TRƯỜNG ĐẠI HỌC NAM CẦN THƠ

KHOA DƯỢC – BỘ MÔN DƯỢC LIỆU

BÁO CÁO MÔN

SẢN XUẤT THUỐC TỪ DƯỢC LIỆU

CHIẾT XUẤT ALCALOID

 1. SẢN XUẤT ALKALOID HỌ CÀ

ĐẠI TÍNH CHẤT

ALCALOID CÓ
DƯỢC
CƯƠNG NHÂN TROPAN LỰC TÍNH
LÝ TÍNH
●
ATROPIN, HYOSCYAMIN
●

3 NHÓM ALCALOID
●
HÓA TÍNH
●
SCOPALAMIN
●

NGUỒN GỐC THIÊN

PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT
NHIÊN

SẢN XUẤT HYOSCYAMIN SULFAT

HYOSCYAMIN
●
●
●
SẢN XUẤT ATROPIN SULFAT
●
SCOPALAMIN ●
SẢN XUẤT SCOPALAMIN HYDROBROMID
 ĐẠI CƯƠNG
- Các loài Cà độc chứa rất nhiều alcaloid, chia chúng ra thành
3 nhóm chính:

Nhóm alcaloid không có oxy

Nhóm alcaloid có oxy

Nhóm alcaloid-glycosid
 Nhóm alcaloid không có oxy

- Gồm có 5 alcaloid : pyrolidin, nicotelin, anabazin, nicotyrin,

nicotin.

- Dùng để tổng hợp acid nicotinic chế tạo

vitamin PP.
- Ngoài ra có thể dùng để diệt sâu bọ phá hoại
cây cối.
Nhóm alcaloid có oxy

-Gồm 7 alcaloid: atropin, hyoscyamin, pseudo hyoscyamin,

atropamin, benladonin, methelsidin, scopolamin.

-Atropin, hyoscyamin, scopolamin là 3 alcaloid quan trọng. Cả 3

alcaloid này đều có khung tropan
Nhóm alcaloid có oxy

Tropanol R + Acid Tropic R  Atropin

Tropanol R + Acid Tropic L  Hyoscyamin L (trái)

Scopinol + Acid Tropic L  Scopolamin

- Trong y học scopolamin dùng ở dạng hydrobromid
Nhóm alcaloid-glycosid

- Solanin là một alcaloid-glycosid, nó có nhiều tính chất tương

tự như saponin.

- Đem thuỷ phân solanin ta thu được 1 phần alcaloid và 3 phần

đường:
C45H73O15N  C27H43ON + C6H12O6+ C6H12O6 + C6H12O5

Solanidin chỉ gặp trong một số cây

thuốc loài Solanum cụ thể trong
mầm khoai tây
 TÍNH CHẤT ALCALOID CÓ NHÂN TROPAN

Lý tính:
 
Trạng thái: Rắn (t0 thường), đều kết tinh được,

 Đều kết tinh không ngậm nước

 (-) scopolamin kết tinh với 1 phân tử nước.

Độ tan: ít tan /nước (scopolamin dễ tan hơn),

dễ tan / cồn & trong cloroform.
TÍNH CHẤT ALCALOID CÓ NHÂN TROPAN

Lý tính:
Độ chảy: Hyoscyamin 108,50C
Atropin 1150C – 1170C
Scopolamin 590C

Năng suất quay cực: Tả tuyền.

(-) atropin là
racemic
 TÍNH CHẤT ALCALOID CÓ NHÂN TROPAN

Hóa tính:
 
1. Amin bậc ba: mang lại tính kiềm cho phân tử
 Làm đỏ phenolphtalein
 Làm xanh giấy quỳ
 Tạo muối với các acid.
 TÍNH CHẤT ALCALOID CÓ NHÂN TROPAN

Hóa tính:
 
2. Hóa chức của oxy (ester): Có thể thuỷ phân để cho
tropanol và acid tropic.
Atropin  Tropanol R + Acid Tropic R
Hyoscyamin L (trái) Tropanol R + Acid Tropic L

Điều kiện thủy phân:

Phản ứng yếu, không hoàn toàn.

Xảy ra từ từ.

Phản ứng MẠNH

 TÍNH CHẤT ALCALOID CÓ NHÂN TROPAN

  Hóa tính:
3. Đồng phân hóa:

HYOSCYAMIN

ATROPIN

ATROPIN +hòa tan vào H2SO4 đặc DUNG DỊCH + H20 ATROPAMIN
 DƯỢC LỰC TÍNH

ATROPIN, HYOSCYAMIN : Ức chế thần Kinh Phó Giao Cảm

– Kháng bài tiết, kìm hãm sự hoạt động của các tuyến nước
bọt, mồ hôi, tuyến tụy mật.

– Làm giãn đồng tử.

N
DÃ

CO

–  nhịp tim.
–  co giật, làm tê liệt các
cơ trơn.
–  hô hấp.
 DƯỢC LỰC TÍNH

ĐỘC TÍNH :
HYOSCYAMIN > ATROPIN

Giãn đồng tử mạnh hơn  khoa chữa mắt

Giảm đau dạ dày, trợ tim, giảm co giật.

 DƯỢC LỰC TÍNH

HYOSCIN (scopolamin) :
TÁC DỤNG: An thần mạnh gây ngủ, gây mê.

Muối hydrobromid + morphin gây ngủ

+ cloroform gây mê
 NGUỒN GỐC THIÊN NHIÊN

HYOSCYAMIN : cây hyoscyamus, và cây Atropa benladona

Trong Atropa benladona :
Hyoscyamin racemic ( atropin)

Mọc nhiều : ở Nam Âu, Tây á và Bắc Phi.

Được trồng : ở nhiều nước như Liên Xô cũ, Anh,

Pháp, ấn Độ, ở Việt Nam chưa tìm thấy loài này.
 NGUỒN GỐC THIÊN NHIÊN

SCOPOLAMIN:
cây Cà Độc Dược (scopolamin 0,24%, một ít hyoscyamin)

Cách dùng:
Thái lá nhỏ hút hay xông để chữa hen.
Trong kháng chiến  thay thế cho  benladona thấy kết quả tốt.
 Dạng dùng:
Cồn thuốc 1/10 (người lớn 0,5-3 g, trẻ em 0,1 g)
Sirô có 50g cồn trong 1 lít (10-60 g cho người lớn, trẻ em mỗi tuổi 2
g).

Mọc hoang ở Việt Nam, Lào, Campuchia.

Ngoài ra còn có ở Trung Quốc, ấn Độ, Malaysia…
 PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT

HYOSCYAMIN SULFAT: gồm các giai đoạn

Chiết hyoscyamin

Tinh chế

Sản xuất hyoscyamin sulfat

 Chiết hyoscyamin

• 4 Bình
• Mỗi bình =
450 kg bột + 1000 lít methanol

Methanol
sau 2 giờ rút dịch chiết ra
 Tinh chế LẤY :lớp trên
200 kg diclomethan 200kg Cao Lỏng
+ 400 lít nước
+ 1,5 lít HCl đặc

Dịch Chiết Acid

Diclomethan
+ tạp

200 kg diclomethan + 2 lít 200g Dung Dịch

amoniac

Gạn Lấy DMHC

Alcaloid dạng Muối

Base

Hyoscyamin Thô
 Hyoscyamin thô
+ methanol khan

lọc qua than hoạt, ở t0 lạnh

DD làm lạnh
Dung dịch này Đến -50C

+ trung hòa dd lạnh H2SO4/ methanol

Điều chỉnh pH dung dịch bằng H2SO4

(thử bằng giấy quỳ).
DD trung tính
xử lý : với than hoạt, ở t0 lạnh
bốc hơi dưới chân không, tại t0 thấp

+ Aceton
Cặn

Sản xuất hyoscyamin sulfat Hyoscyamin sulfat

 PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT

ATROPIN SULFAT: gồm các giai đoạn

Tinh chế

Tinh chế
chuyển dạng atropin sulfat

Kết tinh atropin sulfat

 Tinh chế: tạo Atropin thô

+methanol
HYOSCYAMIN THÔ

+ 1-2% than hoạt Dung dịch 10%

đun sôi

Dung dịch thu được dùng để

racemic hóa

ATROPIN thô
racemic hóa
- Dung dịch trên được đun sôi có sinh
hàn ngược với 1-2% (trọng lượng)
phenol trong 36 giờ
Thử hoạt tính quang học:
xem hyoscyamin  atropin chưa ??
Nếu chưa hết thì phải làm thêm 1 thời
gian nữa .

Cách thử:
2 g alcaloid + 50 ml dd HCl 1N thử hoạt tính quang
học
 Phải không có, nếu có tức là racemic hoá chưa tốt.
 Phải chú ý rằng nguyên liệu thô ở đây chỉ có khoảng 75%
hyoscyamin.
 Kết tinh : Atropin thô/ aceton
Dung dịch nóng atropin
xử lý với than hoạt

Dịch lọc
bốc hơi dưới
áp suất giảm (62,5 mmHg)

+ aceton lúc dd còn nóng dung dịch đậm đặc

( tỷ lệ 1:1)

rửa tinh thể bằng aceton Lấy tinh thể

Sấy
= Atropin nguyên liệu
 Tinh chế chuyển dạng atropin sulfat:

+ 50 lít methanol khan 12 kg atropin thô

lọc nóng với 82g than hoạt

+ 4 lít methanol nóng

Dịch lọc
làm lạnh bằng nước đá và muối
Duy trì nhiệt độ ở -50C

+ từ từ dung dịch H2SO4

khuấy dd/ 80 phút , t0= -50C
dung dịch atropin
.

Muối atropin sulfat

 + 80 g than hoạt dd Atropin sulfat
t0= 50-600C
lọc
Dịch lọc
bốc hơi ở áp suất thường

½ thể tích Dịch lọc

bốc hơi tại áp suất giảm

+ 800 ml methanol Siro

Khuấy
. + 5 lít aceton
khuấy đều
Atropin sulfat kết tinh
Làm lạnh. Lọc, rửa kỹ với
aceton
Sấy Atropin màu trắng
Kết tinh Atropin sulfat:
 PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT

SCOPOLAMIN HYDROBROMID : gồm các giai đoạn

Chiết xuất scopolamin từ Datura metel 

Chuyển dạng scopolamin hydrobromid

Kết tinh scopolamin hydrobromid

Chiết xuất scopolamin:
Kiềm Hóa bột DL bằng Na2CO3 450kg Bột dược
+ 1000 lít methanol
liệu

Chiết ngược dòng

Dịch chiết
Sau 2h, rút
dịch chiết

1/5 Thể tích cao

lỏng
+ Tetraclorua carbon Cao lỏng
HCl loãng
Thu hồi
Tetraclorua carbon
+NH4OH & CHCl3 Dd nước Acid
Nước bỏ đi

+HCl loãng Dd Cloroform

Thu hồi
Cloroform
+NH4OH & diclorometan Dd nước Acid
Nước bỏ đi

+HCl loãng Dd Diclorometan

Thu hồi
Diclorometan
+NH4OH & ether
Dd nước Acid
isopropyl
Nước bỏ đi
Chuyển dạng scopolamin
hydrobromid Dd ALC / ether isopropyl
+ Na2SO4 khan Dd ALC / ether
isopropyl

Lọc , Cất ở áp suất

Giảm

Để lạnh, kết tinh,

Lọc, Sấy khô

Kết tinh
Scopolamin hydrobromid
2. SẢN XUẤT ALKALOID CÓ NHÂN BERBERIN

TÍNH CHẤT ALCALOID

ĐẠI CƯƠNG CÓ KHUNG
ISOQUINOLIN

LÝ TÍNH
●

3 N HÓM ALCALOID HÓA TÍNH

PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT

●
SẢN XUẤT BERBERIN VÀ PALMATIN
●
SẢN XUẤT L- TETRAHYDROPALMATIN TỪ CỦ BÌNH VÔI
 ĐẠI CƯƠNG

- Trong nhóm này có 3 alcaloid chính : berberin, palmatin,

rotundin.
- Cả 3 alcaloid này có cùng 1 khung isoquinolin

 Palmatin có nhiều trong cây hoàng đằng : tỷ lệ 1-8% 

 L-tetrahydropalmatin (rotundin) có nhiều trong củ bình vôi
 Berberin có nhiều trong trong
- Cây vàng đắng : tỷ lệ khoảng 1-3%
- Cây hoàng bá : tỷ lệ khoảng 1,6%
- Cây hoàng liên gai : tỷ lệ khoảng 11%.
Ảnh từ :
 TÍNH CHẤT ALCALOID CÓ KHUNG ISOQUINOLIN

Lý tính:
 
– Hình thể: Là các alcaloid ở thể rắn, không mùi, vị đắng, ít
tan trong nước, tan trong dung môi hữu cơ.
 Berberin và palmatin có màu vàng.
 Rotundin có màu trắng.

– Năng suất quay cực:

 Berberin và palmatin không có C bất đối không có
đồng phân quang học
 Rotundin tả tuyền do có C bất đối.
 TÍNH CHẤT ALCALOID CÓ KHUNG ISOQUINOLIN

Hóa
  tính:
– Hóa tính của N:
N của berberin và palmatin là hydroxyd amoni bậc 4 đem tính kiềm
cho phân tử. Có thể cho muối clorid với HCl

– Hóa tính của oxy: Có hóa chức ete có thể thuỷ phân cho alcol
Riêng OH trong hydroxyd amoni bậc 4: N không vững bền, trong
môi trường kiềm dễ hỗ biến mở vòng, cho chức aldehyd gọi là
berberinal hay palmatinal tương ứng.
 TÍNH CHẤT ALCALOID CÓ KHUNG ISOQUINOLIN

Hóa
  tính:
– Mạch kép:
Berberin và palmatin có thể mất mạch kép tại nhân giữa để cho
các hydro alcaloid không màu.

+ hỗn hợp [ Zn+H2SO4] Palmatin (vàng tươi)

OXH bằng iod

DL – tetrahydro palmatin sulfat
+ amoniac (trắng)
độ chảy là 2150C

DL – tetrahydro palmatin
base, kết tinh trắng
độ chảy 140-147 C0
 CÔNG DỤNG

– Berberin có tác dụng kháng sinh chữa lỵ, gần đây phát hiện
được tính chất chống ung thư.
– Palmatin trước đây dùng làm thuốc chữa mắt (vì cho là có tác
dụng kháng sinh) hiện nay dùng làm nguyên liệu điều chế DL –
tetrahydro palmatin.
– L – tetrahydro palmatin có tác dụng an thần gây ngủ.
 + cồn 800 Bột Thân Rễ Hoàng Đằng

Dịch chiết

nước nóng và HCl Cặn

Nước bỏ đi
+ cồn 900
Palmatin clorid
tẩy màu bằng than hoạt
bỏ than hoạt
rửa tinh thể bằng cồn 900 Palmatin clorid (Tinh chế)

Sấy ở 600C

Cạo vỏ ngoài

Sản xuất palmatin Đóng gói

 Thân Rễ Vàng Đắng
Xay

+ dd H2SO4 0,4% Bột Thô Vàng Đắng

Ngâm 24h Bỏ bã
+ Nacl Dịch chiết
bỏ Nước cái
Khuấy tan hết, để 24h, vẩy
berberin clorid thô
+ dd HCl 0,4%
Rửa, vẩy

cồn 960 , than hoạt berberin clorid thô

Hòa tan nóng, tẩy màu, lọc bỏ bã than hoạt

Dịch lọc cồn
Để kết tinh, vẩy bỏ Nước cái

berberin clorid
Sấy, đóng gói

Sản xuất berberin Berberin clorid dược dụng

 Củ bình vôi tươi

Bào
+ dd H2SO4 0,3% Lát mỏng củ bình vôi
Ngâm 24h
+ Nước vôi trong Dịch chiết
pH= 9, Lọc
L-tetrahydropalmatin thô
Sấy, Phơi khô
cồn 960 , than hoạt L-tetrahydropalmatin thô khô

Hòa tan nóng, tẩy màu, lọc

Dịch lọc
Để kết tinh 24h, Lọc, rửa

L-tetrahydropalmatin
Sấy 60 0C, Kiểm
nghiệm đóng gói
L-tetrahydropalmatin dd

Sản xuất L- tetrahydropalmatin từ củ bình vôi