Prof.

Dr Nevena Divac

NEŽELJENA I TOKSIČNA
DEJSTVA LEKOVA
Kratka istorija

 Javnost: hloroform – aritmije (1843)

 Država (FDA): sulfanilamid u dietilen glikolu –
107 smrtnih slučajeva (1937)
 Farmaceutska industrija (ispitivanja):
talidomid (1962.) – Kefauver- Harrisov
amandman FDA kojim se zahteva premarketinško
ispitivanje EFIKASNOSTI i BEZBEDNOSTI lekova
 • Na tržištu u Nemačkoj u slobodnoj
prodaji od 1.10.1957.
Talidomid • Sedativ sa, kako se tvrdilo,
retkim i blagim neželjenim efektima
• Propisivan trudnicama kao lek
protiv jutarnje mučnine
• Pretklinička ispitivanja izvršena
samo na pacovima (drugačiji
metabolizam)
• Kasnija ispitivanja na zečevima i
majmunima pokazala su iste
katastrofalne neželjene reakcije
kao i kod ljudi
The Lancet, December 1961
 Bezbednost lekova

 Ne postoji idealan lek, lek čiju upotrebu ne

prati rizik od komplikacija
 Ključ je znanje
 Posledice komplikacija farmakoterapije:
 Zdravstvene
 Legalne
 Etičke
 Ekonomske
 Neželjeno dejstvo leka
(Adverse drug reaction)

 World Health Organization (Svetska Zdravstvena

Organizacija): “response to a drug which is noxious
and unintended and which occurs at doses
normally used in man for prophylaxis, diagnosis, or
therapy of disease or for the modification of
physiologic function”
u prevodu:
 Neželjena reakcija je odgovor na
lek koji je štetan i nenameravan
 Javlja se prilikom primene
uobičajenih doza kod čoveka
 U profilaktičke, dijagnostičke ili
terapijske svrhe ili u cilju
modifikacije fiziološke funkcije
Neočekivana neželjena
reakcija
 Reakcija na lek čija priroda,
ozbiljnost ili ishod nisu opisani u
sažetku karakteristika leka,
odnosno brošuri za istraživača za
lekove koji su u kliničkim
ispitivanjima
Neželjeni događaj (SZO)

 Any untoward medical occurrence in a patient or

clinical investigation subject administered a
pharmaceutical product and which does not
necessarily have a causal relationship with this
treatment
 An adverse event (AE) can be any unfavourable
and unintended sign (including an abnormal
laboratory finding), symptom, or disease
temporally associated with the use of a
medicinal (investigational) product, whether or
not related to the medicinal (investigational)
product
 Neželjeni događaj (Adverse
drug event)
 Neželjeno iskustvo koje se dogodilo u
periodu primene leka i za koje uzročno-
posledična veza sa primenom leka ne
mora da bude dokazana
 Neželjeno iskustvo predstavlja bilo koji
nenameravani i neželjeni znak, abnormalni
laboratorijski nalaz, simptom ili bolest,
vremenski povezan sa primenom leka
Neželjeno dejstvo vs.
neželjeni događaj
Utvrđivanje kauzalnog odnosa
lek-neželjeni događaj
 Interpretacija rezultata
Score Interpretation of Scores
Definite. The reaction (1) followed a reasonable
temporal sequence after a drug or in which a toxic
drug level had been established in body fluids or
Total Score
tissues, (2) followed a recognized response to the
>9
suspected drug, and (3) was confirmed by
improvement on withdrawing the drug and
reappeared on reexposure.

Probable. The reaction (1) followed a reasonable

temporal sequence after a drug, (2) followed a
recognized response to the suspected drug, (3) was
Total Score
confirmed by withdrawal but not by exposure to the
5 to 8
drug, and (4) could not be reasonably explained by
the known characteristics of the patient’s clinical
state.

Possible. The reaction (1) followed a temporal

sequence after a drug, (2) possibly followed a
Total Score
recognized pattern to the suspected drug, and (3)
1 to 4
could be explained by characteristics of the patient’s
disease.
Doubtful. The reaction was likely related to factors
Total Score ≤0
other than a drug.
 Još malo o terminologiji...

 neželjeno dejstvo - u fokusu lek

 neželjena reakcija - u fokusu pacijent
 neželjeni događaj - ne mora biti u vezi sa primenom
leka, ali je u vremenskoj korelaciji
 nus-efekat (side effect): poznati i očekivani efekat
leka, a nije terapijski koristan (nepoželjan termin!)
 farmakovigilanca
Farmakovigilanca

 Pharmakon (grčki: lek), vigilans (latinski:

budan, oprezan)
 Nauka o prepoznavanju, prikupljanju, proceni
i sprečavanju neželjenih dejstava lekova
Farmakovigilanca - zadaci

 Rana identifikacija problema

 Brza procena pozitivnih i negativnih posledica
po pojedinca i zajednicu
 Utvrđivanje uzročno-posledičnih veza
 http://www.alims.gov.rs/latin/farmakovigilan
ca/
www.alims.gov.rs
 Epidemiološki podaci

 Neželjena dejstva lekova su razlog za oko 7%

hospitalizacija (Pirmohamed M et al., BMJ 2004)
 Oko 15% pacijenata tokom hospitalizacije ima
neželjenu reakciju na lek (Davies EC et al., Plos One 2009)
 Neželjena dejstva lekova su među vodećih 10
uzroka smrti u svetu (Wester K et al, Br J Clin Pharmacol 2008)
Faktori koji utiču na incidencu
i težinu neželjenih dejstava

 Bolesnik – starost, fiziološka stanja (graviditet,

laktacija); oboljenja jetre i bubrega; alergijska
predispozicija; zavisnost od supstanci)

 Lekar – nepravilno uzeta anamneza, neadekvatan

izbor leka ili kombinacije lekova, neadekvatna dužina
primene lekova, pogrešno doziranje

 Lek – mala terapijska širina, interakcije izmedju

lekova pri istovremenoj primeni više lekova,
neodgovarajuća farmaceutska formulacija leka
Lekcija koju smo naučili još u
IV veku pre Hrista:
“Primum non nocere!”
Klasifikacija neželjenih
efekata lekova po učestalosti

 Veoma česta - češće od 1 na 10 pacijenata (˃10%)

 Česta - kod 1-10 na 100 pacijenata (1-10%)
 Povremena - kod 1-10 na 1 000 pacijenata (0.1-1%)
 Retka - kod 1-10 na 10 000 pacijenata (0.01-0.1%)
 Veoma retka - ređe od 1 na 10 000 pacijenata
(˂0.01%)
 Nepoznata učestalost - ne može se utvrditi na
osnovu raspoloživih podataka
Neophodna veličina uzorka za
detekciju neželjenog dejstva

Incidenca neželjenog dejstva Broj opserviranih pacijenata za

detekciju 1, 2 ili 3 slučaja n.d.

1 2 3
1:100 300 480 650
1:200 600 960 1300
1:1000 3000 4800 6500
1:10000 30000 48000 65000
Klasifikacija neželjenih
efekata lekova po težini

 Blaga (mild)
 Umereno teška (moderate)
 Teška (severe)

 Ozbiljna (serious)
Ozbiljna neželjena dejstva
mogu da:

 dovedu do letalnog ishoda

 ugroze život pacijenta (life-threatening)
 zahtevaju hospitalizaciju ili produženje
hospitalizacije
 dovedu do trajne onesposobljenosti
 izazovu kongenitalnu manu ili smrt ploda ili
 drugo medicinski značajno stanje
Najčešće lokalizacije
neželjenih reakcija na lekove
 Gastrointestinalni sistem (35%)
 Neuromuskularni (15%)
 Endokrini (13%)
 Koža, krv, bubrezi, pluća (po 5%)
Klasifikacija neželjenih
dejstava lekova po mehanizmu
nastanka
 Type A: Augmented pharmacologic effects -
dose dependent and predictable
 Intolerance
 Side Effects
 Type B: Bizarre effects (or idiosyncratic) - dose
independent and unpredictable
 Type C: Chronic effects
 Type D: Delayed effects
 Type E: End-of-treatment effects
 Type F: Failure of therapy
 Type G: Genetic material is affected

Rawlins MD, Thompson JW. Pathogenesis of adverse drug reactions. In: Davies DM, ed. Textbook of adverse drug reactions. Oxford: Oxford University Press, 1977:10.
A i B tip: osnovna
klasifikacija
Tip A (“augmented”- Tip B (“bizarre”-neobične,
pojačana, očekivana dejstva neočekivane reakcije
lekova) bolesnika)
Farmakološke Reakcije preosetljivosti ili idiosinkrazije
Dozno-zavisne Ne zavise od doze
Predvidljive Nepredvidljive
Reproducibilne in vitro ili in vivo Nereproducibilne
Češće (≈75%) Retke (≈25%)
Obično nisu ozbiljne Obično su ozbiljne
Većina otkrivena pre registracije Većina otkrivena posle registracije
Relativno mala smrtnost Relativno velika smrtnost
Tip A neželjenih dejstava
(Augmentacija) – dejstva lekova
 Indukovana su:
 istim farmakološkim mehanizmom kao i terapijska dejstva

 Mogu predstavljati:
 Pojačanje željenog terapijskog efekta: npr. hipotenzija kod primene
antihipertenziva
 Neželjeni efekat koji je posledica neselektivnosti (the stimulation of
untargeted receptors): opstipacija kod primene morfina
 Direktno su dozno-zavisna
 Posledica neodgovarajućeg doznog režima (prevelike doze ili prečestog
uzimanja leka)
 Posledica izmenjene farmakokinetike (npr. bolesti bubrega, jetre,
hipoalbuminemija, starost)
 Posledica izmenjene farmakodinamike (predispozicija)

 Predvidljiva, najčešća (oko 80% svih neželjenih efekata)

Primeri neželjenih efekata
tipa A
 Antikoagulantni lekovi: krvarenje
 Antihipertenzivi: hipotenzija
 Antidijabetici: hipoglikemija
 β blokatori: bradikardija, bronhospazam kod
obolelih od astme
 Antipsihotici: hiperprolaktinemija,
parkinsonizam
 Opioidi: opstipacija
Preporuke kod neželjenih
dejstava tipa A
 Prijava nije potrebna
 Intervencija: smanjenje doze, po potrebi
primena leka suprotnog dejstva (npr. glukoza
kod hipoglikemije)
 Prevencija: pažljivo doziranje, praćenje
terapijskog efekta
 Tip B neželjenih dejstava
(Bizarna) – reakcija pacijenta
 Ne zavise od primenjene doze leka, nepredvidljiva
su i nereproducibilna
 Mogu ozbiljno ugroziti zdravlje i život pacijenata
 Njihova incidenca je mala: 1:10000 – 1:100000.
 Etiologija:
 Imunološki mehanizmi (alergijske reakcije)
 Idiosinkrazije (neočekivane reakcije, genetski uslovljene)
Primeri neželjenih dejstava tipa
B: alergijske reakcije na lekove

 Mehanizmi preosetljivosti (Gel&Coombs):

 Tip I-neposredna, anafilaktička osetljivost
 Tip II-citotoksične reakcije
 Tip III- imunokompleksna reakcija
 Tip IV-reakcije kasne preosetljivosti
 Klinički oblici alergija na lekove:
 Urtikarija, bronhospazam, hipotenzija (anafilaktička
reakcija)
 Hematološke reakcije
 Kožne reakcije
 Hepatitis, nefritis i dr.
 Tip I:neposredna, anafilaktička
reakcija
 Antigen izaziva stvaranje IgE antitela koja se
vezuju za mastocite i eozinofile (senzitizacija)
 Ponovna ekspozicija antigenu (leku, hapten-
protein kompleksu) dovodi do oslobađanja
histamina, PAF i citokina
 Urtikarija, edem mekih tkiva, bronhospazam,
hipotenzija, angioedem, anafilaktički šok!
 Penicilini, streptokinaza, heparin, lokalni
anestetici, ACE inhibitori
 Alergijska reakcija I tipa počinje najčešće 30-
60 min. od ekspozicije leku, ali može početi i
posle svega nekoliko minuta
 U retkim slučajevima je moguć kasni početak
(3-4 h posle ekspozicije)
 Moguća je bifazna anafilaktička reakcija,
opservacija je neophodna tokom 24 h
Anafilaktička reakcija i
angioedem
Anafilaktička reakcija

 Kompleksna (multiorganska), ozbiljna

reakcija I tipa
 Prvi simptomi: svrab (dlanovi, aksile)
 Difuzni eritem (trup, generalizacija), urticaria
 Edemi mekih tkiva(peri - orbital, -oral, - genital)
 Edem larinksa (otežan govor, disanje)
 Bronhospazam
 Hipotenzija
 75% uzrok penicilin

 Anafilaktički šok
 Progresija anafilaktičke reakcije do kolapsa
 Letalan u 1-2%
 Faktori rizika: astma, atopijska konstitucija, starije osobe
Tip II: citotoksična
preosetljivost,zavisna od antitela
 Reakcija usmerena ka ćelijama organizma (uz
aktivaciju komplementa)
 Vezivanje antitela na kompleks lek-makromolekul na
ćel. membrani
 Krvne diskrazije:
 Hemolitička anemija (sulfonamidi, metildopa)
 Agranulocitoza (klozapin, sulfonamidi)
 Trombocitopenija (heparin, tiazidi)
 Sve tri loze – aplastična anemija (hloramfenikol)
 Oštećenja jetre i bubrega
 Nekroza jetre izazvana halotanom, intersticijalni nefritis
izazvan NSAIL
Tip III: preosetljivost
posredovana kompleksima
 Antigeni i antitela formiraju komplekse i
aktiviraju komplement
 Sindrom sličan lupusu (hidralazin i prokainamid)
 Vaskulitis (minociklin)
 Serumska bolest (penicilin, NSAIL)

Celecoxib-induced lupus-like syndrome

P. Poza Guedes, R. González‐Pérez and
G. Canto
 Tip IV: reakcije posredovane
ćelijama
 Aktivacija CD4+ i CD8+ T limfocita
 Posle prepoznavanja antigena u asocijaciji sa
MHCII, CD4+ se aktiviraju i produkuju citokine
koji privlače i aktiviraju druge mononuklearne
elije (makrofage i limfocite) koji mogu da stvore
infiltrate
 Aktivirane CD8+ ćelije direktno deluju
citotoksično
 Odložena reakcija (2-3 dana posle ekspozicije,
moguć je i duži period)
 Tuberkulinska reakcija, kontaktni dermatitis
Klasifikacija reakcija
preosetljivosti IV tipa
 Tip IVa, posredovan monocitima sa IFN-γ kao
dominantnim citokinom
 Tip IVb, posredovan eozinofilima sa IL-5 i IL-4
 Tip IVc, posredovan T limfocitima sa perforinom i
granzim B kao efektornim molekulima
 Tip IVd, posredovan neutrofilima sa IL-8
 Predstavnici kutanih reakcija IVa, b, c, i d su:
 maculopapular rash, maculopapular rash with eosinophilia,
 Stevens–Johnson syndrome (SJS),
 toxic epidermal necrolysis (TEN)
 acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)
 SJS/TEN

 Najčešći izazivači: Klasifikacija

 Sulfonamidi SJS Zahvaćeno <10% BSA,

 Beta-laktami: penicilini, eritem. makule
cefalosporini Preklapanje SJS/TEN 10-30% BSA
 Antiepielptici: lamotrigin,
karbamazepin, fenitoin TEN >30% BSA
 Paracetamol
 Nevirapine (non-nucleoside
reverse-transcriptase inhibitor)
 NSAIL
Terapija SJS/TEN

 Obustava leka i hospitalizacija

 Borba protiv hipovolemije
 Analgetici
 Lokalni antiseptici
 Prevencija infekcija
 Prevencija priraslica
 Konsultacija oftalmologa
 Primeri neželjenih dejstava
tipa B: idiosinkrazije
 Genetski uslovljen poremećaj receptora:
 Maligna hipertermija usled abnormalne forme
rijanodinskog receptora, izazvana sukcinilholinom i/ili
halotanom
 Genetski uslovljena disfunkcija demaskirana lekom:
 Deficit G6PD u kombinaciji sa nekim lekovima (primakin)
dovodi do hemolize
 Genetski uslovljen poremećaj metabolizma leka:
 Atipična plazma-holinesteraza dovodi do produženog
delovanja sukcinilholina
Preporuke kod neželjenih
dejstava tipa B

 Obustaviti primenu leka

 Primeniti simptomatsku i suportivnu terapiju
 Prijaviti neželjeno dejstvo centru za
farmakovigilancu
Tip C neželjenih dejstava:
“statistički efekti”
 Poremećaji koji su manje tipični za neželjene
reakcije
 Nejasna vremenska povezanost izmedju
primene leka i pojave neželjene reakcije
 Često dug latentni period
 Nejasan mehanizam
 Nisu reproducibilne
Preporuke kod neželjenih
reakcija tipa C
 Tromboembolijske komplikacije
 Pankreatitis
 GI krvarenje
Toksični efekat leka

 Podrazumeva direktno oštećenje ćelija

lekom, najčešće u dozi iznad preporučene
 Primeri: oštećenje jetre kod trovanja
paracetamolom, vestibulotoksičnost
gentamicina
 Uzroci: lekarska greška, greška farmaceuta,
suicidne namere
 “Sve je otrov i ništa nije bezazleno, jedino je
doza presudna da li je nešto otrovno ili nije”
(Paracelsus)
Toksične doze lekova

 Mogu biti relativne i apsolutne

 Relativna toksična doza: posledica npr.
bubrežne insuficijencije
Akutna, subakutna, subhronična
i hronična toksičnost
 U odnosu na trajanje ekspozicije:
 Akutna toksičnost (do 24h)
 Subakutna toksičnost (1-30 dana)
 Subhronična toksičnost (1-3 meseca)
 Hronična toskičnost (>3 meseca)
 TOKSIČNA DEJSTVA
LEKOVA

TOKSIČNOST USLED TOKSIČNOST U

PREDOZIRANJA UŽEM SMISLU
rezultat stvaranja
pojačanje hemijski reaktivnih
farmakodinamskih efekata metabolita
do neželjenog stepena
oštećenje ćelije
proteini
DNA membranski lipidi

odmah obustaviti primenu biohemijske

teratogeno i morfološke
mutageno promene
kancerogeno

smrt
ćelije
Mehanizmi toksičnog delovanja
lekova
 Posledica osnovnog farmakološkog dejstva
 krvarenje kod predoziranja antikoagulansima
 depresija disanja kod predoziranja morfinom ili
barbituratima
 AV blok kod predoziranja verapamilom
 Posledica delovanja reaktivnih metabolita
leka: nekovalentno ili kovalentno vezivanje za
ciljne molekule i ćelijsko oštećenje/smrt
 toksične doze paracetamola izazivaju oštećenje
jetre jer se stvara reaktivni metabolit leka NAPBQI
koji izaziva niz reakcija
 Oštećenje organa zbog
toksičnog dejstva lekova
(k.srž, jetra, burezi i dr.)
 Toksičnost -
mehanizam nastanka:
 stvaranje slobodnih
radikala kiseonika
 pojava oksidativnog
stresa usled smanjenja
glutationa
 peroksidacija lipida
ćelijske membrane
 modifikacija sulfhidrilnih
grupa različitih enzima
Toksično oštećenje DNK

 Rezultat kovalentne reakcije leka sa DNK je:

 mutageno
 kancerogeno
 teratogeno dejstvo
 Mutageno dejstvo
Oštećenje genotipa ćelije i promena nasledne
konstitucije

- citotoksični alkilirajući agensi (melfalan,

ciklofosfamid, hlorambucil) >>> limfomi i
nelimfocitne leukemije
- ciklofosfamid >>> karcinom mokraćne bešike

Kancerogeno dejstvo
- aktivacija pro-onkogena
- inhibicija tumor-supresornog gena

Usled višestrukih mutacija

Mutageno – kancerogeno
dejstvo
Imunosupresija nastala primenom imunosupresiva
posle transplantacije organa, terapije tumora ili
lečenja reumatoidnog artritisa

- azatioprin + kortikosteroidi >>> limfomi

- povećan rizik za karcinome jetre, bilijarnog trakta,

mokraćne bešike, sarkoma mekih tkiva,
adenokarcinoma bronhija, skvamozni
karcinom kože, maligni melanom
Lekovi mogu usloviti razvoj tumora
putem sledećih mehanizama:Hormoni
kao primer:
 Incidenca vaginalnih adenokarcinoma povećana
je kod devojčica čije su majke uzimale stilbestrol
tokom trudnoće radi odlaganja prevremenog
porođaja*
 Primena estrogena u sklopu hormonske
supstitucione terapije više od pet godina
povećava rizik od pojave karcinoma dojke za oko
50%**
*Herbst AL. Stilbestrol and vaginal cancer in young women. CA Cancer J Clin 1972 Sep-Oct;22(5):292-5.
**Beral V et al. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003 Aug
9;362(9382):419-27.
 Reproduktivna toksičnost
Žene

- citotoksični lekovi >>> disfunkcija ovarijuma sa

amenorejom

Muškarci

- Reverzibilno oštećenje stvaranja ili funkcije

spermatozoida <<< sulfasalazin,
nitrofurantoin, inhibitori MAO, antimalarici
- Ireverzibilno oštećenje, azospermija <<<
citotoksični lekovi – alkilirajući agensi –
ciklofosfamid, hlorambucil
 Reproduktivna toksičnost

 Lek deluje na embrion i

fetus:

I. Direktnim uticajem na
ćelijsku deobu i sintezu
proteina (talidomid,
citostatici, retinoidi)
II. Indirektno uticajem na
uterus ili na hormone
majke
 Teratogenost (teratos-
nakaznost)
- oštećenja skeleta i malformacije unutrašnjih
organa (uginuće ploda, može i da preživi)

- javlja se u toku organogeneze (2.-8. nedelja)

- citotoksični lekovi, antiepileptici, alkohol, varfarin,

fenitoin, Na-valproat, izotretinoin,
kortikosteroidi, ACE-inhibitori,
metronidazol
Teratogenost

 Posledice: smrt embriona ili fetusa, morfoloske

malformacije, funkcionalni i razvojni poremecaji
 Preduslov je da lek prolazi placentnu barijeru:
 Mali molekuli (Mr< 500), lipofilni
 Endogeni transportni mehanizmi
 Protektivni mehanizmi: efflux transporteri (P-gp) i
CYP450
 Maternalno-fetalna distribucija:
 Homogena: amoksicilin, morfin, paracetamol,
nitrazepam
 Visa konc. u fetusu: valproat, ketamin, diazepam
 Visa koncentracija kod majke: prazosin, furosemid
 Faze embriogeneze
 Uzmanje nekih lekova u ranoj trudnoći (period
organogeneze) može dovesti do poremećaja razvoja ploda
i nakaznosti
 Za razliku od mutageneze i kancerogeneze, teratogeneza
nije uslovljena interakcijom leka sa genetskim materijalom
 Dejstvo leka u prvoj nedelji fertilizacije može da
prouzrokuje spontani pobačaj
 Opasno je dejstvo leka od 2 do 8 nedelje fertilizacije
(organogeneza)!!!
 TERATOGENI varfarin, citostatici, alkohol, litijum, fenitoin,
karbamazepin, izotretinoin, ACE inhibitori...
Senzitivnost različitih organa
Bez naslova...
Kategorizacija lekova prema
teratogenom i embriotoksičnom
potencijalu (FDA, USA)
Kategorija A
- apsolutno bezbedni lekovi
Kategorija B
- bezbedni lek prema dosadašnjem iskustvu
Kategorija C
- može se primeniti bez veće opasnosti ako je neophodno
Kategorija D
- postoji realan rizik, ali se može primeniti ako je zdravlje majke jako ugroženo
Kategorija X – apsolutno kontraindikovani
Faza

 teratogeni efekat zavisi od faze intrauterinog

razvoja
 Blastogeneza (0.-14. dan) – najcesce smrtni ishod (pobacaj)
 Organogeneza (15.-90. dan) – morfoloske malformacije
 Fetalni razvoj (90.-280. dan) – funkcionalni razvojni
poremecaji

 Preklinicko testiranje lekova na teratogenost

 Najmanje dve zivotinjske vrste (od kojih jedna ne sme biti
glodar)
 Potvrdjeni teratogeni
 Talidomid – phocomelia
 Isotretinoin i vitamin A (velike doze) – srcane mane i hydrocephalon
 Oralni antikoagulansi – hondrodisplazija, facial abnormalities, CNS
defekti
 Valproat – pormecaj neuralnog tubusa: spina bifida

 Jos:
 Tetraciklini – poremecaji rzavoja zuba i kostiju
 Litium – srcane mane
 Glukokortikoidi – usporen rast
 ACE-inhibitori – insuficijencija bubrega, oligohydramnion, fetalna
hypotenzija, pulmonarna hipoplazija
 Fenitoin i karbamazepin – kraniofacijanle malformacije
Posle organogeneze...

 Uzimanje lekova nakon trećeg meseca

trudnoće ne dovodi do razvoja anatomskih
anomalija kao što je to slučaj u ranim
stadijumima trudnoće
 Fetotoksičnost:
 Progesteron-maskulinizacija, tetraciklini-sive zube
i taloženje u kostima, duvan-usporenje rasta,
aspirin-odlaganje porodjaja, prerano zatvaranje d.
arteriosusa, ACEI-oštećenje bubrega
 Opioidi-fetalni distres sindrom
 Diazepam-hipotonija bebe
Fetalni alkoholni sindrom

>10% dece je izloženo etanolu in utero

7-14 alkoholnih jedinica nedeljno (pogotovo > 5/odjednom) može da

izazove umerena oštećenja fetusa
Principi lečenja trovanja lekovima

 Održavanje vitalnih funkcija

 Snižavanje koncentracije supstance u
organizmu
 Sprečavanje resorpcije
 Ubrzanje eliminacije
 Hemodijaliza
 Antagonizovaje farmakoloških i
toksikoloških efekata supstance (antidoti)
 Odnos rizika i koristi
(risk/benefit ratio)
 The European Union, requires manufacturers to conduct
‘‘adequate ongoing monitoring and benefit/risk evaluation
during the post-authorization period’’ with the aim of ensuring
that ‘‘safety hazards are minimized and the benefits of
treatment maximized by appropriate action.’’
 Dobra praksa u farmakovigilanci se zasniva na prikupljanju
potpunih podataka pomoću spontanih prijava neželjenih reakcija
 Kada se prikupi nekoliko slučajeva iste neželjene reakcije nakon
primene određenog leka (case eries) generiše se signal
 Farmakoepidemiološke studije
Risk/Benefit

 Number needed to
treat vs. Number
needed to harm
(NNT/NNH)
HVALA NA PAŽNJI

nevena.divac@med.bg.ac.rs