NEVROHUMORALNA TRANSMISIJA, KLETO^NA

ORGANIZACIJA NA CNS, JONSKI KANALI,

NEVROTRANSMITERI

LEKOVITE KOI DELUVAAT NA CNS MO@E DA GI

PROMENAT OSNOVNITE ILI MNOGU
DIFERENCIRANITE FUNKCII VO CNS.

CELTA NA FARMAKOLO[KITE ISPITUVAWA NA LEKOVITE VO

CNS E:
 SO POMO[ NA POZNATI SUPSTANCI DA SE PROU^I
NORMALNATA FIZIOLO[KA FUNKCIJA I
DA SE OTKRIJAT SUPSTANCI KOI MO@E DA JA KOREGIRAAT
PATOLO[KI POREMETENATA FUNKCIJA
 KLETO^NA ORGANIZACIJA VO CNS

 Dva neuronski sistemi :

1. HIERARHISKI SISTEM NA NEVRONSKA KONTROLA:
 Prenesuvaweto na informacii vo ovoj sistem se vr{i po odreden
redosled so integracija na informacijata na sekoj nukleus.
 Ima dva tipa na nevroni: relejni nevroni i nevroni na lokalno kolo.
Nervnite vlakna vo ovoj pat se sostojat od golemi mielinski vlakna.
 Tuka spa|aat sistemi za senzorna i motorna kontrola.
 Najpoznati ekscitatorni nevrotransmiteri vo ovoj sistem se
glutamat i aspartat, a inhibitorni GABA i glicin.
2. SISTEMI NA DIFUZNA NEVRONSKA ORGANIZACIJA:
 Transmiteri se biogeni amini (dopamin, noradrenalin, serotonin).
 Nervnite vlakna na ovoj sistem se tenki i nemielinizirani. Brzina
na sproveduvawe e mala. Od terminalnite varikoziteti na aksonite
se osloboduva transmiterot i toj deluva “difuzno" t.e. na pove}e
strukturi istovremeno.
 Ovoj tip na neuronska organizacija e vklu~en vo odr`uvawe na
globalni funkcii kako {to se: spiewe, budna sostojba i apetit.
 MO@NI MESTA NA DEJSTVO NA LEKOVI VO CNS
 propagacija na akcioniot potencijal vo presinapti~koto nervno
vlakno;
 biosinteza na nevrotransmiterite;
 deponirawe na nevrotransmiterite;
 osloboduvawe na nevrotransmiterot;
 procesot na prevzemawe na nevrotransmiterot;
 procesot na razgradba i biolo{ka inaktivacija na
nevrotransmiterot;
 dejstvoto na nevrotransmiterot na postsinapti~kiot receptor i
 promeni na aktivnosta na jonskite kanali vo postsinapti~kata
membrana.

Site procesi na koi deluvaat lekovite mo`e da se podelat na

presinapti~ki i postsinapti~ki.
 NEVROTRANSMITERI

Nevrotransmiter e sekoja supstanca koja sproveduva drazba preku

sinapsa.
Gi ima mnogu na broj. Procesot na nevrotransmisija se odviva po
sledniot red:
 nervniot potencijal se propagira do nervniot zavr{etok;
 se osloboduva nevrohumoralniot transmiter;
 nevrotransmiterot deluva na postsinapti~ki i presinapti~ki receptori;
 interakcijata na nevrotransmiterot i receptorot e sledena so promena na
metabolizmot vo vnatre{nosta na kletkata ili promena na permeabilitetot na
membranata za joni;
 nevrotransmiterot se inaktivira so proces na razgraduvawe ili proces na
prevzemawe.
Promenite vo pominuvaweto na jonite niz kanalite na nervnite kletki
rezultiraat so depolarizacija ili hiperpolarizacija, zgolemena sinteza na
vtoriot glasnik vo kletkite i promena na mnogu funkcii na celnite organi.
Najpoznati neurotransmiteri vo CNS se :
monoamini (acetil-holin, kateholaminite dopamin i noradrenalin,
serotonin);
aminokiselini (glutaminska, asparaginska kiselina, GABA i glicin i
neuropeptidi (opioidni peptidi - enkefalini, beta-endorfin i dinorfin,
angiotenzin II, vazopresin i supstancija P).
Golemiot broj na nevrotransmiteri e potreben za da se ovozmo`i integrativnata
funkcija na CNS vo odnos na informaciite koi doa|aat od nadvore{nata i
vnatre{nata sredina.
Uslovi koi treba da gi ispolni edna supstanca za da bide nevrotransmiter:
- mora da se nao|a vo presinapti~kite vlakna i da se oslobodi pod
dejstvo na elektri~na stimulacija ;
- mora da bide farmakolo{ki identificiran t.e. negovata aplikacija da gi
predizvika istite efekti kako i efektite koi nastanuvaat so fiziolo{koto draznewe
na nevronot;
- dejstvoto na antagonisti i drugi lekovi mora da gi predizvika istite efekti {to gi
predizvikuva nevrotransmiterot vo fiziolo{ki uslovi;
- vo CNS mora da bidat identifikuvani enzimi koi u~estvuvaat vo sintezata i
razgradbata na potencijalniot nevrotransmiter.
 ACETILHOLIN

Najmnogu go ima vo kora na golem mozok i bazalni ganglii.

Enzimi za sinteza i razgradba se holin-acetil-transferaza i

holinesteraza.
Vo CNS deluva preku muskarinski (pozna~ajni se) i nikotinski
receptori (pomalku zna~ajni).
Predizvikuva ili aktivacija na nevroni (vo korata) ili nivna
inhibicija (vo medula i pons).
 KATEHOLAMINI
(dopamin, adrenalin i noradrenalin)

 Neramnomerno rasporedeni vo CNS.

 Locus coeruleus e kompakten zbir na nevroni koi sodr`at kateholamini vo
kaudalniot del na pons.
 Vlaknata od ovie nevroni gi formiraat pette glavni noradrenergi~ki
traktusi od koi 4 zavr{uvaat vo razli~ni strukturi na CNS i eden vo 'rbeten
mozok.
 Biosintezata na kateholamini se odviva od aminokiselinata tirozin so
u~estvo na enzimite tirozin hidroksilaza (se dobiva dopa), dopa
dekarboksilaza (dopamin), dopamin beta hidroksilaza (noradrenalin) i
feniletanolamin-N-metil-transferaza (adrenalin).
 Inaktivacijata na kateholamini se odviva na tri na~ini:
- preo|awe na kateholaminite od ekstracelularniot prostor vo vnatre{nosta
na kletkite i deponirawe vo granulirani vezikuli;
- so O-metilacija so pomo{ na COMT;
- razgradba so pomo{ na MAO.
 Kateholaminite vo CNS u~estvuvaat vo regulacijata na emociite,
regulirawe na visceralnite funkcii, motornata kontrola i drugi va`ni
funkcii.
 Metabolizmot na kateholamini e poremeten kaj {izofrenija, mani~no-
depresivnata psihoza i {izofrenija.
 Dejstvoto na kateholaminite se odviva preku aktivacija na alfa, beta i
dopaminergi~ki receptori.
 5-HIDROKSITRIPTAMIN
(SEROTONIN)

 Najgolema koli~ina na serotonin vo CNS ima vo nevronite na

nuclei raphe (talamus, hiopotalamus i mezencefalon). Od ovie
nevroni serotoninski vlakna odat do hipotalamus, bazalnite ganglii
i descendentno do medula spinalis (ventralni i dorzalni koreni).
 Ima uloga vo modulacija na osetlivosta na medula spinalis kon
bolnite drazbi koi doa|aat od periferija i vo smenuvaweto na
spiewe i budna sostojba.
 Biosintezata se odviva od aminokiselinata 5-hidroksitriptofan so
nejzina dekarboksilacija, a razgradbata so pomo{ na MAO.
 Deluva preku 5-HT receptori.
 GAMA-AMINO-BUTERNA KISELINA
(GABA)

 Rasporedena difuzno vo CNS, posebno vo lokalni inhibitorni

internevroni. Se smeta deka 1/3 od site sinapsi vo CNS funkcioniraat so
pomo{ na GABA.
 Taa e inhibitoren nevrotransmiter koj ja zgolemuva permeabilnosta na
neuronskata membrana za joni na hlor.
 Deluva preku GABA-receptori (GABA-a i b).
 Se dobiva so dekarboksilacija na glutaminska kiselina so enzimot
dekarboksilaza na glutaminska kiselina.
 Hidrazidite (izoniazid, tiosemikarbazid) ja spre~uvaat sintezata na
GABA i ja olesnuvaat pojavata na konvulzii. GABA efektite gi blokiraat
otrovite bikukulin i pikrotoksin.
 GLUTAMINSKA I ASPARAGINSKA
KISELINA

 Ramnomerno se rasporedeni po site delovi na CNS. Zaedno so GABA,

glutaminskata kiselina go odr`uva odnosot depresija i razdraznuvawe na
nevronite.
 Gi depolariziraat nevronite preku aktivirawe na natriumovite kanali.
 Deluvaat preku jonotropni i metabotropni receptori.
 Jonotropnite receptori direktno gi otvaraat kanalite koi se osetlivi kon
katjoni : K-receptor (kainat), AMPA receptor (alfa-amino-hidroksi-metil
izoksazol-propionat) i NMDA receptor (N-metil-D- aspartat). K i AMPA
ja zgolemuvaat propustlivosta za kalium i natrium, a NMDA i za kalcium.
 Metabotropnite glutamatni receptori se povrzani so intracelularni enzimi,
a ne so jonski kanali.
 GLICIN

Se nao|a vo medula spinalis vo malite inhibitorni interneuroni.

Inhibitoren neurotransmiter ~ie dejstvo mo`e da se blokira so
strihnin.

PEPTIDI

Peptidite vo CNS mo`e da bidat neurotransmiteri ili

neuromodulatori. Najzna~ajni se opioidnite peptidi koi deluvaat
preku opijatni receptori.
 NEVROMODULATORI
Neuromodulator e supstanca koja go modificira dejstvoto na
neurotransmiterot (adenozin, prostaglandini, endorfini ).

NEVROMEDIJATORI
Neuromedijatori se supstanci koi go pomagaat realiziraweto na
efektot vrz postsinapti~kata membrana (cikli~en adenozin
monofosfat).

NEVROHORMONI
Neurohormoni se supstanci koi se sintetiziraat vo mozok, a deluvaat
na nekoj dale~en organ.
 KOTRANSMITERI
Supstancii koi se osloboduvaat od ist neuron zaedno drugi
nevrotransmiteri.
Napu{tena e teorijata deka od eden neuron se osloboduva samo eden
nevrotransmiter.
Ovie soznanija samo ja zgolemile kompleksnosta za
nevrotransmisijata vo centralniot nerven sistem.
Najbrojnite kotransmiteri se so peptidna struktura. Peptidi koi mo`e
da vr{at uloga na nevrotransmiteri ili nevromodulatori se: hipofizni
peptidi, opioidni peptidi, crevni hormoni koi se nao|aat vo CNS,
“releasing” hormoni od hipotalamus, drugi peptidi (bradikinin,
nevrotenzin, nevropeptid Y i t.n. )
 OP[TI KARAKTERITIKI NA DEJSTVO NA LEKOVI
VRZ CNS

 Lekovite po pravilo deluvaat aditivno na postoe~kata fiziolo{ka sostojba na

CNS.
 Dejstvata na lekovite so depresivno dejstvo vrz CNS se po pravilo aditivni.
 Antagonizmot me|u depresori i stimulatori na CNS e varijabilen i retko
potpoln.
 Selektivni efekti na lekovite vrz specifi~ni nevrotransmiteriski sistemi vo CNS
mo`e da bidat aditivni i kompetitivni (dopaminski agonisti i holinergi~ki
antagonisti vo terapija na Parkinsonova bolest).
 Nespecifi~no dejstvo na lek vrz CNS podrazbira deka toj deluva na razli~ni
kletki i sistemi vo CNS preku razli~ni molekularni mehanizmi.
 Specifi~no dejstvo na lek vrz CNS podrazbira deka toj deluva preku odreden
molekularen mehanizam na odreden tip na receptori vo CNS.
 Selektivno dejstvo na lek vrz CNS podrazbira deka toj deluva ili samo na
odredena struktura ili samo na odredena funkcija vo CNS.
 OP[TI ANESTETICI

Op{ta anestezija e tranzitorno, reverzibilno namaluvawe ili

prestanok na funkcijata na `ivi kletki. Vo klini~ka smisla na zborot
anestezijata e tranzitorna reverzibilna paraliza na CNS.

Op{ta anestezija (analgezija, arefleksija i atonija)

 Inhalaciona anestezija (halotan ili azoten oksidul)
 Intravenska anestezija (tiopenton i ketamin)
 Neuroleptanalgezija (neuroleptik-droperidol i analgetik
fentanil)+(azoten oksidul i kislorod) = neuroleptanestezija
 Inhalaciona op{ta anestezija

1. Halogenirani jaglevodorodi (halotan, trihloretilen, hloroform)

2. Anesteti~ki gasovi (azoten oksidul)
3. Eteri (dietil-eter, divinil-eter, metoksifluran)

Faktori koi ja reguliraat brzinata na resorpcijata

 Koncentracijata na anesteticite vo me{avinata na gasovi

 Belodrobnata ventilacija
 Prevzemaweto na anestetikot vo krvta

 brzina na pominuvawe niz alveolarnata membrana

 rastvorlivost na anesteti~koto sredstvo vo krvta
 minuten volumen na srceto i belodrobna cirkulacija
 parcijalen pritisok na anesteti~koto sredstvo vo arteriskata i venskata
krv
 Difuzija na anestetikot vo tkivata

  regionalen krvotok
  delben koeficient
  volumen na tkivoto

Eliminacija
 TEK NA OP[TATA ANESTEZIJA

Cel: analgezija, arefleksija i atonija

 Prv stadium - analgezija

 Vtor stadium - ekscitacija, delirium
 Tret stadium - hirur{ka anestezija
 ^etvrt stadium - medularna paraliza
 ISPARLIVI OP[TI ANESTETICI
Halotan- konc. 2-3 Vol% Nedostatoci: hipotenzija, depresija na di{eweto, srcevi
aritmii, slaba muskulna relaksacija
Doveduva do: o{tetuvawe na crniot drob, hiperpireksija
enfluran-konc. 4 %, za odr`uvawe 1.5-3%
Nesakani dejstva: srcevi aritmii, postoperativno treperewe, gadewe, povra}awe
izofluran-konc. 3%, za odr`uvawe 1.5-2.5%
sli~ni nesakani dejstva kako enfluran
metoksifluran-predizvikuva dobra analgezija i relaksacija, doveduva do o{tetuvawe
na bubrezite
eter-konc. 6-8 Vol%, nema opasnost od hipoksija, ne go o{tetuva crniot drob,
bubrezite, predizvikuva dobra relaksacija
nedostatoci: spora anestezija, nadraznuvawe na sluznicata na respiratorniot trakt,
gadewe, povra}awe, zapaliv.
hloroform-toksi~en, senzibilizacija na miokardot, hepatotoksi~en
trihloretilen
etil-hlorid(hloretil)
 Anesteti~ki gasovi

 Azoten oksidul
 Ciklopropan

Intravenska anestezija
tiopenton natrium, 2-5 ml 5 % rastvor
 pentobarbiton-natrium 5ml 5% rastvor i.v ili i.m
 ketamin, 1-2 mg/kg i.v. ili 2-4 mg/kg i.m.
etomidat, 0.1-0.3 mg/kg i.v.
 midazolam, 10-15 mg i.m.

Prednosti:
lesno se izveduva
poprifatliva za pacientite
brzo deluva
nema opasnost od eksplozija
nema iritacija na di{nite pati{ta
nema komplikacii vo tek na budeweto

Nedostatok:
te{ko se upravuva
depresija na di{eweto
 INTRAVENSKA ANESTEZIJA
tiopenton natrium, 2-5 ml 5 % rastvor
pentobarbiton-natrium 5ml 5% rastvor i.v ili i.m
ketamin, 1-2 mg/kg i.v. ili 2-4 mg/kg i.m.
etomidat, 0.1-0.3 mg/kg i.v.
midazolam, 10-15 mg i.m.

PREDNOSTI:
lesno se izveduva
poprifatliva za pacientite
brzo deluva
nema opasnost od eksplozija
nema iritacija na di{nite pati{ta
nema komplikacii vo tek na budeweto

NEDOSTATOK:
te{ko se upravuva
depresija na di{eweto
Intravenskata anestezija se primenuva kako:
-kako vovedna (bazalna) op{ta anestezija potoa halotan i azoten
oksidul
-kratkotrajna op{ta anestezija (cistoskopija, kireta`a)

NEUROLEPANALGEZIJA I NEUROLEPTANESTEZIJA
Neuroleptanalgezija
neuroleptik (droperidol 2.5 mg/ml) + analgetik (fentanil 0.05
mg/ml)
Se koristi pri: o{tetuvawe na crniot drob i/ili bubrezite, dlaboka
starost, neophodnost od povtorna op{ta anestezija
Neuroleptanestezija
neuroleptanalgezija + azoten oksidul 65% +kislorod 35%
PREDNOSTI:

 prodol`ena analgezija vo postoperativniot period

 otsustvo na nesakani dejstva vrz srceto, crniot drob i
bubrezite
 otsustvo na srcevi aritmii
 OPIOIDNA ANALGETI^KA ANESTEZIJA

morfin 1-3 mg/kg ili fentanil 50-100 g/kg

(sufentanil i alfentanil)

BALANSIRANA ANESTEZIJA

 preanesteti~ka medikacija (sedacija i analgezija)

 intravenski ili inhalacionen anestetik
 miorelaksantni lekovi
 PREANESTETI^KA MEDIKACIJA

 namaluvawe na stravot (barbiturat - fenobarbiton ili anksiolitik

- dijazepam)
 namaluvawe na bronhijalnata sekrecija (atropin i skopolamin)
 potencirawe na dejstvoto na op{tite anestetici (morfin ili
neuroleptik)

MEDIKAMENTOZNA HIBERNACIJA

prometazin + petidin + alkaloidi od ra`ena glavica “liti~ki koktel“