CHEMOTERAPEUTIKÁ

INFEKČNÝCH
OCHORENÍ
Ladislav Mirossay

Univerzita P. J. Šafárika
Lekárska fakulta
Ústav farmakológie
Košice
Základné kritéria ATB

 Maximálna mikrobiálna toxicita

 Minimálna orgánová toxicita

 Základná terminológia
 Antibakteriálne spektrum
 Minimálna inhibičná koncentrácia (MIK)
 Minimálna baktericídna koncentrácia (MBK)
 Rezistencia
 Dysmikróbia
 Superinfekcia
 Baktericídny efekt
 Bakteriostatický efekt
 Post-antibiotický efekt
 Post-antibiotický efekt
PAE
 Perzistentná supresia bakteriálneho rastu, aj vtedy,
keď hladiny ATB klesli pod MIK
 Faktory ovplyvňujúce trvanie PAE:
 trvanie expozície ATB
 bakteriálny druh
 kultivačné médium
 ATB skupina
 Väčšina inhibítorov syntézy proteínov &
nukleových kyselín (aminoglykozidy, fluórochinolóny, TTC,
klindamycín, niektoré makrolidy/ketolidy, rifampicín, rifabutín) majú dlhý
PAE u citlivých baktérií – bežne podávané 1x denne
Mechanizmy účinku
 Mechanizmy rezistencie

 Efluxné pumpy
 Enzýmy
 Zmena permeability
bunkovej steny
  syntéza antagonistu
(kyselina listová)

 Zmena štruktúry
väzbového miesta (PBP) Change of
binding site
structure
 Prenos získanej rezistencie

Získaná rezistencia:  Výmena

bakteriálnych génov:
 Mutáciou & selekciou
 Výmenou génov  Konjugácia  kontakt
medzi kmeňmi & bb-bb (DNA prechádza cez
druhmi pohlavný vlas od darcu k
príjemcovi)
 Transdukcia (vírus
premiestňuje gény medzi
párenými baktériami)
 Transformácia (DNA je
získavaná priamo z prostredia)
Najzávažnejšie toxické
prejavy ATB
o Myelosupresia (CMP)

o Hematotoxicita (sulfonamidy)

o Hepatotoxicita (makrolidy)

o Nefrotoxicita (aminoglykozidy)

o Ototoxicita (aminoglykozidy)

o Neurotoxicita (anti-tbc)
 Iné nežiaduce prejavy

o Alergia (-laktámy)
o Dysmikróbia (širokospektrálne atb)
o Superinfekcia (širokospektrálne atb)
http://emedicine.medscape.com/article/1049474-overview

o Jarisch-Herxheimer (pnc)
o Sy Hoigné (pnc-retard)
o Sy Nicolau (PNC-retard, ale aj iné ATB
alebo lieky, napr. lokálne anestetiká,
kortikoidy, diklofenak)
http://doctorengin.110mb.com/enginsenel/?p=395
 Kombinácie ATB

Ciele:
 Zlepšenie terapeutického efektu
 Zníženie výskytu NÚ
 Predchádzanie vzniku rezistencie
 Bakteriostatické + baktericídne
(ťažké pneumónie, H.p.)
 Zásady ATB terapie

 Primárny fokus  Stav eliminačných

infekcie orgánov
 Možný infekčný agens  Včasné zahájenie terapie
 Citlivosť  Pravidelné dávkovanie
mikroorganizmu  Optimálna dĺžka terapie
 Variabilita odpovede  Neopakovať terapiu
pacienta  Cena ATB
 Kinetika a penetrácia
 Hospitalizácia/nie?
 NÚ ATB
  - laktámové ATB

Penicilíny Cefalosporíny
 Základné PNC  I.
 Protistafylokokové  II.
 Amino-pnc  III.
 Karboxy-pnc  IV.
 Acylureido-pnc  V. - generácia
 Karbapenémy
 Monobaktámy
 Inhibítory -laktamáz
 Penicilíny
Baktericídne

 Penicillium notatum
 Kyselina
6-aminopenicilánová -
penem
 Hlavné zložky bakteriánej
bunkovej steny
 Bunková stena - ochranný obal
 Jednou z hlavných zložiek bb steny je peptidoglykán
 Vytváranie bb steny – jednotlivé peptidoglykánové
reťazce sa spájajú s ďalšími pomocou účinku enzýmu
DD-transpeptidázy (nazývaný tiež „penicillin binding protein“ -
PBP)

 Bb stena (teda peptidoglykánový reťazec) je kontinuálne

remodelovaná z dôvodu prispôsobovania sa
opakovaným cyklom bb rastu & replikácie
 PNC
MÚ

 PNC β-laktámový kruh

sa viaže na
transpeptidázu 
inhibícia „cross-
linking“ aktivity &
prevencia formovania
novej bb steny
(ľudské bb neobsahujú bb stenu
– PNC na ne nepôsobí)

 PNC je najúčinnejší na G+ baktérie (u ktorých má

transpeptidáza najvyššiu aktivitu)
 Účinok PNC na bakteriálnu
stenu

Na PNC citlivé tyčinky pred jeho Lýza bakteriálnych buniek po

aplikáciou rozrušení bunkovej steny PNC

faculty.northseattle.edu
G+ baktérie
Štruktúra bb steny

 G+

 peptidoglykán

 PBP
 lipidická
dvojvrstva
G- baktérie
Štruktúra bb steny

 G-
 LPS a lipidy

 membrána a
porín
 peptidoglykán

 PBP

 membrána
 Základné PNC

 Benzylpenicilín – PNC G ®  Fenoxymetyl-PNC ®

 Prokaín-benzyl-PNC ®

 Benzatín-PNC ®
 Základné PNC
FK

 i.v. benzylpenicilín –
PNC G  Acidostabilné
 i.m. Pk-PNC,  Nekompletná absorpcia
(60%)
benzatín-PNC
 Hydrolýza, aktivácia,
 Len extracelulárna predĺžený účinok
distribúcia (V-penicilín)
 Renálna exkrécia
aktívnej látky
(probenecid)
 Základné PNC
Antimikrobiálne spektrum

 G+ koky (Streptococcus  G– bacily (Pasteurella)

pyogenes, Streptococcus viridans,
Streptococcus pneumoniae)
 Spirochéty
(Treponema)
 Stafylokoky
(-laktamázo-negatívne)
 Borélie, leptospiry
 G+ bacily (Bacillus anthracis,
Clostridium diphteriae, Listeria
monocytogenes, Clostridium
perfringens & tetani)
 Základné PNC
NÚ

 Anafylaxia  Alergia

 Jarisch-  Tehotenstvo
Herxheimer
& laktácia nie sú KI
 Sy Hoigné
 Sy Nicolau

 Neurotoxicita
 Protistafylokokové PNC
Penicilinázo-rezistentné

 Acidostabilné
 Absorpcia v závislosti od látky
 Silná väzba na albumíny
 Dobrá difúzia do
 Meticilín (acidolabilný) parenchymatóznych orgánov
 Oxacilín  Zlý prechod cez
hemato/encefalickú bariéru
 Kloxacilín
Citlivosť:
 Dikloxacilín
 Stafylokoky (-laktamázo-pozitívne)

Rezistencia:
 Enterokoky

V súčasnosti už v podstate nepoužívané  G- baktérie

 Amino-PNC
Penicilinázo-labilné

 Acidostabilné
 Absorpcia variabilná
 Nízka väzba na
albumín
 Dobrá difúzia do
 Ampicilín ®
zápalených tkanív
 Amoxicilín ®
 Dobrá koncentrácia v
 Kombinácia s kyselinou žlči
klavulánovou ®
 Mierna nefrotoxicita
 Amino-PNC
Penicilinázo-labilné

Citlivosť: Rezistencia:
 G+ koky  Enterobacteriaceae

 Enterokoky  Stafylokoky

 G– koky (Neisseria meningitis (-laktamázo-pozitívne)

& gonorrhoeae)
 Pseudomonas
 H. influenzae
 Bacillus fragilis
 Aeróbne G– bacily
(Escherichia coli, Salmonella,
Shigella)
 Karboxy-PNC
Antipseudomonádové PNC

 Pseudomonas
 Proteus
 Anaeróby
 Karbenicilín
 Tikarcilín  Ťažké infekcie
 Kombinácia s  Septikémie
kyselinou
klavulánovou  Meningitis
 Endocarditis
 Urogenitálne & respiračné
infekcie
V súčasnosti už v podstate nepoužívané
 Acylureido-PNC
Rozšírené spektrum voči G– bacilom

 G+ koky
 G- baktérie
 Pseudomonas

 Ťažké infekcie
 Piperacilín ®
(kombinácia s  Septikémie
tazobaktámom)  Meningitis
 Endocarditis
 Azlocilín  Infekcie brušnej dutiny
 Pneumónie
 Karbapenémy
-laktámy s najširším spektrom
 Dobrý prienik do tkanív
 Ertapeném ®
 Difúzia cez hemato/encefalickú
 Meropeném ® bariéru (v závislosti od zápalu)
 Imipeném
 Hydrolýza β-laktámového
kruhu, renálna exkrécia – 80%
(ertapeném, meropeném –  citlivosť
na renálnu dehydropeptidázu;
nevyžadujú cilastatín - inhibítor
renálnej DHP)

 Záchvaty kŕčov (CNS – aj u

imipeném/cilastatínu - kŕčotvorný
potenciál - interferencia s  funkciou
GABA)
 Ertapeném

 G+ aeróby:
 Meticilín-citlivé stafylokoky (vrátane Staphylococcus aureus)
 Streptococcus species

 Gram- aeróby:
 Citrobacter, Enterobacter, Escherichia coli, Haemophilus,
Klebsiella, Moraxella, Proteus mirabilis, Serratia ...

 Anaeróby:
 Clostridium species (okrem C. difficile)
 Eubacterium species
 Fusobacterium species, Peptostreptococcus species,
Prevotella species
 Monobaktámy

 Dobrý prienik do tkanív a

telesných tekutín

 Dobrá difúzia cez

hematato/encefalickú bariéru
 Aztreonam
 Dobrý prienik do kostí

 Renálna eliminácia
 Aztreonam

Citlivosť: Rezistencia:
 Exkluzívne G– aeróbne
baktérie  G+ baktérie
(Neisseria meningitis & gonorrhoeae,
Haemophillus influenzae)
 Anaeróby
 Aeróbne G– bacily
(Escherichia coli, Salmonella, Shigella)

 Pseudomonas aeruginosa
 Inhibítory  - laktamáz

 Ireverzibilná inhibícia

 Kombinácia s  -
laktámovými ATB

 Kyselina klavulánová ®  Rovnaká PK a penetrácia

do tkanív

 Sulbaktám ®
 Bez antimikrobiálnej
aktivity
 Tazobaktám ®
 Cefalosporíny
Baktericídne

 Acremonium  kyselina
chrysogenum 7- aminocefalosporánová
cefem
 Cefalosporíny
I. generácia

 Dobrá absorpcia p.O.

 Cefazolín ®  Vyššie hladiny a účinnosť

-------------------------- parenterálne

 Cefalexín ®
 Renálna eliminácia aktívnej
 Cefadroxil ® látky

 Alergie, flebitídy, krvotvorba

 Cefalosporíny
I. generácia
Rezistencia:
Citlivosť:  G- baktérie (Enterobacter
 G+ koky - spp., Morganella morganii,
Proteus vulgaris, Pseudomonas
vysoká účinnosť spp., Acinetobacter -
 Odolnosť voči inaktivované ich -
laktamázami)
niektorým
 G+:
-laktamázam
 methicilín-rezistentné
stafylokokov stafylokoky
 väčšina enterokokov
(Enterococcus faecalis – môže
byť príčinou superinfekcie u
napr. cefalexínu)
 Cefalosporíny
II. generácia
 Bežné G– infekcie s
dobrou citlivosťou

 Renálna eliminácia 85-95%

 Cefuroxim ® dávky
(50% u cefuroxim-axetilu)
------------------------  Riziko krvácania (cefamandol)

 „Disulfiram-like“ efekt (etanol

 Cefuroxim-axetil ® + cefamandol, cefotetan,
cefmetazol)
 Cefprozil ®
 Cefalosporíny
II. generácia

Citlivosť: Rezistencia:
 Vysoká účinnosť G+  Proteus vulgaris
koky
 Dobrá účinnosť na  Providencia spp.
niektoré G- baktérie
(vrátane Bacteroides fragilis)
 Serratia spp.
 Cefuroxim
Cefalosporín II. generácie

 Viac odolný voči beta-laktamázam

 Je tak viac účinný voči Haemophilus influenzae,
Neisseria gonorrhoeae, Borrelia burgdorferi (Lymská
borelióza)

 Na rozdiel od väčšiny cefalosporínov II. generácie,

cefuroxím prechádza BBB
 Pri liečbe kvapavky, je cefuroxím podávaný v jedinej
i.m. dávke
 Cefalosporíny
III. generácia

 Cefotaxím ®  Zriedkavé G– inf.

 Zmiešané G– a G+
 Ceftrizoxím ®
 G– meningitídy
 Ceftriaxón ®
 Závažné
 Ceftazidím ® pseudomonádové &
 Cefoperazón ® Haemophilus influenzae
infekcie
----------------------  Renálna eliminácia (v
 Cefixím ® závislosti od látky)

 Ceftizoxím ®  Pseudomembranózna
kolitída, krvácanie,
alergia, disulfiram-like
(etanol + cefoperazón)
 Cefalosporíny
III. generácia

Citlivosť:
 Nižšia účinnosť: G+ koky
 Najvyššia účinnosť na
G– baktérie
 Väčšina pseudomonád
Rezistencia:
 Klebsiella pneumoniae
(produkuje cefotaximázy)
 Niektoré Escherichia coli,
Proteus mirabilis,
Salmonella spp.
(chromozómovo kódované -
laktamázy)
 Cefotaxim
Cefalosporín III. generácie
 Širokospektrálne ATB účinné voči mnohým G+ & G-
baktériam
 Používa sa hlavne na liečbu infekcií kĺbov, malej
pánve, meningitídach, pneumónii, infekcií močových
ciest, sepse, kvapavke & celulitíde
 Mikroorganizmy, voči ktorým je jednoznačne
neúčinný sú Pseudomonas & Enterococcus
 Hlavný metabolit (15-25%) - deacetylový derivát –
prispieva k bactericídnej aktivite
 Cefalosporíny
IV. generácia

 Cefepím ®  Vysoká účinnosť

 Cefpirom G+ aj G–

 Pseudomonas aeruginosa

 G+ ako I. generácia
 Enterobacter spp. a
  odolnosť voči β-
citrobacter spp. rezistencia na
laktamázam ako III.
III. generáciu
generácia
 Prechádzajú HEB -
meningitídy
 Cefepím
Cefalosporín IV. generácie

 Má G+ & G- rozšírené spektrum s vyššou aktivitou

ako u III. generácie
 Rezervované pre liečbu ťažkých nozokomiálnych
pneumónií (multi-rezistentné mikroorganizmy napr. Pseudomonas
aeruginosa)
 Liečba febrilnej neutropénie (onkológia)
 Iné dôležité patogény vrátane Staphylococcus aureus,
Streptococcus pneumoniae (mnohopočetná lieková rezistencia)
 Enterobacteriaceae (lieky prvej línie, ak je známym alebo
predpokladaným agensom kmeň Enterobacteriaceae)
 Cefalosporíny
IV. generácia - NÚ

 Alergia & anafylaxia

 Trombocytopénia
(krvácanie)

 Pseudomembranózna
kolitída (ťažká hnačka)
 Kožné poruchy (rash)
 Nausea, vracanie
(hypokalémia)
www.sciencephoto.com/media/252788/enlarge
 Cefalosporíny
V. generácia

 Ceftolozán ®  Účinné voči MRSA & G+

baktériam
 Ceftarolín ®
 Udržujú si aktivitu vyšších
generácií cefalosporínov so
 Bactericídny účinok širokým spektrom aktivity
väzbou na esenciálne voči G- baktériám
PBP
(napr. Staphylococcus aureus –
afinita k PBP2a; Streptococcus
pneumoniae afinita k PBP2x)
 Cefalosporíny
V. generácia - Klinické použitie

 Veľmi účinné proti multi-rezistentným Pseudomonas

aeruginosa:
 komplikované kožné a podkožné infekcie (diabetická noha)
 nozokomiálne pneumónie

 Ceftolozán – liek voľby:

 komplikovaných intraabdominálnych infekcií
 komplikovaných infekcií močového traktu (rezistentné G– baktérie)
 kombinovaný s tazobaktamom
 obidva i.v.
 Ceftarolín
V. generácia - Senzitivita

 Aktivita voči G+ & G-  Neúčinný voči G- baktériám

baktériám in vitro produkujúcim širšie
spektrum β-laktamáz
 Staphylococcus aureus
(vrátane meticilín-citlivých
(zo skupiny TEM – G-, SHV – K.
& rezistentných
pneumoniae, alebo CTX-M – Salmonella,
kmeňov),Streptococcus
E. coli, serínové karbapenemázy, trieda
pyogenes, Streptococcus
B metalo-β-laktamáz, alebo trieda C
agalactiae, Escherichia
cefalosporináz)
coli, Klebsiella
pneumoniae, Klebsiella
oxytoca
 Ceftarolín
Indikácie, aplikácia & NÚ

 Akútne bakteriálne  Najčastejšie NÚ ≥ 3%:

infekcie kože &
 hnačka, bolesti hlavy, nausea,
podkožných pruritus, reakcie v mieste
štruktúr infúzie, hypersenzitivita (vrátane
 Komunitná koprivky, svrbenia) & dysgeuzia
(porucha chuti)
bakteriálna
pneumónia  väčšinou miernej až stredne
ťažkej závažnosti

 Infúzia i.v.
Cephalosporíny
FK & NÚ - súhrn

www.webmedcentral.com
Peter Bruegel (starší), flámsky maliar, 1562: "Triumf smrti" (mor)