PATOFIZIOLOŠKI TEMELJI

SHIZOFRENIJE
Marko Živin

1 Uvod
Shizofrenija (skovanka iz grških besed σχίζω/shizo/razcep in φρενός/frenos/razum) je huda psihična motnja s tipičnim izbruhom v pozni
adolescenci ali v zgodnji odrasli dobi. Nezdravljena oblika te bolezni poteka z eksacerbacijami (poslabšanji bolezenskih znakov) in remisijami
(popuščanjem bolezenskih znakov) in je pogosto povezana s prezgodnjim intelektualnim propadom. Za shizofrenijo je značilno izkrivljeno
zaznavanje, doživljanje in izražanje realnosti ter neustrezno ali otopelo čustvovanje.

2 Simptomi
Shizofrenija je zelo heterogena bolezen, ki se kaže z različnimi vedenjskimi fenotipi, novejše klasifikacije pa shizofrenijo uvrščajo v širši
spekter podobnih bolezni (schizophrenia spectrum disorder) Njena splošna značilnost je nastopanje dveh temeljnih skupin bolezenskih
simptomov in znamenj, ki se lahko kažejo sočasno, v različnih razmerjih, odvisno od faze oziroma trajanja bolezni ter od zdravljenja. Za prvo
skupino (tip I) so značilni pozitivni simptomi (halucinacije, zaznavno izkrivljenje, blodnje, formalne motnje mišljenja in bizarno vedenje).
Pozitivni simptomi zato, ker pri zdravem človeku niso del normalne izkušnje. Nastopajo zlasti v akutni fazi izbruha bolezni.

Za drugo skupino (tip II) pa so značilni negativni simptomi (simptomi pomanjkanja normalnih izkustev in odzivov: psihomotorna
upočasnjenost, čustvena otopelost, pomanjkanje interesov in hotenja, kvantitativna in vsebinska govorna osiromašenost, osiromašenost
mimike, zanemarjenost v zunanjosti). Le-ti so povezani z intelektualnim propadanjem, nenormalnimi nehotnimi gibi in t.i. mehkimi
nevrološkimi znaki in so značilnost skupine bolnikov, pri katerih se bolezen razvija v smeri postopnega propadanja osebnosti.

Za ilustracijo raznolikosti simptomov shizofrenije omenimo nekatere fenotipe te bolezni. Shizofrenija najpogosteje nastopa v paranoidni obliki, pri kateri
bolnik nerealno doživlja samega sebe (občutki poslanstva ali vzvišenosti) ter ima ogrožujoče blodnje, da je zasledovan ali nadzorovan (preganjavica) in zlasti
slušne halucinacije. V hebefrenski obliki prevladujejo čustvena otopelost in emocionalna neustreznost, nestrukturiran govor in neorganizirano vedenje. Bolnik
teži v socialno izolacijo. Zaradi zgodnjega razvoja negativnih simptomov, zlasti poplitvenja čustvovanja in opešanja hotenja, je prognoza pri tej obliki navadno
slaba. Pri katatonski obliki prevladujejo psihomotorne motnje, ki se lahko izmenjujejo med skrajnostima – močnim vzburjenjem na eni in stuporjem
(odrevenelost z odsotnostjo fizične aktivnosti in odzivnosti ob relativno jasni zavesti) na drugi strani. Močno vzburjenje se lahko kombinira s sanjskimi
(oneiroidnimi) stanji z živimi halucinacijami. Za to obliko so značilni še eholalija (avtomatsko ponavljanje besed in fraz nekoga drugega), ehopraksija
(avtomatsko posnemanje gibov nekoga drugega) in katalepsija (čezmerno dolgo vztrajanje v neki drži s povečanim mišičnim tonusom). Enostavna shizofrenija
se kaže pretežno z negativno simptomatiko.

3 Patogeneza shizofrenije

3.1 Nevroanatomske in histopatološke spremembe

Slikanje z računalniško tomografijo oziroma z magnetno resonanco pogosto pokaže spremembe v možganskih predelih, ki so pomembni za
mišljenje, spoznavne funkcije ter čustvovanje. Menijo, da gre pri shizofreniji za sočasno okvarjeno delovanje številnih med seboj
povezanih možganskih predelov.
Pri mnogih bolnikih s shizofrenijo so že pri prvem kliničnem pojavu bolezni našli rahlo zvečanje stranskih ventriklov in tretjega ventrikla,
nekoliko stanjšano možgansko skorjo ter razširjene brazde, manjši volumen medialnih predelov temporalnega režnja, predčelne skorje
čelnega režnja ter nekaterih subkortikalnih jeder. Zanimivo pri tem je, da so podobne spremembe našli tudi pri nekaterih sorodnikih, ki niso
zboleli za shizofrenijo. Te spremembe se po izbruhu bolezni postopoma povečujejo. Pri tem je zanimivo, da so histopatološke raziskave
pokazale povečano gostoto nevronov v možganski skorji. Izkazalo se je, da je atrofija možganov ob izbruhu bolezni torej na račun
osiromašenja nevropila (osiromašena razvejitev dendritov in nevritov, zmanjšana gostota sinaps) ter zmanjšanega volumna nevronov.
Značilna je tudi prizadetost enega od podtipov GABA-ergičnih internevronov v možganski skorji. Število teh nevronov ni zmanjšano, je pa
zmanjšano izražanje encima, ki katalizira sintezo GABA (glutamat dekarboksilaze), kar skupaj z okrnjenimi sinaptičniomi povezavami teh
nevronov s piramidnimi nevroni možganske skorje implicira okvarjeno delovanje čelne možganske skorje (hipofrontalnost, glej 3.1.1). Po
drugi strani pa so v možganih bolnikov s shizofrenijo ugotovili zmanjšano mielinizacijo, kot posledica zmanjšanega števila oligodendrocitov,
in zmanjšanega izražanja genov povezanih z mielinizacijo možganov. To ima za posledico okrnjeno delovanje asociacijskih povezav med
posameznimi možganskimi predeli (zmanjšana konektivnost).
3.1.1 Predčelna skorja
Predčelna asociacijska skorja je pomembna za pozornost in s tem za delovanje delovnega spomina, motivacijo, načrtovanje in organiziranje
vedenja (konceptualno mišljenje). Gre za najbolj spredaj ležeči predel možganske skorje, ki je najbolj razvit prav pri človeku. Pri bolnikih s
shizofrenijo so našli njeno stanjšanje, citoarhitektonske motnje, disfunkcijo parvalbuminskega podtipa inhibicijskih GABAergičnih
nevronov ter dokaze za motnje migracije nevroblastov med embrionalnim razvojem možganov. Ugotovili so, da imajo bolniki zmanjšan
dopaminski prenos ter znižano koncentracijo dopaminskih receptorjev D1. Raziskave presnove glukoze s pozitronsko emisijsko tomografijo
18
(PET; označevanje pres­novno aktivnih področij z radioaktivno označeno, presnovno inertno F-deoksiglukozo, ki jo vbrizgajo intravensko in
prehaja krvno-možgansko pregrado ter se nabira v celicah v odvis­nosti od intenzivnosti presnove) pa kažejo na zmanjšano energijsko
presnovo v frontalnem in temporalnem režnju ter v bazalnih ganglijih pri bolnikih s shizo­frenijo tipa II. V področjih z zmanjšano presnovo je
zmanjšan tudi pretok krvi. Z merjenjem presnove in regionalnega krvnega pretoka so ugotovili, da je pri bolnikih pri miselni aktivnosti
zmanjšana prefrontalna aktivacija. Omenjene spremembe opisujejo kot hipofrontalnost.

3.1.2 Temporalni reženj

Medialni predeli temporalnega režnja so del limbičnega sistema (parahipokampalna vijuga, hipokampus, amigdaloidno jedro, entorinalna in
cingulatna skorja – zadnja ni del temporalnega režnja) in so v središču integracije razuma in čustev. Med sabo so povezani in imajo podobno
funkcijo in zgradbo. Te strukture so na primer pomembne pri oblikovanju spomina (hipokampus), pozornosti (sprednji del cingulatne skorja)
in pri izražanju emocij (amigdaloidno jedro). Tudi v limbičnih strukturah je pri shizofreniji značilna sprememba zmanjšano število
GABAergičnih inhibicijskih internevronov. Hipokampus primerja aktualni priliv informacij s preteklimi izkušnjami, tako na razumski kot
čustveni ravni, in odloča, ali in v kakšni obliki gredo informacije v sekundarni spomin. Pri bolnikih pogosto najdejo zmanjšan volumen
hipokampusa, ki je tudi citoarhitektonsko spremenjen. Hipokampus dobi prek parahipokampalne vijuge priliv informacij iz asociacijskih
senzoričnih področij in tudi iz Wernickejevega področja. Wernickejevega področje v dominantni hemisferi (pri 90 % ljudi gre za levo
hemisfero) temporalne skorje (avditorna skorja), ki je pomembno za razumevanje govora in strukturiranje logičnega mišljenja, je pri bolnikih
manjše. To področje je pomembno za interpretacijo slušnih zaznav. Zaradi slabše mielinizacije so značilno okvarjene tudi povezave avditorne
skorje s čelnim režnjem (z govornim področjem Broca in z motoričnimi predeli) prek arkuatnega fascikela. Izraz motenj delovanja tega
področja naj bi bile avditorne halucinacije.

3.1.3 Striatum
Pri nekaterih bolnikih s shizofrenijo so izmerili nekoliko manjši volumen striatuma. Striatum je subkortikalno možgansko jedro, ki ga uvrščamo
med bazalne ganglije. Skozi dorzalni striatum vodijo kortiko-striato-talamo-kortikalne povezave. Povratne povezave, ki omogočajo motorično in
kognitivno procesiranje potekajo predvsem skozi dorzalni striatum, afektivne (limbične) povezave pa predvsem skozi ventralni striatum (glej
poglavje Parkinsonski sindrom). Delovanje teh povezav je zelo odvisno od dopaminergičnega prenosa v striatumu, ki je pri bolnikih s
shizofrenijo povečan (glej 5.1). Po hipotezi disfunkcije talamičnega filtra bi bila pri shizofreniji ena od posledic povečanega dopaminskega
prenosa v bazalnih ganglijih pretirana odprtost t.i. talamičnega filtra ter s tem neselektivno prepuščanje senzoričnih informacij v možgansko
skorjo. Nekateri shizofrenski simptomi so po tej hipotezi posledica preplavljenosti možganske skorje s senzoričnimi informacijami .

3.1.4 Talamus
Pri bolnikih s shizofrenijo so post mortem, pa tudi z morfološkim in funkcionalnim slikanjem, ugotovili zmanjšan volumen in aktivnost
talamusa. Vloga talamusa naj bi bila v tem, da selektivno prepušča senzorične prilive v možgansko skorjo. Prepustnost senzoričnih prilivov naj
bi bila razdeljena glede na njihovo pomembnost v danem trenutku. Odpiranje vrat za senzorični priliv je pod nadzorom zgoraj omenjenih
bazalnih jeder (glej 3.1.3).

3.2 Razvojna hipoteza

Motnje razvoja možganske skorje pri shizofreniji bi lahko bile posledica genetskih, epigenetskih in okoljskih dejavnikov. Hipoteza temelji na
pogosti najdbi okvarjene citoarhitektonike možganske skorje pri bolnikih, ki se kaže z povečano gostoto, osiromašenjem nevropila in
nepravilno razporeditvijo nevronov. Najbrž je eden od vzrokov za te spremembe motena migracija nevroblastov v skorjo, kar se normalno
dogaja konec prvega in v začetku drugega trimesečja fetalnega razvoja.

Motnje sinaptičnih povezav se navadno ne pokažejo pred adolescenco, ker naj bi bil za možgane otroka značilen presežek (redundanca)
sinaptičnih stikov, ki po puberteti pojenja. Zlasti predčelna skorja je po­dročje, kjer se zorenje skorje najbolj zavleče. Mielinizacija v tem delu
čelnega režnja poteka še v tretjem desetletju življenja. Hipoteza pravi, da se šele po končani mielinizaciji, ko se redundanca zmanjša,
razkrijejo napake v preostalih sinaptičnih povezavah. Da gre za razvojno anomalijo kažejo tudi histološke raziskave post mortem, saj so
prizadeta področja možganske skorje pogosto brez glioze, ki je kazalec aktivnih reparativnih procesov pri možganskih poškodbah. Kadar
zaradi poškodbe, krvavitve ali infekcije nevroni odmrejo, se v poškodovanem področju najprej zveča število in volumen astrocitov, v letih po
poškodbi pa se število astrocitov zmanjša, ostane le brazgotina v obliki t. i. fibrilarne glioze).

Z omenjeno hipotezo pojasnjujemo na primer vzroke za okvarjeno delovanje predčelne skorje ter zakaj simptomi izbruhnejo šele v
adolescenci ali v zgodnji odrasli dobi.

3.3 Degenerativno-regenerativna hipoteza

Zaenkrat še ne vemo ali je zmanjšanje volumna možganskih področij pri shizofreniji posledica hipoplazije (razvojna motnja) ali atrofije, kot
posledice nevrodegenerativnih sprememb.
S to hipotezo predvsem pojasnjujemo epizodični potek shizofrenije in pojavljanje negativne simptomatike, ki ostaja med zagoni shizofrenije.
Vzrok za nevrodegenerativne spremembe (na primer za progresivno tanjšanje možganske skorje pri nekaterih bolnikih s shizofrenijo), bi
lahko bila zmanjšana inhibicija v možganski skorji (na primer zaradi dedno okvarjenega delovanja GABAergičnih inhibitornih nevronov v
možganih), kar bi imelo za posledico ekscitotoksične poškodbe zaradi pretiranega sproščanja živčnega prenašalca glutamata v prizadetih
področjih (za celični mehanizem ekscitotoksične poškodbe glej poglavje o možganski kapi).
V možganskih področjih, ki jih prizadene degeneracija zaradi eksogenih ali endogenih škodljivosti, pa tudi zaradi razvojno pogojenih napak,
se odvijata brstenje živčnih končičev in sinaptična reorganizacija. Nekatere raziskave podpirajo domnevo, da poteka v možganih bolnika
poskus regeneracije oziroma nadomestitve nenor­malnih ali propadlih sinaptičnih povezav. Če sinaptični preureditvi uspe odpraviti motnje,
bol­nik ozdravi oziroma nastopi remisija, ponovna aberacija sinaptičnih povezav pa naj bi vodila v ponovni izbruh oziroma napredovanje
bolezni (eksacerbacija).

4. Etiologija
Etiologije shizofrenije še ne poznamo. Ker še zelo dolgo po tem, ko so začeli razlikovati shizofrenijo od drugih duševnih bolezni, niso našli
organskega vzroka so se pojavile psihosocialne etiološke razlage. Danes raziskovalci menijo, da sta približno enako pomembna genetska
nagnjenost in vplivi iz okolja. Dokaz je to, da otroci bioloških staršev s shizofrenijo, ki so od malega posvojeni pri adoptivnih starših v
urejenem družinskem okolju, zbolijo za shizofrenijo v istem odstotku, kot če bi živeli s svojimi pravimi starši, po drugi strani pa je bila
posvojitev takšnih otrok v neurejeno družinsko okolje povezana s povečano incidenco shizofrenije.

4.1 Genetska nagnjenost

Med starši, otroki ter med brati in sestrami bolnikov je incidenca bolezni do 15 %. Verjetnost, da se bo bolezen pojavila hkrati pri obeh
eno­jajčnih dvojčkih (konkordanca) je 30–50 %, pri obeh dvojajčnih dvojčkih pa le do 15 %. S primerjanjem transkriptoma bolnikov s
shizofrenijo s transkriptomom ljudi brez shizofrenije so pri bolnikih ugotovili spremembe izraženosti ali okvaro nekaterih genov, katerih
produkti so pomembni za za razvoj možganske skorje in za pravilno delovanje nekaterih nevrotransmitorskih sistemov.

3.2 Dejavniki iz okolja

3.2.1 Epidemiološke študije

Epidemiološko so preučevali dolgo listo izpostavljenosti (pred in/ali po rojstvu) potencialno nevarnim dejavnikom iz okolja, kot so:
nespecifični stres, mentalna in fizična zloraba, pomanjkljiva prehrana ali uživanje prepovedanih drog ali psihotropnih zdravil, izpostavljenost
infekcijam z nevrotropnimi virusi, obporodne in poporodne poškodbe, pomanjkanje materinske nege in življenje v urbanem okolju. Številne
epidemiološke študije so preučevale tudi interakcije teh dejavnikov med seboj in s specifičnim genotipom. Na osnovi teh raziskav so postavili
številne hipoteze za nastanek shizofrenije. Našli so povezavo med visoko starostjo očetov ob spočetju otrok s shizofrenijo, kar povezujejo s
prenosom genov z nakopičenimi nukleotidnimi polimorfizmi na potomce. Virusna hipoteza temelji na ugotovitvah povečanega tveganja
zarodka za nastanek bolezni, kadar nosečnost poteka med epidemijo influence, oziroma v zimskih mesecih, ko je influenca pogostejša. V
zadnjem času je pozornost posvečena tudi morebitni vlogi drugih nevrotropnih retrovirusov. Hipoteza obporodnih komplikacij temelji na
ugotovitvah povečanega tveganja za nastanek shizofrenije, kadar zarodek utrpi škodo zaradi komplikacij med nosečnostjo ali ob porodu.
Možganska hipoksija med porodom naj bi še posebej prizadela hipokampus in možgansko skorjo novorojenca. Nekatere študije so pokazale
na povezanost obporodne poškodbe z zgodnejšim nastopom bolezni in s prevladovanjem negativnih simptomov.
Pomembno vlogo na pojavljanje shizofrenije ima socialno okolje, v katerem posameznik živi. Ugotavljali so povečano pojavljanje shizofrenije
v urbanih okoljih, pri priseljencih pa tudi pri avtohtonih prebivalcih, ki so se znašli v manjšini med priseljenci. Ugotavljali so tudi povečano
pojavljanje shizofrenije pri otrocih mater, ki so med nosečnostjo bivale na področjih kjer je vladala lakota ali so potekali oboroženi spopadi.
Zanimiv je tudi vpliv psihoaktivnih snovi na pojavljanje shizofrenije, ugotovili so, da so naborniki, ki so do svojega 18 leta starosti pogosteje
zlorabljali kajenje marihuane šestkrat pogosteje zboleli za shizofrenijo.
3.2.2 Epigenetski vplivi na razvoj možganske skorje
Ta hipoteza temelji na novejših ugotovitvah, da je spremenjeno izražanje genov lahko tudi posledica kovalentnih modifikacij dedne zasnove s
kovalentnimi (epigenetskimi) modifikacijami dedne zasnove ali histonov. Ugotovili so, da se vzorec metilacije DNA pri mitozi, morda pa celo
pri meiozi lahko podeduje na hčerinske celice. Tovrstne modifikacije dedne zasnove so posledica vplivov iz okolja. Metilacija v regulatornih
področjih dednega zapisa lahko vpliva na izražanje genov (podobno kot mutacija regulatornega področja), le da je zanesljivost epigenetskega
dedovanja precej manjša od klasičnega ter da je epigenetska sprememba potencialno reverzibilna.
Na ta način bi lahko dejavniki iz okolja, kot so stres, obporodna hipoksija, pomanjkljiva prehrana (npr. pomanjkanje folata) ali izpostavljenost
drogam pred porodom vplivali na izražanje genov med embrionalnim razvojem in s tem na nepravilen razvoj možganov.
Ugotovili so na primer, da jemanje metamfetamina lahko poveča izražanje DNA-metiltransferaze v GABAergičnih internevronih čelne
možganske skorje. Povečana metilacija DNA je lahko tudi posledica hipoksije ali pomanjkanja folata. Spremenjen metilacijski vzorec DNA v
GABA-ergičnih internevronih možganske skorje ima npr. za posledico manjše izražanje reelina, ki je pomemben za migracijo nevronov,
razvejitev aksonov in sinaptogenezo med embrionalnim razvojem.

5 Patofiziologija nevrotransmitorskih sistemov

5.1 Dopaminergični sistemi v možganih

Dopaminergični sistemi v možganih so nigrostriatni, mezolimbični, mezokortikalni in tuberoinfundibularni sistem. Nigrostriatni sistem izvira
iz substance nigre in projicira v neostriatum (nucleus caudatus in putamen). Mezolimbični in mezokortikalni sistem izvirata iz dopaminskih
nevronov v ventralnem tegmentumu mezencefalona in projicirata v subkortikalna področja limbičnega sistema (septum, tuberculum
olfactorium, nucleus accumbens, amigdaloidno jedro) oziroma v limbično skor­jo (medialni prefrontalni korteks, cingularni, piriformni in
entorinalni korteks). Pri okvari nigrostriatnega sistema je v ospredju parkinsonizem. Disfunkcijo mezolimbičnega in mezokortikalnega
sistema pa povezujemo s pozitivnimi in negativnimi simptomi shizofrenije. Tuberoinfundibularni sistem je kratek in projicira iz hipotalamusa
v hipofizni pecelj, kjer je v stiku s portalnim sistemom hipofize. V adenohipofizi dopamine npr. zavira sproščanje prolaktina.

5.1.1 Dopaminska hipoteza

Ta hipoteza se je uveljavila zaradi učinkov psihofarmakov, ki zvečujejo priliv dopamina na receptorje in spodbujajo pojavljanje pozitivnih
simptomov shizofrenije (npr. amfetamin) in drugih, ki preprečujejo vezavo dopamina na receptorje (antipsihotiki, nevroleptiki), s čimer
zavirajo zlasti pojavljanje pozitivnih simptomov bole­zni. Hipoteza predpostavlja, da je pri shizofreniji (pri simptomih in znakih tipa I) zvečana
stimulacija dopaminskih receptorjev oziroma zvečana aktivnost dopaminskih nevronov mezolimbičnega sistema. Pojav negativnih
simptomov in znakov tipa II pa naj bi bil posledica zmanjšanega dopaminskega prenosa predvsem v čelnem režnju možganske skorje (hipo-
frontalnost), zaradi zmanjšane aktivnosti dopaminskih nevronov ali znižane koncentracije/dopaminskih receptorjev. Pri tem je zanimivo, da
se dopaminski receptorji D1 izraženi v omenjenih GABA-ergičnih internevronih.
Za to hipotezo govori naslednje: s čezmernim zauživanjem amfetamina izzvana psihoza je podobna paranoidni obliki shizofrenije,
prevladujejo pozitivni znaki. Amfetamin lahko povzroči psihotično stanje pri zdravih ljudeh, če ga jemljejo v velikih dnevnih odmerkih ali pa
kronično, navadno z namenom, da zvečajo storilnost in budnost. Amfetamin deluje na dopaminske in noradrenergične nevrone, tako da
pospešuje sproščanje obeh mediatorjev iz presinaptičnih končičev ter zavira njihov ponovni privzem. Teorija daje večji poudarek zvečanemu
prilivu dopamina na receptorje v sinapsah. Psihoza, ki se razvije čez nekaj dni, lahko tudi po prenehanju dajanja amfetamina, je zelo
podobna akutni paranoidni shizofreniji, s halucinacijami, blodnjami in motnjami mišljenja. Iz poskusov na živalih je znano, da pri ponavljanem
dajanju amfetamina pride do senzitizacije na amfetamin in da tudi po prekinitvi dajanja amfetamina dopaminski nevroni sproščajo več
dopamina. Nekateri izsledki kliničnih poskusov kažejo na možnost, da bi amfetamin spodbujal simptome tipa I in zaviral simptome tipa II.
Tako bi lahko predpostavili, da so simptomi tipa I izraz hiperaktivnosti, simptomi tipa II pa hipoaktivnosti dopaminoceptivnih nevronov.

Tipični antipsihotiki (nevroleptiki – klasičnim antipsihotiki) so antagonisti dopaminskih receptorjev D2 in zavirajo zlasti pozitivne simptome in
znake bolezni. Stranska učinka tipičnih antipsihotikov sta povzročanje parkinsonskega sindroma (glej poglavje Parkinsonski sindrom) zaradi
inhibicije dopaminskih receptorjev D2 v motoričnih predelih dorzalnega striatuma ter spodbuda sproščanja prolaktina zaradi inhibicije teh
receptorjev v adenohipofizi. Pri bolnikih s shizofrenijo so v striatumu sicer našli zvišano koncentracijo dopaminskih receptorjev D 2, kar pa je
najverjetneje zgolj posledica dolgotrajnega zdravljenja z antipsihotičnimi zdravili.
Zato se pri dolgotrajni uporabi teh zdravil se namreč lahko pojavi denervacijska dopaminergična hipersenzitivnost striatuma (povečana
odzivnost na dopaminsko stimulacijo), katere posledica so hudi neželeni učinki, ki se lahko pojavijo pri dolgotrajnem zdravljenju z
nevroleptiki. Pojavijo se lahko hiperkinetične motnje gibanja, ki jih imenujemo tardivna diskinezija. Posledica močne inhibicije dopaminskih
receptorjev D2 se lahko pokažejo tudi kot maligni nevroleptični sindrom, ki se kaže z mišično rigidnostjo, vročino, motnjami avtonomnega
živčevja, delirijem in komo (glej poglavje Parkinsonski sindrom). Poleg tega kronično jemanje antipsihotičnih zdravil še dodatno zmanjšujejo
volumen sive možganovine.
5.1.2 Kritika dopaminske hipoteze
Proti dopaminski hipotezi, po kateri bi bilo neravnovesje dopamina v možganih odgovorno za shizofrenijo, govori večtedenski presledek
med začetkom dajanja antagonista dopaminskih receptorjev in ublažitvijo znakov bolezni pa tudi zamik pri nastanku amfetaminske
psihoze. Zagovorniki hipoteze pa v zagovor hipoteze ponujajo naslednjo razlago. Kronične spremembe dopaminergičnega tonusa so
povezane s trajnimi prilagoditvami v postsinaptičnih nevronih. Akutna sprememba dopaminskega tonusa, ki jo povzročajo antipsihotična
zdravila ali pa amfetamin, se zato lahko izrazi šele takrat, ko se različni molekularni procesi v postsinaptičnih nevronih (spremembe genske
ekspresije, potovanja proteinov z aksonskim transportom, spremembe števila sinaps, encimov, receptorjev itd.) v daljšem prehodnem
obdobju prilagodijo na prisotnost zdravila v možganih.

5.1.3 Dopaminska hipoteza in hipofrontalnost

Ker so dopaminski nevronski sklopi diskretne, dobro razmejene funkcionalne enote, je verjetna razlaga, da ima hipoaktivnost čelne
možganske skorje lahko za posledico dezinhibicijo mezolimbičnega sistema. Po tej hipotezi bi hipoaktivnost mezokortikalnega
dopaminskega sistema imela za posledico hipofrontalnost in negativne simptome, zmanjšano delovanje predčelne skorje pa bi imelo za
posledico dezinhibicijo mezolimbičnega dopaminskega sistema in pozitivne simptome. Do te hipoteze so prišli na temelju poskusov na
živalih, ki so jim selektivno okvarili končiče dopaminskih nevronov mezokortikalnega sistema v predčelni skorji. Posledica te okvare je bilo
zvečano sproščanje dopamina v mezolimbičnem sistemu. Na podoben način bi lahko dezinhibicijo mezolimbičnega sistema pripisali izgubi
kontrole čelne skorje nad dopaminskimi mezolimbičnimi nevroni, kot posledico disfunkcije GABA-ergičnih nevronov v čelni skorji.

5.2 Dopaminsko-serotoninska hipoteza

Gre za dopolnitev dopaminske hipoteze, pri čemer je upoštevan vpliv serotoninergičnega sistema na dopaminergični sistem. V možganski
skorji umrlih bolnikov s shizofrenijo so našli znižano koncen­tracijo serotoninskih receptorjev tipa 5-HT2, kar kaže na možnost, da je bil
serotoninski sistem pred smrtjo hiperaktiven in da je zaradi tega upadla koncentracija tega tipa serotoninskih receptorjev. S spoznanji o
serotoninsko-dopaminski interakciji si lahko tudi razložimo, kako halucinogene droge (na primer LSD, meskalin), ki so strukturno podobne
dopaminu in/ali serotoninu in so delni agonisti na nekaterih podtipih serotoninskih in dopaminskih receptorjev povzročijo shizofrenske
simptome.
Za zdravljenje bolnikov, ki se slabo odzivajo na klasične antipsihotike, so se uveljavili atipični antipsihotiki, ki imajo v primerjavi s tipičnimi
antipsihotiki manjšo afiniteto do receptorjev D2, večjo pa do receptorjev D1 in D4 ter do več podtipov receptorjev za serotonin. Obstaja
kar 15 podtipov serotoninskih receptorjev, pri čemer naj bi bilo za delovanje atipičnih antipsihotikov predvsem pomembno zaviranje
podtipa 5-HT2A in aktivacija podtipa 5-HT1A. Večjo učinkovitost pri zdravljenju pozitivnih in negativnih znakov ter manjše povzročanje
parkinsonizma pri uporabi teh zdravil razlagajo z receptorskim profilom atipičnih antipsihotikov, ki jim omogoča bolj selektivno delovanje v
ventralnem striatumu in v predčelni možganski skorji.

5.3 Glutamatergične hipoteze

V zadnjem času je v ospredju zanimanja glutamatergična hipoteza shizofrenije. Postavili so jo na podlagi opazovanj učinkov fenciklidina
(PCP) in ketamina, psihozomimetičnih drog, ki povzročata motnje zaznavanja, blodnje in motnje mišljenja, ki se ne dajo razlikovati od znakov
akutne shizofrenije. Na molekuski ravni ti drogi delujeta kot nekompetitivna antagonista na podtipu NMDA glutamatnega receptorja, zato so
menili, da gre pri hipofrontalnosti za zmanjšan glutamatergični prenos v možganski skorji in postavili hipoglutamatergično hipotezo
shizofrenije.
Po alternativni hiperglutamatergični hipotezi naj bi v predčelni skorji pred izbruhom shizofrenije prevladoval povečan glutamatergični prenos,
kar bi lahko bilo posledica dedno pogojene disfunkcije že večkrat omenjenega podtipa inhibicijskih GABAergičnih internevronov v predčelni
možganski skorji. Sčasoma bi lahko zaradi ekscitotoksičnosti glutamata (glej poglavje Možganska kap) v predčelni skorji prišlo do okvar in
zmanjšanega delovanja piramidnih nevronov (hipofrontalnost, negativni znaki) s posledično dezinhibicijo mezolimbičnih dopaminergičnih
nevronov (pozitivni znaki).

6 Izpitne teme
 Kakšno je razmerje med genetskimi, epigenetskimi in okoljskimi dejavniki v razvoju shizofrenije?
 Kakšne spremembe kažejo na motnjo v razvoju možganske skorje?
 Kakšne so presnovne motnje v možganih, ki jih lahko izmerimo in vivo?
 Dopaminska hipoteza shizofrenije.
 Udeleženost drugih (nedopaminskih) nevrotransmitorskih sistemov pri izražanju simptomov shizofrenije.
7 Viri
nd
Higgins ES, George MS. The neuroscience of clinical psychiatry. The pathophysiology of behavior and mental illness. Schizophrenia. 2 ed. Philadelphia:
Wolter Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins, 2013: 275-286.
Laurelle M, Kegeles LS, Abi-Dargham A. Glutamate, dopamine and schizophrenia. Ann NY Acad Sci 2003: 138–58.
th
Kandel ER. Disorders of thought and volition: schizophrenia. In: Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, eds. Principles of neural science. 4 ed. New York:
McGraw-Hill, 2000: 1189–208.
Patel KJ, Pinals DA, Breier A. Schizophrenia and other psychoses. In: Kay J, Tasman A, eds. Essentials of Psychiatry Chichester: John Wiley & Sons Ltd, 2006:
495–532.
Sket D. Biološki modeli shizofrenije. V: Ribarič S, ur. Izbrana poglavja iz patološke fiziologije 9. izd. Ljubljana: Medicinska fakulteta, Inštitut za patološko
fiziologijo, 2003: 316–22.
Sket D. Neural substrates to schizophrenia. V: Kocmur M, ur. Shizofrenija: diagnoza, zdravljenje, rehabili­tacija. Ljubljana: Psihiatrična klinika Ljubljana, 1997:
20–35.
Sket D. Patofiziološke osnove nevroleptičnega zdravljenja. V: Romih J, Žmitek A, ur. Nevroleptično zdrav­ljenje. Begunje: Psihiatrična bolnišnica Begunje,
1996: 19–39.