Univerza v Ljubljani

Fakulteta za farmacijo

Aškerčeva 7

1000 Ljubljana

ANTIEPILEPTIKI IN HIPNOTIKI

Avtorji: Maša Koritnik

Sandra Kos

Lea Kovač

Nina Kovačič

Renata Kozan

Merve Kuzucu

Bor Kraljič

Tjaša Vižin
 Barbiturati

Ljubljana, maj 2009 Mentor: prof.dr. Danijel Kikelj

2 Maj 2009
 Kazalo vsebine

KAZALO VSEBINE

ANTIEPILEPTIKI...................................................................................................................3
BARBITURATI.......................................................................................................6
Fenobarbital ....................................................................................................6

Metilfenobarbital..............................................................................................8

Primidon...........................................................................................................8

DERIVATI HIDANTOINA........................................................................................9
Fenitoin............................................................................................................9

DERIVATI SUKCINIMIDA.....................................................................................14
Etosukcimid....................................................................................................14

IMINOSTILBENI...................................................................................................15
Karbamazepin................................................................................................15

Okskarbamazepin..........................................................................................15

DERIVATI KARBOKSILNIH KISLIN........................................................................17

Tiagabin.........................................................................................................17

Valprojska kislina...........................................................................................18

Vigabatrin.......................................................................................................19

NOVEJŠI ANTIEPILEPTIKI.....................................................................................21
Gabapentin.....................................................................................................21

Topiramat.......................................................................................................22

Pregabalin......................................................................................................23

Klometiazol....................................................................................................25

Lamotrigin......................................................................................................26

Levetiracetam................................................................................................27

HIPNOTIKI.............................................................................................................................29

...................................................................................................................................................29
BENZODIAZEPINI...............................................................................................31
Klonazepam...................................................................................................32

Flurazepam....................................................................................................33

1 Maj 2009
 Barbiturati

Midazolam......................................................................................................34

Nitrazepam.....................................................................................................36

BENZODIAZEPINOM SORODNA ZDRAVILA.........................................................40

Zolpidem........................................................................................................40

Zopiklon.........................................................................................................41

BARBITURATI.....................................................................................................42
AGONISTI RECEPTORJEV MELATONINA..............................................................43

VIRI IN LITERATURA.........................................................................................................45

2 Maj 2009
 Antiepileptiki

ANTIEPILEPTIKI

Epilepsíja je pogosto kronična nevrološka motnja, za katero so značilne ponavljajoče se

neizzvane konvulzije. To so prehodni znaki in simptomi zaradi nenormalne, čezmerne ali
sinhrone živčne aktivnosti v možganih in vplivajo na motoriko in občutenje. Vsem
simptomom epilepsije je značilna epizodična nenormalna električna aktivnost v možganih.
(11) Epilepsija je definirana z dvema ali več neizzvanima napadoma. (12)
Na osnovi lokacije izbruha nenormalne električne aktivnosti v možganih ločimo dva tipa
epileptičnih napadov, in sicer:
• Generaliziran napad – izbruh vključuje celotno možgansko skorjo; možen je zastoj
dihanja in pomodrelost kože, izguba zavesti za nekaj sekund, možne so motnje mišičnega
tonusa. Taki bolniki imajo tonično-klonične napade (tonično: otrdelost, klonično: tresenje).
• Parcialni napad – izbruh je lokaliziran na določen predel bele substance možganske
skorje (žarišče) in se lahko razširi ali ostane lokaliziran (odsotna/delna motnja zavesti,
zmedenost). Simptomi lahko pomagajo ugotoviti izvor žarišča napada, in sicer je pri krčih v
desni roki žarišče v levi polobli možganov; pri napadu, ki se začne z bliskom svetlobe, je
žarišče v zadajšnjem delu možganov, kjer je področje vida. (13)
Najbolj pogost tip epilepsije je idiopatska epilepsija, pri kateri ne pozanmo vzroka, medtem
ko je pri sekundarni oz. simptomatski epilepsiji vzrok znan, in sicer gre lahko za poškodbo
možganov zaradi pomanjkanja kisika pri kapi, travmi pri rojstvu, lahko tudi pri infekciji
možganov pri meningitisu ali možganskem tumorju. (12)
Mehanizmi delovanja antikonvulzivov
•modifikacija aktivnosti napetostno odvisnih ionskih kanalov,
•povečanje aktivnosti inhibitornih nevrotransmiterjev( GABE),
•zmanjšanje aktivnosti ekscitatornih nevrotransmiterjev: glutamat.
Inhibicija Na-kanalov
Z blokado Na-kanalov je depolarizacija celice onemogočena in akcijski potencial se ne proži
(karbamazepin, fenitoin, valproat, lamotrigin, topiramat).
Inhibicija Ca-kanalov
Inhibiramo T-tip Ca-kanalov, ki delujejo kot ritmovnik za normalno možgansko aktivnost
(karbamazepin, fenitoin, valproat, etosukcimid, levetiracetam, topiramat).
Povečanje delovanja GABA

3 Maj 2009
 Antiepileptiki

Vezava GABA na GABAA receptor na kloridnem ionskem kanalu povzroči vdor kloridnih
ionov v živčno celico in jo hiperpolarizira, tako da je vzdraženje celice težje. Z vezavo
benzodiazepinov se spremeni struktura receptorja in se tako poveča afiniteta za GABA, kar
zmanjša potrebno količino GABA za enak učinek. (14,8)

Slika 1: GABAA receptor

Pogoste napake pri medikamentnem zdravljenju epilepsije (15)

- nepravilna diagnoza (npr. sinkopa, psihogeni napadi, );
- izbor neustreznega PEZ, ki lahko napade poslabša (npr. pri JME in absencah ne predpisujmo
karbamazepina);
- prehitro uvajanje ali prevelik začetni odmerek PEZ;
- premajhen končni odmerek PEZ;
- prezgodnje ukinjanje PEZ (bolniki imajo lahko blage neželene učinke in prehitro opustijo
PEZ; potrebno jim je pojasniti, da so nekateri neželeni učinki s strani CŚS lahko prehodne
narave);
- prezgodnje dodajanje drugega PEZ, še preden je dokazana neučinkovitost prvega;
- neupoštevanje dosedanje jetrne okvare pri številnih PEZ (npr. karbamazepin, valproat,
lamotrigin, klonazepam, tiagabin);
- neupoštevanje ledvične insuficience; pozorni moramo biti pri novejših PEZ, ki se v celoti
izločajo skozi ledvica (npr. gabapentin, pregabalin);

4 Maj 2009
 Antiepileptiki

- neupoštevanje interakcij z drugimi zdravili. (8)

Antiepileptic drugs can be divided into eight chemical groups:

1. Compounds with structures of ureides: They are known as classical antiepileptics and
include Barbiturates, Hydantoines, Oxazolidiones, Succinimides, Glutethimides, Acyl ureides.
2. Benzodiazepines: The most commonly-used benzodiazepines for seizure control are
lorazepam and diazepam. Their long term prophylactic use is limited due to a high risk of
tolerance to the anticonvulsant effects.

3. Secondary or Tertiary alcohols: Denzimol, Etchlorvinol, 3-Methylpentin-3-ol, Stiripentol,

chloro ethyl vinyl.

4. Dibenzazepin derivatives: The members of this group are carbamazepine and

oxcarbazepine. These compounds are used as tricyclic antidepressant drugs but are also
common anti-epileptics.

5. Valproic acid derivatives : Basically, they are used in petit mal epilepsy and the
photosensitive epilepsy seizures.

6. Analog of GABA: These drugs, structurally similar to γ-aminobutiric acid, and are
designed the interests of the neurotransmitters in seizure.

7. Hormones: In the treatment of petit mal seizures ACTH and korticosteroids have been
proven to be useful.

8. Other compunds: Acetazolamide, Pirimidon, sulthiame, felbamate.

(18,19,20)

5 Maj 2009
 Barbiturati

BARBITURATI

Barbiturati so substituirani derivati pirimidina z ureidno konfiguracijo in zaradi svoje

lipofilnosti in šibke kislosti dobro prehajajo krvno možgansko bariero. Mehanizem delovanja
antiepileptičnega barbituratov ni poznan, vendar študije kažejo, da sodelujejo pri blokadi Na+
kanalčkov in spodbujanju inhibitornega delovanja GABA. (2)

V klinični uporabi so fenobarbital, metilfenobarbital in primidon. Fenobarbital in primidon

se zaradi izrazitih neželenih kognitivnih učinkov v sodobnem začetnem zdravljenju epilepsije
ne uporabljata več, še vedno pa sta najbolj uporabljani zdravili v deželah tretjega sveta. (8)

Fenobarbital

IUPAC ime: 5-etil-5-fenil-2,4,6(1H,3H,5H)- pirimidintrion

Indiciran je za zdravljenje delne in generalizirane epilepsije, vendar se v odmerkih, potrebnih

za antikonvulzivno delovanje, pojavlja sedacija. Je dolgodelujoč barbiturat, inducira jetrne
encime, zaradi česar tvori interakcije s številnimi učinkovinami, saj znižuje plazemske
koncentracije karbamazepina, valproata, lamotrigina, tiagabina, medtem ko je njegova
plazemska koncentracija zvišana ob prisotnosti valproata. (2)

Mehanizem delovanja

Z vezavo na barbituratno mesto na receptorju GABAA podaljša čas odprtja Cl kanalčkov in

tako podaljša inhibitorno delovanje GABA.

6 Maj 2009
 Antiepileptiki

Sinteza ()

Komentar sinteze

Ciano skupina se z žveplovo(V) kislino hidrolizira do karboksilne skupine, nato poteče

esterifikacija z etanolom.

V naslednji stopnji natrijev etilat (močna baza)odtegne proton aktivirani metilenski skupini
estra, nastalega v prvi stopnji. Tvori se močan nukleofil, ki napade ogljikov atom ene izmed
dveh karbonilnih skupin dietilnega estra oksalne kisline. Ob povišani temperaturi karbonilna
skupina izstopi v obliki ogljikovega monoksida in nastane dietilni ester fenilmalonske kisline.

V tretji stopnji natrijev etilat (močna baza) odtegne proton ogljiku na α-mestu glede na fenilni
obroč in z nukleofilno substitucijo uvedemo etilno skupino z etil bromidom kot reagentom.
Nato izvedemo ciklizacijo s sečnino – prosta elektronska para na dušikovih atomih sečnine
reagirata z ogljikoma karbonilnih skupin in ob izstopu dveh molekul etanola nastane
fenobarbital.

7 Maj 2009
 Antiepileptiki

Metilfenobarbital

IUPAC ime: 5-etil-1-metil-5-fenil-2,4,6(1H,3H,5H)- pirimidintrion

Kot antikonvulziv se uporablja pri generaliziranih in delnih epileptičnih napadih, ima tudi
sedativni učinek, in sicer naj bi pri otrocih povzročal manjšo sedacijo. (2)

Mehanizem delovanja

Z vezavo na barbituratno mesto na receptorju GABAA podaljša čas odprtja Cl kanalčkov in

tako podaljša inhibitorno delovanje GABA.

Komentar sinteze

Postopek sinteze je identičen sintezi fenobarbitala z izjemo tega, da v zadnji stopnji

cikliziramo z metilsečnino in tako dobimo produkt, ki je na dušikovem atomu na mestu 1
substituiran z metilno skupino.

Primidon

IUPAC ime: 5-etildihidro-5-fenil-4,6(1H, 5H)-pirimidindion

Je 2-deoksi derivat fenobarbitala in je indiciran za zdravljenje delnih, toničnih in kloničnih

konvulzij. Izkazuje antiepileptično delovanje še preden fenobarbital doseže terapevtske
koncentracije. Tako kot fenobarbital inducira jetrne encime. (2)

Mehanizem delovanja

Sodeluje pri blokadi napetostno odvisnih Na+-kanalčkov in tako preprečuje visokofrekvenčno

proženje akcijskih potencialov. (9)

Sinteza ()

Komentar sinteze

Nukleofilni skupini malondiamida napadeta karbonilno skupino formamida in poteče

ciklizacija, pri kateri se tvori barbituratom podoben obroč.

8 Maj 2009
 Derivati hidantoina

DERIVATI HIDANTOINA

Fenitoin

IUPAC ime: 5,5-difenil-2,4-imidazolidindion

Mehanizem delovanja

Fenitoin je najučinkovitejši antikonvulziv iz skupine hidantoinov. Uporabljamo ga predvsem

pri zdravljenju grand mal-a, toničnih in kloničnih konvulzijah pa tudi pri večini žariščnih
(parcialnih) oblikah konvulzij. Njegovo delovanje je najverjetneje usmerjeno na stabilizacijo
celične membrane celic. Fenitoin znižuje intracelularno koncentracijo natrijevih ionov, kar je
ugodno pri preprečevanju konvulzij, kjer pride do kopičenja natrija znotraj cerebralnih
nevronov in s tem do depolarizacije membrane. ()

Sinteza
a) Iz 1,2-diketona in sečnine preko pinakolne premestitve (Blitz-ova sinteza)()

vicinalni PINAKOLNA
diol
PREMESTITEV

Komentar sinteze

Najprej poteče adicija sečnine na benzil (1,2-diketon), kjer nastane vicinalni diol. Preko
pinakolne premestitve (kislinsko katalizirana premestitev vicinalnih diolov v aldehide ali
ketone) nastane fenitoin. Pinakolna premestitev poteka v naslednjih stopnjah: najprej pride iz
vicinalnega diola (imidazolon) do premestitve v kislem in nastane imin. Od tega se odcepi
proton, kjer spet pride do premestitve; nastali anion se nato protonira in na koncu sledi še
tavtomerija (laktam – laktim).

9 Maj 2009
 Derivati hidantoina

b) Bucherer – Bergova sinteza ()

Komentar sinteze

Bucherer - Bergova sinteza poteka med ketonom (benzofenon), kalijevim cianidom in

amonijevim karbonatom. KCN adiramo na karbonilno skupino benzofenona in nastane
cianhidrin. Diamonijev karbonat (NH4)2CO3 je vir NH2-skupine, saj na cianhidrinu poteče
substitucija OH-skupine z NH2 – dobimo α-aminonitril. Na α-aminonitrilu poteče »adicija
CO2«, kjer nastali produkt (α-cianokarbaminska kislina) ciklizira in dobimo fenitoin.

Bucherer-Bergova sinteza je prav v tej stopnji, kjer pride do »adicije CO2«, podobna
Streckerjevi sintezi.() Sinteza poteka prav tako preko α-aminonitrila, ki nastane po nukleofilni
adiciji amoniaka in vodikovega cianida, kjer pa v kislem nastane α-aminokislina (hidroliza
nitrila v karboksilno kislino). ()

- Streckerjeva sinteza aminokislin ():

R R NH2 R NH2
NaCN, NH4Cl H+/H2O
O
R' R' CN R' COOH
a-aminonitril a-amino kislina
mehanizem: NH4Cl + NaCN NH
3 + HCN + NaCl

R R R NH2
NH3 HCN
O NH
R' R' R' CN
Strukturne zahteve za antikonvulzivno delovanje hidantoinov:

10 Maj 2009
 Derivati hidantoina

O
R
5 3 NR2
R1
N
H O
• Sam hidantoinski obroč ni aktiven.
• Na mestu 5 mora biti vsaj en H v CH2-skupini substituiran, najbolje s fenilno ali kako
podobno aromatsko skupino. Drugi substituent na tem mestu je lahko aromat
(fenitoin) ali pa alkilna skupina (3-metil-5-etil-5-fenilhidantoin (mefenitoin)).
• N3 je lahko (ni pa nujno) substituiran s krajšo alkilno skupino, saj se v telesu zelo hitro
N-dealkilira (etotoin = 3-etil-5-fenilhidantoin). ()

Sinteze poti za pripravo hidantoinov:

1. Iz 1,2-diketona in sečnine preko pinakolne premestitve (Blitz-ova sinteza)
2. Bucherer – Bergova sinteza
3. Iz cianhidrinov preko hidroksiocetne kisline in kondenzacije s sečnino ()

O
O R R R H
HCN H2N NH2 N O
H+/H2O
R R R OH R OH R
CN COOH A c2O N
cianhidrin H
hidroksiocetna O
kislina
H R3
R N
B O R N
B O
R
R2X R
N R3X N
O R2
O R2

Komentar sinteze
Najprej poteče nukleofilna adicija cianovodikove kisline na karbonilno skupino in nastane
cianhidrin. Tega v kislem pretvorimo v hidroksiocetno kislino (hidroliza ciano-skupine v
karboksilno skupino). V naslednji stopnji poteče kondenzacija (adicija s sledečo
eliminacijo) hidroksiocetne kisline s sečnino (mehanizem – glej spodaj). V odvisnosti od
tega, ali želimo dušik v obroču sustituirati s kakšno krajšo alkilno skupino: najprej v

11 Maj 2009
 Derivati hidantoina

prisotnosti baze kot je npr. NaOH odcepimo proton na imidni skupini (dušik na mestu 3)
in poteče substitucija; nato pa lahko še z močnejšo bazo (npr. NaOMe, NaH) odstranimo
proton na amidnem dušiku (je manj kisel) in nato v naslednji stopnji substituiramo z
željeno skupino, čeprav je za farmakološko delovanje najbolj ugodno, da N1 ni
substituiran.

4. Iz α-hidroksikarboksilne kisline in sečnine preko acetanhidrida kot aktivatorja ()

O O O
O
Ph OH Ph O CH3
2 Ac2O H2N NH2
Ph OH Ph O CH3 -AcOH
O

O O O
Ph N NH2 Ph
H -AcOH
Ph NH
Ph O CH3 N
O H
O
aciklični ureid ciklični ureid
Komentar sinteze

V tem primeru je α-hidroksikarboksilna kislina - benzilna kislina, ki se pogosto uporablja kot

izhodna spojina za sintezo hidantoinov. Benzilno kislino lahko pripravimo iz benzila z
benzilno premestitvijo v alkalnem (glej spodaj). Sečninski NH2-skupini sta šibka nukleofila,
zato povečamo elektrofilnost karboksilne kisline z acetanhidridom. OH-skupino benzilne
kisline prevedemo v ustrezen ester in s tem povečamo elektrofilnost kvarternega C-atoma
benzilne kisline ter hkrati preprečimo, da bi OH-skupina tekmovala s sečninsko NH2-skupino
pri kondenzaciji (nastal bi oksazaolidin). Zaradi tega moramo vzeti vsaj 2-kratni prebitek
acetanhidrida za aktivacijo benzilne kisline.()

12 Maj 2009
 Derivati hidantoina

- Benzilna premestitev ():

O O O O-
OH - OH

O O OH O
H+
OH OH

benzilnakislina
Komentar sinteze

OH- kot nukleofil napade v prvi stopnji eno izmed karbonilnih skupin. V drugi stopnji pride
do premestitve benzila (benzilna premestitev) na mesto druge karbonilne skupine, kjer
nastane O- in v zadnji stopnji dobimo v kislem OH-skupino in s tem benzilno kislino.

13 Maj 2009
 Derivati sukcinimida

DERIVATI SUKCINIMIDA

So zaviralci T-tipa Ca-kanalov.

Etosukcimid

IUPAC ime: 3-etil-3-metil-pirolidin-2,5-dion

Mehanizem delovanja

O natančnem mehanizmu delovanja obstajajo različne razlage. Uporablja se predvsem pri

preprečevanju malih božjastnih napadov, ki jih imenujemo petit mal.

Sinteza ()

Komentar sinteze

V prvi stopnji poteče Knoevenagelova kondenzacija med etil cianoacetatom in butanonom,

pri čemer nastane etil 2-ciano-3-metilpent-2-enoat. V naslednji stopnji na sintetizirano dvojno
vez s konjugativno adicijo pripnemo ciano skupino. Pri tem nastane etil 2,3-diciano-3-
metilpentanoat. V naslednji stopnji v prisotnosti žveplove (VI) kisline poteče dekarboksilacija
in hidroliza do 2-etil-2-metil-jantarjeve kisline. Ta nato ob prisotnosti amoniaka in segrevanju
ciklizira v etosukcimid.

14 Maj 2009
 Iminostilbeni

IMINOSTILBENI

Karbamazepin

IUPAC ime: 5H-dibenzo-[b,f]-azepin-5-karboksamid

Mehanizem delovanja

Karbamazepin blokira napetostno odvisne Na-kanale in s tem prepreči depolarizacijo

membrane, kar je ugodno pri preprečevanju konvulzij, kjer pride do kopičenja natrija znotraj
cerebralnih nevronov in s tem do depolarizacije membrane. Uporablja se ga za parcialne in
generalizirane tonično – klonične napade, pa tudi za nevropatično bolečino. Njegova slabost
je, da je močan induktor encima CYP 3A4 in da se pri kronični uporabi zmanjša biološka
razpolovna doba t½.()

Sinteza ()

Komentar sinteze

V prvi stopnji gre za napad nukleofilnega dušika na elektrofilen ogljik v fosgenu in nastane
sečninski klorid. Nato poteče substitucija klora z amoniakom, ki tudi nevtralizira nastalo
klorovodikovo kislino. Tako dobimo karbamazepin.

Okskarbamazepin

IUPAC ime: 10-okso-5H-dibenzo-[b,f]-azepin-5-karboksamid

Okskarbamazepin

15 Maj 2009
 Iminostilbeni

Mehanizem delovanja

Okskarbamazepin je 10-keto analog karbamazepina. Je predzdravilo, saj se v organizmu

metabolizira v primarni metabolit: 10-hidroksikarbamazepin, katerega plazemske
koncentracije so kar 9-krat višje od koncentracij karbamazepina. Deluje tako, da blokira
napetostno odvisne Na-kanale in s tem onemogoči depolarizacijo celične membrane in
proženje akcijskih potencialov.()

Sinteza ()

Komentar sinteze

Prvi dve stopnji sta identični sintezi karbamazepina; razlika je le v tem, da imamo kot izhodno
spojino 11-metoksi-5H-dibenz-[b,f]-azepin. Metoksi skupina (-OCH3) nam služi kot zaščitna
skupina OH-skupine, ki jo potem v zadnji stopnji v kislem odstranimo in dobimo hidroksilno
skupino. S keto-enol tavtomerijo dobimo okso obliko in s tem okskarbamazepin.

16 Maj 2009
 Derivati karboksilnih kislin

DERIVATI KARBOKSILNIH KISLIN

So antikonvulzivi, ki imajo v svoji strukturi karboksilno skupino.

Tiagabin

IUPAC ime: (R)-1-[4,4-bis(3-metil-2-tienil)-3-butenil]-3-piperidinkarboksilna kislina

Mehanizem delovanja

Tiagabin je derivat nipekotične kisline. Njegovo delovanje temelji na inhibiciji reabsorpcije v

sinaptosomske membrane, nevrone in glia celice. Tiagabin se veže na GABA transporter
GAT1 (selektiven učinek) in tako blokira privzem GABA. S tem se zveča inhibitorno
delovanje GABA. () Z dvemi obroči dosežemo večjo lipofilnost in s tem prehajanje
hematoencefalne bariere, del piperidinskega obroča s karboksilno skupino pa oponaša GABA,
tako da se pritrdi na GAT-1 in ga blokira. () Pogosti stranski učinki so omotičnost, utrujenost,
konfuznost. () Uporablja se proti epilepsiji.

Sinteza ()

17 Maj 2009
 Derivati karboksilnih kislin

Komentar sinteze

V prvi stopnji izvedemo adicijo Grignardovega reagenta (ciklopropil magnezijevega bromida,

nukleofil) na keton in dobimo terciarni alkohol. V drugi stopnji se pod vplivom HBr odpre
ciklopropanski obroč ter eliminira hidroksilna skupina v obliki vode. V naslednji stopnji
izvedemo nukleofilno subsotucijo, in sicer brom zamenjamo z dušikom na etil nipekotinatu.
Na koncu izvedemo še bazično hidrolizo etilnega estra ter resolucijo racemne zmesi, s katero
dobimo le R produkt.

Valprojska kislina

IUPAC ime: 2-propilpentanojska kislina

Mehanizem delovanja

Valprojska kislina je monokarboksilna kislina. Dve alkilni verigi povečata lipofilnost

molekule, da ta lahko prehaja hematoencefalno bariero. Njen mehanizem delovanja še ni
natančno poznan, vendar menijo da deluje preko treh mehanizmov, ki inhibirajo metabolizem
GABA in tako povečajo inhibitorne učinke GABA:

• inhibira SSADH (sukcin semialdehid dehidrogenazo, ki indirektno inhibira GABA),

• aktivira GAD,
• inhibira GABA-T (GABA transaminazo), ki je odgovorna za inaktivacijo GABA-e. ()

Slika ()

Poleg tega, naj bi tudi zmanjšala privzem GABA. Vsi ti učinki naj bi pripomogli k
antikonvulzivnemu in antiepileptičnemu delovanju. Je hepatotoksična, zato je potrebna redna
kontrola jetrnih funkcij. ()

18 Maj 2009
 Derivati karboksilnih kislin

Sinteza ()

Komentar sinteze

Najprej alkiliramo etil ciano acetat. To izvedemo s pomočjo šibke baze, potrebujemo pa 2
molekuli propil bromida. Gre za alkiliranje karboaniona, pri tem pa izstopita 2 molekuli HBr.
Dobimo etil dipropilcianoacetat. Etoksikarbonilna skupina je dobro izstopajoča skupina, zato
zlahka zapusti molekulo. Na koncu izvedemo še bazično hidrolizo nitrilne skupine in jo tako
prevedemo v karboksilno skupino.

Vigabatrin

IUPAC ime: 4-amino-5-heksenojska kislina

Mehanizem delovanja

Vigabatrin je strukturni analog GABA. Deluje tako, da ireverzibilno inhibira GABA-

transaminazo (GABA-T) s tvorbo kovalentne vezi in tako poviša koncentracijo GABA v
centralnem živčnem sistemu. (,) Je efektiven pri pacientih, ki se ne odzivajo na
konvencionalne zdravilne učinkovine. Ima relativno malo stranskih učinkov. Pojavljajo se
predvsem motnje razpoloženja in možne so okvare oči. ()

19 Maj 2009
 Derivati karboksilnih kislin

Sinteza ()

Komentar sinteze

Najprej izvedemo dvojno alkiliranje z 1,4 -dikloro -2- butenom na dietil malonatu. CH2
skupina na dietil malonatu je zelo reaktivna, zato lahko s pomočjo baze (Na- etilat) odcepimo
protona. Tako torej poteče dvojno alkiliranje na dietil malonatu in pa premestitev dvojne vezi
na 1,4 dikloro-2-butenu. Dobimo 1,1-bis(etoksikarbonil)-2-vinilciklopropan. Po dodatku
amoniaka in pod ostrimi pogoji dobimo iz dveh etoksi karbonilnih skupin dve karbamoilni
skupini. Nato poteče intramolekularna nukleofilna substitucija in dobimo obroč pirolidon.
Končno cepimo v kislem intramolekulsko amidno vez in obroč se odpre. Dobimo vigabatrin.

20 Maj 2009
 Novejši antiepileptiki

NOVEJŠI ANTIEPILEPTIKI

Gabapentin

IUPAC ime: 1-(aminomethyl)cyclohexane-acetic acid hydrochloride

Mehanizem delovanja

Gabapentin deluje tako, da poveča sintezo in s tem koncentracijo GABA-e v možganih, domnevajo pa
tudi, da vpliva na Ca kanalčke. Uporablja se za začetno ali dodatno zdravljenje pri žariščnih in
sekundarno generaliziranih napadih. Učinkovit naj bi bil tudi pri tonično-kloničnih napadih. Deluje
sedirajoče in uravnava spanje. Ima zelo ugodno kinetiko, ne inducira jetrnih encimov, ne reagira z
drugimi zdravili, nespremenjen se izloči skozi ledvica. Lahko pa pride do pojava negativnega učinka,
ki se kaže v obliki agresivnosti pri otrocih in pri dementnih bolnikih.. V primerjavi z drugimi novimi
zdravili je sicer manj učinkovit, vendar tudi manj toksičen. Zelo uspešen je pri zdravljenju nevropatske
bolečine. (,,)

Sinteza )

21 Maj 2009
 Novejši antiepileptiki

Komentar sinteze

V prvi stopnji poteče Claisonova kondenzacija estrov, pri čemer nastane tetraedrični
intermediat. Z dehidracijo intermediata z NaOEt dobimo diester. V naslednji stopnji izvedemo
hidrolizo diestra v bazičnem, kjer nastane dikarboksilna kislina. S toploto izvedemo
dekarboksilacijo ene karboksilne skupine, čemur sledi Fischerjeva esterifikacija (z etanolom v
prisotnosti p-toluensulfonske kisline). Nato izvedemo 1,4 – adicijo (Michaelova adicija) z
NaCN, sledi katalitsko hidrogeniranje, kjer reduciramo CN skupino do primarnega amina. S
hidrolizo estrske skupine v vodni razt. NaOH ali HCl v zadnji stopnji dobimo gabapentin.

Topiramat

Mehanizem delovanja
Mehanizem delovanja je še neznanka, verjetno pa vključuje blokado Na kanalov in poveča
sproščanje GABA-e. Je učinkovit pri preprečevanju žariščnih napadov, tonično-kloničnih
napadov in napadov pri miokloni epilepsiji. Uporablja se tudi kot začetna monoterapija pri
novodiagnosticirani epilepsiji, vendar pa je pri tem potrebna previdnost zaradi njegovega
vpliva na kognitivne funkcije in upad telesne teže. Previdnost je potrebna tudi pri bolnikih, ki
so že imeli ledvične kamne, saj poveča tveganje za njihov ponoven nastanek.(,)

22 Maj 2009
 Novejši antiepileptiki

Sinteza )

Komentar sinteze

V prvi stopnji zaščitimo sladkorne OH skupine, v drugi stopnji pa na prosto OH skupino

uvajamo sulfamoil klorid.

Pregabalin

Mehanizem delovanja

Po mehanizmu delovanja predstavlja naslednika gabapentina, saj je njegov učinek precej

močnejši, vendar pa njegovo biološko delovanje ni povezano s samim delovanjem GABA.
Deluje tako, da se v centralnem živčevju veže na podenoto napetostno odvisnih Ca kanalčkov
ter zmanjša vdor Ca in s tem prepreči izločanje nevrotransmiterjev (glutamata, noradrenalina
in substance P) in jih vzdržuje na normalni ravni. S tem ne zavre popolnoma izločanja

23 Maj 2009
 Novejši antiepileptiki

nevrotransmiterjev. Kot dodatno zdravilo je učinkovit pri preprečevanju žariščnih napadov s

sekundarno generalizacijo ali brez nje, uporablja pa se ga tudi pri zdravljenju nevropatske
bolečine in anksioznih stanj.()

Sinteza

O
OH
O CO 2Et

DABCO, H 2O CN
O Cl O Et
CN
CN
2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol, 50 °C piridin

Pd(OAc)2, PPh3
EtOH, CO (300 psi),
50 °C
CN

CN
1.) LiOH, H 2O, THF 2.) HCl,
O H 3N

3.) tert-BuNH2
[(R,R)-(Me-DuPHOS)Rh(COD)]BF 4, COO Et
H2 (45 psi) O

CN
1.) Sponge Ni, KOH, H2 (50 psi),
H2 O, EtOH NH 2
O H 3N
2.) AcOH
OH

O
O

24 Maj 2009
 Novejši antiepileptiki

Mehanizem Baylis-Hillman-ove reakcije:

O
N OH
N
N
C
C
C

konjugativna aldolna
H
N adicija stopnja N
N

N N
N

OH N

OH C

N
CN

N
N

regenerirani
N
DABCO

Komentar sinteze

V prvi stopnji izvedemo Baylis-Hillman-ovo reakcijo, hidroksilno skupino nastalega produkta

pa v naslednji stopnji z etil klorokarbonatom (v prisotnosti piridina) pretvorimo v dobro
izstopajočo skupino. Sledi s paladijem katalizirana karbonilacija (Heck-ova reakcija) in v
naslednji stopnji hidroliza estra ter tvorba soli z nastalo kislino. Temu sledi asimetrično
hidrogeniranje dvojne vezi s kiralnim katalizatorjem bisfosfolanskega tipa. V zadnji stopnji
izvedemo redukcijo ciano skupine v aminsko.

Klometiazol

IUPAC ime: 5-(2-kloroetil)-4-metil-1,3-tiazol

Mehanizem delovanja
Mehanizem delovanja še ni v celoti pojasnjen. Deluje kot agonist GABAA receptorjev.
Uporabljamo ga kot sedativ, hipnotik, atikonvulziv in tudi za zdravljenje Parkinsonove
bolezni. (4,21)

Sinteza )

25 Maj 2009
 Novejši antiepileptiki

Komentar sinteze
1. stopnja: Klor na mestu 3 v 1,3-dikloro-4-oksopentanu (α-haloketon) substituiramo z
ditiokarbamatom (tioamid), pri čemer se tvori tiazolski obroč.
α-haloketon in tioamid ob prisotnosti NH3 tvori tiazol.
2. stopnja: Z vodikovim peroksidom v kislem mediju oksidiramo merkapto skupino v
sulfonsko, ki je dobro izstopajoča skupina.

Lamotrigin

IUPAC ime: 6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin-3,5-diamin

Mehanizem delovanja
Točen mehanizem delovanja je še nepojasnjen. Najverjetnejša razlaga učinka lamotrigina je
inhibicija napetostno odvisnih natrijevih kanalov. Posledica česar je stabilizacija membrane
nevronov, kar rezultira v zmanjšani presinaptični sprostitvi ekscitatornih aminokislin (kot sta
npr. glutamat in aspartat).
Uporabljamo ga kot anksiolitik in antiepileptik, pri zdravljenju vseh vrst epilepsije (parcialne
s sekundarno generalizacijo ali brez nje, primarne generalizirane in Lennox- Gastantovega
sindroma- težka oblika) in bipolarne motnje. (4,22,23)

Sinteza )

26 Maj 2009
 Novejši antiepileptiki

Komentar sinteze
1. stopnja: Pri reakciji 2,3-dikloro-1-iodobenzena z ogljikovim dioksidom v prisotnosti
magnezija, nastane najprej Grignardov reagent, ki nato reagira do karboksilne kisline.

2. stopnja: S tionil kloridom pretvorimo kislino v kislinski klorid (-OH v –Cl). Sledi
substitucija klora s ciano skupino, pri čemer dobimo 2,3-dikolorobenzoil cianid.
3. stopnja: Z dodatkom aminogvanidina ob prisotnosti kisline in nato baze tvorimo ustrezni
heterocikel.

Levetiracetam

IUPAC ime: 2-(2-oksopirolidin-1-il)-butanamid

(S)-α-etil-2-okso-1-pirolidinacetamid

Mehanizem delovanja
Mehanizem delovanja še ni povsem jasen. Zdi se, da se stereoselektivno veže na beljakovino,
imenovano sinaptični vezikularni protein 2A, ki se nahaja v sinapsah (samo v centralnem
živčnem sistemu) in zavira sproščanje kemičnih prenašalcev, kar stabilizira električno
aktivnost možganov.
Kot zdravilno učinkovino ga uporabljamo za zdravljenje epilepsije, napadov parcialnega
izvora s sekundarno generalizacijo ali brez nje. (4,24,25)

27 Maj 2009
 Novejši antiepileptiki

Sinteza)

1. 2-aminobutanamid

2. etil-4-bromo-butanol

Komentar sinteze
1. stopnja: Aminska skupina 2-amino-butanamida kot nukleofil napade najbolj elektrofilni
ogljik na etil-4-bromo-butanoatu. Poteče nukleofilna substitucija klora, pri čemer se
sprošča HBr, ki ga nevtralizira prisotni trietilamin.
2. stopnja: Dobljeni intermediat ob prisotnosti bazičnega katalizatorja 2-hidroksipiridina
ciklizira in nastane končni produkt.

28 Maj 2009
 Hipnotiki

HIPNOTIKI

Farmakološki učinki hipnotikov, t.j. zdravil, ki omogočajo spanje in ga podaljšujejo, so

odvisni od odmerka, in sicer v manjših odmerkih delujejo sedativno, medtem ko v večjih
delujejo hipnotično, lahko pride tudi do anestezije. Uporabljajo se pri nespečnosti in za
namene anestezije pri kirurških posegih. Pogosto imajo tudi anksiolitične učinke. Uporaba
hipnotikov naj bi bila omejena na čim krajši čas, saj lahko povzročajo odvisnost in toleranco,
medtem ko naj idealni hipnotiki ne bi povzročali ne tolerance ne odvisnosti, kakor tudi ne
zaviranja dihanja, povzročali pa naj bi kratkotrajno zmanjšanje zavesti, ki bi privedla do
spanja. (16)

Slika 2: Razvoj hipnotikov (17)

Organic sedative-hypnotics chemical classification follows:

1. Alcohols : Most alcohol has hipnotic activities. It will reach the max. effect with n-octanol.
Alcohols effect rises if the structure is halogened or if unsaturated molecular is found in
structure as well as derivatives can be used for therapeutic purposes.

2. Aldehydes : Paraldehyde, chloral hydrate, peral, trichltrichoofos sodium are in these group.
Because of the very bad smell and mucosal irritant effects, aldehydes compounds are not
frequently used.

3. Amides and ureides: Most of them have muscle relaxant and also tranquillizer features.
They show structural similarities with barbiturate.

29 Maj 2009
 Hipnotiki

4. Esters of carbamic acid : Ethyl urethane, Voluntal and Etinamate are some compounds of
these group. Depends on the accumulation of toxic effects in the body and cause sudden
respiratory depression.

5. Barbiturates : The principal mechanism of action of barbiturates is believed to be their

affinity for the GABAA ( The principal inhibitory neurotransmitter in the CNS receptor.)

6. Piperidinediones : Compounds are similar with barbiturates in terms of structure and

pharmacology.

7. 4-Kinazolinon derivatives : These group of drugs can vary on their toxicity and side effects.
Excessive doses cause cramps and excitation. This situation shows the impact that explains
with different mechanism.

8. Benzodiazepines : As the most widely used hypnotics; flurazepam, lorazepam, oksazepam,

triazolam and temazepam. Hypnotic benzodiazepines are prescribed for the short-term
management of and severe or debilitating insomnia. Hypnotic benzodiazepines have strong
sedative effects, are typically the most rapid-acting benzodiazepines and have strong receptor
affinity.

9. Other compounds : Chlormethiazole, Fenadiazole, Zopiclon, Difenhydramin and

Etomidate.

(18,19,20)

30 Maj 2009
 Benzodiazepini

BENZODIAZEPINI

Uporabljajo se kot anksiolitiki, uspavala, anestetiki, antikonvulzivi in mišični relaksanti.

Kako učinkovit je določen benzodiazepin kot hipnotik, je odvisno od naslednjih dejavnikov:
• razvoj akutne tolerance, ki zmanjša učinek na CŽS še preden se učinkovina izloči;
• hitra distribucija učinkovine v druga tkiva;
• hitra eliminacija zaradi biotransformacije in aktivnost metabolita. (2)

Mehanizem delovanja
Benzodiazepinske učinkovine delujejo tako, da izkazujejo agonistične učinke na GABAA
receptorjih. Alosterično omogočajo lažjo vezavo GABA-e na njeno mesto. Vezava
benzodiazepina na podenoto na GABAA receptorju vpliva na prepustnost kloridnih ionov.
Tako se ojača inhibitorni učinek živčnega prenašalca GABA-e, kloridni kanalček posledično
postane bolj prepusten in zato se v živčno celico sprosti večja količina kloridnih ionov. Zaradi
hiperpolarizacije se vzdražnost celične membrane zmanjša. Znani sta dve podvrsti
receptorjev, BZ1 in BZ2. BZ2 naj bi bili povezani s sedativnim in hipnotičnim učinkom, BZ1
pa z ostalimi učinki. V telesu naj bi obstajala endogena substanca, diazepam binding inhibitor,
ki naj bi zavirala alosterično vezavo GABA-e na njen receptor. (2)
Učinek benzodiazepinov se razlikuje od barbituratov:
• Benzodiazepini delujejo le ob prisotnosti GABA-e, zato bi jih bilo pravilneje
poimenovati sinergisti in ne agonisti, in so zato varnejši od barbituratov.
• Benzodiazepini močneje delujejo v sinapsah, kjer je količina GABA-e manjša.

Farmakodinamika in farmakokinetika
Po intravenski aplikaciji se učinek pojavi zelo hitro (do nekaj minut), odvisno od
posameznikove občutljivosti in odmerka, po peroralni aplikaciji pa je čas močno odvisen od
farmacevtske oblike. Izmed peroralno uporabljenih benzodiazepinov se flurazepam absorbira
najhitreje, potem mu sledi triazolam, najpočasneje pa se absorbira temazepam. Hipnotiki se
lahko uporabljajo kratkoročno (1 teden), srednjeročno (2 tedna) ali dolgoročno (4 tedne ali
več). Kot hipnotiki se lahko uporabljajo benzodiazepini z nizko specifično aktivnostjo in
dolgim razpolovnim časom ali benzodiazepini, ki se metabolizirajo v aktivne metabolite. Dolg
razpolovni čas in prisotnost aktivnih metabolitov v krvnem obtoku in centralnem živčnem
sistemu je razlog za sedativen učinek tudi čez dan. Z razvijanjem nove učinkovine z visoko
afiniteto do receptorjev in krajšim razpolovnim časom se je neželeni učinek sedacije zmanjšal,
na žalost pa se je hkrati tudi zmanjšala tudi učinkovitost zdravil. Prednosti benzodiazepinov

31 Maj 2009
 Benzodiazepini

so predvsem njihova relativna varnost in manjša možnost interakcij, saj ne inducirajo jetrnih
encimov. (2)

Klonazepam

IUPAC ime: 5-(2-klorofenil)-1,3-dihidro-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Mehanizem delovanja

• alosterično omogoča lažjo vezavo GABA-e na njeno mesto na receptorju in s tem

ojača njeno delovanje
• uporablja se za sedacijo, anestezijo in pri epilepsiji pri otrocih

Sinteza ()

Komentar sinteze
V prvi stopnji sinteze poteče katalitsko hidrogeniranje oz. redukcija nitro skupine v aminsko
skupino. Sledi nukleofilna substitucija, v kateri aminska nukleofilna skupina napade elektrofil
brom iz bromoacetilbromida in nastane amid. Nato s tekočim amoniakom uvedemo –NH2
skupino namesto broma, kar je zopet substitucija. Pod vplivom piridina kot baze, poteče

32 Maj 2009
 Benzodiazepini

ciklizacija v benzodiazepinski obroč (izstopi voda). Na koncu na mesto 7 z nitriranjem

(elektrofilna aromatska substitucija) uvedemo še nitro skupino.

Flurazepam

IUPAC ime: 7-kloro-1-[2-(dietilamino)etil]-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-

benzodiazepin-2-on

Mehanizem delovanja

• alosterično omogoča lažjo vezavo GABA-e na njeno mesto na receptorju in s tem

ojača njeno delovanje
• hipnotik, sedativ

Sinteza ()

Komentar sinteze

33 Maj 2009
 Benzodiazepini

V prvi stopnji reakcije poteče nukleofilna sustitucija, kjer tvorimo amid. Cl v tem primeru
lažje reagira kot Br, ker je povečana njegova elektrofilnost zaradi ketonske skupine. Sledi
nukleofilna substitucija bromida v terciarni amin, kot reagent pa uporabimo dietilamin. Nato
poteče redukcija tako amida kot ketona z LiAlH4. S ftalimidoacetil kloridom pripnemo
aktiviran glicin zaščiten s ftalanhidridiom. Potem s hidrazinolizo odstranimo ftalimidno
zaščito. Sledi še ciklizacija s HBr (močna kislina, ki protonira OH, in nato izstopi voda in
poteče ciklizacija) in na koncu še oksidacija.

Midazolam

IUPAC ime: 8-kloro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin

Mehanizem delovanja

• alosterično omogoča lažjo vezavo GABA-e na njeno mesto na receptorju in s tem

ojača njeno delovanje
• hipnotik, sedativ

Sinteza ()

34 Maj 2009
 Benzodiazepini

Komentar sinteze
V prvi stopnji izvedemo ciklizacijo med 2-amino-5-kloro-2'-fluorobenzofenonom in klorovo
soljo etilnega estra glicina, v prisotnosti piridina. Piridin deluje kot baza in kot nukleofilni
katalizator reakcije. Potem tvorimo z metilaminom v prisotnosti titanovega tetraklorida kot
katalizatorja amidin. Natrijev nitrit se pod vplivom ocetne kisline pretvori v dušikovo (III)
kislino, katere hidroksilna skupina se v kislem protonira. Sledi elimnacija vode, pri čemer
35 Maj 2009
 Benzodiazepini

nastane reaktiven elektrofil nitrozonijev ion (NO+). Nukleofilni dušik amidina napade nastali
reaktiven elektrofil nitrozonijev ion (NO+) in nastane N-nitrozo derivat. Tej reakciji pravimo
nitroziranje.

NaNO2  HNO2  HO-NO  H2O+-NO  H2O-NO+

Naslednja stopnja je reakcija z nitrometanom. Močna baza (kalijev terc-butilat) pretvori

nitrometan v ogljikov nukleofil, ki napade elektrofilni ogljik z dobro izstopajočo skupino.
Nastali spojino s katalitskim hidrogeniranjem pretvorimo v amin, ki ga nato z acetanhidridom
aciliramo do spojine III. S polifosforno kislino izvedemo intramolekularno ciklizacijo
intermediata, ki ga v naslednji stopnji oksidiramo z manganovim dioksidom.

Nitrazepam

IUPAC ime: 1,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Mehanizem delovanja

• alosterično omogoča lažjo vezavo GABA-e na njeno mesto na receptorju in s tem

ojača njeno delovanje
• hipnotik (skrajša čas, ki je potreben za nastanek spanca in podaljša spanje)
Sinteza ()

Komentar sinteze

36 Maj 2009
 Benzodiazepini

V prvi stopnji sinteze izvedemo ciklizacijo z estrom glicinetilhidroklorida v piridinu. Pri tem
nastaneta amidna in iminska skupina. Nato pa z nitriranjem (dušikova (V) kislina in žveplova
(VI) kislina) uvedemo še nitro skupino na mesto 7.

Strategije sinteze benzodiazepinskega skeleta

Osnovna metoda za pripravo benzodiazepinskega skeleta je metoda substituiranega 2,3-
dihidro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepina iz bis-triflat -2,5-dihidroksi-benzofenona z 1,2-
bisaminoetanom, kateri sledi substitucija -OTf skupine na mestu 7. (6)

Osnovna formula benzodiazepinov je:

Kjer je R1 lahko H ali alkilna veriga (C1 – C4), CF3 ali N(R )2, kjer je R lahko H, fenil ali
alkilna veriga (C1 – C4). R2 je lahko H, alkilna veriga (C1 – C4), substituirana z (C1 – C4)
alkoksi, (C1 – C4)alkoksikarbonil, potem je R2 lahko še fenil ali O-alkilna veriga. R3, R4 in R5
so ponavadi H, halogeni elementi, (C1 – C4)alkoksi veriga, nitro, CF3, OCF3 ali
trifluorometilsulfonilna skupina (Tf).

Prva stopnja sinteze poteka iz 2,5-dihidroksi-benzofenona z ustreznim reagentom N-

feniltrifluorometansulfonimidom (C6H5N(SO2CF3)2) v prisotnosti baze, kjer se zaetrijo OH
skupine s trifluorometilsulfonilno skupino. Triflat (CF3SO3-R) oziroma trifluorometansulfonat
izhaja iz ene najmočnejših kislin (CF3SO3H) in se v reakciji uporablja kot katalizator oziroma
odda proton. (6,7)

37 Maj 2009
 Benzodiazepini

Sledi reakcija s presežkom 1,2-bisaminoetana, kjer poteče ciklizacija in nastane

benzodiazepinski skelet z vezanim fenilom na mestu 5.

Nato lahko zamenjamo triflorometilsulfonilno skupino s Cl (katalitsko hidrogeniranje), CN,

ali v CO2Me v prisotnosti katalizatorjev in topil po naslednji shemi. (6)

38 Maj 2009
 Benzodiazepini

39 Maj 2009
 Benzodiazepinom podobna zdravila

BENZODIAZEPINOM SORODNA ZDRAVILA

Zolpidem in zopiklon se po strukturi razlikujeta od benzodiazepinov, vendar pa se prav tako

vežeta na GABAA receptor in imata močan sedacijski učinek, anksiolitično, miorelaksacijsko
in antikonvulzijsko delovanje pa je minimalno. Uporabljata se kot hipnotika s kratkotrajnim
delovanjem.

Zolpidem

IUPAC ime: N,N,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo(1,2-a)piridin-3-acetamid

Sinteza ()

Komentar sinteze

V prvi stopnji tvorimo želeni heterocikel na katerega z Mannichovo reakcijo uvedemo metilen
dimetilaminsko skupino, ki jo nato z metiljodidom pretvorimo v boljšo izstopajočo skupino
(kvarterno amonijevo sol) in nato substituiramo s ciano skupino. Ciano skupino nato

40 Maj 2009
 Benzodiazepinom podobna zdravila

hidroliziramo do ustrezne karboksilne kisline, ki jo s fosforil kloridom pretvorimo v kislinski

klorid. Ta potem reagira s sekundarnim aminom in dobimo zolpidem.

Zopiklon

IUPAC ime: [8-(5-kloropiridin-2-il)- 7-okso-2,5,8-triazabiciklo [4.3.0]nona-1,3,5-trien-9-il]

4-metilpiperazin-1-karboksilat

Sinteza ()

Komentar sinteze:

V prvi stopnji s pomočjo cikličnega anhidrida aciliramo amino skupino 2-amino-5-

kloropiridina. Ob aciliranju nastane prosta karboksilna skupina, ki jo nato s tionil kloridom
(SOCl2) aktiviramo v kislinski klorid. Ta lahko reagira intramolekularno z amidom in nastane
imid (pri reakciji nastaja HCl, ki jo je potrebno nevtralizirati z bazo). Naslednja stopnja je
redukcija ene keto skupine imida s kalijevim borteatrahidridom (KBH 4), ki deluje kot donor
vodika. Pridobljeni hidroksilni skupini s pomočjo zelo močne baze (NaH) odcepimo proton in
jo tako pretvorimo v boljši nukleofil. Nato pa tvorimo karbamat z 1-klorokarbonil-4-
metilpiperazinom, da dobimo zopiklon.

41 Maj 2009
 Barbiturati

BARBITURATI

Delujejo depresivno na cerebrospinalno progo, zavirajo prevajanje živčnih impulzov po

nevronih, zmanjšujejo aktivnost skeletnih in gladkih mišic ter aktivnost srčne mišice.
Substituente na pirimidintrionskem obroču, odmerek in način aplikacije pogojujejo stopnjo
zaviranja CŽS, in sicer lahko barbiturati povzročijo sedacijo, hipnozo ali anestezijo.

Zaradi majhne terapevtske širine in indukcije jetrnih encimov se kot hipnotiki in sedativi
minimalno uporabljajo, prav tako povzročajo odvisnost in posledično toleranco.

Mehanizem delovanja

Zmanjšujejo ekscitatorno sinaptično prevajanje, medtem ko na inhibitorno sinaptično

prevajanje nimajo vpliva. Paradoksalno lahko v zelo majhnih odmerkih povzročijo čezmerno
vzdraženje in stimulacijo živčnega sistema, kar je posledica premajhnega zaviranja
retikularnega sistema. Barbiturati delujejo tudi na limbični, hipotalamični in talamični sistem.

So GABA agonisti, podaljšujejo inhibitorno delovanje GABA, v višjih koncentracijah

povečujejo vezavo GABA in benzodiazepinov na GABAA receptor, vplivajo na transport
sladkorjev, zmanjšujejo aktivnost cerebralne karboanhidraze, povečujejo koncentracijo AcCh
v cerebralnem tkivu, medtem ko na nivo serotonina ne vplivajo.

Farmakološki učinek

Učinek na spanje je primerljiv učinku benzodiazepinov. Zaradi počasnega izločanja

barbituratov iz telesa je nevarnost dolgotrajnega zmanjšanja psihomotoričnih sposobnosti.
Terapije z barbiturati ne smemo naenkrat prekiniti, saj lahko nenadna prekinitev sproži grand
mal napade epilepsije, kar se lahko odrazi v krčih respiratorne muskulature in posledično
smrti.

42 Maj 2009
 Agonisti receptorjev melatonina

AGONISTI RECEPTORJEV MELATONINA

Melatonin

IUPAC name: N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl] ethanamide

Mechanism of action

Many biological effects of melatonin are produced through activation of melatonin

receptors,[4] while others are due to its role as a pervasive and powerful antioxidant[5] with a
particular role in the protection of nuclear and mitochondrial DNA.

Synthesis ()

Synthesis explanation
TEBA: triethlybenzenlyamine chloride: phase-transfer catalyst for the condensation.
In the first step: 1,3-dibromo-propane in the presence of potassium carbonate and phase
transfer catalysts (makes the reaction faster) under the condition of microwave irradiation for
N-alkylation. Acetonitril is an optimal solvent for this reaction. Bisubstituent product would
be produced if 1,3-di-bromo-propane is used as solvent in excess for the alkylation.
Ethly acetoacetate is used for C- alkylation gave compound.
In second step: It condensed and cyclized with 4-methoxyphenyl hydrazine at same
microwave irradiation condition to get the desired compund through the Fischer indole
synthesis.

43 Maj 2009
 Agonisti receptorjev melatonina

In third step: Then through saponification and treatment with the solution of sulfuric acid
under microwave irradiation afforded5-methoxytryptamine.
In fourth step: The resulting product was acetylated under microwave irradiation to give
melatonin.
This synthesis proceeds much faster with higher yield under microwave irradiation in
comparison with conventional heating conditions, under which normally reactions would
require many hours at reflux for completion, but only several minutes or less than 20 min
required under microwave irradiation. It yielded purer reaction product, as well as it needed
less solvent. Therefore, the reactions promoted by microwave irradiation produced less
pollutant with low cost.

44 Maj 2009
 Viri in literatura

VIRI IN LITERATURA

1. M. Sollner Dolenc, S.Pečar: Vaje iz Farmacevtske kemije III, Ljubljana 2000

2. Williems David A., Lemke Thomas L.: Foye`s principles of medicinal chemistry 5th
Edition
3. http://www.organic-chemistry.org/
4. Kleeman A., Engel J.: Pharmaceutical substances, 4th Edition, Stuttgart, New York:
Thieme
5. Tišler, Miha: Organska kemija, Tretja popravljena in dopolnjena izdaja, Ljubljana
6. http://www.patentstorm.us/patents/5466799.html
7. http://en.wikipedia.org/wiki/Triflate
8. http://vestnik.szd.si/st6-6-7/st6-6-7-379-388.htm
9. http://en.wikipedia.org/wiki/Primidone
10. M. Sollner Dolenc: Predavanje GABA-nergični sistem in učinkovine pri predmetu
Farmacevtska kemija III in lastni zapiski iz teh predavanj, Ljubljana
11. http://sl.wikipedia.org/wiki/Epilepsija
12. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs999/en/index.html
13. http://www.netdoctor.co.uk/diseases/facts/epilepsyattacks.htm
14. http://en.wikipedia.org/wiki/Anticonvulsant
15. http://www.cnsforum.com/content/pictures/imagebank/hirespng/drug_benzo.png
16. http://en.wikipedia.org/wiki/Hypnotic
17. http://www.pillwatch.com/content-images/280-3.jpg
18. Bladon, Christine M.: Pharmaceutical Chemistry, 2nd Edition, Hacettepe University
19. Rang HP, Dale MM,: Rang and Dale's Pharmacology, 6th Edition, Edinburgh, 2007
20. Katzung, Bertram G.: Basic and Clinical Pharmacology, 9th Edition, New York 2004
21. http://en.wikipedia.org/wiki/Clomethiazole
22. http://en.wikipedia.org/wiki/Lamotrigine
23. http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=15130497
24. http://en.wikipedia.org/wiki/Levetiracetam
25. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/keppra/198600sl1.pdf
26. Mravljak J.: Fenitoin: power point predstavitev, Vaje iz Farmacevtske kemije III,
Ljubljana
27. http://www.sb-mb.si/uploads/media/Zbornik_Epilepsija_02.pdf
28. http://www2.mf.uni-lj.si/~pharma/students/predavanja/PEZ.pdf

45 Maj 2009