropeptidi koi se
osloboduvaat od senzornite C vlakna posle stimulacija so inflamatorni
medijatori ili hemiski drazbi. Glavni ekscitatorni medijatori vo belite
drobovi se supstancija P i neurokinin A. Dvata imaat spazmogeno
dejstvo.

5
 BRONHIJALNA ASTMA
 Astma e hroni~na, inflamatorna bolest na di{nite
pati{ta.
 Simptomite kaj pacienti so astma se asocirani so
inflamacijata i obi~no vklu~uvaat varijabilen
stepen na opstrukcija na di{nite pati{ta, koja se
povlekuva spontano ili pod terapija.
 Vospalenieto ja zgolemuva osetlivosta na di{nite
pati{ta na mnogu iritansi.
 Kumulativna prevalencija na astma vo
populacijata e 2-6%.
 Astmata posebno zafa}a dve grupi od
populacijata: mladi deca i nad 40 godini.
6
 BRONHIJALNA ASTMA-KARAKTERISTIKI

Bronhijalna astma ima dve glavni karakteristiki:

 Inflamatorni promeni vo di{nite pati{ta;
 Bronhijalna hiperaktivnost (abnormalna osetlivost
na maznata muskulatura na razni stimulusi kako
{to se laden vozduh, hemikalii, lekovi i t.n.).
Stimulusite koi doveduvaat do akutni napadi na
astma se razli~ni: alergeni (kaj senzibilizirani lica),
fizi~ki napor, respiratorni infekcii i vdi{uvawe na
zagaden vozduh- primer SO2.

7
Vegetativen Nerven Sistem-Bronhijalna astma

8
Vegetativen Nerven Sistem-Adrenergi~ki lekovi

9
Bronhijalna astma

10
Vegetativen Nerven Sistem-Bronhijalna astma

11
 ALERGISKA BRONHIJALNA ASTMA
RANA REAKCIJA
Kat genetski predisponirani osobi, alergenot (polen,
proteini od doma{na pra{ina i t.n.) reagira so dendriti~nite
kletki i CD4+T limfocitnite kletki i doveduva do razvoj na
pomo{ni Th0 limfociti od koi se kloniraat pomo{ni Th2
limfociti.

Th2 limfocitite sozdavaat okolina bogata so citokini (interleukini IL-

4, IL-5, IL-13) koi doveduvaat do aktivacija na B-limfocitite (plazma
kletkite) i od niv produkcija na IgE antitela od edna strana, a zaedno
so interleukinite (posebno IL-5) doveduvaat do diferencijacija i
aktivacija na eozinofilite.

Interleukinite doveduvaat do ekspresija na receptorite za IgE i toa

kako na povr{inata na eozinofilnite kletki, taka i na povr{inata na
mastocitite.

Reakcijata na alergenot so IgE vrzan za mastocitite doveduva do

osloboduvawe na supstancii so silno spazmogeno dejstvo: histamin,
cisteinil-leukotrieni (LTC4, LTD4) i prostaglandini. 12
 ALERGISKA BRONHIJALNA ASTMA
RANA REAKCIJA

Drugi medijatori koi se osloboduvaat se: IL4, IL-5 IL-13,

inflamatoren protein od makrofagite-1alfa i tumorski
nekrotizira~ki faktor-alfa.
Razni hemotaksini i hemokini gi privlekuvaat leukocitite
(osobeno eozinofilite) i mononuklearnite kletki vo inflamiranoto
podra~je i ja startuvaat vtorata, kasna faza.
Edna{ vrzaniot IgE za mastocitite ne doveduva samo do
produkcija na spazmogeni tuku i gi stimulira B-kletkite da
produciraat pove}e IgE.

13
 ALERGISKA BRONHIJALNA ASTMA
DOCNA REAKCIJA
Se razviva vo razli~en vremenski period posle izlo`uvawe na
stimulus.
Ja karakterizira progresivna inflamatorna reakcija ~ija
inicijacija e vo ranata faza. Inflamacijata ne e so voobi~aeni
kletki tuku so aktivirani Th2-limfocitni kletki koi osloboduvaat
citokini i aktivirani eozinofili.
Se osloboduvaat cisteinil-leukotrieni, IL-3 i IL-5, hemokin IL-8,
toksi~ni proteini, neurotoksin i t.n. Tie imaat kluy~na uloga, a
toksi~niot protein doveduva do gubewe na epitelijumot i
izlagawe na iritantnite receptori i C-vlaknata na stimuli {to vodi
do hiperaktivnost.
Od inflamatornite kletki se osloboduva faktor na rast koj
doveduva do hipertrofija i hiperplazija na maznite muskuli pri {to
tie samite po~nuvaat da produciraat faktor na rasti
proinflamatorni medijator.

14
Bronhijalna astma

15
LEKOVI VO TERAPIJA NA BRONHIJALNA
ASTMA

Celi na medikamentoznata terapija:

 Lekovi koi predizvikuvaat bronhodilatacija

 Spre~uvawe i suzbivawe na vospalitelniot proces

16
Bronhijalna astma

17
Bronhijalna astma

18
 BRONHODILATATORI

 Adrenergi~ki bronhodilatatori

 Teofilin

 Ipratropium bromid i Tiotropium

19
 ADRENERGI^KI BRONHODILATATORI

PODELBA
(spored selektivnost na dejstvo vrz beta receptori)

 Agonisti na Beta-2 receptori (salbutamol, terbutalin,

fenoterol, bitolterol, prokaterol, formoterol, salmeterol);
 Agonisti na alfa i beta receptori (adrenalin);
 Agonisti na beta-1 i beta-2 receptori (izoprenalin).

20
 ADRENERGI^KI BRONHODILATATORI
ODNOS: STRUKTURA-DEJSTVO

 Kateholamini (priroden: adrenalin i sintetski: izoprenalin i

izoetarin).
 Rezorcinoli (orciprenalin, terbutalin i fenoterol). Ne se
substrat za COMT.
 Saligenini (salbutamol, salmeterol i t.n.). Deluvaat
specifi~no, no ne i potpolno selektivno na beta-2
adrenergi~kite receptori.

21
 ADRENERGI^KI BRONHODILATATORI
MEHANIZAM NA DEJSTVO
 Aktivacija na beta-adrenergi~kite receptori:
Vo zavisnost od selektivnosta samo beta-2 ili i beta-1 i beta-
2. Aktivacijata na beta-1 e pri~ina za javuvawe na nesakani
dejstva.
 Aktivacija na beta-2 receptorite vo bronhi gi ima slednite
efekti:
 Relaksacija na maznata muskulatura;
 Inhibicija na osloboduvawe na medijatori na
vospalitelnata reakcija;
 Stimulacija na mukocilijarniot klirens.
 Molekularen mehanizam pri stimulacija na beta-2 receptorite
e stimulacija na adenilatna ciklaza i zgolemena produkcija na
cikli~en adenozin-monofosfat. Toa ja pomaga fosforilacijata i
deponiraweto na kalcium vo sarkoplazmatskiot retikulum.

22
Bronhodilatatori

TEOFILIN
 Inhibicija na fosfodiesteraza i zgolemuvawe na koncentracijata
na cAMP vo kletkata;
 Blokada na adenozinskite receptori;
 Inhibicija na osloboduvawe na leukotrieni i PAF;
 Aktivacija na depoite na kalcium vo sarkoplazmatskiot
retikulum.

23
Bronhodilatatori

IPRATROPIUM BROMID
Blokator na muskarinskite receptori i toa M1, M2 i M3.
1. FARMAKOKINETIKA
 Kvaternerno amoniumsko soedinenie. Te{ko proa|a preku
membrani. Ne preo|a hematoencefalna bariera, zatoa se narekuva
i “lokalen atropin”. Samo 1% od dadenata doza se resorbira. T/2
posle inhalacija iznesuva okolu 3 ~asa.

2. DEJSTVA
 Bronhodilatacija kako rezultat na blokada na muskarinski
receptori vo bronhite. Dejstvoto nastapuva posle 30-90 minuti
(posporo od beta-adrenergi~ki agonisti).

3. INDIKACII
 Bronhijalna astma
 Hroni~na opstruktivna bolest na belite drobovi (COPD)-pojak
efekt od adrenergi~ki beta-agonisti i teofilin.
Mo`e da se kombinira so beta-adrenergi~ki agonisti (se dobiva
pobrzo nastapuvawe i prodol`eno traewe na efektot.

24
Bronhodilatatori

IPRATROPIUM BROMID
4. DOZIRAWE
 So inhalator se dava vo dozi od 40-80 mcg.
 Ne e zabele`ana tolerancija kon lekot.

5. NESAKANI DEJSTVA
 Gi nema klasi~nite nesakani dejstva koi gi imaat
parasimpatikoliticite.

TIOTROPIUM
 Silen muskarinski antagonist (M1, M2 i M3) so dolgotrajno
bronhodilatatorno dejstvo koe trae do 24 ~asa;
 Okolu 10 pati pojak od ipratropium bromid.

25
 STABILIZATORI NA MASTOCITI

 Go spre~uvaat osloboduvaweto na medijatori od

mastocitite.

So ovoj mehanizam na dejstvo se slednite lekovi:

 Kromolin i Nedokromil
 Ketotifen

26
Stabilizatori na mastociti

KROMOLIN I NEDOKROMIL
1. MEHANIZAM NA DEJSTVO
 Go spre~uvaat so antigen predizvikanoto osloboduvawe na
histamin i drugi medijatori od senzibiliranite mastociti.
 Ovoj efekt e specifi~en za tipot na kletki (mastociti) i za
degranulacija na mastocitite predizvikana so IgE antitela, a ne i
so IgG antitela.

2. DEJSTVA
 Profilakti~ko dejstvo za spre~uvawe na napadi na astma koi
nastanuvaat posle izlo`uvawe na alergen ili pri fizi~ki napor.
 Pri hroni~na primena ja namaluvaat hiperaktivnosta na bronhite.
 Nemaat nikakvo dejstvo pri akuten napad na astma.

3. FARMAKOKINETIKA
 Lekovite vo forma na pra{ok se dava isklu~ivo lokalno na
bronhijalnata sluznica so pomo{ na inhalator.
 Mal del se resorbira (5%) i toj nema klini~ko zna~ewe.

27
Stabilizatori na mastociti

KROMOLIN I NEDOKROMIL
4. INDIKACII
 Hroni~na profilaksa na bronhijalna astma (spre~uvawe na napadi
na astma). Se primenuvaat kaj astma so blagi do umereno-te{ki
napadi.

5. NESAKANI DEJSTVA
 Suva usta i `drelo, ka{lica, a retko i bronhospazam. Mo`ni se i
reverzibilen dermatitis, miozitis i gastroenteritis.
 Ne ja menuvaat reakcijata kon beta-adrenergi~kite agonisti koi
treba da se koristat vo kolku se javi akuten napad na astma.

28
Stabilizatori na mastociti

KETOTIFEN
1. MEHANIZAM NA DEJSTVO
 Gi blokira histaminskite H1-receptori;
 Go inhibira osloboduvaweto na leukotrieni i ja spre~uva
bronhokonstrikcijata predizvikana so leukotrieni i PAF;
 Go namaluva so PAF predizvikanoto sobirawe na trombociti i
eozinofili vo di{nite pati{ta.

2. INDIKACII
 Dolgotrajna profilaksa na alergiska astma pred se vo pedijatrijata
so davawe na doza od 2 mg na den.
 Nema efekt pri akuten napad na astma.

3. NESAKANI DEJSTVA
 Sedacija, suva usta i vrtoglavica;
 Poja~ano dejstvo na sedativi, hipnotici, antihistaminici i alkohol.

29
Bronhijalna astma-Glikokortikoidi

GLIKOKORTIKOIDI
1. MEHANIZAM NA DEJSTVO
 Inhibiraat osloboduvawe na arahidonska kiselina od kleto~nite
membrani na toj na~in {to zgolemuvaat produkcija na
lipomodulin koj e inhibitor na enzimot fosfolipaza A ( enzim pod
~ie dejstvo od fosfolipidi od kleto~na membrana se dobiva
arahidonska kiselina).
 Na ovoj na~in spre~uvaat sozdavawe na leukotrieni i
prostaglandini koi se medijatori na vospalitelniot proces.

2. PRETSTAVNICI
 Beklometazon;
 Budezonid;
 Triamcinolon;
 Flunizolid;
 Flutikazon.

3. INDIKACII
 Denes se smetaat za lek od prv izbor vo terapija na bronhijalna
astma.
30
Bronhijalna astma-Anti IgE monoklonalni antitela

ANTAGONISTI NA LEUKOTRIENI
1. DEJSTVA NA LEUKOTRIENI
 LTC4, LTD4 i LTE4 predizvikuvaat vospalenie i kontrakcija na
mazni muskuli;
 LTB4 predizvikuva agregacija na neutrofili, degranulacija i
hemotaksa;
 Drugi leukotrieni ja zgolemuvaat permeabilnosta na krvnite
sadovi.

2. MEHANIZAM NA DEJSTVO
 Inhibicija na enzimot lipoksigenaza;
 Blokirawe na cisteinil-leukotrienskiot receptor za leukotrieni.

3. PRETSTAVNICI
 Montelukast, Zafirlukast.

4. INDIKACII
 Dopolnitelna terapija na blagi i sredno-te{ki formi na bronhijalna
astma.
31
Bronhijalna astma-Anti IgE monoklonalni antitela

ANTI IgE MONOKLONALNI ANTITELA

1. DEJSTVA
 Monoklonalni antitela koi protiv IgE i toa negoviot del koj se
vrzuva za specifi~en receptor na senzibiliziranite mastociti i drugi
inflamatorni kletki.
 Na ovoj na~in e spre~ena degranulacija na mastocitite.

2. INDIKACII
 Astma i alergiski rinitis.

32
Bronhijalna astma

33
 Bronhijalna astma-Akuten napad

ITEN TRETMAN NA ASTMA

1. Da se postavi bolniot so udobna sede~ka pozicija, po mo`nost so nozete
nadolu, taka {to mo`e da se navedne nanapred ako e potrebno i da ima
potpora za racete i nozete;
2. Kislorod (obi~no koncentracija od 35% e dovolna; pri resuscitacija
maksimalna koncentracija i protok);
3. Salbutamol vo vid na aerosol od 0.1 mg 4-8 inhalacii so volumatik ili 2.5-
10 mg so nebulajzer (ili fenoterol 1.25 mg) i ipratropium bromid 0.5 mg
so nebulajzer;
4. Povtorete go tretmanot na sekoi 20-30 minuti 2-4 pati, ako e potrebno.
5. Teofilin ne se prepora~uva pove}e za rutinska upotreba pri tretman na
egzacerbacija na astma zatoa {to negovata efikasnost e dovedena vo
pra{awe i ima nesakani efekti. Sepak, pri te`ok napad, koga e potrebna
intenzivna nega, mo`e da se napravi obid so teofilin : 5 mg/kg te`ina,
intravenski, vo tek na 20-30 minuti, da se prodol`i so infuzija (400 mg
teofilin se rastvara vo 1000 ml 0.9% NaCL ili 5% rastvor na dekstroza;
brzina na infuzija e 0.6 mg/kg/h za bolni pod 50 godi{na vozrast i 0.4-0.5
mg/kg/h za bolni nad 50 godini; da se sledi teofilinemija na 12 ~asa i da se
odr`uva nivo na teofilin od 10 do 15 g/ml).
34
 Bronhijalna astma-Akuten napad

ITEN TRETMAN NA ASTMA

6. Se dava visoka doza na kortikosteroid intravenski ili oralno (na primer 40-
80 mg metilprednizolon ili 125-250 mg hidrokortizon).
7. Oralni kortikosteroidi (na pr. 30-40 mg prednizolon) se davaat nezavisno
od intravenskite steroidi vedna{ {tom bolniot }e bide vo sostojba da golta.
8. Da se prodol`i so oralni kortikosteroidi ( na primer 40-80 mg nautro) vo
tek na nekolku dena. Ako bolniot bil prethodno postaven na kontinuirana
kortikosteroidna terapija doma, mo`e da e potrebna povisoka doza za
kupirawe na napadot.
9. Pri `ivotno zagrozuva~ki i te`ok napad na astma, koga bronhodilatatorite
ne postignale dovolen efekt, treba da se zeme vo predvid davawe na
magnezium sulfat 1.2-2 g, vo bavna intravenska infuzija, vo tek na 20
minuti.
10. Ako napadot se prolongira, bolniot mo`e da dehidrira poradi toa {to
dispneata onevozmo`uva piewe. Na bolniot mo`e da mu se potrebni
te~nosti 2000-3000 ml pove}e od normalnite dnevni potrebi. Pretpazlivo
kaj postari bolni i onie so srcevi zaboluvawa.

35
Bronhijalna astma-Akuten napad

DOLGORO^EN TRETMAN NA ASTMA

1. Da se nau~at pacientite za samo-kontrola, sledewe i tretman;
2. Minimalna potreba od inhalatorni simpatikomimetici;
3. Anti-inflamatornite lekovi (kortikosteroidi) se esencijalen del vo
tretmanot;
4. Edukacija i monitoring na tehnikata na inhalacija na lekovite;
5. Individualizacija na tretmanot vo zavisnost od te`inata na bolesta i da
se modificira postepeno, ~ekor po ~ekor;
6. Kratok kurs na oralni kortikosteroidi pri znaci za akutna
egzacerbacija na simptomite;
7. Site astmati~ari treba da izbegnuvaat kontakt so visoki koncentracii
na alergeni kako i profesionalna ekspozicija na senzibilizira~ki
hemiski materii (ekspoziciona profilaksa);
8. Aspirinot i drugite NSAIL treba da se upotrebuvaat pretpazlivo;
9. Beta blokatorite ~esto doveduvaat do egzacerbacija na simptomite;
10. Pu{eweto mo`e da gi poremeti rezultatite od tretmanot na astma;
11. Desenzibilizacijata mo`e da pomogne kaj nekoi bolni. 36