SẢN XUẤT THUỐC TỪ DƯỢC LIÊU

Báo Cáo Chuyên Cần

CHIẾT XUẤT ALKALOID HỌ

CÀ VÀ THUỐC PHIỆN
GVHD: Thực hiện:
Võ Duy Nhàn Việt Quốc Thắng

176693
DH17DUO02
 MỤC TIÊU

I. Sản xuất các Alkaloid họ Cà

II. Sản xuất các Alkaloid thuốc phiện

I. Sản xuất alkaloid họ Cà
1.Đại cương

Nhóm Alkaloid không

có oxy
Họ Cà là một họ lớn gồm
khoảng 1200 cây, có loại Các loại
dùng để ăn, có loại độc độc chứa Nhóm Alkaloid có oxy
dùng trong kỹ nghệ, có loài rất nhiều
dùng làm thuốc. alkaloid
Nhóm Alkaloid - glucosid
I. Sản xuất alkaloid họ Cà
Có 5 alcaloid pyrolidin,
1.Đại cương
nicotelin, anabazin,
nicotyrin, nicotin.
Hoạt chất nổi bật: Nicotin
Nhóm alcaloid Phân bố: Chứa nhiều trong
không có oxy cây thuốc lá, tỷ lệ thấp nhất
từ 0.6 – 0.8%
Đặc điểm: dạng lỏng sánh
như dầu, độc tim và não
I. Sản xuất alkaloid họ Cà
1.Đại cương
Nhóm alkaloid có oxy:
Gồm 7 alkaloid: atropine, hyoscyamin,
pseudo hyoscyamin, atropamin,
beniadonin, methelsidin, scopolamin.

Nhóm này rất quan trọng vì

có nhiều alcaloid dùng làm
thuốc.

Đặc điểm: 3 Alk này đều có

khung tropan, atropin và
hyoscyamin là este của 1 alcol
đặc biệt là tropanol và acid tropic
còn scopolamin là este của
scopinol và acid tropic
I. Sản xuất alkaloid họ Cà

1.Đại cương
Solanin là một alcaloid – glycoside, có
Nhóm alcaloid - glycosid:
nhiều tính chất tương tự như saponin

C45H73O15N C27H43ON + C6H12O6 + C6H12O6 + C6H12O5

Solanidin
Thuỷ phân solanin ta thu được 1 phần alcaloid và 3 phần đường

Chỉ gặp trong một số cây thuốc loài Solanum: mầm khoai tây (có độc tính)
I. Sản xuất alkaloid họ Cà
2. Tính chất nhóm Alk nhân Tropan
a. Lý tính
Trạng thái: Rắn ở Độ tan: ít tan
nhiệt độ thường, trong nước Độ chảy: Năng suất
kết tinh được không (scopolamin Hyoscyamin quay cực:
ngậm nước (trừ dễ tan hơn), 108,5°C - Atropin Trừ atropin là
scopolamin kết tinh dễ tan trong 115°C - 117C - racemic còn
với 1 phân tử nước) cồn và Scopolamin 59°C lại là tả tuyền
clorofrom
I. Sản xuất alkaloid họ Cà
2. Tính chất nhóm Alk nhân Tropan
b. Hoá tính Đồng phân hóa:
• Hyoscyamin đem đốt trong chân
Tính Kiềm: không ở 110°C  atropin
• Có amin bậc ba nên có • Hòa tan trong cồn chứa 10%
tính kiềm NaOH atropin
• Làm đỏ phenolphtalein, • Đun sôi với cồn 2-3 ngày với ống
làm xanh giấy quỳ và sinh hàn ngược  atropin.
tạo muối với các acid

Tính thuỷ phân: thuỷ phân để cho tropanol và acid tropic. • Pứ tp yếu, không hoàn
toàn: Nếu thuỷ phân ở
130°C với nước
• Pứ tp xảy ra từ từ: Nếu sử
dung HNO, đặc, ở nhiệt độ
thường
• Pứ tp mạnh: Nếu dùng
NaOH và đun sôi
I. Sản xuất alkaloid họ Cà
2. Tính chất nhóm Alk nhân Tropan
c. Dược lực

Atropin và hyoscyamin đều có tác dụng ức chế hệ

thần kinh phó giao cảm.
Làm giãn đồng tử.
Kháng bài tiết, kìm hãm sự hoạt động của các tuyến
nước bọt, mồ hôi, tuyến tụy
Giảm co giật, làm tê liệt các cơ trơn.

• Hyoscyamin có tác dụng như atropin nhưng độc hơn,

làm giãn đồng tử mạnh hơn. Chúng được dùng trong
khoa chữa mắt, đau dạ dày, trợ tim, giảm co giật.
• Hyoscín (scopolamin) có tác dụng an thần mạnh gây
ngủ, gây mê. Muối hydrobromid của nó được dùng
phối hợp với morphin (gáy ngủ), cloroform gây mê).
I. Sản xuất alkaloid họ Cà
2. Tính chất nhóm Alk nhân Tropan
d. Nguồn gốc tự nhiên Alk…

• Hyoscyamus, Atropa benladona & Atropa benladona:

• Chứa chủ yếu là Alk Hyoscyamin Alk..
• Tỷ lệ Alk trong Atropa benladona thấp nhất vs: Lá từ
0,2-1,2%, rễ từ 0,45- 0,85%, hoa từ 0,5-0,65% và hạt
khoảng 0.8% alcaloid
• Cà độc dược (Datura metel): Alk chủ yếu Scopolamin Alk..
Alk..
tỷ lệ khoảng 0,24% trong cây
I. Sản xuất alkaloid họ Cà Sản xuất hyoscyamin sulfat
3. Phương pháp sản xuất

Chiết xuất:

Rễ benladon được tán thành bột  Chiết ngược dòng trong 4 bình (mỗi bình 450 kg
bột và khoảng 1000 lít methanol
Rút dịch chiết (sau 2h)  Cất thu hồi methanol tù dịch chiết (còn 1/5 thể tích)

Tinh chế:

• 200kg cao chiết + 200kg diclomethan + 400lnước + 1,5 lít HCl đặc  khuấy
mạnh trong 80 phút (giúp Alk chuyển sang dạng hidroclorid tan trong nước)
• Làm lắng: Chuyển vào thiết bị phân ly  Để lằng 1 đêm (diclomethan cùng một
số tạp chất và chất màu lắng xuống)
• Gạn lấy nước: 200kg dd + 20 kg diclomethan + 2L amoniac  Khuấy 15 phút
Để phân lớp  Gạn lấy pha dung môi hữu cơ
• Chuyển dạng muối-base nhiều lần Pha dung môi hữu cơ được cất thu hồi dung
môi  Dịch cô đậm đặc để ở nhiệt độ phòng 24 gi ờ Hyoscyamin sẽ kết tinh,
lọc thu được hyoscyamin thô.
I. Sản xuất alkaloid họ Cà Sản xuất hyoscyamin sulfat
3. Phương pháp sản xuất

• Hòa tan Hyoscyamin thô trong methanol khan ở nhiệt độ phòng  lọc
Sản xuất: qua than hoạt ở lạnh.
• Làm lạnh dd này được đến -5”C  trung hòa với một dung dịch lạnh
H,SO, trong methanol.
• Điều chỉnh pH dung dịch bằng H,SO, (thử bằng giấy quỳ).
• Dung dịch trung tính được xử lý với than hoạt ở lạnh và bốc hơi dưới
chân không tại nhiệt độ thấp.

• Hyoscyamin sulfat sẽ kết tinh từ cặn sau khi thêm vào aceton và để yên.
Kết quả
• Nếu nguyên liệu tách ra giống như dầu, thêm vào 1 ít methanol thì kết
tinh thực hiện dễ dàng hơn.
• Kết tinh lại nếu thấy cần thiết hoặc xử lý với than hoạt trong dung dịch
methanol ở lạnh (dung dịch 10%) như trên.
I. Sản xuất alkaloid họ Cà Sản xuất Atropin sulfat
3. Phương pháp sản xuất

Tinh chế:  dd thu đc dùng racemic hoá thành atropin

Hoà tan hyoscyamin thô trong methanol thành dung dịch 10%,  thêm 1-2% than hoạt 
Đun sôi, lọc rửa than bằng 1 lượng nhỏ methanol nóng  Thu dung dịch

Racemic hoá:  nguyên liệu điều chế atropin sulfat

• Đun sôi sinh hàn ngược (vs 1-2% trọng lượng phenol trong 36h)  Thử hoạt tính quang
học xác định đã chuyển hết thành atropin (Chưa: làm thêm lần nữa)
• Cách thử: lấy 2g Akl lắc kỹ vs 50ml HCl 1N  lọc qua than hoạt  thử hoạt tính phải ko
có
• Xử lý lại dd atropin trên vs than hoạt  Lọc dịch  Bốc hơi áp suất giảm (62,5 mmHg)
 Đến khi thu đc dd đặc giống siro
• Thêm vào dd đồng lượng thể tích aceton khi nó còn nóng
• Lọc lấy tinh thể atropin kết tinh  Rửa tinh thể bằng aceton  Loại hết màu  Tải ra
khay và sấy
I. Sản xuất alkaloid họ Cà Sản xuất Atropin sulfat
3. Phương pháp sản xuất

Tinh chế chuyển dạng atropin sulfat

Hoà tan 12g atropin tho trong 50L methanol khan  Lọc nóng vs 82g than hoạt  Rửa than
vs 4L methanol nóng
Để dịch vào vào bình thép ko gỉ 100L  Làm lạnh bằng nước đá, muối, hay nước muối từ tủ
lạnh
Khuấy bằng que thuỷ tinh or thép ko gỉ
Duy trì ở -5oC

Điều chế dd H2SO4:  điều chế trước dùng 12 giờ, dự trữ ở gần điểm đông đặc
Nhỏ từ từ 1050ml H2SO4 đặc vào 8-9L methanol đã để lạnh (Phải duy trì nhiệt độ)
Tạo muối atropin sulfat
Nhỏ từ từ dd H2SO4 dd atropin khi chuyển giấy quỳ xanh sang màu hồng nhẹ
Tiếp tục khuấy dung dịch trong 80 phút (phải duy trì nhiệt độ phản ứng tại -5°C trong 6h)
I. Sản xuất alkaloid họ Cà Sản xuất Atropin sulfat
3. Phương pháp sản xuất

 Kết tinh atropin sulfat

• Xử lý dd atropin sulfat được vs 80g than hoạt ở nhiệt độ 50-60°C
• Bốc hơi dịch lọc ở áp suất thường đến khi còn 1/2 thể tích  Thêm 800ml methanol
và Khuấy
• Lọc, bánh lọc rữa kỹ với aceton đến hết màu
• Tải ra khay và sấy

 Kết quả

Atropin thu được thường trắng; không có tác

dụng quang học và có điểm chảy đúng
I. Sản xuất alkaloid họ Cà Sản Xuất Scopolamin hydrobromid
3. Phương pháp sản xuất

Chiết xuất Scopalamin

 Thực hiện tương tự như chiết Hyocyamin

 Nên dùng NaCO3 or NaHCO3 để kiềm hoá trước  Loại trừ đc sự phá huỷ liên
kết oxy trong scopinol và giảm thiếu quá trình racemic hoá thành astroscin
 Chuyển dạng Scopolamin hydrobromid
• Hòa tan Scopolamin thô trong 3 phần thể tích aceton  làm lạnh dung dịch được
tốt.
• Thêm vào dd đậm đặc HBr 48% trong nước cho đến khi phản ứng acid nhẹ 
thử bằng giấy quỳ (chú ý làm lạnh tốt).
• Thêm vào 1 lượng aceton  để lạnh qua đêm  scopolamin hydrobromid sẽ kết
tinh với 1 phân tử nước.
• Lọc rửa bằng alcol, sấy tại nhiệt độ phòng.
• Nước mẹ chứa cả scopolamin và atroscin hydrobromid.
• Nếu tiếp tục bốc hơi tại áp suất giảm thu thêm được scopolamin hydrobromid.
I. Sản xuất alkaloid họ Cà Sản Xuất Scopolamin hydrobromid
3. Phương pháp sản xuất
II. Sản xuất alkaloid của thuốc phiện
1.Đại cương

• Tên khác: A phù dung, A phiến,…

• Tên La tinh: Papaver somniferum L, họ
Papaveraceae.
• Trồng nhiều ở Châu Á: Thổ Nhĩ Kỳ, Ấn Độ,
Trung Quốc, Việt Nam; tại Châu Âu: Nam
Tư, Hy Lạp, Liên Xô,…
• Quả thuốc phiện (Anh túc xác) có gần hết
các alcaloid nhưng tỷ lệ thấp 0,06-0,26%.
Dùng làm dịu đau, thuốc ngủ nhẹ, chữa
ho, tả, lỵ,…
• Hạt có khoảng 25% dầu (ép lạnh), 45%
dầu (ép nóng); hạt dùng ăn như vừng; dầu
dùng để ăn, thuốc xoa bóp, thuốc mỡ,
thuốc cao,…
I. Sản xuất alkaloid của thuốc phiện
2. Cấu trúc

 Khung:

 Hoá chức:

• Amin bậc 3: nitơ nối liền 3 hoá trị, hoặc có 1 hoá trị tự do, hoá trị này luôn
luôn dính với nhom methyl.
• Hoá chức oxy: alcol, phenol, ether nội (là 2 hoá chức của phenol hay alcol
trong cùng 1 phân tử phản ứng với nhau cho ether), ether ngoại, lacton,
acid, ceton nhưng đặc biệt không có ester.
II. Sản xuất alkaloid của thuốc phiện
3. Tính chất
 Lý tính:

• Hình thể: đặc, kết tinh nhiệt độ thường.

• Độ tan: khó tan trong nước, riêng codein dễ tan hơn, tan ít
trong cồn 50o . Muối tự nhiên của alcaloid tan trong nước
(trừ narcotin).
• Năng suất quay cực: trừ papaverin và narcein không có
carbon bất đối, còn lại điều có khả năng quay cực.

 Hoá tính:

 Nitơ: đều 1 nitơ bậc 3, là base yếu đẩy khỏi muối với acid bằng Na2CO3,
NaHCO3, kết hợp với acid tạo muối.
 Oxy: nhóm hydroxyl của phenol và alcol có thể ester hoá và chữa bệnh rất quý,
nhóm -OH phenol làm cho morphin tan trong hydroxyd của kim loại kiềm và kiềm
thổ.
II. Sản xuất alkaloid của thuốc phiện
4. Dược lực tính và công dụng

• Morphin, codein, narcein tác dụng vào hệ thần kinh trung ương, tê liệt cảm giác, nhất
là cảm giác đau đớn.
• Gây ngủ mạnh với mức độ khác nhau.
• Morphin giảm đau gây ngủ mạnh, dùng trong trường hợp đau nhiều: ung thư, cơn
đau sỏi mật, sỏi thận,…
• Codein và narcein giảm đau, gây ngủ nhẹ, tác dụng vào trung tâm cảm giác ho, dùng
để làm thuốc ho.
 Nhóm morphin:

• Morphin chiếm khoảng 5-15%, monometylether là codein trong nhựa chiếm khoảng 0,9-
6,5%.
• Trong nhựa thuốc phiện, tỷ lệ morphim cao thì tỷ lệ codein giảm và ngược lại.
• Ngành dược, dung khối lượng rất ít morphin, còn khoảng 80-90% chuyển hoá thành
codein, riêng thebain dùng để tổng hợp codein.
II. Sản xuất alkaloid của thuốc phiện
4. Dược lực tính và công dụng

 Nhóm benzylisoquinolin:

• Quan trọng nhất là papaverin còn các loại khác thì không có tác dụng chữa bệnh.
• Papaverin làm giảm co giật, tác dụng thẳng lên cơ trơn, dung điều trị cơn đau dạ dày,
chống nôn, ho vì co giật, ỉa chảy trẻ con.
• Narcotin gây co thắt nhẹ, làm dịu ho, trước đây dùng làm thuốc chữa ho. Hiện nay làm
nguyên liệu để tổng hợp kotarnin.
II. Sản xuất alkaloid của thuốc phiện

 Nhóm benzylisoquinolin:

• Quá trình tách alcaloid của

thuốc phiện bằng cách chết với
nước (chiết ngược dòng).
• Dịch chiết đậm đặc chuyển sang
dạng alcaloid base bằng
ammoniac.
• Rất phức tạp.

• Quá trình tách alcaloid của

thuốc phiện.
II. Sản xuất alkaloid của thuốc phiện

• Từ nhựa thuốc phiện mới tách được

morphin, còn các alcaloid khác chưa thu
hồi được.

• Sơ đồ quy trình tách morphin hydrat từ

thuốc phiện.
II. Sản xuất alkaloid của thuốc phiện

• Morphin được điều chế bằng phương

pháp trao đổi ion từ vỏ quả thuốc phiện
chưa chích nhựa, tỷ lệ 0,5-0,9%
morphin.

• Chiết morphin bằng phương pháp trao

đổi ion (theo Demina – 1963).