FARMAKOLOGIJA

ANTIPARKINSONICI
Poremećaji pokreta se povezuju sa bolestima bazalnih
ganglija u velikom mozgu.

Bolesti bazalnih ganglija se manifestuju ili kao

siromaštvo motorike sa rigiditetom mišića (akinetsko-
rigidni sindrom)
ili kao pojava nevoljnih pokreta (diskinezije)

Akinetsko-rigidni sindrom
Parkinsonova bolest i parkinsonizam

Diskinezije
Tremor
Horeja
Distonija
Tikovi
Opšti izgled bolesnika
Idiopatski (primarni) parkinsonizam-Parkinsonova bolest

Simptomatski (sekundarni) parkinsonizam- encefalitis,

otrovi (mangan, CO2, cijanid, ugljen disulfid, metanol) ili
lekovima (antipsihotici, rezerpin), tumori glave, traume
glave, vaskularni poremećaji.

Dijagnoza parkinsonizma obuhvata klasičan trijas:

• Bradikinezija
• Rigiditet
• Statički tremor uz gubitak posturalnih refleksa
 Objašnjenja:

Bradikinezija – siromaštvo pokreta

Rigor – povišeni tonus mišića

Horea i atetoza

Horeja - ponavljajući, kratki, široki, nalik plesu,

nekontrolisani pokreti koji počinju u jednom delu tela i
prelaze često na drugi deo tela.

Atetoza - spori, valoviti, savijajući pokreti, posebno ruku

i nogu.

Horeja i atetoza se mogu pojaviti zajedno (horeoatetoza).

Parkinsonova bolest

U Srbiji oko 20000 obolelih, u svetu oko 6 miliona

Nasumični izbor poznatih ličnosti

obolelih od Parkinsonove bolesti:
Salvador Dali, Fidel Kastro, Adolf Hitler

Poznati ljudi iz sporta i šou-biznisa koji su oboleli od Parkinsonove bolesti

Neurohemijska osnova
parkinsonizma

Osnovno oštećenje u
parkinsonizmu je progresivna
degeneracija dopaminergičkih
neurona u Pars compacta
substantiae nigrae. Kao
posledica, lezije nigrostrijatnih
projekcija i nedostatak dopamina
u nivou strijatuma.
Potrebno je da 70-80%
nigrostrijatnog dopaminergičkog
sistema bude van funkcije da bi
se ispoljili prvi znaci
parkinsonizma.
U mozgu bolesnika snižene su i koncentracije NA
za 40-70% (gubitak neurona u Locus coeruleusu).
Posledica je degeneracija ceruleo-kortikalnih
projekcija (intelektualno propadanje, depresija)

Holinergička inervacija je intaktna.

Smatra se da je oslabljen tonički inhibitorni uticaj

dopaminergičkih nigrostrijatnih projekcija na
strijatne holinergičke neurone.

Odraz funkcionalne hiperaktivnosti holinergičkih

neurona su poremećaji pokreta u parkinsonizmu.
Starenje i parkinsonizam

Sa starenjem nastaje postepeno sniženje nivoa

dopamina u strijatumu (smanjenje za 5-8% po svakoj
deceniji života posle 20 godina).

Kod većine osoba starijih od 65 godina količina

dopamina u strijatumu smanjuje se na polovinu
vrednosti koje postoje pri rođenju.

Zaključak: u svakom čoveku, pod uslovom da živi

dovoljno dugo, razviće se slika parkinsonizma.
Stoga, osnovni farmakoterapijski pristup lečenju ove
bolesti podrazumeva primenu:

• Lekova koji ponovo uspostavljaju dopaminergičku

inhibitornu kontrolu

• Lekova koji koče pojačanu ekscitaciju centralnih

holinergičkih neurona
Najvažniji lekovi u terapiji parkinsonizma su:

• Levodopa (L-DOPA)
L-DOPA + benzerazid (inhibitor dekarboksilaze)
L-DOPA + karbi-DOPA (inhibitor dekarboksilaze)

• Antiholinergički lekovi
Triheksifenidil
Prociklidin

• Agonisti dopaminskih receptora

Bromokriptin
Pergolid

• Amantadin
• Selegilin
L-DOPA

Dopamin posle sistemske primene ne prolazi hematoencefalnu

barijeru.

L-DOPA (aminokiselina) kao prekursor dopamina prodire u mozak

gde se metaboliše u aktivni dopamin.

Mehanizam dejstva
Deluje na dopaminske D1 i D2 receptore u velikom mozgu.

D1 receptori su vezani za adenilatnu ciklazu (stimulacijom ovog

enzima dolazi do pojačane sinteze cikličnog AMP) koji kao drugi
glasnik ostvaruje brojne efekte dopamina.

D2 receptori nisu vezani za adenilatnu ciklazu.

Receptori D1 su lokalizovani u zona compacta
substantiae nigrae.

Receptori D2 su lokalizovani u strijatumu i

presinaptički u substatia nigra.

Povoljno antiparkinsonsko delovanje se pripisuje

pre svega stimulaciji D2 receptora.

Poznato je da antagonisti D2 receptora izazivaju

simptome parkinsonizma.
L-DOPA

Farmakokinetika
Brza resorpcija iz tankog creva
Maksimalna koncentracija u krvi posle 1-2 sata. Poluvreme
eliminacije iznosi 1-3 časa.
Oko 2/3 primenjene doze javlja se u toku 8 sati u urinu u obliku
metabolita HVA (homovanilna kiselina) i DOPAC (dihidroksi-
fenil-sirćetna kiselina).

Samo mali procenat (1-3%) ulazi u mozak gde se dekarboksiliše

u dopamin.

Najveći deo dekarboksilacije se odigra u perifernoj cirkulaciji i

GIT i stoga taj deo ne može ispoljiti centralne efekte.
Iznete činjenice ukazuju da se L-DOPA u terapiji
mora koristiti u velikim dozama ako se primenjuje
sama.

Kada se primeni zajedno sa perifernim inhibitorima

DOPA-dekarboksilaze, veća količina ostaje na
raspolaganju za ulazak u mozak.

Kombinovanom primenom, dnevne doze L-DOPA

mogu se smanjiti i do 75%.
Klinička primena L-DOPA

Daje se p.o., početna doza 1 g a zatim se povećava postepeno do najviše

5 g dnevno.

Najbolji rezultati se postižu u prvim godinama. Zbog razvoja neželjenih

efekata kasnije se doze moraju smanjivati.

Posle duže primene, povećane količine dopamina dovode do

desenzibilizacije dopaminskih receptora, smanjenja njihovog broja
(nishodna regulacija receptora) i pada terapijske efikasnosti.

Zbog perioda naglog pogoršanja oboljenja (on-off fenomen)

preporučuje se:

• L-DOPA se daje u kraćim vremenskim intervalima (manje doze) ili

• Primenjuje se drug holidays (nekoliko dana).
L-DOPA sa inhibitorima DOPA-dekarboksilaze

U praksi se L-DOPA daleko najčešće primenjuje sa nekim od inhibitora

(karbi-DOPA, benzerazid).

Prednosti kombinovane primene - manje doze L-DOPA, neželjena

dejstva slabije izražena.

L-DOPA sa inhibitorima katehol-O-metil-transferaze (COMT)

Tolkapon (Tasmar) inhibira COMT i povećava biološku raspoloživost L-

DOPA. Tolkapon omogućuje smanjivanje dnevne doze L-DOPA.
Primenjuje se u dozi od 100 mg.

Obzirom na hepatotoksičnost ovog leka neophodna je kontrola stanja

funkcije jetre svakih 14 dana.
Interakcija sa drugim lekovima

• Piridoksin ubrzava dekarboksilaciju L-DOPA u krvi (smanjena

mogućnost prelaska u mozak)
• Potenciranje efekata drugih simpatikomimetika i antihipertenziva
• Fenotiazini i butirofenoni (blokadom dopaminskih receptora)
umanjuju efekte L-DOPA.
• Davanje L-DOPA i MAO inhibitora dovodi do razvoja
hipertenzivnih kriza.
• Rezerpin (prazni depoe dopamina)-antagonizuje dejstvo L-DOPA.

Neželjeni efekti

Anoreksija 80% kada se L-DOPA primenjuje sama

Nauzeja
Povraćanje 20% kada se L-DOPA primenjuje
zajedno sa inhibitorima dekarboksilaze

Tahikardija, ekstrasistole (višak kateholamina na periferiji)

Posle dužeg lečenja (epilog)
Diskinezije (lice, ekstremiteti)

Na osnovu kliničke prakse, i preporučeni odmor od

lekova, zbog kompletne imobilnosti obolele osobe,
nosi sa sobom povećani rizik od pneumonije, venske
tromboze, plućne embolije i psihičke depresije.
Kontraindikacije

• Psihoze
• Glaukom zatvorenog ugla
• Melanom (L-DOPA prekursor melanina u koži)
• Peptički ulkus (pojačano krvarenje)
Antiholinergički lekovi

• Triheksifenidil
• Etilbenzatropin
• Biperiden

Prednosti
• Svi ovi lekovi inhibiraju centralne holinergičke mehanizme
• Mogu se kombinovati sa L-DOPA

Mane
Neželjeni efekti kao posle primene atropina.
• Sušenje usta
• Poremećaj akomodacije oka
• Vrtoglavica
Agonisti dopaminskih receptora

• Bromokriptin
• Pergolid
• Kabergolin
• Ropinirol i pramipeksol

Prednost
Imaju dugotrajnije dejstvo od L-DOPA. Sa ovim
lekovima se često započinje terapija oboljenja
kako bi se odložila primena L-DOPE.
Bromokriptin

Polusintetski derivat alkaloida ražne glavnice

Mehanizam dejstva
Parcijalni agonista presinaptičkih dopaminskih D2 receptora
(po dejstvu sličan L-DOPA, ali nije lek prve linije u terapiji parkinsonizma)

Indikacije
Kada L-DOPA ne deluje ili se javljaju teška neželjena dejstva

Dnevne doze- 7,5 - 30 mg.

Neželjeni efekti
Anoreksija, nauzeja, povraćanje, hipotenzija, srčane aritmije, diskinezija,
konfuzija

Kontraindikacije
• Psihoze
• Svež infarkt miokarda
Pergolid

Agonista D1 i D2 receptora.

Indikacije
Kod bolesnika gde se ne primenjuje L-DOPA

Neželjeni efekti
Isti kao kod bromokriptina.
Dnevna doza- 0,05 mg uz postepeni porast do 3 mg dnevno.

Kabergolin
Agonista D2 receptora
Dejstvo je 4 puta jače u odnosu na bromokriptin.

Ropinirol i pramipeksol
Brz razvoj stabilnog terapijskog odgovora (1 nedelja)
Manje neželjenih GIT tegoba.
Ovi novi lekovi sve češće zamenjuju L-DOPA ili L-DOPA + kombinacije.
Amantadin

Lek iz grupe antivirotika

Mehanizam dejstva
Potenciranje metabolizma dopamina.

Klinička primena
Efekat slabiji i kraćeg trajanja u odnosu na L-DOPA

Terapijska doza- 100 do 200 mg dnevno.

Neželjeni efekti
Depresija, nesanica, razdražljivost, konfuzija

Kontraindikacije
Epilepsija
Srčana insuficijencija
Selegilin

Visoko selektivni inhibitor mono-amino-oksidaze tipa B (MAO-B).

Ovaj izoenzim je prisutan u CNS a drugi (MAO-A) u GIT.

Za razliku od većine drugih MAO inhibitora, ne prouzrokuje

snažno, po život opasno potenciranje dejstva tiramina. Stoga ovaj
lek može da se primenjuje i sa L-DOPA.

Mehanizam dejstva
Inhibicija metaboličke razgradnje dopamina. Ovo omogućava da
se smanji terapijska doza L-DOPA i izbegnu neželjeni efekti.

Početna terapijska doza- 5 do 10 mg.

Ostali poremećaji pokreta

Tremor
Karakteristika
Ritmički oscilatorni pokreti određenih grupa skeletnih mišića

• Fiziološki posturalni tremor (odgovorni adrenergički beta-receptori)

Terapija-propranolol (blokator beta1 i beta2)

• Esencijalni (porodični) tremor (odgovorni adrenergički beta-receptori)

Terapija- propranolol (blokator beta1 i beta2), metoprolol (blokator beta1)
Terapijske doze propranolola- 240 do 320 mg dnevno.

• Intencioni tremor-nastaje za vreme izvođenja pokreta

Terapija- nema efikasne terapije
Hantingtonova bolest

Nasledna bolest, progresivna demencija i horeja.

Horeja nastaje zbog poremećaja ravnoteže između dopamina, Ach i GABA u

bazalnim ganglijama (dominantna prekomerna aktivnost dopaminergičkih
nigrostrijatnih puteva)

Terapija
Rezerpin
Fenotiazini
Butirofenoni

Doza (haloperidol)- 1 mg/2 puta dnevno

Tikovi
Hronični multipli tikovi (Gilles de la Tourette sindrom)

Terapija- haloperidol od 0,25 do 0,5 mg dnevno.

Tardivna diskinezija
Težak poremećaj koji nastaje posle dugotrajne primene neuroleptika.
Karakteristika- različiti nenormalni pokreti

Razvoj bolesti zbog pojačane dopaminergičke aktivnosti (povećana

osetljivost dopaminskih receptora)

Ireverzibilni poremećaj, nema uspešnog lečenja.

Lekovi u terapiji spasticiteta

Karakteristika
Povišeni tonus skeletnim mišića
Pojačana proprioceptivna refleksna aktivnost
Pojačanje polisinaptičkih refleksa
Često udružen (spasticitet) sa cerebralnom paralizom, multiplom
sklerozom i apopleksijom.

Terapija
Diazepam
Terapijska doza- 5 do 50 mg dnevno

Baklofen
Oralni GABA-mimetik (agonist GABAB receptora)
Ista efikasnost kao kod diazepama, slabija sedacija.
Terapijska doza- 30 do 100 mg dnevno.
Lekovi u terapiji spasticiteta

Dantrolen

Sličan antiepileptiku fenitoinu.

Ne deluje na CNS.

Mehanizam dejstva
Smanjuje snagu mišićne kontrakcije (u samom mišićnom vlaknu,
promena metabolizma Ca+)
Srčani i glatki mišići samo neznatno deprimirani

Posebna indikacija za dantrolen je maligna hipertermija koja nastaje

posle primene opštih anestetika i neuromišićnih blokatora.

Terapijska doza- i.v. (1 do 10 mg/kg)

Alchajmerova bolest

Oštećenje kognitivnih funkcija, postepena nezaustavljiva

progresija.

Karakteristika
Atrofija cerebralne kore i gubitak kortikalnih i subkortikalnih
neurona. Najjače izražen nedostatak Ach (posebno nucleus
basalis Meynert). Prisutne skupine beta-amiloida (polipeptid)

Terapija
Antiholinesterazna jedinjenja (takrin, donepezil, rivastigmin,
galantamin)

Neželjena dejstva
Grčevi u stomaku, nauzeja, povraćanje, dijareja
Uspeh terapije- nezadovoljavajući