VI – Randomizovane

kliničke studije
   Hijerarhija dokaza za pitanja o efektivnosti neke
intervencije ili tretmana

A K Akobeng Arch Dis Child 2005;90:840-844

Copyright © BMJ Publishing Group Ltd & Royal College of Paediatrics and Child Health. All rights reserved.
 Randomizovane kontrolisane
studije
Uzimaju homogenu grupu ispitanika i
metodom slučajnog izbora randomizuju je
u dve grupe
Te grupe su onda identične u svemu, osim
u intervenciji – jedna je ima, a druga nema
Snaga studije se povećava “maskiranjem”
alokacije, analiziranjem obe grupe u isto
vreme i na isti način i primenom “intention
to treat” analize.
 Randomizovane kontrolisane studije (terapijski eksperimenti)

vreme
sadašnjost UZORAK
(BOLESNICI)

Kriterijumi uključenja

Neuključeni Uključeni

Randomizacija
trenutak formiranja grupa

trenutak prikupljanja podataka Placebo

Lek
(uobičajeni lek)

budućnost Izlečenje Bolest Izlečenje Bolest

 Randomizovane kontrolisane
studije
Utiče li ispitivani terapijski ili prevencijski
postupak na prognozu ili razvoj bolesti?
Započinje s bolesnim (terapijska istraživanja) ili
zdravim (prevencijska istraživanja) ispitanicima
Randomizacija ispitanika u dve grupe:
 eksperimentalna grupa
 kontrolna grupa: prima “placebo” ili uobičajeni
lek (“zlatni standard”)
Prikrivanje (allocation concealment) i skrivanje
(blinding, masking)
 Randomizovane kontrolisane
studije

PREDNOSTI:
Istraživanje s najvećom dokaznom
snagom
Najmanja mogućnost otklona (bias)
Može da meri više različitih ishoda
Najbolji oblik za istraživanje
uzročnosti
Randomizovane kontrolisane
studije

OGRANIČENJA:

Dugotrajnost i visoka cena

Pristanak ispitanika na učešće, etički
problemi
Pridržavanje uputstava od strane
ispitanika (compliance)
 Dizajn randomizovanih
kotrolisanih studija

Paralelni dizajn
Ukršteni dizajn
 Osnovna struktura randomizovanog
kliničkog ispitivanja

A K Akobeng Arch Dis Child 2005;90:840-844

Copyright © BMJ Publishing Group Ltd & Royal College of Paediatrics and Child Health. All rights reserved.
 Paralelne randomizovane
kontrolisane studije

Dve ili više grupa

pacijenata nakon
randomizacije primaju od
početka do kraja studije
samo jedan tretman
Nema “ukrštanje”
Ukrštene randomizovane
kontrolisane studije
Nakon prve faze koja se odvija
kao tradicionalna randomizovana
kontrolisana studija i perioda
ispiranja (“washout period”)
grupe zamene tretmane
Time se poboljšava
randomizacija i demonstrira
reverzibilnost praćenog ishoda
Tehnike randomizacije (1)

Bacanje novčića (za populacije ispod

200)
Tabela nasumičnih brojeva
Neprovidne numerisane koverte sa
alokacijom iznutra
Daljinski, telefonom (osoba koja
izdaje nalog o alokaciji ne vidi
ispitanika)
 Problemi jednostavnih
alokacijskih tehnika
Nejednak broj ispitanika u
grupama!
To donosi probleme prilikom
statističke analize i potencijalno
iskrivljuju rezultate
randomizovane kliničke studije
 Tehnike randomizacije (2)

Blokovska randomizacija (Block

randomisation)
Klasterska randomizacija (Cluster
randomisation)
Stratifikacijska nasumična alokacija
(Stratified random allocation)
Minimizacija (Minimisation)
Blokovska randomizacija
 Njome se postiže da u svakom trenutku studije u
alokacijskim grupama ima isti broj ispitanika
 Ako su trertmanske grupe A i B, formiraju se
sledeći blokovi:
 AABB
 ABBA
 BBAA
 BAAB
 ABAB
 BABA
 Klasterska randomizacija

 Umesto pojedinaca, u intervencisjke grupe

razvrstavaju se intaktne društvene zajednice ili
klasteri pojedinaca
 Primeri randomizacijskih jedinica:
 Domovi zdravlja – procena efikasnosti skrining
metoda
 Zajednice (sela, opštine, gradovi, okruzi) u proceni
efikasnosti vakcinacije
 Bolnice – procena efikasnosti obrazovnih programa
za zdravstveno osoblje ili administraciju
 Stratifikacijska
randomizacija
Unosi ravnotežu među prognostičke podgrupe
Za svaku prognostičku grupu koristi se posebna
randomizacijska lista
Npr. dve terapije za rak dojke – stratifikacija na
premenopauzalne i menopauzalne žene.
Unutar svake podgrupe – blokovska
randomizacija
Multicentrične studije – stratifikacija prema
kliničkim centrima
 Stratifikacijska
randomizacija (2)
 Primer: studija Crohnove bolesti

 Dva važna kriterijuma

 Paediatric Crohn’s Disease Activity Index (PCDAI)
 Zahvaćenost tankog creva

 Moguće podgrupe
 Pacijenti sa PCDAI < 25 i zahvaćenošću tankog creva
 Pacijenti sa PCDAI < 25 bez zahvaćenosti tankog creva
 Pacijenti sa PCDAI > 25 i zahvaćenošću tankog creva
 Pacijenti sa PCDAI > 25 bez zahvaćenosti tankog creva

 U svakoj od podgrupa vrši se blokovska randomizacija

 Minimizacija
Cilj minimizacije je da otkloni alokacijsku
neravnotežu između tretmanskih grupa prema
izvesnom broju faktora
Npr. običnom randomizacijom možemo u
jednoj grupi da dobijemo sve muškarce,
pušače, starije od 50 godina
Za svakog novog ispitanika proračunava se na
osnovu karakteristika do sada regrutovanih
ispitanika u koju će grupu biti alociran
 “Maskiranje” alokacije

Proces kojim se prikriva u koju je grupu

ispitanik randomizovan
Time se izbegava pristrasnost (bias) da se
ispitanici određenih karakteristika
dodeljuju grupi sa aktivnim tretmanom
Osoba koja nije uključena u studiju
razvije shemu randomizacije i ne otkriva
je nikome
Metodi prikrivanja alokacije
Neprovidne zapečaćene koverte obeležene
rastućim brojevima (SNOSE=Sequentially-
Numbered Opaque Sealed Envelopes)
Kontejneri obeleženi rastućim brojevima
Kontrola od strane apoteke
Centralna kontrola randomizacije (sponzor,
CRO)
U publikaciji mora da se navede način
prikrivanja alokacije
 Metode “zaslepljivanja”
studije (“blinding”)
Placebo – grupa bez aktivnog
tretmana prima tabletu, kapsulu istog
izgleda kao aktivni lek, ali bez
aktivne supstancije
“Sham”-procedure – i kontrolna
grupa podvrgne se naoko istom
tretmanu kao i intervencijska grupa
(npr. infuzija iste zapremine čistog
fiziološkog rastvora)
 Podela kliničkih studija
po otvorenosti
Otvorene (open)
Jednostruko slepe (single-
blind)
Dvostruko slepe (double-
blind)
Trostruko slepe (triple-blind)
 Otvorene kliničke studije

I ispitivači i ispitanici znaju da li

uzimaju probni ili kontrolni lek (ili
placebo)
Postoji predrasuda (da je novi lek
efikasniji i podnošljiviji)
Koriste se za studije bioekvivalencije
 Jednostruko slepe
studije

U njima ispitanici ne znaju koji

lek uzimaju, ali ispitivači to
znaju
Postoji rizik od predrasude
 Dvostruko slepe studije

U njima ni ispitanici ni
ispitivači ne znaju koji
ispitanik prima aktivni
tretman, a koji kontrolni
To se posiže tehnikama
“zaslepljivanja” (“blinding”)
 Trostruko slepe studije

U ovim studijama šta ko prima

ne znaju ni:
1. Ispitanici
2. Ispitivači
3. Lica koja vrše obradu podataka
(statističari) ili ona koja daju
lek bolesniku (farmaceuti)
 Komplijansa

Mera pridržavanja ispitanika

protokola studije, a pre svega
redovnom i tačnom uzimanju
ispitivanih lekova
 Intention to treat analiza
Tokom randomizovanih kliničkih
studija ispitanici ispadaju iz studije,
odnosno odustaju od učešća u njima
Analiza rezultata samo na preostalim
ispitanicima (per protocol analiza) dala bi
iskrivljene rezultate
Stoga se radi intention to treat analiza,
koja uzima u obzir inicijalno
randomizovani broj ispitanika
 Fig. 1: Per protocol analiza uvodi predrasudu u procenu efikasnosti
intervencije

Victor M. Montori, and Gordon H. Guyatt CMAJ

2001;165:1339-1341

©2001 by Canadian Medical Association

 Procena
randomizovanih
kliničkih studija
 10 pitanja
 Da li se postavlja jasno pitanje
 Da li je studija RKS i da li je to
dosledno
 Da li je alokacija izvršena
adekvatno
 Da li su i osoblje i ispitanici bli
“oslepljeni” za alokaciju
 Da li su svi ispitanici koji su
ušli u studiju evaluisani na
kraju
 Da li su svi ispitanici praćeni
na isti način
 Da li je bilo dovoljno
ispitanika da se rezultati ne
proglase slučajnim
 Kako su rezultati izloženi i koji
je glavni nalaz
 Koliko su rezultati precizni
 Da li su svi važni ishodi
razmatrani i kolika je
primeljivost rezultata
 Procena publikovane
randomizovane kliničke studije
Tri kriterijuma:
Validnost metodologije
Veličina i preciznost
efekta lečenja
Primenljivost rezultata
na vlastitim pacijentima
1. Validnost metodologije
kliničkog ispitivanja
 1A. Fokusiranost
istraživačkog pitanja
Istraživačko pitanje mora biti jasno i
fokusirano
Ono mora biti oivičeno (framed) na
takav način da i laik razume šta je u
srži naučnog problema
 1B. Randomizacija

Randomizacija je proces kojim se

svakom ispitaniku daje jednaka
šansa da bude raspoređen u
probnu ili kontrolnu grupu
Njome se eliminiše predrasuda
(bias)
 1C. Prikrivanje alokacije
Time se pomaže u otklanjanju pristrasnosti
Sakriva se sekvencija alokacije ispitanika u
određene grupe
U studijama u kojima to nije bilo sakriveno,
efekti novog leka su bili povećani za 41%
Neprozirne numerisane koverte sa alokacionom
grupom
Alokacija na daljinu – telefonom, kako bi se
isključio bias.
 1D. Zaslepljivanje (blinding)
I pacijenti i lekari očekuju da je novi, skupi lek bolji
od standardnog – bias
To se odnosi čak i na osobe koje analiziraju podatke
Blinding (masking) su postupci kojima se sprečava
da učesnici u studiji saznaju ko prima koji tretman
Jednostruko, dvostruko i trostruko-slepe studije
Studije koje nisu dvostruko slepe za 17% ocenjuju
uspešnijim nove tretmane od dvostruko slepih
studija
1E. Intention to treat analiza
Isključivanjem iz studije remeti se
originalna randomizacija i unosi se
predrasuda (bias) u donošenje zaključaka
Intention to treat analiza – svi
randomizovani ispitanici se evaluiraju,
nezavisno od toga da li su na kraju i
primili ispitivani tretman
Per protocol analiza – samo na
neisključenim ispitanicima
1F. Snaga i proračunavanje
veličine uzorka
Snaga studije je njena sposobnost da otkrije
razliku između grupa, ako ona postoji
Snaga studije zavisi od:
Učestalosti ishoda
Veličine efekta
Dizajna studije
Veličine uzorka
Premali uzorak je nedovoljan da bi se otkrila
realna razlika između grupa
2. Veličina i značajnost
efekta tretmana
 2A. Veličina efekta
tretmana
Efekti tretamana se
izražavaju kao:
Odds ratio
Relativni rizik
Apsolutni rizik
Veliki efekti su bitniji od
malih
 2B. Statistička značajnost
Verovatnoća da nađena razlika između
tretmana nije bila slučajna
P<0,05 – 5% verovatnoće da je razlika slučajna
Granice poverenja (confidence interval, CI) –
interval u kome su vrednosti za koje se sa 95%-
tnom verovatnoćom pretpostavlja da će
sadržavati čitavu populaciju
Ako 95% CI ne obuhvata 1, onda postoji
statistički značajna razlika
2C. Klinička značajnost

Razlika nađena između grupa, a koja

je od značaja za donošenje kliničkih
odluka
Pošto je to subjektivno, trebalo bi
razmotriti kako pacijenti procenjuju
dobit i neželjene efekte nekog
tretmana
3. Primenljivost rezultata
na vlastite pacijente
 3A. Pitanja
Da li su pacijenti iz studije dovoljno slični
mojima?
Da li potencijalni neželjeni efekti
nadmašuju korist od tretmana?
Da li je tretman u suprotnosti sa sistemom
vrednosti i očekivanjima pacijenta?
Da li je taj tretman raspoloživ i da li moja
bolnica želi da ga plati?
Zadatak i uputstva
 Zadatak
Osmisliti jednu randomizovanu
kontrolisanu studiju
Rok: 22. novembar 2019.
PICO metodologija
 Populacija/pacijenti
Definisati populaciju – pol, uzrast,
lokacija, vreme
Na kome će se raditi studija (npr.
pacijenti na Klinici za kardiologiju
Kliničkog centra Banja Luke, pacijenti
koji se leče u nekoj jedinici primarne
zdravstvene zaštite i sl.)
Navesti numeričke kriterijume koji
bliže određuju ciljnu populaciju
 Intervencija
Definisati intervenciju
Šta je nezavisna varijabla
(npr. novi hirurški tretman,
novi metod zračenja tumora
glave i vrata, novi lek)
Koliko, koliko dugo…
 Komparator
(Comparator)
Sa čime poredimo
intervenciju?
Šta je kontrolna grupa?
Placebo?
Do sada najbolji lek?
Sham-operated animals
 Tehnički detalji
Opisati metod randomizacije
Kako će se prikriti alokacija
ispitanika po grupama?
Opisati metode
zaslepljivanja (blinding)
 Ishod (Outcome)
Definisati zavisno promenljivu varijablu
Npr. smrt, ozdravljenje, poboljšanje
nekog biohemijskog parametra, klinička
remisija
Navesti brojčane parametre ishoda
Opisati statistički metod obrade podataka
i kriterijume statističke značajnosti (t-test,
hi-kvadrat test, analiza varijanse, p<0,05)