Gyógyszerkémiai Alapfolyamatok

Szerkesztette:
FAIGL FERENC
rta:
FAIGL FERENC, KOVCS ERVIN,
MTRAVLGYI BLA, THURNER ANGELIKA
Lektorlta:
VOLK BALZS

GYGYSZERKMIAI
ALAPFOLYAMATOK

Egyetemi tananyag

2011
Budapesti Mszaki s Gazdasgtudomnyi Egyetem
Vegyszmrnki s Biomrnki Kar
Szerves Kmia s Technolgia Tanszk

COPYRIGHT: 2011-2016, Dr. Faigl Ferenc, Kovcs Ervin, BME Vegyszmrnki s Biomrnki Kar
Szerves Kmia s Technolgia Tanszk; Mtravlgyi Bla, Dr. Thurner Angelika, MTA Szerves Kmiai
Technolgia Tanszki Kutatcsoport

LEKTORLTA: Dr. Volk Balzs, EGIS Gygyszergyr Nyrt.

Creative Commons NonCommercial-NoDerivs 3.0 (CC BY-NC-ND 3.0)
A szerz nevnek feltntetse mellett nem kereskedelmi cllal szabadon
msolhat, terjeszthet, megjelentethet s eladhat, de nem mdosthat.

TMOGATS:
Kszlt a TMOP-4.1.2-08/2/A/KMR-2009-0028 szm, Multidiszciplinris, modulrendszer, digitlis
tananyagfejleszts a vegyszmrnki, biomrnki s vegysz alapkpzsben cm projekt keretben.

KSZLT: a Typotex Kiad gondozsban
FELELS VEZET: Votisky Zsuzsa
AZ ELEKTRONIKUS KIADST ELKSZTETTE: Benk Mrta

ISBN 978-963-279-477-8

KULCSSZAVAK:
gygyszerszintzis, gygyszerkmiai alapfolyamatok, alkilezs, acilezs, nvvel jellt reakcik, metallls,
rezolvls, msodrend aszimmetrikus transzformci, dinamikus kinetikus rezolvls, racemizci,
enantiomerdsts, keresztkapcsolsi reakcik, dekarboxilezs, dekarbonilezs.
SSZEFOGLALS:
Az elektronikus jegyzet a vegyszmrnki vagy vegysz BSc szakokon tanul s a gygyszeripari
szintzisek irnt rdekld hallgatk szmra ad ttekintst nhny, a gygyszerhatanyagok ipari
szintzisben gyakran alkalmazott reakcitpusrl, izomer elvlasztsi folyamatokrl. A jegyzet szerves
kmiai ismeretekkel mr rendelkez hallgatk szmra kszlt, az egyes alapfolyamatok bemutatsakor ezrt
a f hangslyt az adott folyamat gyakorlati alkalmazsi lehetsgeinek bemutatsra helyezi, a technolgit
fejleszt mrnk szemszgbl nzve a kmiai reakcikat. A jegyzetben trgyalt alapfolyamatok
sszevlogatsakor a gygyszeripari szintzisekben val alkalmazs gyakorisga, fontossga s specialitsa
mellett a szerzk azt is figyelembe vettk, hogy bizonyos, a szerves vegyipar ms terletein is szles krben
alkalmazott alapfolyamatokat (pldul katalitikus hidrognezs) ms tantrgyak (pldul a Vegyipari
technolgik alapjai cm trgy) keretben ismerik meg a hallgatk. Ugyanakkor rszletesen bemutatsra
kerlnek az optikai izomerek elvlasztsnak az iparban jelenleg leggyakrabban alkalmazott mdszerei, az
enantiomer keverkek tiszttsi lehetsgei, mert ezek ugyancsak tipizlhat folyamatok s ma mr szinte
minden gygyszer s nvnyvdszer hatanyag, st kozmetikai alapanyagok szintzisnl is kulcskrds a
nagy enantiomer tisztasg hatkony izomer gazdasgos ellltsa.
A jegyzet alapozza meg a BsC fokozaton a Gygyszerkmiai technolgia oktatst, ezrt a gyakorlati
pldknl az adott reakci szempontjbl fontos intermedier mellett emltsre kerl a vgtermk (gygyszer
hatanyag) nemzetkzi szabadneve is (INN: international nonproprietary name), s biolgiai hatsa, gy a
hallgatk knnyebben kapcsolhatjk ssze az alapfolyamatokban szerzett ismereteket a teljes technolgiai
folyamatot ismertet eladsok anyagval.
A kmiai reakcik, elvlasztsi folyamatok jobb megrtst tbb, mint 400 bra s 20 interaktv animci is
segti.
1. Bevezets 3
Faigl Ferenc, BME www.tankonyvtar.hu
TARTALOM
1. BEVEZETS ....................................................................................................................................... 5
1.1. A gygyszerkmiai technolgia defincija .................................................................................. 6
2. ALKILEZS ........................................................................................................................................ 9
2.1. Az O-alkilezs ............................................................................................................................... 9
2.2. Az N-alkilezs ............................................................................................................................. 16
2.3. Az N-arilezs ............................................................................................................................... 22
2.4. N-alkilezs oxirnokkal (addcis alkilezs) ............................................................................... 29
2.5. Tiovegyletek S-alkilezse ......................................................................................................... 30
2.6. A C-alkilezsi reakcik ............................................................................................................... 33
Irodalom ............................................................................................................................................. 36
3. ACILEZSEK .................................................................................................................................... 37
3.1. N-acilezs .................................................................................................................................... 37
3.2. SchottenBaumann-acilezs ........................................................................................................ 39
3.3. A Claisen-kondenzci (C-acilezs) ........................................................................................... 39
3.4. A Dieckmann-kondenzci ......................................................................................................... 40
3.5. O-acilezs .................................................................................................................................... 44
Irodalom ............................................................................................................................................. 44
4. A KARBONILCSOPORT REAKCII ............................................................................................. 45
4.1. A karbonilcsoport reakcikszsge ............................................................................................. 45
4.2. A Mannich-reakci ...................................................................................................................... 45
4.3. A PerkinKnoevenagel-kondenzci .......................................................................................... 46
4.4. Nitrosztirolok ellltsa ............................................................................................................. 47
4.5. Oxovegyletek reakcii acetecetszter-szrmazkokkal s egyb CH-savas vegyletekkel ............... 48
4.6. A Darzens-reakci ....................................................................................................................... 49
4.7. A Strecker-szintzis ..................................................................................................................... 51
4.8. A Wittig-reakci .......................................................................................................................... 53
4.9. Stobbe-kondenzci .................................................................................................................... 56
Irodalom ............................................................................................................................................. 57
5. A VILSMEIER-FORMILEZS ......................................................................................................... 58
Irodalom ............................................................................................................................................. 59
6. A BISCHLERNAPIERALSKI-GYRZRS ............................................................................ 60
6.1. A papaverine szintzise ............................................................................................................... 60
6.2. A drotaverine ellltsa .............................................................................................................. 61
6.3. A vinpocetine intermedierjnek szintzise .................................................................................. 62
Irodalom ............................................................................................................................................. 62
7. AROMS BRMVEGYLETEK ELLLTSA ....................................................................... 63
7.1. Aroms brmvegyletek ellltsa diazotlssal ....................................................................... 63
7.2. Aroms brmvegyletek ellltsa direkt halognezssel (aroms brmozs) ......................... 65
7.3. Brmozs az oldallncban ........................................................................................................... 66
Irodalom ............................................................................................................................................. 69
8. FORMALDEHIDKMIA .............................................................................................................. 70
8.1. A formaldehid tulajdonsgai ....................................................................................................... 70
8.2. Klrmetilezs .............................................................................................................................. 71
8.3. Aroms vegyletek reakcija formaldehiddel nemsavas kzegben ............................................ 75
Irodalom ............................................................................................................................................. 80
9. PEPTIDSZINTZISEK ..................................................................................................................... 81
9.1. Nomenklatra .............................................................................................................................. 81
9.2. Az aminosav-szekvencia felptsnek stratgija ...................................................................... 81
9.3. Vd- s aktivlcsoportok ......................................................................................................... 83
9.4. Az aspartam ipari ellltsa ....................................................................................................... 90
Irodalom ............................................................................................................................................. 91

4 Gygyszerkmiai alapfolyamatok
10. HIDRIDES REDUKCIK ............................................................................................................... 92
10.1. A ltium-alumnium-hidrides redukci ...................................................................................... 92
10.2. A ntrium-borohidrides redukci .............................................................................................. 98
10.3. A MeerweinPonndorfVerley-redukci / Oppenauer-oxidci ............................................ 100
10.4. Redukcik diizobutil-alumnium-hidriddel (DIBAL-H) ......................................................... 103
10.5. Redukcik ntrium-cianoborohidriddel .................................................................................. 107
10.6. Redukcik bornkomplexekkel ............................................................................................... 108
Irodalom ........................................................................................................................................... 112
11. OPTIKAI IZOMEREK ELVLASZTSA .................................................................................. 114
11.1. Enantiomerek s diasztereomerek ........................................................................................... 114
11.2. Optikailag aktv vegyletek (tiszta enantiomerek) ellltsi lehetsgei .............................. 117
11.3. Az enantiomerkeverkek tulajdonsgai ................................................................................... 118
11.4. Rezolvls induklt kristlyostssal ....................................................................................... 122
11.5. Rezolvls diasztereomer kpzssel ........................................................................................ 124
11.6. A nem szksges enantiomer hasznostsa, racemizci ........................................................ 150
11.7. Mdszerek a racm vegyletek teljes mennyisgnek hasznos enantiomerr alaktsra ................ 153
Irodalom ........................................................................................................................................... 156
12. POLRIS FMORGANIKUS VEGYLETEK ALKALMAZSA SZINTZISEKBEN .......... 158
12.1. A fm-szn kts jellemzi ..................................................................................................... 158
12.2. Aggregtumkpzs aktivls ................................................................................................ 160
12.3. Fmorganikus vegyletek fbb ellltsi mdszerei ............................................................. 164
12.4. Aroms vegyletek regioszelekv metalllsi reakcii ........................................................... 171
12.5. Heterociklusos vegyletek metalllsa ................................................................................... 177
12.6. Metallls benzilhelyzetben .................................................................................................... 178
12.7. Polris fmorganikus vegyletek reakcii elektrofilekkel ...................................................... 183
12.8. Oxovegyletek, alifs karbonsavsk o-metalllsa ltium-amidokkal ................................... 188
12.9. Fmorganikus reakcik gyakorlati kivitelezse ...................................................................... 191
Irodalom ........................................................................................................................................... 193
13. KAPCSOLSI REAKCIK .......................................................................................................... 195
13.1. Szn-szn kts kialaktsa keresztkapcsolsi reakcikkal ..................................................... 195
13.2. A Heck-reakci ....................................................................................................................... 212
13.3. Szn-heteroatom kapcsolsi reakcik ..................................................................................... 215
Irodalom ........................................................................................................................................... 219
14. DEKARBOXILEZS .................................................................................................................... 221
14.1. Alifs monokarbonsavak dekarboxilezse .............................................................................. 221
14.2. Alifs dikarbonsavak dekarboxilezse .................................................................................... 223
14.3. Aminosavak dekarboxilezse .................................................................................................. 223
14.4. |-Keto-karbonsavak dekarboxilezse ..................................................................................... 223
14.5. Aroms karbonsavak dekarboxilezse: ................................................................................... 224
14.6. Ipari pldk .............................................................................................................................. 225
Irodalom ........................................................................................................................................... 226
15. DEKARBONILEZS .................................................................................................................... 227
15.1. Malonszter-szrmazkok ellltsa ...................................................................................... 227
15.2. Az o-hidroxi-karbonsavak dekarbonilezse ............................................................................ 227
Irodalom ........................................................................................................................................... 228
BRK S ANIMCIK JEGYZKE ............................................................................................. 229
1. Bevezets 5
1. BEVEZETS
A szerves kmiai szintzisekben az alapvet kmiai lpsek, elvlasztsi folyamatok sszessgben, a
technolgia szempontjbl egysgesen kezelhetk, tipizlhatk. Ezeknek az ipari megvalsts
szempontjai alapjn tipizlt reakciknak s mveleteknek a gygyszerkmiai szintzisekben gyakran
alkalmazott kpviselit trgyalja a jelen tantrgy Gygyszerkmiai alapfolyamatok cmen. Az egyes
alapfolyamatok a szintetikus gygyszergyrts ptkvei, ismeretk megknnyti a szintzisek
tervezst, az zemestst, tbbfunkcis (multipurpose) zemcsarnokok tervezst s ptst. A
gygyszerkmiai alapfolyamatok elads tbb vtizede tananyag a BME Vegyszmrnki s
Biomrnki Kar gygyszeripari szakirnyos hallgati szmra. A trgybl nyomtatott jegyzet tbb
mint harminc vvel ezeltt kszlt (Fogassy, E., Szab, G. T., Kdas, I.: Gygyszerkmiai alap-
folyamatok, szerk.: cs, M., Tanknyvkiad, Budapest, 1979). Az emltett jegyzet azta is az alapja a
trgy eladsainak, emellett a szakma fejldsnek megfelel j ismereteket elektronikus adathor-
dozkon kzreadott ravzlatok segtsgvel sajtthattk el a hallgatk. A jelen elektronikus jegyzet
clja, hogy egysgestett formban adja kzre az eladsok alapjt kpez jelenlegi ismeretanyagot.
Az eladsi anyag s a jegyzet is felttelezi azt, hogy a vegyszmrnki szak BSc-kpzsben
rszt vev hallgatk ennek a trgynak a hallgatsakor mr rendelkeznek szerves kmiai ismeretekkel.
Az egyes alapfolyamatok bemutatsakor ezrt igyekeztnk a f hangslyt az adott folyamat gyakorlati
alkalmazsi lehetsgeinek bemutatsra helyezni, a technolgit fejleszt mrnk szemszgbl
nzve a kmiai reakcikat. Ennek megfelelen a jegyzetben trgyalt alapfolyamatokat elssorban a
gygyszeripari szintzisekben val alkalmazsuk gyakorisga, fontossga s specialitsa alapjn
vlogattuk ssze, figyelembe vve azt, hogy bizonyos, a szerves vegyipar ms terletein is szles
krben alkalmazott alapfolyamatokat (pldul katalitikus hidrognezs) a Vegyipari technolgik
alapjai cm trgy keretben ismerik meg a hallgatk. Rszletesen trgyaljuk viszont az optikai
izomerek elvlasztsnak az iparban jelenleg leggyakrabban alkalmazott mdszereit, az enantiomer-
keverkek tiszttsi lehetsgeit, mert ezek ugyancsak tipizlhat folyamatok, s ma mr szinte
minden gygyszer- s nvnyvdszer-hatanyag, st kozmetikai alapanyagok szintzisnl is kulcs-
krds a nagy enantiomertisztasg hatkony izomer gazdasgos ellltsa. Br egyre tbb az olyan
eljrs, amelyben csak a hats szempontjbl hasznos enantiomert lltjk el aszimmetrikus szint-
zissel, a j izomer racm kiindulsi anyagbl vagy nem racm enantiomerkeverkekbl trtn
ellltsa ma is fontos ipari mdszer.
A tantrgy alapozza meg az ugyancsak BSc-fokozaton eladott Gygyszerkmiai technolgia
oktatst, ezrt az egyes alapfolyamatok kapcsn bemutatott gyakorlati pldknl mindig arra
trekedtnk, hogy az adott reakci szempontjbl fontos intermedier bemutatsa mellett megadjuk az
ahhoz kapcsold vgtermk (gygyszerhatanyag) nemzetkzi szabadnevnek angol vltozatt (az
INN: international nonproprietary name, a WHO ltal ajnlott, engedlyezett s rendszerezett
hatanyagnv), gy a hallgatk knnyebben kapcsolhatjk ssze az alapfolyamatokban szerzett
ismereteket a teljes technolgiai folyamatot ismertet eladsok anyagval. Emellett minden esetben
utaltunk arra is, milyen hatstani terleten hasznljk a clvegyletet.
Az elmleti rkat szervesen kiegszti a heti 5 rs, budapesti gygyszergyrakba kihelyezett
Gygyszerkmiai alapfolyamatok gyakorlat, amely szintn ktelez tantrgy a gygyszeripari
szakirnyos vegyszmrnk-hallgatknak. Ezeken a gyakorlatokon a hallgatk olyan technolgikat
ismerhetnek meg, amelyeknek egyes elemei a gygyszerkmiai alapfolyamatok eladsokon kerlnek
ismertetsre.
A jegyzetben ismertetett anyag teht a gygyszerkmiai technolgik kifejlesztsnek szerves
kmiai oldalt mutatja be. Egy hatanyaggyrt technolgia a bizonyos szempontok alapjn optimlt
kmiai reakcik s elvlasztsi mveletek sorozatn tl szmos ms elemet is tartalmaz. A vegysz-
mrnk feladata az ilyen fejlesztsekben az, hogy a termk ellltsra gazdasgos, a krnyezetet
minl kevsb terhel technolgia kidolgozsban mkdjn kzre. A gygyszerkmiai alapfolya-
matok keretben teht ilyen szemszgbl vizsgljuk a reakcikat. Ahhoz, hogy az sszetett szempont-
rendszernek val megfelels problematikjt megrtsk, tudnunk kell azt, mit is rtnk hatanyagok
gyrtsra kidolgozott gygyszerkmiai technolgin, s ennek milyen fontos elemei vannak.
1.1. A gygyszerkmiai technolgia defincija
(Ez a fogalom nem keverend a gygyszerksztmny-technolgival, amely a hatanyag formul-
zsval kapcsolatos eljrsokat foglalja magba.)
Egy gygyszerhatanyag ellltsnak technolgija az albbi kvetelmnyeknek kell, hogy
megfeleljen:
adott alapanyagokbl s adott segdanyagokbl
meghatrozott sorrendben s meghatrozott krlmnyek kztt vgrehajtand kmiai reakcikkal
az ezekkel kapcsolatos meghatrozott mveletekkel
adott berendezsekben
adott mszerezettsggel, illetve vezrlssel
adott biztonsgi elrsok (szemlyi, anyag- s vagyonbiztonsgi) betartsval
adott krnyezetvdelmi elrsok betartsval
adott iparjogvdelmi szempontok betartsa mellett s
adott minsgbiztostsi kvetelmnyek betartsa mellett
adott s lland minsg gygyszerhatanyagokat lltunk el.

A fenti kvetelmnyeknek egy technolgia csak akkor felelhet meg, ha kifejlesztsben a
vegyszeken, vegyszmrnkkn kvl tbb ms szakma kpviseli is rszt vesznek s szorosan
egyttmkdnek. Ehhez az egyttmkdshez termszetesen a vegyszmrnkknek is rendelkeznik
kell mindazokkal az ismeretekkel, amelyek ennek a komplex feladatnak a megoldst lehetv teszik,
s segtik a kzs munkt a fejlesztsben rszt vev tbbi szakemberekkel.

A gygyszerkmiai technolgia az albbi elemeket foglalja magba:
- kmia
- fizikai kmia (morfolgia, reakcikinetika)
- analitika (zemkzi ellenrzs, kzponti ellenrzs)
- mveletek (adagols, elvlaszts, kristlyosts, desztillci s ezek mretnvelse, mveleti
sorrend)
- kszlkek s a hozz kapcsold gpszet, automatika, mszerek vezrlse (hardver)
- minsgbiztosts (ennek egy rsze analitika, minsg-ellenrzs, de egyb elemeket is
tartalmaz, amelynek oktatsa kln trgy keretben folyik)
- krnyezetvdelem (preventv s utlagos krelhrts)
- biztonsg (szemlyi, vagyon- s anyagbiztonsg)
- gazdasgossg
- iparjogvdelem (termk- s eljrsszabadalom, szorosan kapcsoldik a gazdasgossghoz).

A felsorolt elemek az egsz technolgiai folyamatban nem nll sszetevknt szerepelnek,
hanem befolyssal vannak egymsra. gy pldul egy adott mveletnl az adagolsi sorrend vagy a
feldolgozstechnika, mely mr a hardvertl is fgg, befolysolja a termk tisztasgt.
Egy gygyszer ellltsnl nemcsak a hatanyag kmiai tisztasga fontos, hanem az alaktani
tnyezk is (szemcsemret, polimorfia), melyek befolysoljk egy adott hatanyag ksztmnny
alaktsnak lehetsgeit. A klnbz polimorf mdosulatok pldul eltr sebessggel olddnak fel,
gy azok hatskifejtse is eltr lehet. ltalban az a cl, hogy egy adott kristlyforma minl nagyobb
hnyada minl gyorsabban felszvdjon. Retard ksztmnyek esetben pont a ksleltetett hats
(lassbb s temezett felszvds) a kvnatos, amelyet pldul a hatanyag polimer mtrixba
gyazsval biztosthatnak.
A fizikai-kmiai elem, gy pldul a reakcikinetika, hatssal van mveleti s gpszeti elemre is,
hiszen pldul felvilgostst ad egy adott reakci exoterm vagy endoterm mivoltrl. Ersen exoterm
reakcik esetn pldul megfelel adagolsi (mveleti elem) s htsi (gpszeti elem) mdrl kell
gondoskodni. A kmiai, mveleti s analitikai elem (pldul a szennyezk) kihatssal vannak az ipar-
jogvdelmi megtlsre. Az egyes elemek kztti tbbszrs kapcsolatokat hosszan lehetne sorolni.
1. Bevezets 7
A Gygyszerkmiai alapfolyamatok trgy keretben most elssorban a kmiai elemre
sszpontostunk, bemutatjuk, hogy a tipizlt reakcik gyakorlati megvalstsval kapcsolatos isme-
retek hogyan segthetik hasonl reakcikat tartalmaz szintzisek technolgijnak kidolgozst.

A tipizlhat alapfolyamatokra pldaknt emltjk itt a pindolol s a verapamil ellltsait (lsd
az 1.1.-1.4. brkat). Ezeknek a vegyleteknek a szintzise sorn tbb, a tantrgy keretben
bemutatsra kerl gygyszeripari alapfolyamat elfordul. Alkalmazni kell klnbz alkilezsi
reakcikat (O-, N- s C-alkilezsek), szerepel a klrmetilezs, a diazotls, gyrzrsok s a redukci
klnbz vltozatai.

a) A pindolol ellltsa:

1.1. bra: A pindolol kplete, ellltsa (interaktv animci)
A pindolol a szvkoszorr-betegsgbl fakad mellkasi fjdalom (angina pectoris), magas
vrnyoms, valamint bizonyos szvritmuszavarok kezelsre s megelzsre alkalmas szer.
A pindololt az 1.2. brn bemutatott ton 2-metil-1,3-dinitrobenzolbl kiindulva lltjk el az egyik
nitrocsoport redukcijval (a), majd diazotlst kvet elfzssel (b) s katalitikus hidrognezssel
(c). Ezutn a primer aminocsoportot amidinszrmazkk alaktjk (ezt a kmiai lpst a jegyzetben
kln nem trgyaljuk), s ez utbbit gyrbe zrjk (d), majd O-alkilezik (e).

1.2. bra: A pindolol ipari ellltsa
Megjegyzend, hogy a fenti reakcisorban kiindulsi anyagknt hasznlt 2,6-dinitrotoluol
ellltsakor egy izomerkeverk (2,6- s 2,4-dinitrotoluol keverke) keletkezik, gy a pindololgyrts
megkezdse eltt szksg van ezen izomerek sztvlasztsra.

b) A verapamil ellltsa

1.3. bra: A verapamil kplete
A verapamil magas vrnyoms, illetve szvritmuszavarok kezelsre hasznlhat hatanyag.
Kulcsintermedierjeit pirokatechinbl kiindulva lltjk el O-alkilezst (a) kvet klr-metilezssel
(b), ntrium-cianidos reakcival (c) s redukcival (d). A 2-(3,4-dimetoxifenil)acetonitril s 2-(3,4-
dimetoxifenil)etilamin intermediereken C- s N-alkilezsi reakcikat (e, f) vgeznek, vgl a kt
intermedier sszekapcsolsval (C-alkilezs, g) jutnak a vgtermkhez (lsd az 1.4. brt).

1.4. bra: A verapamil ipari ellltsa
A kt bemutatott szintzissorban szmos alkilezsi reakci szerepel. Ezek kzl pldul a fenolos
hidroxilcsoport alkilezsnek mdszere, krlmnyei gyakorlatilag fggetlenek attl, hogy a pindolol
vagy a verapamil aroms gyrjhez kapcsold csoportot alkilezzk. A verapamil szintzisn bell is
tbb alkilezsi reakci van, amelyeknek megvalstsban sok a hasonlsg, vagyis az alkilezsi
reakcik tipizlhatk, alapfolyamatknt trgyalhatk. A fordtott megllapts is igaz: ha valaki ismeri
az alkilezsi reakcik gyakorlati megvalstsnl figyelembe veend tnyezket, knnyebben tudja
megvalstani egy adott vegylet ilyen reakcijt.

2. Alkilezs 9
2. ALKILEZS
Az alkilezs defincija: az alkilezs sorn valamely molekula egyik hidrognatomjt alkilcsoportra
cserljk ki. Mechanizmust tekintve beszlhetnk szubsztitcis s addcis alkilezsrl.

a) Szubsztitcis alkilezs:
A szubsztitcis alkilezst a 2.1. brn megadott reakciegyenlettel jellemezhetjk.

2.1. bra: A szubsztitcis alkilezs
A szubsztitcis alkilezs sorn az alkilezni kvnt vegyletet (NuH) egy megfelel
alkilezszerrel (pldul alkil-halogeniddel vagy valamilyen szulfonsav alkilsztervel, R-X)
reagltatjuk. Ilyenkor a kiindulsi vegylet hidrognatomjt helyettestjk alkilcsoporttal, mikzben
mellktermkknt HX kpzdik. A szn-, nitrogn-, oxign- s knatomok eltr elektronegativitsuk
s nukleofilitsuk kvetkeztben eltr reakcikpessget mutatnak. Ez az aktivitsbeli klnbsg
szelektv alkilezsre is ad lehetsget.
Az alkoholok funkcis csoportjban lv oxign elgg elektronegatv, de nmagban nem elg
nukleofil ahhoz, hogy alkilezsi reakciba lpjen. A bzis hatsra kialakul alkoholt azonban mr
egy megfelel erssg nukleofil.
Az oxignnel szemben a nitrogn mr elgg nukleofil ahhoz, hogy bzis hozzadsa nlkl is
kpes reaglni. Bzis tvolltben azonban a szubsztitcis alkilezs sorn kpzd sav egy id utn
lelltan a reakcit, gy ez esetben is szksg van egy megfelel bzis hozzadsra. Utbbi esetben a
bzis szerepe nem a tulajdonkppeni reagens kialaktsa, hanem a sav megktse s ezzel a reakci
lellsnak megakadlyozsa.
A tiolokban lv kn pldul egy ers nukleofil, de nehezen protonldik, ezrt savas kzegben is
nukleofilknt tmadhat. Az aminokban lv nitrogn ellenben savas kzegben protonldik, ezrt nem
vihet ilyen krlmnyek kztt szubsztitcis alkilezsi reakciba, s ez, mint ltni fogjuk,
lehetsget ad amino- s tiolcsoportot is tartalmaz vegyletek szelektv S-alkilezsre.

b) Addcis alkilezs:
Az addcis alkilezsre a 2.2. brn mutatunk be pldkat. Az ilyen reakcik lnyege, hogy
mellktermk kpzdse nlkl mennek vgbe, a kt reagl vegylet egy termkk egyesl.

2.2. bra: Az addcis alkilezs (Y = Li, Na, MgX, ahol X halogn)
Az oxirn nemcsak C-alkilezsekben hasznlhat, hanem N-, O-, S-alkilezs is megvalsthat
vele. Az N-alkilezsre ilyen pldt a 2.4. fejezeben mutatunk be.
2.1. Az O-alkilezs
Az O-alkilezs minden esetben nukleofil szubsztitcis reakci, amely kt lpsben jtszdik le. Az
alkilezend vegylet deprotonlsa utn (H-Nu kts felhasadsa) a nukleofil csoport reakciba lp az
alkilezszerrel, mikzben ltrejn egy j R-Nu kts. Nagy klnbsg van az alkoholos s a fenolos
hidroxilcsoportok reakcikpessge kztt: mg a savasabb fenolos hidroxilcsoport alkli-
hidroxidokkal vagy -karbontokkal (az gynevezett reverzibilis bzisokkal) is deprotonlhat, addig
az alkoholos hidroxilcsoport esetben csak ersebb, irreverzibilisen mkd bzisok (pl. ntrium-
hidrid) alkalmazsval rhetjk el a teljes deprotonlst. Az elmondottak mellett gy is
megvalsthat alkoholok O-alkilezse, ha az egyenslyt valamilyen mdszerrel az alkoholt irnyba
toljk el, vagy fzistranszfer kataliztor alkalmazsval mindig csak egy kis rszt deprotonljk az
alkoholnak, amely azonnal reagl az alkilezszerrel s gy a szilrd vagy oldott formban kln
fzisban jelen lv bzisnak s a kataliztornak ksznheten az anyag teljes mennyisge a kvnt
termkk alakthat.
Az O-alkilezs els lpsben teht a nukleofil centrum ltrehozsra az albbi fajta bzisokat
hasznlhatjuk.

1) Reverzibilisen mkd bzisok:
Az ilyen tpus bzisok lehetnek pldul az alklifm-hidroxidok, az alklifm-karbontok s az
alkli-alkoholtok (2.1.1. bra).

2.1.1. bra: Reverzibilisen mkd bzis alkalmazsa hidroxilcsoport deprotonlsra
A 2.1.1. brn szemlltetett reakci egyenslyi helyzete fgg az alkohol s a vz relatv
savassgtl. A reverzibilisen mkd bzisok alapesetben nem alkalmasak alifs alkoholok (a 2.1.1.
brn R = alifs csoport) deprotonlsra, mert azok lnyegesen gyengbb savak a vzhez kpest. A
fenolokat (R = aroms csoport) ezzel szemben mr klium-karbonttal is lehet deprotonlni.
Az alkoholtok bziserssge fgg a szomszdos csoport elektronkld kpessgtl. A terc-
butilcsoport pldul hrom elektronkld csoporttal rendelkezik, ennek kvetkeztben az alkli-terc-
butiltok sokkal ersebb bzisok, mint pldul a -metiltok. Valamilyen elektronszv csoport
jelenlte jelents mrtkben cskkenti a bziserssget.
Megjegyzend, hogy a reverzibilis bzisokkal megvalsthat deprotonlsi reakcik specilis
esetekben akkor is megfelelek lehetnek egy nukleofil centrum (pldul karbanion) ltrehozsra, ha
az alapreakciban az egyensly ersen a kiindul anyagok irnyban van eltoldva. Ilyen specilis
eset lehet pldul az, ha a keletkez vizet folyamatosan kidesztillljuk a rendszerbl (lsd ksbb a
fentiazinok alapvznak N-alkilezsnl), vagy a kpzd karbanion gyors, irreverzibilis reakciban
tovbb reagl, s gy az egyenslyi folyamatban fokozatosan az sszes kiindul anyag talakul a
termkk (pldul fzistranszfer katalitikus alkilezseknl).

2) Irreverzibilisen mkd bzisok:
Irreverzibilisen mkd bzisok pldul az alklifm-hidridek vagy -amidok. Alkoholokkal
reagltatva ket hidrogn, illetve ammnia fejldse kzben kpzdnek a fm-alkoholtok (lsd a
2.1.2. s 2.1.3. brt). Irreverzibilisen mkd bzisknt elssorban ntrium-hidridet vagy ntrium-
amidot alkalmazunk, de ntriummal is vgezhetjk az alkoholtkpzst.

2.1.2. bra: Alkoholok reakcija ntrium-hidriddel

2.1.3. bra: Alkoholok reakcija ntrium-amiddal
A ntrium-amidot gy lltjuk el, hogy ammniban fm-ntriumot feloldunk. Ntrium-amid
helyett egyb aminokbl kpzett ntriumskat is alkalmazhatunk. Egy plda erre az N-metil-anilinbl
elllthat ntrium-N-metilanilid (lsd a 2.1.4. brt).
2. Alkilezs 11

2.1.4. bra: Ntrium-N-metilanilid ellltsa N-metil-anilinbl
A ntrium-amiddal s ntrium-hidriddel vgzett munka megfelel krltekintst ignyel. Maguk a
reagensek szilrd anyagok. A ntrium-hidrid pldul finomszemcss por, amely nagyobb
mennyisgben a levegbe kerlve a leveg nedvessgtartalmval reagl, hidrogn fejldik s ntrium-
hidroxid keletkezik. A hidrogn a levegvel durrangzt alkotva robbansveszlyt jelent. Ezrt a
ntrium-hidridet nem szraz porknt hozzk forgalomba, hanem paraffinolajjal nedvestett formban
(tapads szilrd anyag). gy megakadlyozhat a porrobbans, viszont a nedvest olajat, ha a
ksbbiekben zavarn a termk tisztn trtn kinyerst, le kell mosni a reagensrl felhasznls eltt.
Ez gy valsthat meg, hogy a szraz, inert gzzal (pldul szraz nitrognnel) folyamatosan
tbltett kszlkbe beadagolt ntrium-hidridre szraz hexnt ntenek, majd kis idej kevertets s
lepts utn ezt dekantljk (leszivornyzzk) a szilrd hidridrl. A mveletet mg ktszer
megismtelve paraffinolaj-mentes reagenshez jutnak.
Ha az olaj nem zavar a reakciban, akkor moss nlkl is hasznlhat a reagens, sarzsrozsnl azonban
figyelembe kell venni, hogy ennek az olajos szuszpenzinak az anyagtartalma csak mintegy 60%.
A ntrium-amid-granultum esetben ilyen elkszt munkra nincs szksg.
Az irreverzibilis bzisokkal vgzett reakcik sorn folyamatosan szraz, inert atmoszfrban kell
dolgozni. Az alkoholtkpzsi reakciban hidrogn fejldik a ntrium-hidridbl, amely robbans-
veszlyes. A ntrium-amidbl ammnia szabadul fel, amely rendkvl mrgez. Ezrt az inert gzzal
vgzett folyamatos blts eredmnyeknt a kszlkbl kilp vggzokat vagy fklyzni kell (az
plet tetejre kivezetve meggyjtani s elgetni a hidrognt), vagy arra alkalmas moskon tvezetve
el kell nyeletni az ammnit (vizes s savas mosk).

Az O-alkilezsi reakci msodik lpsben az alkilezend vegylet deprotonlt formja reagl a
megfelel alkilezszerrel (lsd a 2.1.5. brt). Alkilezszerknt pldul alkil-halogenideket vagy
szulfonsavak alkilsztereit alkalmazhatjuk.

2.1.5. bra: Az alkilezs msodik lpse
2.1.1. Fenolok O-alkilezse
A fenolos hidroxilcsoport savassgnak ksznheten vizes kzegben alkalmazott alklifm-
hidroxidokkal is deprotonlhat. A metilezst, etilezst sokszor knsav-szterekkel hajtjk vgre.
Nagy tenzij metil- vagy etil-halogenidek alkalmazsa esetn az alkilezst autoklvban kell vgezni.
Hosszabb sznlnc alkilcsoportokat tartalmaz halogenideknl ez termszetesen nem szksges. A
fenolok metilezst a 2.1.1.1. brn mutatjuk be.

2.1.1.1. bra: Fenolok O-alkilezse dimetil-szulfttal
Bzisknt pldul vizes ntrium-hidroxid-oldatot alkalmazhatunk, a termk pedig vzzel nem
elegyed szerves oldszerben oldhat. Ilyenkor teht kt oldszer fzis rendszerben dolgozunk,
amelynek elnye az, hogy a reakci vgn az elreaglatlan kiindulsi fenolt, amely ntriumsknt a
vizes fzisban olddik, a fzisok sztvlasztsa utn savanytssal vissza lehet nyerni. Amennyiben
dimetil-szulftot hasznlunk alkilezszerknt, az alkilezst alacsony hmrskleten vgezzk. A
dimetil-szulft els alkilcsoportja mr 0 C-on alkilez. A kpzdtt ntrium-metil-szulft viszont
kevsb reakcikpes, mint a dimetil-szulft, azonban magasabb hmrskleten a msodik alkil-
csoport is alkilezsi reakciba vihet. (A msodik metilkation leszaktsa nagyobb energiabefektetst
ignyel, mert egy negatv tltssel mr rendelkez szulftegysghez kapcsoldik.)

Mellkreakci:
A dimetil-szulft a knsav dimetil-sztere, gy az alkilezs mellett vizes-lgos kzegben mellk-
reakciknt az alkilezszer hidrolzise is fellphet (lsd a 2.1.1.2. brt).

2.1.1.2. bra: Dimetil-szulft hidrolzise vizes-lgos kzegben
A hidrolzis kontrolllt lgadagolssal visszaszorthat. Ezt ipari mretben a kszlkbe ptett
pH-mr elektrd ltal vezrelt adagolssal oldjk meg. Az optimlis pH = 7,58,5 kztti rtk,
amelynl mr van elegend fenolt az oldatban, de az alkilezszer hidrolzise mg nem szmottev.
2.1.2. Ipari pldk O-alkilezsre
Szmos pldt tallunk az O-alkilezs ipari alkalmazsra, gy itt csak nhnyat mutatunk be ezek
kzl.

a) A drotaverine ellltsnl alkalmazott pirokatechin O-alkilezse:
A simaizom grcsold szerknt hasznlt drotaverine ellltsnak els lpse a kiindulsi
anyagknt hasznlt pirokatechin O-alkilezse (lsd a 2.1.2.1. brt).

2.1.2.1. bra: A pirokatechin O-alkilezse
Az alkilezst vizes kzegben pH-kontrolllt lgadagols (pH = 7,5) kzben dietil-szulfttal
vgezzk gy, hogy a pirokatechinhez eleinte pH = 7,5 rtk elrsig csak a ntrium-hidroxidot
adagoljuk, ezt kveten a dietil-szulftot is. Az adagolst egy pH-mr berendezs vezrli. A pH-
kontrolllt ntrium-hidroxid-adagolsra azrt van szksg, hogy visszaszortsuk a dietil-szulft vizes
kzeg okozta hidrolzist. A reakci vgn kapott reakcielegy a termk 1,2-dietoxibenzol mellett az
elreaglatlan kiindulsi anyagot s a monoetilezett szrmazkot is tartalmazza mellktermkknt (az
brn: MT). A dietoxi-szrmazk nem olddik vzben, gy ezt a reakcihoz hasznlt valamely vzzel
nem elegyed oldszerrel (toluol, ciklohexn stb.) oldva, fziselvlasztssal nyerhetjk ki az elegybl.
A mellktermkek ntriums formjban a vizes fzisban maradnak. A vizes fzis hatanyagtartalmt
GC- vagy HPLC-mrssel hatrozhatjuk meg. Amennyiben a vizes oldat ms szennyezkben nem
dsult, akkor kzvetlenl visszavezethet a kvetkez adag alkilezshez, gy a benne oldott fenoltok
nem vesznek el. Ha azonban a vizes oldat skoncentrcija nagy (ntrium-szulft!), akkor az oldat
savanytsa utn a pirokatechint s a 2-metoxifenolt az alkilezsi reakciban hasznlt, vzzel nem
elegyed oldszerrel vgzett extrakcival a vizes fzisbl kinyerhetjk, s a reakci elejre ilyen oldat
formjban visszavezethetjk.

b) A tofisopam intermedierjnek ellltsa:
Antidepressznsknt alkalmazott tofisopam amely egy 2,3-benzodiazepin-szrmazk
ellltsnak egyik lpse az izoeugenol O-alkilezse (lsd a 2.1.2.2. brt).
2. Alkilezs 13

2.1.2.2. bra: Az izoeugenol O-alkilezse a tofisopam szintzis kezd lpsben
Az izoeugenolt dimetil-szulfttal tmny vizes ntrium-hidroxid oldatban vagy valamilyen
dipolris aprotikus oldszerben, gy dimetilformamidban, acetonban vagy metil-etil-ketonban egy
megfelel karbont jelenltben alkilezhetjk. A dimetil-szulfton kvl alkilezszerknt pldul
metil-bromidot is hasznlhatunk. Ilyenkor az izoeugenolt s a metil-bromidot acetonos oldatban
klium-karbont jelenltben forraljuk. [1]

c) A glibenclamide ellltsnl alkalmazott 5-klr-szalicilsav O-alkilezse:
A vrcukorszint-cskkent hats glibenclamide hatanyag ellltshoz szksges metil-5-klr-
2-metoxi-benzotot ktfle mdon is ellltottk (lsd a 2.1.2.3. brt).

2.1.2.3. bra: Az 5-klr-szalicilsav O-alkilezse (interaktv animci)
Az egyik eljrs szerint a reakcit kt lpsben valstottk meg. Elszr knsavas metanolban az
5-klr-szalicilsav metilsztert lltottk el, majd a szintzis msodik lpsben a reakcielegy
feldolgozsa utn nyert metilszter szrmazk hidroxilcsoportjt vzmentes klium-karbont
jelenltben 24-48 rs forrals kzben dimetil-szulfttal alkileztk.
A ktlpcss eljrsnak szmos htrnya van: egyrszt az szterests sorn hasznlt knsav
nagyon korrozv, msrszt az sztert tartalmaz reakcielegy feldolgozsa nagyon idignyes. Ezt
kikszblend a ktlpcss eljrs helyett one-pot eljrst is alkalmazhatnak. A one-pot eljrs
sorn az szterestst (amely jelen esetben szintn egy O-alkilezs) az alkilezs krlmnyei kztt
vgzik: az 5-klr-szalicilsavat acetonos oldatban vzmentes klium-karbont s dimetil-szulft
jelenltben 18 rn t forraljk. Lehts utn az elegyet beproljk, majd vz hozzadsa utn etil-
acetttal extrahljk a termket. [2]

d) Az ipriflavone ellltsnak zrlpse:
Az osteoporosis kezelsre hasznlt ipriflavone ellltsnak zrlpse szintn O-alkilezs (lsd
a 2.1.2.4. brt).


2.1.2.4. bra: Az ipriflavone ellltsnak zrlpse
Az alkilezst dimetilformamidos szuszpenziban, vzmentes klium-karbont jelenltben
izopropil-bromiddal 60-70 C-on hajtjk vgre. A reakci elremenetelt viszkozitsmrssel nyomon
lehet kvetni, hiszen fenoltkpzdskor az elegy besrsdik, majd a reakci vge fel hgul. Ha a
reakcit egyszer dupliktorban vgzik, akkor az alkilezsi reakci teljes vgbemenetelhez 1,6
ekvivalens izopropil-bromid adagolsa szksges, mivel az izopropil-bromid egy rsze a reakci
hmrskletn a gztrbe kerl, s csak nagy kapacits refluxhtvel foghat meg. A prolgs
klnsen a reakci elejn figyelhet meg, ha az sszes komponenst egyszerre teszik be a kszlkbe,
hiszen a reakci els lpse az exoterm fenoltkpzs, a tulajdonkppeni alkilezsi reakcira csak ezt
kveten kerl sor. A szksges izopropil-bromid-mennyisget gy lehet cskkenteni, hogy a reakci
elejn csak a fenoltot kpeznek (viszkozitsmrs!), s csak ezutn kezdik meg az izopropil-bromid
adagolst.
Az alkilezs lejtszdsa utn kapott reakcielegyet vzzel hgtjk. Vz hatsra a termk csapa-
dk formjban vlik ki, s gy szrssel kinyerhet. Fontos az alapanyag tisztasga. Amennyiben
kiindulsi anyagknt pldul nyomnyi mennyisg propil-bromidot tartalmaz izopropil-bromidot
alkalmaznak, szennyezdsknt az n-propil analogont tartalmaz vgtermket kapnak. A reakcielegy
feldolgozsa utn a dimetil-formamidot tartalmaz vizes oldatot el kell kldeni getsre. Megjegy-
zend, hogy a dimetil-formamid hidrolzisekor krnyezetszennyez dimetil-amin kpzdik.

e) A pantoprazole ellltsnak kezdlpse:
A tlzott mennyisg gyomorsav kpzdst gtl (protonpumpa inhibtor hats) pantoprazole
szintzisnek els lpse a kiindulsi anyagknt szolgl 3-hidroxi-2-metilpiridin O-alkilezse (lsd a
2.1.2.5. brt).

2.1.2.5. bra: A pantoprazole ellltsnak kezd lpse
A 3-hidroxi-2-metilpiridint teht klium-hidroxid metanolos oldatban metil-jodiddal reagltatjk,
gy jutnak a 2-metil-3-metoxipiridinhez. [3]
Egy msik megolds szerint a 3-hidroxi-2-metilpiridint dimetil-formamidban, fenil-trimetil-
ammnium-kloriddal ntrium-metilt jelenltben reagltatjk gy, hogy az elegyet 3 rn t forraljk.
Itt az alkilezszer a kvaterner ammniums. A reakcielegyet lehtik, majd vz s ter hozzadsa
utn a szerves fzisban oldd termket extrakcival nyerik ki. [4]

f) A bencyclane-szintzis alkilezsi lpse:
A simaizomgrcs-old bencyclane szintzisnek zrlpse tipikus plda az alifs alkoholok O-
alkilezsre (lsd a 2.1.2.6. brt).
A cikloheptanonbl Grignard-reakcival kpzett 1-benzil-cikloheptanolt bzis jelenltben N,N-
dimetil-3-klr-propilaminnal reagltatjk. A reakci els lpsben a cikloheptanol-szrmazk nt-
riumsjt kell ellltani. Jelen esetben az alkoholtkpzs sokkal erlyesebb krlmnyeket ignyel,
mint az elbbiekben bemutatott fenolszrmazkok esetben. A skpzshez irreverzibilisen mkd
bzisokat, gy ntrium-hidridet vagy ntrium-amidot alkalmazhatnak. Az irreverzibilis bzisok
hasznlatra vonatkoz tudnivalkat a 2.1. fejezetben trgyaltuk.
2. Alkilezs 15

2.1.2.6. bra: A bencyclane-szintzis alkilezsi lpse
2.1.3. Glicidil-terek szintzise
A -blokkol vrnyomscskkent ariloxipropanol-aminok (lsd a 2.1.3.1. brt) szintzisnek egyik
lpse a glicidil-terek ellltsa. A reakci kln trgyalst indokolja, hogy itt alkilezsre epiklr-
hidrint hasznlnak, amely az eddig ismertetettektl eltr mdon reagl fenoltokkal.

2.1.3.1. bra: A |-blokkol hats ariloxipropanol-aminok ltalnos kplete
A glicidil-terek ellltsnak reakciegyenlett mutatja be a 2.1.3.2. bra.

2.1.3.2. bra: A glicidil-terek szintzise
A reakci a 2.1.3.3. brn bemutatott mechanizmus szerint jtszdik le (ez pldul
13
C-jelzssel
bizonythat).

2.1.3.3. bra: Az epiklrhidrines alkilezsi reakci mechanizmusa
A reakci els lpsben a fenolszrmazkbl fenolt-anion kpzdik (Nu
-
), s ez nukleofil
tmadst indt az oxirngyr ellen. A nukleofil tmads s szomszdcsoport elektronszv hatsnak
ksznheten az oxirngyr ezt kveten felnylik, majd kloridion eliminci kzben jra zrdik. A
gyr felnylst teht a szomszdcsoport is elsegti.
A gyakorlatban ezt a reakcit gy hajthatjuk vgre, hogy a ntrium-hidroxid vizes oldathoz
fenolt, majd epiklrhidrint adunk, s az gy kapott elegyet az alkilezsi reakci teljes lejtszdsig
forraljuk. [5]
A reakci fzistranszfer kataliztor adagolsval gyorsthat. Tetrabutilammnium-s jelenlt-
ben pldul az alkilezs mr szobahmrskleten is lejtszdik. [6]
Az iparban ezt az eljrst gy valsthatjk meg, hogy egy 10%-os vizes ntrium-hidroxid-
oldathoz benzil-tributil-ammnium-kloridot s fenolt adagolnak. Az gy kapott, fenoltot tartalmaz
oldathoz epiklrhidrint adnak, s az elegyet ezt kveten 2 rn t kevertetik. A kpzdtt olajos
fzist elvlasztjk, terrel extrahljk. Az extraktumot vzzel mossk, szrtjk. Beprls utn a nyers-
termket amennyiben megfelelen illkony vkuumdesztillcival tiszttjk. [7]
2.2. Az N-alkilezs
Az alkil s aralkil-aminok mindegyike alkilezsi reakciba vihet, azonban a primer, szekunder s
tercier aminok alkilezse ms-ms reakcikrlmnyeket ignyel. Gygyszeripari szempontbl
klnleges fontossggal br a primer s szekunder aminok alkilezsi reakcival trtn ellltsa, gy
az N-alkilezseken bell elssorban azok szintzisre s tovbbalaktsi lehetsgekre helyezzk a
hangslyt. Kln trgyaljuk a gygyszeripari szintzisek szempontjbl fontos aroms aminok
alkilezst.
2.2.1. Primer aminok ellltsa
Primer aminokat tbbfle ton el lehet lltani. gy pldul nitrovegyletek, karbonsav-nitrilek,
-amidok redukcijval, Gabriel-szintzissel, ammnia alkilezsvel. A reakcikat a szerves kmiai
eladsokon ismertetik, itt most csak a Gabriel-szintzis s a nitrilek redukcijt tekintjk t, szem
eltt tartva a reakcik gyakorlati megvalstst.

Gabriel-szintzis:
A Gabriel-szintzis kiindul vegylete a ftlimid-klium, melyet a 2.2.1.1. brn lthat mdon
alkil-halogenidekkel visznk reakciba.

2.2.1.1. bra: Primer aminok ellltsa Gabriel-szintzissel
Maga a ftlimid egy diacilamid, amely a kt karbonilcsoport elektronszv hatsnak kvetkez-
tben nem elg nukleofil ahhoz, hogy alkil-halogenidekkel reakciba lpjen. Inkbb savas karaktere
miatt alklifm-hidroxidokkal skat kpez. A kapott sk, gy a ftlimid-klium, alkalmas reagensek
primer aminok ellltsra. A reakcit az imidek oldsra alkalmas szerves oldszerekben valstjk
meg. A reakci vgn a ftalilcsoportot sav- vagy bziskatalizlt hidrolzissel vagy hidrazinnal val
melegtssel tvolthatjk el (lsd a 2.2.1.2. brt). A hidrazinolzishez hidrazin-hidrtot alkalmaznak,
sokszor alkoholos oldatban, amelybl a mellktermk ftlsav-hidrazid kivlik, a termk primer amin
pedig az oldatbl beprlssal nyerhet ki.

2.2.1.2. bra: A ftalilcsoport eltvoltsa hidrazinnal trtn melegtssel
Az iparban a Gabriel-szintzist szmos primer amin ellltsnl alkalmazzk. Pldaknt itt a
trombzisgtl hats ticlopidine s clopidogrel, illetve a vrnyomscskkent (angiotenzin II
receptor antagonista hats) losartan ellltsnl alkalmazott reakcikat ismertetjk.

Gyakorlati pldk
a) A ticlopidine s a clopidogrel intermedierjeinek ellltsa:
A 2.2.1.3. brn lthat ticlopidine s clopidogrel alapvz kialaktsnak egyik lpse a tienil-etil-
amin ellltsa. A szintzis sorn a megfelel tiofn-szrmazkot ftlimid-kliummal reagltatjk
(lsd a 2.2.1.4. brt).
2. Alkilezs 17

2.2.1.3. bra: A ticlopidine s clopidogrel hatanyagok szerkezete

2.2.1.4. bra: A ticlopidine s clopidogrel intermedierjnek ellltsa
A reakci els lpsben a kiindulsi anyagknt hasznlt 2-(2-tienil)etanol hidroxilcsoportjt j
tvoz csoportt, gy bromidd vagy toziltt alaktjk, majd az gy kapott szrmazkot ftlimid-
kliummal hozzk reakciba. A reakcit gy hajtjk vgre, hogy a ftlimid dimetilformamidos
oldathoz 80 C-on vzmentes klium-karbontot adagolnak, majd az gy kapott, ftlimid-kliumot
tartalmaz oldathoz ugyanazon a hmrskleten a 2-(2-tienil)etil-tozilt dimetilformamiddal ksztett
oldatt csepegtetik. A reakci lejtszdsa utn az elegyet htik, vzre ntik, s a kivlt N-2-(2-
tienil)etil-ftlimidet egyszeren szrssel izolljk. [8] A primer amint ezutn hidrazinolzissel kapjk
meg az izollt ftlimidszrmazkbl.

b) A losartan intermedierjnek ellltsa:
A losartan egyik intermedierjt, a tetrazolszrmazkot (lsd a 2.2.1.5. brn) szintn Gabriel-
szintzis segtsgvel llthatjuk el.
Az egyik eljrs szerint a 4-brmbenzil-bromidot dipolros aprotikus oldszerben, pldul dimetil-
formamidban klium-karbont jelenltben reagltatjk a ftlimiddel. Az N-(4-brmbenzil)ftlimidet
tetrakisz-trifenilfoszfino-palldium (Pd(PPh
3
)
4
) s ntrium-karbont jelenltben forr toluol/vz-
elegyben a megfelel, tetrazolgyrt is tartalmaz fenilboronsavval kondenzltatjk. A ftlimid-
csoportot ezt kveten hastjk le hidrazinnal (2.2.1.5. bra).
Egy alternatv eljrs szerint mindjrt a szintzis elejn lltjk el a primer amint (lsd a 2.2.1.6.
brt). A ftlimid dimetil-formamidos oldathoz adagoljk inert atmoszfrban vzmentes klium-
karbontot, majd 120 C-on kpezik a ftlimid-kliumot. A skpzsi reakci lejtszdsa utn az
elegyet 50 C-ra lehtik, majd hozzadjk a 4-brm-benzil-bromidot. Az alkilezsi reakci tzrs
kevertets utn csaknem teljes mrtkben lejtszdik. Vz hozzadsa utn a kivlt kristlyokat szrik
s szrtjk. Az gy nyert N-(4-brmbenzil)ftlimidet etanol s vz elegyben oldjk, s forrals
kzben hidrazin-hidrttal reagltatjk. A reakci lejtszdsa utn kapott elegyet lehtik, majd vizes
ntrium-hidroxid-oldatot adnak hozz. Az amint dietil-teres extrakcival nyerik ki az elegybl. [9]


2.2.1.5. bra: A losartan intermedierjnek ellltsa

2.2.1.6. bra: 4-Brm-benzilamin ellltsa
Nitrilek redukcija:
A primer aminok ellltsa nitrilek redukcijval atomhatkonysg szempontjbl kedvez,
addcis reakci (lsd a 2.2.1.7. brt). A reakci vgezhet katalitikusan aktivlt hidrognnel, ltium-
alumnium-hidriddel szraz ter tpus oldszerekben vagy alkoholban fm ntriummal. Az iparban
elssorban a katalitikus hidrognezst alkalmazzk. A katalitikus hidrognezs a Vegyipari tech-
nolgik alapjai cm trgyban kerl bvebben ismertetsre, itt csak rviden tismteljk a gyakorlati
megvalsts szempontjbl fontos mellkreakcikat, mert az gy keletkez szennyezk jelents
gondokat okozhatnak a termk tiszttsnl.

2.2.1.7. bra: Primer amin ellltsa nitrilek redukcijval
A redukci kzbens termkei az aldimidek, amelyek a mr keletkezett vgtermkkel reakciba
lphetnek, s gy fleg katalitikus hidrognezskor nemkvnatos mellktermkekhez vezethetnek
(lsd a 2.2.1.8. brt).
2. Alkilezs 19

2.2.1.8. bra: A karbonsav-nitrilek redukcijakor lehetsges mellkreakcik
Ugyancsak a katalitikus redukci krlmnyei kztt a primer amin diszproporcionldhat, amely
szintn szekunder, st tercier aminok kpzdshez vezethet (lsd a 2.2.1.9. brt).

2.2.1.9. bra: A primer aminok diszproporcionldsa a katalitikus hidrognezs krlmnyei kztt

Ezeket a mellkreakcikat (egyenslyi reakcik!) pldul gy szorthatjuk vissza, hogy a hidro-
gnezst folykony ammniban vagy tmny alkoholos ammniaoldatban vgezzk (egyensly-
eltols).
2.2.2. Szekunder aminok ellltsa
A szekunder aminokat tbbek kztt primer aminok alkilezsvel llthatjuk el. A tlalkilezs
elkerlse vgett szksg van a primer aminocsoport tmeneti vdsre. A vdst pldul acilezssel
vagy Schiff-bzis kpzssel valsthatjuk meg.
Egy tipikus plda szekunder aminok ellltsra a verapamil egyik intermedierjnek ipari
szintzise, ezen keresztl mutatjuk be a ktfle eljrst. Az N-metil-feniletil-amin-szrmazkot, a 2-
(3,4-dimetoxifenil)etil-aminbl kiindulva, annak N-metilezsvel szintetizljk. Az alkilezs sorn
nemcsak monometilezett, hanem dimetilezett szrmazk is kpzdhet. A mono- s dimetilezett szr-
mazk sztvlasztsa azonban a csekly forrspontklnbsg kvetkeztben szinte lehetetlen. A
tlalkilezs elkerlse rdekben teht szksg van az aminocsoport tmeneti vdsre.

a) Aminocsoport vdse acilezssel:
Az aminocsoport ecetsav-anhidriddel vgzett acilezsvel nemcsak azt rik el, hogy egy pozcit
lefoglalnak a hromrtk nitrognatomon, hanem tmenetileg cskkentik a nitrogn nukleofil jellegt
is. Ezrt a dimetil-szulfttal trtn alkilezs csak ers bzissal vgzett deprotonlst kveten
valsthat meg. A szksges erssg bzis fzistranszfer-katalzissel is biztosthat (lsd a 2.2.2.1.
brt, PTC = phase transfer catalysis).

2.2.2.1. bra: A 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-metil-etil-amin ellltsa
Az alkilezst apolros szerves oldszer s vizes lg keverkben, fzistranszfer-kataliztor
jelenltben hajtjk vgre. Alkilezszerknt dimetil-szulftot, fzistranszfer-kataliztorknt pldul
tetrabutilammnium-hidroxidot (lsd a 2.2.2.2. brt) alkalmazhatnak.

2.2.2.2. bra: Tetrabutilammnium-hidroxid
A vdcsoportot az eljrs vgn savas vagy lgos hidrolzissel eltvoltjk. Ezen eljrs htrnya
az, hogy az acilezett amint kln preparlni kell, majd a vdcsoportot is kln lpsben el kell
tvoltani. Radsul egymlnyi termkre szmolva ktmlnyi ecetsavat vesztenek, amely ntrium-
acettknt a szennyvzbe kerlve krnyezeti terhelst okoz. A felsorolt htrnyok miatt a mai ipari
gyakorlatban inkbb az albbiakban ismertetett one-pot mdszert alkalmazzk.

b) Aminocsoport vdse Schiff-bzis-kpzssel:
Ebben a szintzis vltozatban a primer amint elszr Schiff-bziss alaktjk. Az gy vdett
aminocsoport nitrogn atomja nem veszti el nukleofilitst, ugyanabban a reakcielegyben
alkilezhet dimetil-szulfttal (2.2.2.3. bra).
A Schiff-bzis-kpzst gy valstjk meg, hogy az amint pldul toluolban benzaldehiddel
reagltatjk, s a reakci kzben kpzd vizet azeotrp desztillcival eltvoltjk (toluol-vz
minimlis forrpont azeotrop). A Schiff-bzis gyenge nukleofilknt teht dimetil-szulfttal alkilez-
het. Az alkilezst savmegkt (pldul ntrium-hidroxid) jelenltben hajtjk vgre. Az alkilezs
sorn kpzdtt imniums vzzel knnyen tmadhat, azaz a vdcsoport hidrolzissel eltvolthat.
A hidrolzist kveten a termket gy nyerhetik ki a reakcielegybl, hogy az elegyet valamilyen sav,
gy pldul ssav hozzadsval savanytjk. Ilyenkor a termk ssavas s formjban tmegy a vizes
fzisba, mg a benzaldehid a szerves fzisban marad. A fzisok sztvlasztsa utn a termket ntrium-
hidroxid adagolsa utn szabad bzis formjban nyerhetik ki a vizes fzisbl, mg a benzaldehidet
tartalmaz szerves fzist visszavezethetik az alkilezsi reakciba.
Nem minden esetben kell megvdeni a primer aminok aminocsoportjt. Egyes aminosavak
aminocsoportjt pldul dipolros aprotikus oldszerekben bzis jelenltben megfelelen vlasztott
reakcikrlmnyek kztt szelektven lehet monoalkilezni. Ilyenkor ltalban nagy trkitlts
csoportok vannak az aminocsoport kzelben, s a bepteni kvnt alkilcsoport is nagymret.
Pldaknt emltjk itt a valsartan intermedierjeinek ellltst.

2.2.2.3. bra: A [2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-metil-amin ellltsa one pot-mdszerrel
2. Alkilezs 21
c) A valsartan intermedierjeinek ellltsa:
A vrnyomscskkent hatssal rendelkez valsartan ellltsnak egyik lpse a valin-
szrmazk aminocsoportjnak N-alkilezse. Az alkilezst 4-(brmmetil)bifenil-2-karbonitrillel vagy
4-brm-benzil-bromiddal vgezhetik.
Az egyik eljrs szerint az L-valin-benzilsztert reagltatjk 80 C-on dimetilformamidos
oldatban s diizopropil-etil-amin jelenltben a megfelel brmmetil-szrmazkkal (lsd a 2.2.2.4.
brt, DIEA = N,N-diizopropil-etil-amin).

2.2.2.4. bra: Az L-valin-benzilszter N-alkilezse 4-(brmmetil)bifenil-2-karbonitrillel
Egy msik eljrsban a valin-metilsztert 4-brm-benzil-bromiddal alkilezik (lsd a 2.2.2.5 brt).
Az alkilezsi reakci sorn a szabad bzis formjban hasznlt valin-metilsztert klium-karbont
jelenltben reagltatjk 70 C-on acetonitrilben a 4-brm-benzil-bromiddal. [10]

2.2.2.5. bra: Az L-valin-benzilszter N-alkilezse 4-brm-benzil-bromiddal
Egy eljrsvltozatban a valinszter hidrokloridjt reagltatjk 90 C-on dimetilformamidos
oldatban diizopropil-etil-amin jelenltben a brm-benzil-bromiddal. [11]
2.2.3. Ipari pldk egymst kvet O- s N-alkilezsekre
a) Salmeterol ellltsa:
A hrgtgt hats salmeterolt egymst kvet O- s N-alkilezssel lltjk el a 2.2.3.1. brn
lthat ton.
Az O-alkilezst gy hajtjk vgre, hogy a 4-fenil-1-butanolt tetrahidrofurnban ntrium-hidriddel
reagltatjk, majd az gy kapott ntrium-alkoholthoz 1,6-dibrmhexnt adagolnak. Fzistranszfer-
kataliztor jelenltben az O-alkilezs mr szobahmrskleten is csaknem teljes mrtkben le-
jtszdik. A kapott terszrmazkhoz ezt kveten forr dimetilformamidban klium-jodid s trietil-
amin jelenltben adjk hozz a 4-(2-amino-1-hidroxietil)-2-hidroximetilfenolt. [12]
A salmeterol egy msik szintzisben az intermedier N-benzil-6-(4-fenilbutoxi)hexil-amin
ellltsnak els lpse szintn a 4-fenil-1-butanol O-alkilezse 1,6-dibrmhexnnal (lsd a 2.2.3.2.
brt). Az O-alkilezst gy is vgrehajthatjk, hogy a fenilbutanol ntriumsjt fzistranszfer-
katalitikus (PTC) krlmnyek kztt ntrium-hidroxid alkalmazsval kpzik.


2.2.3.1. bra: Salmeterol ellltsa egymst kvet O- s N-alkilezssel

2.2.3.2. bra: A salmeterol intermedierjnek ellltsa egymst kvet O- s N-alkilezssel
Az O-alkilezsi reakcit ilyenkor gy valstjk meg, hogy az 1,6-dibrmhexn s a 4-
fenilbutanol elegyhez klium-hidroxidot s tetrabutilammnium-hidrognszulftot adagolnak, s az
gy kapott elegyet 20 rn t szobahmrskleten kevertetik. Az ezt kvet N-alkilezsi reakci sorn
a benzil-amint s trietil-amint tartalmaz elegyhez katalitikus mennyisg ntrium-jodidot, majd az
elbbiekben ellltott 4-(6-brmhexiloxi)butilbenzolt adagolnak. A reakcielegyet ezt kveten
45 C-on addig kevertetik, mg a kiindulsi brmter el nem reaglt. [13]
Az N-alkilezst gy is vgrehajthatjk, hogy az O-alkilezsi lpsben kapott terszrmazkot
forr dimetilformamidban czium-karbont jelenltben benzil-aminnal reagltatjk.
2.3. Az N-arilezs
Az aroms aminok sokkal gyengbb nukleofilek, mint az alifs aminok, mivel a bennk lv nitrogn
magnos elektronprjt megosztja az aroms rendszer elektronjaival. Az aroms halogenidek sem
reaglnak knnyen szubsztitcis reakcikban, de ersen elektronszv csoportokkal (pl. NO
2
, COOH)
aktivlhatk. Az N-arilezs megvalstsra egy msik lehetsg az, hogy klnbz kataliztorok
adagolsval segtjk el a reakci lejtszdst. Aril-halogenidek pldul palldium- vagy nikkel-
kataliztorok jelenltben vihetk reakciba aminokkal. Ismert tovbb az n. Ullmann-reakci, mely
klnsen rzkataliztor jelenltben jtszdik le j termelssel s sebessggel.
Az iparban szmos fentiazinvz gygyszert lltanak el aroms aminok N-arilezsvel, gy
ebben a fejezetben rszletesen foglalkozunk ezen hatanyagok szintzisvel.
2. Alkilezs 23
Az aroms aminok arilezsnek trgyalsa eltt azonban a benzilamin arilezsre mutatunk be
ipari pldt a vzhajt hats furosemid egyik intermedierjnek, az 2-benzilamino-4-klr-5-szulfamoil-
benzoesavnak az ellltsa kapcsn (2.3.1. bra). A benzilamin arilezse rz kataliztor nlkl is
megvalsthat. Ennek megfelelen a 2,4-diklr-5-szulfamoil-benzoesavat vzben klium-karbont
jelenltben 3-3,5 bar nyomson reagltatjk benzil-aminnal.

2.3.1. bra: A 2-benzilamino-4-klr-5-szulfamoil-benzoesav ellltsa
A kpzdtt N-benzil-szrmazk kliumsja jl olddik vzben. A reakcielegyben maradt benzil-
amint vzgz-desztillcival tvoltjk el. A visszamaradt vizes fzist perlittel tiszttjk, majd
savanyts hatsra kivlik a vizes elegybl a megfelel szabad karbonsav.
2.3.1. A fentiazinok ellltsa
A szmos gygyszer alapvzt kpez fentiazinvz (lsd a 2.3.1.1. brt) kiptsnek els lpse a
megfelel difenil-amin_szrmazk ellltsa.

2.3.1.1. bra: A fentiazinszrmazkok ltalnos kplete
Difenil-aminokat Ullmann-tpus reakcival vagy egyb keresztkapcsolsi mdszerekkel
szintetizlhatunk. Ebben a fejezetben nem trnk ki a keresztkapcsolsi reakcik ilyen alkalmazsra,
ezeket kln fejezetben trgyaljuk.

a) Difenil-aminok ellltsa Ullmann-reakcival:
Az Ullmann-reakcival aril-aminokat gy llthatunk el, hogy aril-halogenideket rz kataliztor
s egy alkalmas bzis (pldul klium-karbont) jelenltben aroms aminokkal reagltatunk. Ez a
reakci elssorban aktivlt aril-halogenidek alkalmazsakor s erlyes reakcikrlmnyek kztt
(100 C-nl magasabb hmrskleten) jtszdik le. A reakci kivitelezsekor tekintettel kell lenni arra,
hogy az anilin ilyen krlmnyek kztt levegvel rintkezve knnyen oxidldhat. A halogenideket
aktivl csoport elnysen pldul orto-helyzet karboxilcsoport lehet, mert az a reakci vgn
dekarboxilezssel eltvolthat. Ezzel a mdszerrel pldul az aroms gyrn szubsztitulatlan difenil-
szrmazkot llthatjuk el (lsd a 2.3.1.2. brt).

2.3.1.2. bra: Difenil-amin ellltsa Ullmann-reakcival
A rz kataliztorszerepe az, hogy beavatkozik az aroms rendszerbe. A reakcimechanizmus
vizsglatok szerint a halognvegyletbl in situ aroms rzvegylet kpzdik, s ez reagl az aminnal.
A klium-karbont savktknt szerepel. A reakcit zrt kszlkben addig vgzik (tekintettel kell
lenni arra, hogy az anilin knnyen oxidldik leveg hatsra), mg a savmegktbl felszabadul
szn-dioxid fejldse meg nem sznik. A reakci lejtszdsa utn a kataliztort kiszrik, majd
vzgzdesztillci segtsgvel kihajtjk az anilin feleslegt a vizes fzisbl. A termket tartalmaz
vizes fzist savanytjk. Az gy nyert intermedier karboxilcsoportjt melegts hatsra vgzett
dekarboxilezssel tvoltjk el.
Dihalogn-benzoesavakkal ez a reakci nem ad egysges termket, mivel az anilin mindkt
halognnel reaglhat. Amennyiben a fentiazinszrmazk kpletben X = metoxi-csoport (2.3.1.1.
bra), az Ullmann-reakcit nem alkalmazzk, mert a metoxi-anilin mg knnyebben oxidldik, mint
az anilin. Ilyenkor kerl utat alkalmaznak s nem aril-halogenidbl, hanem rezorcinbl indulnak ki.

b) Difenil-aminok ellltsa rezorcinbl:
A metoxicsoportot tartalmaz difenil-aminokat, gy az N-fenil-3-metoxianilint a 2.3.1.3. brn
bemutatott mdon lltjk el. A szintzis els lpsben az anilint 150-170 C kztti hmrskleten
szulfanilsav jelenltben reagltatjk a rezorcinnal. Az gy nyert difenil-amin-szrmazk hidroxil-
csoportjt a msodik lpsben dimetil-szulfttal alkilezik (O-alkilezs).

2.3.1.3. bra: Az N-fenil-3-metoxianilin rezorcinbl kiindul szintzise
Ez a reakci azltal vlik lehetv, hogy a rezorcin a keto-enol tautomrinak megfelelen dioxo-
s monooxo-formban is elfordulhat. A tautomer egyenslyt a 2.3.1.4. brn mutatjuk be.

2.3.1.4. bra: A rezorcin tautomer egyenslyi formi
Az N-arilezsi reakci mechanizmust a 2.3.1.5. bra szemllteti. Egy addcit kvet vz-
elimincival olyan enamin kpzdik, mely izomerizci rvn a kvnt difenil-amin-szrmazkk
alakul. A kataliztorknt szerepl szulfanilsav biztostja az optimlis pH-rtket. Az N-arilezs utn
nyert 3-(fenilamino)fenolt ntrium-hidroxiddal vgzett skpzs utn dimetil-szulfttal metilezik.

2.3.1.5. bra: A 3-(fenilamino)fenol rezorcinbl kiindul szintzisnek magyarzata
2. Alkilezs 25
2.3.2. A fentiazinok oldallncnak kiptse
A 2.3.1.1. s 2.3.2.1. brn bemutatott fentiazinszrmazkok kntartalm gyrjt az N-arilezst s az
adott esetben vgzett dekarboxilezst kveten kapott bifenil-amin-szrmazk s elemi kn
reakcijban alaktjk ki. Az brn ltalnos kplettel jellemzett clvegyleteket a fentiazinban lv
nitrogn alkilezsvel lltjk el.
Az oldallnc (az ltalnos kpletben R) szerkezete rendkvl fontos a vegyletek biolgiai hatsa
szempontjbl. Amennyiben az oldallncban lv nitrogn s a fentiazinvzban lv nitrogn kztt
kt sznatom a tvolsg, antihisztamin hats lesz a termk, mg a kt nitrognt hrom sznatomnyi
tvolsgban tartalmaz vegyletek kzponti idegrendszeri hatssal rendelkeznek.

A fentiazinok kzps gyrjben lv NH-csoportok kt aroms gyr kztt helyezkednek el.
Ezrt kevsb nukleofilek s nehezebb vlik az alkilezsk is. Az ilyen N-alkilezsekhez teht nem-
csak savmegktre van szksg, hanem bzissal elzetesen deprotonlni kell az alkilezend NH-
csoportot.

2.3.2.1. bra: A fentiazinok aroms gyrjhez s a nitrognhez kapcsold leggyakoribb helyettestk. A
kpletek alatt a hatanyagok nemzetkzi szabadnevt adtuk meg.
a) Kt sznatomos oldallnc beptse:
Amint azt korbban emltettk, azok a fentiazinszrmazkok, amelyekben a gyrs nitrognhez
kt sznatomon keresztl kapcsoldik egy msik, ltalban tercier aminocsoport, fleg antihisztamin
hatssal rendelkeznek.
Az alkilezni kvnt fentiazin nitrognatomja gyenge nukleofil (difenilamino nitrogn), ezrt az
alkilezshez elszr a nukleofilitst nvelik gy, hogy az alklisjt (pl. ntriumsjt) kpezik (lsd a
2.3.2.2. brt).

2.3.2.2. bra: A fentiazin nitrognjnek aktivlsa deprotonlssal
A skpzst ntrium-hidroxid alkalmazsval toluolos/metanolos oldatban valstjk meg gy,
hogy a skpzdsi reakci kzben kpzd vizet a metanol-toluol eleggyel egytt kidesztillljk.
Ebben a reakciban nem a ntrium-hidroxid pelletet, hanem ennek rlemnyt, ntrium-hidroxid
pdert hasznlnak. Ilyen diszperzits bzis hasznlatakor figyelemmel kell lenni arra, hogy a nagy
fellet ntrium-hidroxid ersen nedvszv. Az gy nyert amin ntriumst ezt kveten a megfelel 2-
dialkilamino-etil-kloriddal reagltatjk.

A nitrognen (s/vagy a sznlncon) ms helyettestket tartalmaz kt sznatomos oldallncok
bevitelre szolgl N,N-diszubsztitult 2-klr-etil-amin-szrmazkokat a 2.3.2.3. brn lthat mdon
lltjk el. A szekunder amin elszr a szubsztitult vagy szubsztitulatlan oxirnra addcionldik,
majd az gy nyert aminoetanol hidroxilcsoportjt tionil-kloriddal klrra cserlik.

2.3.2.3. bra: A 2-klr-alkil-aminok ellltsa
Az alkilezszerknt hasznlt reagenst, pldul a N,N-dimetil-2-klr-etil-amint instabilitsa miatt
hidroklorid formjban troljk, gy szksg van arra, hogy az amint felszabadtsk a sjbl. A
szabad amint gy nyerik ki, hogy a hidrokloridot 10 C alatti hmrskleten vizes oldatban ntrium-
hidroxiddal kezelik (lsd a 2.3.2.4. brt). A vizes fzist ezt kveten toluollal extrahljk, s a
reagenst tartalmaz toluolos oldatot ntrium-szulfton trtnt szrtsa utn adagoljk a fentiazin sjt
tartalmaz reakcielegyhez.

2.3.2.4. bra: Az N,N-dimetil-2-klr-etil-amin felszabadtsa ssavas sjbl
Az N,N-dimetil-2-klr-etil-amin nitrognje nukleofil, gy intramolekulris tmadst kpes indtani
a halognatom melletti sznatomra. Ennek eredmnyekppen egyenslyi reakciban egy aziridnium-
klorid keletkezik (2.3.2.4. bra).
Az alkilezsi reakci ilyen esetekben az aziridnium-ionon keresztl jtszdik le, hiszen a feszlt
gyr reakcikpesebb, mint a nylt lnc forma. Ez a felttelezett mechanizmus pldul alkil
oldallncot tartalmaz szubsztrtummal bizonythat (lsd a 2.3.2.5. brt). Amikor pldul az N,N-
dimetil-2-klr-propil-amin az alkilezszer, akkor az ebbl kialakul aziridnium s hromtag
gyrjnek szubsztitulatlan sznatomjra tmad a nukleofil reagens (pldul a ntrium-hidroxiddal
2. Alkilezs 27
aktivlt fentiazin), s ennek kvetkeztben a termkben a dimetilamino-csoporthoz kapcsoldik a
metilhelyettestt tartalmaz sznatom. Ha a nylt lnc alkil-halogeniddel ment volna vgbe a
reakci, akkor a metilcsoportot tartalmaz sznatomnak a nukleofilhez kellene kapcsoldnia.

2.3.2.5. bra: A 3-dimetilamino-2-klr-propnnal vgzett alkilezsi reakci
rdemes megjegyezni, hogy az N,N-dimetil-2-klr-etil-amin (s sznlncon helyettestett
szrmazkai) O-alkilezsre is hasznlhat, s ekkor is aziridnium-klorid formjban reagl a vegylet
(lsd a 2.3.2.6. brt). Az albbi pldban ntrium-hidroxiddal lltjk el a fenoltot, majd az reagl
az in situ kpzd aziridnium sval.

2.3.2.6. bra: O-Alkilezs in situ ellltott aziridnium-kloriddal
b) Hrom sznatomos oldallnc kiptse:
A hrom sznatomos oldallncot a 2.3.2.7. brn lthat mdon 1-brm-3-klr-propn
alkalmazsval alakthatjk ki.

2.3.2.7. bra: Hrom sznatomos oldallnc kiptse
Az amint ilyenkor vizes, ntrium-hidroxidot tartalmaz oldatban reagltatjk a dihalognpropn-
szrmazkkal. Fontos, hogy reagensknt kt eltr reakcikpessg halognatomot tartalmaz
dihalognpropn-szrmazkot alkalmazzanak. Ha mindkt halognatom brmatom lenne, kapcsolsos
mellkreakcik is fellphetnnek. Mivel azonban a brmatom sokkal reakcikpesebb, mint a
klratom, htssel elrhetik azt, hogy a klratom ne reagljon. Az alkalmazott 15-20 C kztti
hmrskleten nem trtnik gyrzrs. A ntrium-hidroxid ebben a reakciban savmegktknt
szerepel. A fenti reakci kiindulsi anyagt, az 1-brm-3-klr-propnt a 2.3.2.8. brn bemutatott
mdon lltjk el.

2.3.2.8. bra: Az 1-brm-3-klr-propn ellltsa
A 3-klr-propnt reagltatjk hidrogn-peroxid jelenltben hidrogn-bromiddal. Mivel a reakci
gyks mechanizmussal jtszdik le, a hidrogn-bromid addcija sorn az anti-Markovnyikov-
szably rvnyesl.

c) A fentiazinok oldallncnak tovbbi kiptsi mdszerei:
Piperazin gyrt tartalmaz oldallnc kiptse:
Ha a fentiazin-alapvzhoz hrom sznatomos lncon keresztl piperazinegysget akarunk
kapcsolni, akkor a 2.3.2.9. brn bemutatott mdon jrhatunk el gy, hogy a fentiazinszrmazkbl
kpzett ntrium-amidot elszr a 2.3.2.7. brn bemutatott mdon 1-brm-3-klr-propnnal
reagltatjuk, majd az gy nyert 3-klrpropil-fentiazin-szrmazkot megfelel savmegkt jelenltben
2-piperazinil-etanollal visszk reakciba.

2.3.2.9. bra: Piperazin-egysget tartalmaz oldallnc kiptse
Az oldallnc kiptsekor fontos a reagensek adagolsi sorrendje, mert a piperazinszrmazk
hidroxilcsoportja szintn reaglhat.

A levomepromazine ellltsa:
Az elzekhez hasonl szerkezet a kzponti idegrendszerre hat levomepromazine (lsd a
2.3.2.10. brt), azzal a klnbsggel, hogy az oldallnc egy kiralitscentrumot tartalmaz.

2.3.2.10. bra: A levomepromazine kplete
A vegyletet gy lltjk el, hogy a 2-metoxi-10H-fentiazin ntriumsjt 3-dimetilamino-2-
metil-propil-kloriddal reagltatjk (lsd a 2.3.2.11. brt), majd a racm termket reszolvljk.

2.3.2.11. bra: A mepromazine ellltsa
2. Alkilezs 29
A mepromazine rezolvlsa utn a rossz izomer lebontsval nyerhet vissza a kiindulsi anyag.
A fentiazin alapvz ellltsa meglehetsen kltsges, ezrt megri regenerlni a rossz izomerbl
(2.3.2.12. bra).

2.3.2.12. bra: A mepromazine rossz izomerjnek lebontsa
A lebonts els lpse N-alkilezs: a dextromepromazint dimetil-szulfttal melegtve kpezik
annak kvaterner ammniumsjt. Ezt a st ezt kveten tmny vizes ntrium-hidroxid oldattal
melegtik, gy elimincit kvet trendezds utn olyan imniumvegyletet kapnak, amely vz
hatsra aldehidd s a megfelel fentiazinszrmazkk hidrolizl.
2.4. N-alkilezs oxirnokkal (addcis alkilezs)
A halognszrmazkokon kvl az N-alkilezst (egszen pontosan 2-hidroxialkilezst) oxirnokkal is
vgezhetjk. Ilyenkor egy hidroxietilcsoportot ptnk be a molekulba, s nem szubsztitcis-,
hanem addcis N-alkilezsrl beszlnk, hiszen ilyenkor a reakci mellktermkek kpzdse nlkl
jtszdik le. gy reagltatjuk pldul az 2-aminoetanolt feniloxirnnal (lsd a 2.4.1. brt).

2.4.1. bra: N-alkilezs oxirnokkal
A reakcit oldszer alkalmazsa nlkl, a 2-aminoetanol forrspontjn lehet megvalstani. [14]
A tlalkilezs elkerlse vgett a 2-aminoetanolt feleslegben alkalmazzk. A vgtermket tartalmaz
reakcielegyet a vgn desztillcival tiszttjk.

2.4.2. bra: Ariloxi-propanol-aminok ellltsa
Hasonl mdon elllthatjuk a korbban mr emltett ariloxipropanol-aminokat (a glicidilterek
szintzist lsd a 2.1.3. fejezeben) is. Az amint ilyenkor ariloxioxirn-szrmazkokkal visszk
reakciba (2.4.2. bra).
2.5. Tiovegyletek S-alkilezse
A kn ers nukleofil, de gyenge bzis. Kisebb elektronegativitsa miatt knnyen alkilezhet,
ugyanakkor savas krlmnyek kztt sem protonldik. Ennek megfelelen az S-alkilezst lgos
vagy savas kzegben is megvalsthatjuk.
2.5.1. A tiofenol S-alkilezse
A tiofenolok alkilezse a fenolok alkilezsvel analg mdon valsthat meg (lsd a 2.5.1.1. brt).

2.5.1.1. bra: Tiofenolok S-alkilezse
A reakci els lpsben a tiofenol alklifm-sjt kpezzk, majd azt reagltatjuk az
alkilezszerrel (pl. dimetil-szulfttal vagy alkil-halogeniddel). A reakci kivitelezse, a felhasznlhat
oldszerek, valamint a dimetil-szulft miatti pH-kontroll ugyangy rvnyes ezekre a reakcikra is,
mint ahogyan a fenolok alkilezsnl bemutattuk.
2.5.2. Egyb S-alkilezsek
Az egyb S-alkilezsek fejezetben bemutatjuk nhny H
2
-receptor antagonista (cimetidine, famotidine,
ranitidine), valamint a tetramisole s a dilthiazem nev gygyszerhatanyagok intermedierjeinek
ellltst.

a) A cimetidine, famotidine s ranitidine intermedierjeinek ellltsa:
A H
2
-receptor antagonista hats (gyomorsav-szekrcit gtl) cimetidine, famotidine s
ranitidine (kpletk lsd a 2.5.2.1. brn) oldallncaiban egy knatom tallhat, gy intermedierjeinek
ellltsa sorn mindenkppen szksg van S-alkilezsre.

2.5.2.1. bra: Nhny H
2
-receptor antagonista kplete
2. Alkilezs 31
A cimetidine intermedierjt, az (5-metil-1H-imidazolil)metiltioetil-ammnium-kloridot az 2.5.2.2.
brn lthat mdon gy lltjk el, hogy az imidazolil-szrmazkot tmny vizes- ssavas oldatban
ciszteaminnal reagltatjk.

2.5.2.2. bra: A cimetidine intermedierjnek ellltsa
A reakci els lpsben a tmny ssavas kzegben a benzil helyzet hidroxilcsoport klratomra
cserldik, majd kloridionveszts kzben kialakul egy olyan kation, melyre az alkilez ciszteamin
knatomja nukleofil tmadst intz. Az alkilez ciszteamint hidroklorid formjban alkalmazzk.
Mivel a ciszteamin SH-csoportja nem bzikus, az alkalmazott savas kzegben csak az aminocsoport
protonldik, s gy az elveszti a nukleofilitst, vagyis szelektv S-alkilezs vlik lehetv.

A famotidine intermedierjnek ellltst ngy lpsben vgzik. Az els hrom lpst
diaminometiln-tiokarbamidbl s diklracetonbl kiindulva egy ednyben hajtjk vgre (one-pot
mdszer, 2.5.2.3. bra), mg az utols lpst a merkaptometil-intermedier kinyerse utn valstjk
meg.

2.5.2.3. bra: A 2-(4-(merkaptometil)tiazol-2-il)guanidin ellltsa one-pot mdszerrel
A szintzis els lpsben a diaminometiln-tiokarbamidot diklracetonnal reagltatnak. Ilyenkor
a tiokarbamid-szrmazk knatomja nukleofil tmadst indt a diklraceton o-sznatomja ellen.
Vzeliminci kzben kialakul egy ttag gyr, mely egy protonvesztst kveten klrmetil-tiazol-
szrmazkk alakul t. Az SH-csoportot a szintzis msodik s harmadik lpsben gy alaktjk ki,
hogy a klrmetilszrmazkot tiokarbamiddal reagltatjk. A msodik lps szintn S-alkilezs, hiszen
itt a tiokarbamid alkilezdik a klrmetil-tiazol-szrmazkkal. Vgl az gy nyert izotiurniumst
enyhn lgos kzegben vzzel bontjk. A szintzis negyedik lpsben az izollt merkaptometil-tiazol-
szrmazk knatomjt alkilezik 3-klr-propionitrillel (lsd a 2.5.2.4. brt).

2.5.2.4. bra: A merkaptometil-tiazol-szrmzk S-alkilezse
A cimetidine vgcsoportjnak ellltsakor ugyancsak S-alkilezsi reakcikat alkalmaznak. A
szintzis vzlata a 2.5.2.5. brn lthat.

2.5.2.5. bra: A cimetidine vgcsoportjnak ellltsa
A reakcisor els lpsben a cinamidot szn-diszulfiddal reagltatjk, majd a kpzdtt ditiot-
szrmazk mindkt knatomjt dimetil-szulfttal metilezik. Ezutn a dimetil-ditiot-szrmazkot
elszr metil-aminnal reagltatjk, majd a maradk metiltiocsoportot a 2.5.2.2. brn vzolt mdon
ellltott (5-metil-1H-imidazolil)metiltioetil-amminnal (a 2.5.2.5. brn RNH
2
) cserlik.

Az llatgygyszatban fregzszerknt hasznlt tetramisole intermedierjnek szintzisben az
egyik lps szintn egy S-alkilezs (lsd a 2.5.2.6. brt). Megjegyzend, hogy a humn terpiban a
vegylet L-izomerjt hasznljk fel (levamisole), amelyet a tetramisole O,O-dibenzoil-(R,R)-
borksavval vgzett rezolvlsval nyernek.
A kiindulsi anyagknt hasznlt 1-fenil-2-(2-hidroxietil-amino)etanolt elszr tionil-kloriddal
reagltatjk. A hidroxi/klr csere utn nyert dihalogn-szrmazkot vzzel hidrolizlva kapjk az 1-
fenil-2-(2-klretil-amino)etanol hidrokloridjt. A klretilszrmazkot ezt kveten tiokarbamiddal
reagltatjk (S-alkilezs). A kzbens termk melegts hatsra ammniaeliminci kzben alakul az
ellltani kvnt iminotiazolidin-szrmazkk. Ugyanezen kztitermk hidrolzise karbamid
kihasadsa mellett egy tioetil-szrmazk kpzdshez vezet.
A kalcium antagonista hats dilthiazem (magas vrnyoms, szvritmuszavarok esetn
alkalmazzk) intermedierjt egy megfelel glicidil-szterre trtn addcis reakcival lltjk el
(lsd a 2.5.2.7. brt). A glicidil-szterek szintzist a Darzens-reakciknl (4.6. fejezet) trgyaljuk.
A reakcit gy vgzik, hogy a 2-aminotiofenolt s a metil-2,3-epoxi-3-(4-metoxifenil)propiontot
toluolban forraljk. [15] Az S-alkilezs kataliztor, gy pldul vas(III)klorid adagolsval gyorsthat.
[16]

2. Alkilezs 33

2.5.2.6. bra: A tetramisole s intermedierjnek ellltsa

2.5.2.7. bra: A dilthiazem intermedierjnek ellltsa
2.6. A C-alkilezsi reakcik
A C-alkilezs nukleofil szubsztitci, mely kt lpsben valsthat meg. Elszr az alkilezend
vegyletet deprotonljk, hogy a megfelel C-nukleofilt kialaktsk (H-Nu kts felhasadsa), majd a
nukleofil csoport reakciba lp az alkilezszerrel, mikzben ltrejn egy j R-Nu kts. A
deprotonls az gynevezett C-H savas vegyletek esetben valsthat meg viszonylag knnyen,
vagyis akkor, ha a lehastand hidrogn olyan sznatomhoz ktdik, amelyhez elektronszv
csoportok (X s Y, 2.6.1. bra) kapcsoldnak. Ilyen klasszikus C-H savas vegyletek pldul a
malonszterek, acet-ecetszterek, stb.

2.6.1. bra: A CH-savas vegyletek deprotonlsa
A kpletben teht X s Y elektronszv csoportokat jelent, mint pldul a -COOH, -COOR, -CN
vagy a C(=O)R (karbonil-) csoportok. A bzis hatsra ltrehozott karbanion mr elegenden
nukleofil lesz ahhoz, hogy az alkilezszerrel reakciba lpjen. A CH-savas hidrogn lehastsra
alkalmas bzisok lehetnek pldul az alkoholtok (elssorban az alkli-terc-butilt, -etilt s -metilt)
s a fm-hidridek. Alkilezszerknt alkil-halogenideket vagy alkilszulfonsav-sztereket alkalmaz-
hatnak.
A leggyakrabban megvalstott C-alkilezsi reakcik kz tartoznak az gynevezett malonszter-
szintzisek. Ezekrl ltalnossgban a szerves kmia eladsokon van sz. Itt most nhny
gygyszeripari alkalmazsra hvjuk fel a figyelmet.
2.6.1. Malonszterek alkilezse gygyszer hatanyag szintzisekben
A vinpocetine (agyi keringst javt szer) egyik kulcsintermedierjt, a |-etil-valerolaktont, a 2-
etilmalonsav dietil-szternek C-alkilezsvel llthatjuk el gy, hogy a malonszter-szrmazkot
vzmentes metanolban ntrium-metilttal deprotonljuk, majd 1-brm-3-klr-propnnal reagltatjuk.
A disztert ezt kveten vizes-lgos kzegben melegtjk, mikzben az sztercsoportok elhidro-
lizlnak s az alkillnc vgn lv halogn hidroxilcsoportra cserldik. A diszter hidrolzise utn
nyert dikarbonsav instabilis, s a rendszer vatos felmelegtsvel dekarboxilezhet (lsd a 2.6.1.1.
brt), mikzben a keletkez o-hidroxi-karbonsav laktonn zrdik.

2.6.1.1. bra: A |-etil-valerolakton ellltsa
A C-alkilezsi reakci sorn a ftermken kvl szmos mellktermk is megjelenhet.
a) Mivel az alkilezst metanolos oldatban vgezzk, tszterezds kvetkeztben metilszter
kpzdhet.
b) Annak ellenre, hogy az 1-brm-3-klr-propnban a brm sokkal reakcikpesebb, mint a
klr, kisebb mrtkben a C-alkilezsi lpsben a klrszrmazk helyett a brmszrmazk is
keletkezhet.
c) A dietil-3-klrpropil-2-etilmalont bimolekulris mellkreakcit adhat, azaz a halognszr-
mazk tovbbreaglhat.
d) A halognatom nukleofil szubsztitcis reakciban metoxicsoportra cserldhet.
e) Bekvetkezhet az enolt O-alkilezse is.
A felsorolt mellkreakcik kzl az tszterezds, valamint a brmszrmazk kpzdse nem
zavar, mivel a vgcl a lakton ellltsa (az sztert s a halognvegyletet is elhidrolizljuk). A
msik kt mellkreakci kis bziskoncentrcival, azaz a ntrium-metilt folyamatos adagolsval
kivdhet. Az O-alkilezs mrtke oldszerfgg lehet: prtikus oldszerben (pldul alkoholokban) a
C-alkilezs dominl, mg dipolros aprotikus oldszerekben (dimetilformamidban) eltrbe kerlhet
az O-alkilezs.
A vizes-lgos forrals utn kapott dikarbonsav ntriums formjban a vizes fzisban olddik. A
vizes fzist vatosan savanytva a szabad karbonsav tolddik a szerves fzisba. A szerves fzis
2. Alkilezs 35
beprlsa utn nyerjk az etil-3-hidroxipropilmalonsavat. A dikarbonsavat ezt kveten lassan fel-
melegtjk, 150-160 C-on dekarboxilezzk, s vgl gyrbe zrjuk. [17]

Az antiepileptikumknt hasznlt phenobarbital egyik intermedierjt, a 2-etil-2-fenil-malonsav
dietil-sztert, az elz pldhoz hasonl mdon lltjk el (2.6.1.2. bra).

2.6.1.2. bra: A phenobarbital intermedierjnek ellltsa
A 2-fenil-malonsav dietil-sztert vzmentes etanolban ntrium-etilttal deprotonljk, s a
kpzdtt karbaniont ezt kveten az alkilezszerknt hasznlt etil-bromiddal vagy dietil-szulfttal
reagltatjk.
2.6.2. Alkilezs aktivlt benzilhelyzet sznatomon
A verapamil (vrnyoms, aritmia szablyozsban hasznlt szer) egyik intermedierjt, a 2-(3,4-
dimetoxi-fenil)-3-metil-butironitrilt a megfelel acetonitril C-alkilezsvel lehet ellltani. Az
alkilezst izopropil-bromiddal vgezhetik vzmentes kzegben, ers bzis jelenltben vagy ntrium-
hidroxid tmny vizes oldatban fzistranszfer-kataliztor jelenltben. [18]
a) Alkilezs vzmentes kzegben
A 3,4-dimetoxifenilecetsav-nitril vzmentes krlmnyek kztt vgzett C-alkilezst a 2.6.2.1. brn
bemutatott mdon hajtjk vgre.

2.6.2.1. bra: A 3,4-dimetoxifenilecetsav-nitril C-alkilezse vzmentes kzegben
A kiindulsi anyagknt hasznlt fenilacetonitril tpus vegylet csak egy elektronszv csoportot
tartalmaz, gy a nukleofil gens generlshoz ersebb bzis (pldul klium-terc-butilt) kell, mint a
ktszeresen aktivlt szrmazkok esetben. Problmt jelent ilyenkor a mellkreakciknt jelentkez
ktszeres alkilezs. A ktszeresen izopropilezett mellktermk azonban desztillcival eltvolthat.
b) Alkilezs fzistranszfer-kataliztor jelenltben
Fzistranszfer-kataliztor (PTC) jelenltben a deprotonls tmny vizes ntrium-hidroxid-
oldattal is vgrehajthat (2.6.2.2. bra). Ilyenkor vizes-szerves oldszeres ktfzis rendszerben
dolgoznak. A mdszer elnye az, hogy kizrlag monoalkilezett termk keletkezik.

2.6.2.2. bra: 3,4-Dimetoxifenilecetsav-nitril C-alkilezse fzistranszfer-katalitikus krlmnyek kztt
A reakci kivitelezsekor gy jrnak el, hogy a tmny vizes ntrium-hidroxid-oldathoz 3,4-
dimetoxifenilecetsav-nitrilt s a fzistranszfer-kataliztort adagolnak, s az gy nyert elegyet 50 C-ra
melegtik. Az izopropil-bromid hozzadsa utn az elegyet tovbbi 24 rn t kevertetik ezen a
hmrskleten, majd lehts utn toluolos extrakcival nyerik ki a termket. Alkalmas fzistranszfer-
kataliztorok lehetnek a benzil- trietilammnium- vagy a tetrabutilammnium sk (2.6.2.3. bra).

2.6.2.3. bra: C-alkilezskor gyakran hasznlt fzistranszfer-kataliztorok
A fzistranszfer-kataliztorok mkdsnek elvt ms trgyak keretben rszletesen bemutatjk.
Itt rviden csak annyit jegyznk meg, hogy a tetraalkilammnium sk esetben a kataliztor lipofil
kationos rsze tviszi a hidroxid aniont a szerves fzisba. A hidroxidionok ennek kvetkeztben
naked anionn (meztelen anionn) vlnak, ugyanis a szerves oldszeres oldatban nincs szolvtburok
krlttk. Emiatt a hidroxidion sokkal reakcikpesebb lesz, mint vizes oldatban, ahol tbbszrs
hidrtburok veszi krl. gy a hidroxidion kpes deprotonlni a fenilecetsav-nitrilt. A Bu
4
N
+
kation
nagy trkitltse miatt csak egy helyen trtnhet deprotonlds, a monoizopropilezett szrmazk
ilyen krlmnyek kztt mr nem deprotonldik.
Irodalom
1. Tatsuzaki, J., Bastow, K. F., Nakagawa,G. K., Nakamura, S., Itokawa, H., Lee, K. H.: J. Natural Prod.
2006, 69, 1445.
2. US 4.895.860 szm szabadalom (1990).
5. Pchelka, B. K., Loupy, A., Petit, A.: Tetrahedron, 2006, 47, 10968.
6. WO 2010/51374 szm szabadalmi bejelents, (2010).
7. EP 563.392 szm szabadalom (1993).
9. WO 2006/81807 szm szabadalmi bejelents (2006).
11. WO 2005/102987 szm szabadalom (2005).
12. US 2010/9950 szm szabadalmi bejelents (2010).
13. Liu, J., Zhou, D., Jia, X., Huang, L.,Li, X. Chan, A. S. C.: Tetrahedron: Asymmetry, 2008, 19, 1824.
14. EP 486.280 szm szabadalom (1992).
16. Yamada, S. I., Yoshioka, R., Shibatani, T.: Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 1922.
17. Szntay, Cs., Szab, L., Kalaus, Gy.: Tetrahedron, 1977, 33, 1803.

3. Acilezsek 37
3. ACILEZSEK
Az acilezs sorn egy R-C(=O) csoportot visznek be a molekulba. Acilezszerknt pldul
savkloridokat, savanhidrideket, sztereket, szabad karbonsavakat hasznlhatnak. A szerves kmiai
tanulmnyokbl ismeretesek a sznsavszrmazkokkal vgzett acilezsek is. Az acilezszerek
szerkezett a 3.1. brn mutatjuk be.

3.1. bra: Az acilezszerek ltalnos kplete
Az acilezszer aktivitsa fgg a rajta lev szubsztituensek elektronszv kpessgtl, hiszen az
elektronszv csoportok nvelik a sznatom elektrofilitst. Az acilezszerek reaktivitsa az albbi
sorrenden nvekszik: savamid < szabad karbonsav < szter < savanhidrid < savhalogenid, ketn.
3.1. N-acilezs
Az N-acilezs sorn ltalban primer vagy szekunder aminokat reagltatunk egy megfelelen
vlasztott acilezszerrel. Az N-acilezs folyamatt savkloridok pldjn a 3.1.1. brn mutatjuk be (a
kpletben Nu jelentse primer vagy szekunder amin).

3.1.1. bra: Az N-acilezs mechanizmusa
A nukleofil amin tmadst indt az acilezszer (jelen esetben a savklorid) elektronhinyos
sznatomjra, majd ssav eliminci kzben kpzdik az acilezett amin. Mivel az acilezni kvnt
aminok bzikusak, a keletkez ssavval st kpeznek. Ezt elkerlend savmegktt adunk a
reakcielegyhez. Oldszerknt csak olyan folyadkokat hasznlhatunk, melyek a savkloriddal nem
lpnek reakciba. Alkoholokkal pldul a savklorid sztert kpez, gy azok alkalmazsa nem javallt.
Elkerlend tovbb a savklorid hidrolzise, gy vzre rzkeny savkloridok esetben vzmentes
kzegben dolgozzunk. Inert oldszerknt pldul toluol, diklrmetn jhet szba.
Egy ipari plda az N-acilezsre a vrnyomscskkent dilthiazem intermedierjnek ellltsa
(3.1.2. bra).

3.1.2. bra: A dilthiazem intermedierjnek ellltsa N-acilezssel
Az 1,5-tiazepin-intermediert gy lltjk el, hogy a kiindulsi 3-(2-aminofeniltio)-2-hidroxi-3-(4-
metoxifenil)propnsavat oldszermentes kzegben 140 C-on intramolekulris N-acilezsi reakciban
gyrbe zrjk. [1] A vonatkoz lers szerint a reakcit fluidizcis reaktorban hajtjk vgre.
Eljrhatnak gy is, hogy a kiindulsi amino-karbonsav-szrmazkot katalitikus mennyisg p-
toluolszulfonsav jelenltben toluolban forraljk, s a reakci kzben kpzd vizet folyamatosan
eltvoltjk. Lehts utn a kristlyos formban kivlt termket szrik, mossk s szrtjk. [2]

Egy msik ipari plda a szabad karbonsavval trtn N-acilezsre a drotaverine intermedierjnek
ellltsa (3.1.3. brt).

3.1.3. bra: A drotaverine intermedierjnek ellltsa
Az mlesztses N-acilezs els lpsben a 2-(3,4-dietoxifenil)etil-amin a 2-(3,4-dietoxifenil)-
ecetsavval st kpez, mely a kvetkez lpsben melegtsre vzeliminci kzben savamidd alakul.

A cimetitidine (lsd a 2.5.2. fejezetet) ellltsnak zrlpse egy N-ciano-N,S-dimetil-
izotiokarbamiddal vgzett N-acilezs (lsd a 3.1.4. brt). Itt az acilezszer egy sznsavszrmazk.

3.1.4. bra: A cimetidine ellltsnak zrlpse
Az N-acilezsi reakcit gy hajtjk vgre, hogy az imidazolilmetiltio-etil-amin-szrmazkot
acetonitrilben forrals kzben az izotiokarbamid-szrmazkkal (ellltst lsd a 2.5.2.5. brn)
reagltatjk [3]. A reakci mechanizmust tekintve a kiindulsi imidazol-szrmazk aminocsoport-
jnak nitrognje nukleofilknt tmad az izotiokarbamid-szrmazk elektronhinyos sznatomjra,
majd metntiol eliminci kzben kpzdik a megfelel guanidin-szrmazk. Az elegybl gz
formjban tvoz metntiol eltolja a reakci egyenslyt a vgtermk fel. A gyakorlati kivitele-
zsnl gondoskodni kell az igen kellemetlen szag metntiol elnyeletsrl.

A szekunder aminok primer aminokbl trtn ellltsnl a tlalkilezs elkerlsnek egyik
mdja lehet az, hogy tmenetileg N-acilezssel vdik a nitrognt (lsd a 2.2.2. fejezetben). A mr ott is
emltett ipari plda erre a 2-(3,4-dimetoxifenil)etil-amin (homoamin) N-acetilezse (3.5. bra).

3.1.5. bra: A homoamin N-acetilezse
3. Acilezsek 39
Az acilezst ecetsav-anhidriddel vgzik, pldul diklrmetnban, savmegkt (pldul trietil-
amin vagy piridin) jelenltben, [4] vagy oldszerknt is hasznlt piridinben 90 C-on. [5]
3.2. SchottenBaumann-acilezs
A 3.2.1. brn bemutatott SchottenBaumann-fle acilezs az N- s O-acilezsnek egy specilis esete.
Alkalmazsa sorn aril-aminokat, fenolos (vagy alkoholos) hidroxilcsoportot tartalmaz vegyleteket
reagltatnak vizes-lgos kzegben hidrolzisre nem tl rzkeny, gy pldul aroms karbonsav-
halogenidekkel (fleg savkloridokkal) vagy szulfonsav-halogenidekkel. A lg ezekben a reakcikban
savmegktknt szerepel.

3.2.1. bra: A SchottenBaumann-acilezs
Az iparban a SchottenBaumann-acilezst pldul N-benzoil-2-fenilglicin s N-benzoil-
fenilalanin ellltsra alkalmazzk. Az acilezst gy vgzik, hogy az aminosav vizes ntrium-
hidroxidos oldathoz jeges hts kzben a benzoil-kloridot adagoljk, majd az gy nyert elegyet szoba-
hmrskleten kevertetik. A reakci ilyen krlmnyek kztt ltalban egy-kt ra alatt lejtszdik.
A 2-fenilglicin esetben hosszabb reakciidt vagy melegtst azrt sem szabad alkalmazni, mert
akkor a lgos kzegben az aminosav racemizl.
A benzoilezett aminosavak a reakcielegybl kls hts kzben vgzett savanytssal kristlyos
formban gyakorlatilag kvantitatvan kinyerhetk.
3.3. A Claisen-kondenzci (C-acilezs)
A Claisen-kondenzci 1,3-dioxovegyletek ellltsra alkalmas reakci, melyet ersen bzikus
kataliztorok, elssorban ntrium-etilt jelenltben valstanak meg. Alkalmazsakor reagltathatjuk
az sztereket szterekkel vagy sztereket egyb oxovegyletekkel.
A Claisen-kondenzci egyik esete az, amikor -helyzet hidrognt tartalmaz sztereket
kondenzltatunk -helyzet hidrognt nem tartalmaz szterekkel, gy aroms karbonsav-szterekkel,
dietil-karbonttal vagy dietil-oxalttal. A dietil-karbonttal vgzett Claisen-kondenzcival pldul
malonsav-sztereket llthatunk el. Mivel ebben a reakciban a rszt vev szterek kzl csak az
egyik deprotonldhat, a Claisen-kondenzcival ebben az esetben egysges termket kapunk. A
reakci lpseit a 3.3.1. brn a dietil-2-fenilmalont ellltsnak pldjn mutatjuk be:

3.3.1. bra: A dietil-2-fenilmalont ellltsa Claisen-kondenzcival
A ntrium-etilt, mint ers bzis, leszakt egy protont a fenilecetsav-etilszter -helyzet
sznatomjrl. A deprotonlds sorn ltrejtt karbanion nukleofil tmadst intz a dietil-karbont
elektronhinyos sznatomjra. Ennek eredmnyekppen egy olyan tetraderes intermedier alakul ki,
amely a reakci kvetkez lpsben etoxid-anion elimincija (s ezzel a kataliztor regenerldsa)
kzben dioxovegylett (malonszterr) alakul.

A Claisen-kondenzci egy msik esete az, amikor kt azonos sztert reagltatunk egymssal. A
reakci termke egy |-keto-szter, metilacettbl kiindulva az acetecetszter (lsd a 3.3.2.brt).

3.3.2. bra: Az acetecetszter szintzise
A reakciban a metil-acettbl kpzett karbanion nukleofil tmadst intz a msik molekula
karbonilcsoportjnak szntomjra, majd metoxid-anion elimincival kialakul az acetecetszter.

Amennyiben klnbz, -helyzet hidrognt tartalmaz sztereket reagltatnak egymssal a
Claisen-kondenzci krlmnyei kztt, akkor csak olyan esetekben kapnak egysges termket, ha a
kt szter -helyzet hidrognjeinek savassga kztt nagy a klnbsg.

A gygyszeriparban a Claisen-kondenzcit pldul a Parkinson-kr kezelsre hasznlt
selegiline egyik intermedierjnek, a fenilpropan-2-onnak az ellltsra hasznljk egy szintzis
vltozat szerint. A reakcit a 3.3.3. brn bemutatott mdon hajtjk vgre.

3.3.3. bra: A selegiline intermedierjnek ellltsa
A fenilecetsav-sztert vzmentes alkoholos oldatban ntrium-metilt jelenltben metil-acetttal
reagltatjk. A reakci els lpsben a ntrium-metilt leszakt egy protont a fenilecetsav-szter -
helyzet sznatomjrl, hiszen a fenilecetsav-szter -helyzet hidrognje sokkal savasabb, mint az
metil-acett. Az gy ltrejtt karbanion nukleofil tmadst intz a metil-acett karbonilcsoportjra. A
reakci kvetkez lpsben az adduktum az etoxid-anion elimincija tjn stabilizldik. gy kapjk
a metil-3-oxo-2-fenilbutirtot, amelybl hidrolzist kvet dekarboxilezssel jutnak a fenilpropan-2-
onhoz.
3.4. A Dieckmann-kondenzci
Dieckmann-kondenzcinak nevezzk azt az intramolekulris Claisen-kondenzcit, melyben egy
diszter gyrs -ketoszterr alakul. Dieckmann-kondenzcival elssorban 5-, 6- s 7-tag gyrs
sztereket llthatunk el. A 3.4.1. brn az adipinsav-dietilszter Dieckmann-kondenzcijt mutatjuk
be.

3.4.1. bra: Az adipinsav dietilszternek Dieckmann-kondenzcija
3. Acilezsek 41
A reakci els lpsben a bzisknt hasznlt ntrium-etilt leszakt egy protont az -helyzet
sznatomrl. Az gy ltrejtt karbanion ezt kveten intramolekulris nukleofil addcis reakciban
tmadst intz a lncvgi szter karbonilcsoportjra, azaz kialakul egy ttag gyrs szerkezet. A
reakci zrlpsben, a Claisen-kondenzcinl ismertetettekhez hasonlan, az etoxid-anion
elimincija tjn kpzdik az ellltani kvnt gyrs -ketoszter.

Ha a Dieckmann-gyrzrst kveten az sztercsoportot eltvoltjuk, cikloalkanon-szrma-
zkokat, gy pldul spiroketon-szrmazkokat vagy aminocsoportot tartalmaz cikloalkanonokat is
elllthatunk. A spiroketon-szrmazkokat pldul 5-etoxiindolinonbl s akrilszterbl kiindulva a
3.4.2. brn lthat mdon szintetizljk.

3.4.2. bra: Spiroketo-szrmazk ellltsa
Az akrilsavszter addcija utn kapott disztert dipolros aprtikus oldszerben, gy pldul
dimetil-szulfoxidban, ers bzisknt hasznlt klium-terc-butilttal deprotonlva gyrbe zrjk, majd
hidrolzis utn dekarboxilezik.

Hasonlkppen lltjk el a piperidinon-szrmazkokat (lsd a 3.4.3. brt). Az N-benzil-4-
piperidon szmos gygyszerhatanyag ptkve lehet.
Az aminocsoportot tartalmaz diszterek Dieckmann-kondenzcija eltt a kiindulsi vegylet
aminocsoportjt az N-acilezs elkerlse vgett vdeni kell. A leggyakrabban alkalmazott mdszer
erre a clra az N-benzilezs, mivel a reakci lejtszdsa utn a benzilcsoportot egyszer mdsze-
rekkel eltvolthatjk. A vdett diszter ntrium-etilt kivltotta Dieckmann-kondenzcija utn a
kpzdtt etil-1-benzil-4-oxopiperidin-3-karboxiltot legtbbszr hidrolizljk, s a karbonsavat
dekarboxilezik.

3.4.3. bra: N-Benzil-4-piperidon szintzise Dieckmann-kondenzcival
A kiindulsi anyagknt hasznlt tercier amint a benzil-amin akrilsavszterre trtn addcijval
llthatjuk el (lsd a 3.4.4. brt).

3.4.4. bra: Az N-etoxikarboniletil-N-benzil-|-alanin-etil-szter ellltsa
Az akrilsavszter egy o,-teltetlen karbonilvegylet (lsd a 3.4.5. brt), mely egy butadin-
szer konjuglt kettskts rendszerbl ll.

3.4.5. bra: Az akrilsavszter elektroneltolodsai
A lnc vgn a szvhats eredmnyekppen egy parcilis pozitv tlts alakul ki, mely lehetv
teszi az benzil-amin addcijt az akrilsav kettsktsre.

Az N-benzil vdcsoport eltvoltsra szmos mdszer ismert. Ezek kzl hrmat ismertetnk a
tovbbiakban. Az, hogy az iparban melyiket alkalmazzk, szmos tnyeztl fgg. A szabadalmi
helyzet mellett meghatroz lehet pldul a gyr kszlkparkja, pldul a katalitikus hidrognez
kapacits stb.
3.4.1. Vdcsoport eltvoltsa katalitikus hidrognezssel
Ezt a mdszert a benzilcsoport eltvoltsra szles krben alkalmazzk. A hidrognezst a legtbb
esetben alkoholos oldatban Pd/C kataliztor jelenltben hajtjk vgre. Ilyenkor gondoskodni kell
arrl (pl. savhozztt alkalmazsval), hogy a nemesfm kataliztor lehetleg ne kpezzen stabilis
komplexet a kpzd szekunder aminnal.
3. Acilezsek 43
3.4.2. Braun-fle lebonts
A Braun-fle lebontst iparban nem hasznljk, ugyanis a reagens brm-cin rendkvl kellemetlen,
mrgez anyag. A tercier amin s a brm-cin reakcijban kpzdtt instabilis s ltalban nem
izollhat N-cin-ammniums alkil-bromid eliminci kzben a stabil N-cin-dialkilaminn (=
dialkil-cinamid) alakul. A cinamid hidrolzise utn nyerik a szekunder amint. A reakci lpseit a
3.4.2.1. - 3.4.2.3. brkon vzoltuk.

3.4.2.1. bra: A Braun-fle lebonts
A cin-ammniums bontsa az egyik alkilcsoport -sznatomjn vgbemen nukleofil
szubsztitucis reakciknt foghat fel:

3.4.2.2. bra: Az alkil-bromid lehasadsa a Braun-fle lebontsi folyamatban
Fentiek kvetkeztben klnbz sznhidrogncsoportok esetben azok viszonylagos kszsge a
nukleofil tmadsok fogadsra szabja meg, hogy melyik csoport hasad le a nitrognatomrl. Az
elimincit kvet hidrolzist savas kzegben vgzik. A szekunder amin mellett szn-dioxid s
ammnium-klorid is kpzdik.

3.4.2.3. bra: A Braun-fle lebonts zrlpse
Ahogy emltettk, a Braun-fle lebontst az iparban ritkn alkalmazzk. Ilyen clokra manapsg a
brm-cin helyett inkbb a klrhangyasav-sztereket hasznljk.
3.4.3. Vdcsoport lebontsa klrhangyasav-szterrel
A lebontsi reakci ezen vltozatnak els lpsben a tercier amint klrhangyasav-szterrel reagl-
tatjk. A klrhangyasav-szter a sznsav flkloridja-flsztere, s jellege hasonl a Braun-fle lebon-
tskor hasznlt brmcinhoz. A 3.4.3.1. brn bemutatjuk az N-benzil-4-piperidinon debenzilezst
klrhangyasav-szterrel.

3.4.3.1. bra: N-Benzil-4-piperidinon debenzilezse
A klrhangyasav-szter acilezi a benzilpiperidinon nitrognatomjt. Az gy kapott s reagl a
trietil-aminnal, amely csapdz gensknt szerepel, s a lebonts msodik lpsben maga alkilezdik.
Az gy kapott sznsav-flszter-flamid vzzel forralva hidrolizl, majd dekarboxilezdik. Ezen
reakci kln rdekessge az, hogy a reakciban alkalmazott trietil-amin trietil-benzil-ammnium-
kloridd alakul. Ez a kvaterner ammniums fzistranszfer-kataliztorknt alkalmazhat (lsd a 2.2.
fejezetet).
Az itt ismertetett lebontsi mdszert az iparban pldul a depresszi ellenes hatssal rendelkez
fluoxetine ellltsnl alkalmazzk (lsd a 3.4.3.2. brt).

3.4.3.2. bra: A fluoxetine szintzis intermedierjnek debenzilezse klrhangyasav-szter segtsgvel
A bemutatott ipari plda esetben a katalitikus hidrognezs nem clravezet, mert a benzil
helyzet O-C kts is felhasadhatna. Klrhangyasav-szterrel vgzett lebontssal ellenben szelektv
mdon csak az N-vdcsoport tvozik.
3.5. O-acilezs
Az O-acilezssel elssorban sztereket lltunk el. Ezekkel a reakcikkal rszletesen foglalkoznak
ms tantrgyak keretben. Itt rviden, ismtlsknt csak annyit emltnk meg, hogy az acilez
szterestst vgezhetjk kzvetlen mdon, alkoholok s karbonsavak reakcijval, alkoholzissel,
alkoholok s sav-halogenidek, illetve savanhidridek reakcijval, valamint alkoholok kumullt ketts-
ktst tartalmaz vegyletekre (pldul ketnre vagy izociantra) trtn addcijval. Kataliztorknt
ers savakat (pldul knsavat, polifoszforsavat, hidrognfluoridot vagy Lewis-savakat), illetve
bzisokat (pldul tercier aminokat vagy ntrium-alkoxidokat) alkalmazhatunk.
Az O-acilezst az iparban pldul a nemszteroid gyulladsgtlk csoportjba tartoz O-acetil-
szalicilsav ellltsra hasznljk (lsd a 3.5.1. brt).

3.5.1. bra: Az O-acetil-szalicilsav ellltsa (X = Cl, OC(O)CH
3
)
Irodalom
1. cs, M.; Gizur, T.; Peter, I.; Harsnyi, K.; Jszay, Zs.; Fogassy, E.: Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1990, 187, 289.
2. US 5128469 szm szabadalom (1992).
3. Durant, G. J., Emmett, J. C., Ganellin, C. R., Miles, P. D., Parsons, E. Z., Prain, H.D., White, G. R.: J. Med.
Chem. 1977, 20, 901.
4. Garratt, P., J., Travard, S., Vonhoff, S., Tsotinis, A., Sugden, D.: J. Med. Chem. 1996, 39, 1796.
5. Bremner, J. B., Coban, B., Griffith, R., Groenewoud, K. M., Yates, B. F.: Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 201.

4. A karbonilcsoport reakcii 45
4. A KARBONILCSOPORT REAKCII
4.1. A karbonilcsoport reakcikszsge
A karbonilcsoport sznatomja parcilis pozitv tlts, gy hajland nukleofil reagensek befogadsra.
A reakci sebessge a pH fggvnye. A reakci savas kzegben gyorsul (pH-optimum: kb. 4,8).
Nagyon savas kzegben lell a reakci, mert alacsony pH-rtken nincs szabad nukleofil. Semleges,
pH = 7-es rtken nem megy a reakci, mert nincs szabad proton. Lgos kzegben a pH-optimum 11
krl van.
A karbonilcsoport fentiekben tmren ttekintett reakcikszsgt a szerves kmia kurzusokon
rszletesen trgyaljk. Az albbiakban a karbonilvegyletek reakciinak konkrt gyakorlati pldit
gygyszeripari alkalmazsokra koncentrlva ismertetjk.
4.2. A Mannich-reakci
Mannich-reakcinak nevezzk az o-helyzet hidrognatomot tartalmaz karbonilvegyletek (pl.
acetofenon) aminometilezst formaldehiddel s primer vagy szekunder aminokkal (vagy
ammnival). A reakci brutt egyenlett a 4.2.1. bra mutatja.

4.2.1. bra: A Mannich-reakci brutt egyenlete
Aminknt elssorban primer s szekunder aminok sit vagy egyes esetekben amidokat is
alkalmazhatnak. Aroms aminok nem vihetk Mannich-reakciba. Oxovegyletknt aktv hidrognt
tartalmaz vegyleteket, elssorban ketonokat vagy aldehideket, sztereket, nitroalknokat s
nitrileket hasznlhatnak.

A Mannich-reakci ipari alkalmazst a depressziellenes hats fluoxetine intermedierjnek, a 3-
(dimetil-amino)-1-fenilpropanon ellltsnak pldjn mutatjuk be (4.2.2. bra).

4.2.2. bra: Fluoxetine intermedierjnek ellltsa
A reakci igen enyhe krlmnyek kztt jtszdik le, rszlpseit a 4.2.3. s 4.2.4. brk
segtsgvel szemlltetjk. Az els lpsben a dimetil-amin addcionldik a formaldehidre, majd a
kpzdtt addukt proton felvtelt kvet vz elimincival imnium-ionn alakul (4.2.2. bra).

4.2.3. bra: Az imnium-ion kpzdse
Ez az instabilis imnium-ion a reakcisor msodik lpsben a 4.2.4. brn lthat mdon reagl
az acetofenonnal. A keton a savas kzegben egyenslyi folyamatban enoll alakul, s ez a tulajdon-
kppeni reagl partner.

4.2.4. bra: Az acetofenon reakcija az imnium-ionnal
A fluoxetine esetben a hromkomponens reakcit forr etil-alkoholos oldatban vgzik gy,
hogy az acetofenon etil-alkoholos oldathoz dimetil-amin-hidrokloridot s paraformaldehidet, vala-
mint katalitikus mennyisg tmny vizes ssavat adnak, s a keverket refluxltatjk. A reakci
lejtszdsa utn az elegyet lgos vzre ntik, s a termket vzzel nem elegyed oldszerrel extra-
hljk, majd a szerves oldszeres oldatbl az oldszer leprlsval maradkknt nyerik ki. [1]
4.3. A PerkinKnoevenagel-kondenzci
A PerkinKnoevenagel-kondenzci sorn -hidrognt nem tartalmaz aldehideket vagy ketonokat
(pl. aroms aldehideket) reagltatnak a 4.3.1. brn bemutatott mdon aktv hidrognt tartalmaz
vegyletekkel, bzikus kondenzlszer jelenltben. Ez a reakci alkalmas alkilidncsopotok
bevezetsre.

4.3.1. bra: A PerkinKnoevenage-kondenzci
A 4.3.1. brn bemutatott reakciegyenletben Z s Z jelentse elektronszv csoport, ltalban
-CHO, -COR, -COOH, -COOR, -CN vagy -NO
2
. Amennyiben R s R, illetve Z s Z klnbzek,
akkor E- s Z-izomerek is keletkezhetnek, s ltalban a termodinamikailag stabilabb izomer lesz
feleslegben a termkben.
A Perkin-fle fahjsavszintzisben a Z csoport(ok) -COOH vagy -COOR. A szintzis malonsav s
(helyettestett) benzaldehid reakcijval indul (4.3.2. bra). A fahjsav s szrmazkai szmos
gygyszerhatanyag ptkvei lehetnek.
A reakcit toluolos vagy xilolos oldatban, az oldszer forrspontjn hajtjk vgre. Kataliztorknt
pldul ntrium-acettot vagy piperidnium-acettot alkalmazhatnak, de lertak mg piperidin
(5%)/benzoesav s hexil-amin/ecetsav elegyeket is. A reakci mechanizmust tekintve az aktv
hidrognt tartalmaz vegylet (a malonsav, illetve annak szrmazka) a bzikus kataliztor okozta
deprotonldsa utn addcionldik az aroms aldehid karbonilcsoportjra, majd az gy keletkezett
addukt vz-eliminci rvn stabilizldik. A reakci kzben kpzd vizet az oldszerrel kpzett
minimlis forrspont azeotropknt folyamatosan eltvoltjk a reakcielegybl, gy a reakci
elrehaladst a kihajtott vz mennyisge alapjn is nyomon lehet kvetni. A kpzdtt aralkilidn-
malonsav instabilitsa miatt knnyen dekarboxilezdik. A reakci vgeredmnyekppen teht ,-
teltetlen karbonsavat kapunk. [2]


4.3.2. bra: A PerkinKnoevenagel-fahjsavszintzis
4.4. Nitrosztirolok ellltsa
Nitrosztirolokat gy llthatunk el, hogy -hidrognt nem tartalmaz aldehideket (pl. benzaldehidet)
nitrometnnal reagltatunk (lsd a 4.4.1. brt). A reakci mechanizmusa hasonl, mint a Perkin
Knoevenagel-reakci. Bzisknt ez esetben piridint alkalmazunk.

4.4.1. bra: Nitrosztirolok ellltsa
Ezt a reakcit az iparban pldul a ticlopidine intermedierjnek egyik fajta ellltsnl
alkalmazzk (lsd a 4.4.2. brt). A 2-nitrovinil-tiofnt gy lltjk el, hogy a tiofn-2-karbaldehidet
metanolos oldatban nitrometnnal reagltatjk. Kataliztorknt ntrium- vagy klium-hidroxidot
adnak a reakcielegyhez.

4.4.2. bra: A ticlopidine intermedierjnek ellltsa
Ezt a reakcitpust hasznlhatjk az amfetamine intermedierjnek, az 1-(3,4-dimetoxifenil)-
propan-2-onnak az ellltsnl is (lsd 4.4.3. brt).

4.4.3. bra: Benzil-metil-keton szrmazkok ellltsa
A 4.4.3. brn bemutatott szintzis els lpsben a veratrumaldehidet bzis jelenltben nitro-
etnnal reagltatjk. A reakcit gy vezetik, hogy a veratrumaldehidet nitroetnban ammnium-acett
jelenltben forraljk [3]. Egy msik eljrs szerint a veratrumaldehidet, az ammnium-acettot s a
feleslegben hasznlt nitroetnt toluolban forraljk, majd a kpzdtt vizet terner azeotrpknt
(toluol/nitroetn/vz) desztillcival tvoltjk el a reakcielegybl [4].
Az gy kapott nitrosztirol-szrmazkbl az enamint Bechamp-redukcival lltjk el, mert
katalitikus hidrognezssel nemcsak a nitrocsoport redukldna, hanem a kettskts is teltdne. A
Bechamp-redukci utn kapott enamin hidrolzisvel elllthat a kvnt fenilaceton-szrmazk.
4.5. Oxovegyletek reakcii acetecetszter-szrmazkokkal s egyb CH-savas vegyletekkel
Az acetecetszter-szrmazkok szintn aktv hidrognt tartalmaz vegyletek s egy alkalmas bzis
jelenltben a fentiekhez hasonlan reaglnak az aldehidekkel (elssorban aroms aldehidekkel). Az
addcit vzeliminci kveti s a reakci termke egy benzilidn-szrmazk. Pldaknt az ator-
vastatin s a rosuvastatin intermedierjeinek ellltst, valamint a nifedipine nev kalcium- csatorna-
blokkol szintzist mutatjuk be. [5, 6]
4.5.1. Az atorvastatin intermedierjeinek ellltsa
A vr megemelkedett lipidszintjnek cskkentsre hasznlt atorvastatin szintzisnek egyik kzbens
termkt, a benzil-(Z)-2-benzilidn-4-metil-3-oxopentanotot, a 4.5.1.1. brn bemutatott mdon
benzaldehid s 4-metil-3-oxopentnsav-benzilszter reakcijval lltjk el.

4.5.1.1. bra: Az atorvastatin intermedierjnek ellltsa
A aldehidet s az acetecetszter-szrmazkot piperidin s ecetsav jelenltben toluolban forraljk.
A reakci sorn kpzdtt vizet azeotrp desztillcival tvoltjk el.
4.5.2. A rosuvastatin ellltsnak kezd lpse
A koleszterinszint-cskkent rosuvastatin szintzisnek els lpse, a metil-(Z)-2-(4-fluorbenzilidn)-
4-metil-3-oxopentanot ellltsa, amely szintn egy aroms aldehid reakcija acetecetszter-
szrmazkkal (lsd a 4.5.2.1. brt).

4.5.2.1. bra: A rosuvastatin szintzisnek els lpse
A 4-fluorbenzaldehidet reagltatjk hexnban piperidin s ecetsav jelenltben a 4-metil-3-
oxopentnsav metilsztervel. A reakcit az oldszer forrspontjn vgzik, mikzben a reakci sorn
kpzd vizet folyamatosan kidesztillljk. A reakci elrehaladst az azeotrpknt elvlasztott vz
mennyisge alapjn kvethetik nyomon [7]. Egy msik eljrs szerint az acetecetsav-szrmazkot s a
4-fluorbenzaldehidet katalitikus mennyisg ecetsav s piperidin jelenltben izopropil-alkoholos
oldatban reagltatjk. A reakcit szobahmrskleten hajtjk vgre, majd beprls utn desztillcival
nyerik ki a kvnt intermediert [8].
4.5.3. A nifedipine szintzise
Egy rgebbi eljrs szerint a kalcium-antagonista hats nifedipine-t egy lpsben, a klasszikus
Hantzsch-szintzissel, azaz nitrobenzaldehid s 2 ekvivalens acetecetszter ammnia jelenltben
vgzett kondenzcijval lltottk el. Az egylpses Hantzsch-szintzissel kapott termk mellett
azonban szmos olyan szennyezdst mutattak ki, amelyek a mretnvels sorn komoly problmt
jelentettek. Jobbnak bizonyult ezrt a 4.5.3.1. brn bemutatott ktlpses eljrs.

4.5.3.1. bra: A nifedipine ellltsa
A szintzis els lpsben 2-nitrobenzaldehidet reagltatnak Knoevenagel tpus reakciban
ecetsav s piridin jelenltben az acetecetsav etilsztervel. Az gy nyert benzilidn-intermediert ezt
kveten izolljk s tisztjk. A szintzis msodik lpsben a benzilidn-szrmazkot reagltatjk
Hantzsch-reakciban a 3-aminokrotonsav etilsztervel. A reakcit etanolos oldatban, az oldszer
forrspontjn hajtjk vgre. [9]
4.6. A Darzens-reakci
A Darzens-reakci ,-epoxiszterek ellltsra alkalmas mdszer, amelynek sorn -halognt
tartalmaz sztereket reagltatunk alkalmas bzis jelenltben aldehidekkel vagy ketonokkal (lsd a
4.6.1. brt).

4.6.1. bra: Darzens-reakci
A reakci mechanizmust a 4.6.2. brn mutatjuk be.

4.6.2. bra: A Darzens-reakci mechaizmusa
A reakci kt lpsben jtszdik le. Az els lpsben a bzis hatsra ltrejtt karbanion nukleofil
tmadst intz a karbonilcsoport sznatomjra (addci). A reakci msodik lpsben az gy ltrejtt
adduktum egy intramolekulris S
N
2 tpus szubsztitucis reakciban ,-epoxiszterr alakul.
Bzisknt elssorban ntrium-alkoholtot alkalmaznak. Mellkreakciknt az -halognt tartalmaz
szterek nukleofil szubsztitcija is lejtszdhat (lsd a 4.6.3. brt):

4.6.3. bra: Az -halognezett szterek s ntrium-metilt lehetsges reakcii (interaktv animci)
Az -helyzet halognt tartalmaz szterek ntrium-metilttal ktfle mdon reaglhatnak, attl
fggen, hogy a ntrium-metilt bzisknt [(A) t] vagy nukleofilknt [(B) t] reagl az szterrel. Az
(A) reakci sorn a ntrium-metilt bzisknt viselkedik s deprotonlja a CH-savas reagenst, vagyis
hatsra egy karbanion kpzdik. Ez a sav-bzis reakci gyors, s csak kevss hfokfgg.
A (B) reakci ellenben egy nukleofil szubsztitcis reakci. A szubsztitcis reakci viszont
hfokfgg, s alacsony hmrskleten nagyon lassan megy vgbe. Az (A) s (B) reakcik
prhuzamosan jtszdnak le. A mrsek szerint 10-15 C fltti hmrskleten s polros oldszerben
a szubsztitcis reakci kerl eltrbe, mg alacsony hfokon a sav-bzis reakci szinte egyedli
reakciknt jelentkezik. A mellkreakci elkerlse vgett teht a Darzens-reakcit alacsony (0 C s
5 C kztti) hmrskleten s apolros oldszerben (pldul toluolban) hajtjk vgre.
A Darzens-reakci ipari alkalmazst a dilthiazem s a methyldopa intermedierek ellltsnak
pldjn mutatjuk be.
4.6.1. A dilthiazem alapanyagnak ellltsa
A kalcium-antagonista hats, kardiovaszkulris betegsgek kezelsre alkalmazott dilthiazem
alapanyagt, a 4-metoxifenil-glicidilsztert, a 4.6.1.1. brn bemutatott mdon lltjk el.

4.6.1.1. bra: A dilthiazem intermedier ellltsa
A szintzis sorn szraz alkoholos oldatban reagltatjk a 4-metoxi-benzaldehidet a megfelel
klrecetsav-szterrel ntrium-alkoholt jelenltben. A reakcit 0 C-on hajtjk vgre [10].
4.6.2. A methyldopa intermedierjnek ellltsa
A methyldopa egyik intermedierjt, az 1-(3,4-dimetoxifenil)-2-propanont, 3,4-dimetoxibenzaldehidbl
s 2-klr-propionsav-szterbl kiindulva a 4.6.2.1. brn rszletezett ton lltjk el.


4.6.2.1. bra: Methyldopa intermedierjnek ellltsa Darzens-reakcival
Az egyik ismert eljrs szerint az aldehid s a 2-klrpropionsav-metilszter toluolos oldathoz a
nem kvnt mellkreakci elkerlse vgett olyan temben adagoljk a ntrium-metilt metanolos
oldatt, hogy a hmrsklet -5 s 0 C kztt maradjon. A kpzdtt adduktum mr alacsony hfokon
,-epoxiszterr alakul, de csak szobahmrskleten vlik teljess a gyrzrs. Az epoxisztert ezt
kveten ugyanabban a reakcielegyben (one-pot-reakci) vizes ntriumhidroxid-oldat adagolsval
elhidrolizljk. A kpzdtt sav ntriums formjban tolddik a vizes fzisba. A toluolos fzis
tartalmazza az esetlegesen visszamaradt kiindulsi aldehidet s a 2-klrpropionsav-metilszter
mellkreakcijbl szrmaz mellktermkeket. A fzisokat sztvlasztsa utn a vizes fzist toluol
hozzadsa utn ssavval savanytjk, s az gy nyert szabad savat melegtssel dekarboxilezik.
Lehls s fzissztvlaszts utn a toluolos fzisbl nyerhet ki az aril-metil-keton. [11]

Az aril-metil-ketonok ellltsra a Darzens-reakcin kvl a Claisen tpus reakcit (lsd a 3.2.
fejezetet) is alkalmazhatjuk.
4.7. A Strecker-szintzis
A Strecker-szintzis sorn oxovegyleteket (aldehideket vagy ketonokat) reagltatunk a 4.7.1. brn
lthat mdon ammnium-kloriddal s ntrium-cianiddal. Mivel a reakci termkeknt keletkez
aminosav-nitril knnyen hidrolizlhat, a Strecker-szintzis knyelmes mdszer o-aminosavak
ellltsra.

4.7.1. bra: Strecker-szintzis
Oxovegyletknt nemcsak alifs, hanem aroms ketonokat is alkalmazhatunk. Reagensknt
hasznlhatunk in situ ellltott ammnit s hidrogn-cianidot vagy ammnium-cianidot. Ez a
mdszer N- vagy N,N-szubsztitult amino-nitrilek ellltsra is alkalmazhat. Ilyenkor reagensknt
az NH
4
+
helyett primer s szekunder aminok sit alkalmazzk [12]. A kpzdtt aminosav-nitrilt ezt
kveten savas hidrolzis tjn alaktjuk a megfelel aminosavv.
A Strecker-reakci tulajdonkppeni reagense teht az ammnium-cianid, amely egy instabilis
vegylet. A reagenst in situ mdon lltjk el gy, hogy ntrium-cianidot ammnium-kloriddal
reagltnak. Mivel az ammnium-klorid hatsra a ntrium-cianidbl hidrogncianid fejldik, a
reakcit zrt rendszerben kell vgrehajtani. Ilyen esetben a rendszerbl kilp hidrogn-cianidot
azonnal egy gzmosba kell vezetni. A gyakorlatban a reakcit ammnium-hidroxid feleslegben
valstjk meg, gy a lgos kzegben nem kell hidrogn-cianid fejldstl tartani. A Strecker-szintzis
mechanizmust a 4.7.2. brn szemlltetjk.

4.7.2. bra: A Strecker-szintzis reacilpsei
A felttelezsek szerint az egyik lehetsges lpssorozat az, amikor a reakci els lpsben az
ammnia nukleofil tmadst intz az oxovegylet karbonilcsoportjra, majd a keletkezett adduktum
protonfelvtelt kvet vzeliminci kzben imnium-ionn alakul. Ezt kveten az elegyben jelen
lev, CN
-
az tmeneti termkknt keletkezett imnium-ionnal addcis reakciban -aminosav-nitrilt
ad.
Mivel nemcsak az ammnia, hanem a CN
-
csoport is j nukleofil, a reakci els lpsben a 4.7.3.
brn lthat nukleofil tmads is lejtszdhat s ezutn a cinhidrin hidroxilcsoportja cserldhet
aminocsoportra.

4.7.3. bra: A hidrogn-cianid addcija karbonilcsoportra
Fontos hangslyozni, hogy a Strecker-szintzis vgig egyenslyi reakcik sorozata, valamint
akirlis reagensekkel a reakci vgn racm termk kpzdik. A reakcik reverzibilitsa kvet-
keztben a molekulban lv tovbbi kiralitscentrum vagy kirlis reagens jelenltben folyamatos
epimerizci lehetsges, s esetleg msodrend aszimmetrikus transzformcival a megfelel antipd
nyerhet ki (rszletesen lsd a rezolvlsi fejezetben). Ha a msodrend aszimmetrikus transzformci
felttelei nem teljeslhetnek, akkor a rezolvlssal sztvlasztott aminonitril enantiomerek kzl a
szmunkra nem hasznos izomert racemizlhatjuk a Strecker-szintzis krlmnyei kztt. [11]
4.7.1. Cinos szennyvizek feldolgozsa
A ntrium-cianidot feleslegben (1,6 ekvivalens) alkalmazzk, ezrt a felesleget a reakci vgn
meg kell semmisteni, mert a cintartalm szennyvz nem kanalizlhat. A cinmentests egyik ipari
mdszere az, amikor lgos formaldehiddel reagltatjk a ntrium-cianidot (lsd a 4.7.1.1. brt).

4.7.1.1. bra: Ntrium-cianid megsemmistse formaldehiddel lgos kzegben
A reakci els lpsben egy cinhidrin (-hidroxisav-nitril) kpzdik, mely lgos kzegben
vgzett hidrolzissel ammniafejlds kzben glikolsavv alakul.
Egy msik mdszer szerint a cint hipval (ntrium-hipoklorit vizes oldata) oxidljk (lsd a
4.7.1.2. brt). A reakci sorn a cianid ciantt oxidldik.

4.7.1.2. bra: Ntrium-cianid oxidlsa ntrium-hipoklorittal
A Strecker-szintzist a gygyszeriparban pldul 2-fenilglicin s gyrn helyettestett szrma-
zkainak ellltsra alkalmazzk. A fenilglicin-szrmazkok flszintetikus antibiotikumok inter-
medierjei.
4.7.2. A 2-fenilglicinek ellltsa
A 2-fenilglicin-szrmazkokat a 4.7.2.1. brn lthat mdon benzaldehidbl, illetve szrmazkaibl
kiindulva llthatjk el.

4.7.2.1. bra: Fenilglicinek ellltsa
A szubsztitult vagy helyettestt nem tartalmaz benzaldehidet ammnium-klorid, vizes
ammniaoldat s ntrium-cianid keverkvel reagltatjk. A reakcihoz a felsorolt reagensek oldsra
alkalmas vz mellett a karbonilvegylet oldshoz megfelel szerves oldszert is hasznlni kell. Ez
utbbi lehet pldul alkohol, ekkor vizes-alkoholos egyfzis rendszerben kell dolgozni. Praktikusabb
azonban, ha a szerves oldszer vzzel nem elegyedik (toluol vagy diklmetn), mert gy olyan kt
oldszerfzis reakcielegyet kapnak, amelyben a termk a szerves fzisban fog feldsulni, mg a
polros szennyezk, reagens maradvnyok a vizes oldatban gylnek ssze.
A Strecker-szintzisben kpzdtt racm aminonitrilt ezt kveten vizes acetonos kzegben, vagy
toluol/metanol/aceton keverkben d-borksavval reszolvljk, illetve termodinamikusan kontrolllt
msodrend aszimmetrikus transzformcival a szksges optikai izomerr alaktjk, majd savas
hidrolzissel jutnak a flszintetikus penicillinszrmazkok gyrtshoz felhasznlhat D-fenilglicin-
szrmazkhoz (a rszletes magyarzatot lsd a 11. fejezetben).

Strecker-szintzissel lltjk el pldul az L-dopa nev posztszinaptikus dopaminerg agonistt is
(a Parkinson-kr egyik gygyszere, lsd a 4.7. 2.2. brt).

4.7.2.2. bra: A 3,4-dihidroxi-L-fenilalanin (L-dopa) szerkezete
4.8. A Wittig-reakci
A Wittig-reakci segtsgvel egy oxovegylet (aldehid vagy keton) karbonilcsoportjt az n. Wittig-
reagenssel C=C olefin-csoportt alaktjuk (lsd a 4.8.1. brt).

4.8.1. bra: A Wittig-reakci brutt reakciegyenlete
Az R - R szubsztituensek nemcsak alkilcsoportok, hanem olyan funkciscsoportokkal helyet-
testett sznhidrogn-maradkok (pl. szter- s nitrilcsoportok) is lehetnek, amelyek a Wittig-
reagenssel nem lpnek reakciba. A Wittig-reagens lehet foszfor-ilid vagy foszfont.
4.8.1. Wittig-reakci foszfor-ilidekkel
A foszfor-ilidekkel vgzett Wittig-reakci lpseit a 4.8.1.1. s 4.8.1.2. brn mutatjuk be. A
trifenilfoszfinbl s egy alkilhalogenidbl ellltott foszfniumst ers bzis (PhLi, BuLi, NaH vagy
NaOEt) alkalmazsval foszfor-ilid tpus vegylett (alkilidn-trifenil-foszforn) alaktjk:

4.8.1.1. bra: A foszfor-ilid, illetve foszforn kialaktsa Wittig-reakcihoz
Ha ezutn ezt a reagenst oxovegylettel reagltatjk, akkor az ilid nukleofil tmadst intz a
karbonilcsoport sznatomja ellen, majd a dipolris kzbens termk gyrs tmeneti llapoton
keresztl a kvnt cisz s/vagy transz olefinekk s trifenilfoszfin-oxidd alakul.

4.8.1.2. bra: A Wittig-reakci
ppen ez utbbi mellktermk (a trifenilfoszfin-oxid) az, ami miatt ez a reakci igen sok
krnyezetvdelmi problmt vet fel. A nagy tmegben kpzd mellktermk visszalaktsa
trifenilfoszfinn ugyanis kltsges, ugyancsak a krnyezetre veszlyes anyagokkal lehetsges, ms
mdon pedig csak getssel lehet megszabadulni a trifenilfoszfin-oxidtl, ami kltsges, s a levegt
fajlagosan nagy mennyisg szn-dioxiddal terheli. Emiatt tbb ms olefinkpzsi reakcit is
kifejlesztettek az elmlt vtizedekben (pldul a Petersen-reakct), s kidolgoztk a Wittig-reakci
foszfontok alkalmazsval megvalsthat vltozatt is (Horner-vltozat), amely ipari alkalmazs
szempontjbl kedvezbb.
4.8.2. A WittigHorner-reakci foszfontok alkalmazsval
A WittigHorner-reagenst gy lltjuk el, hogy trialkil-foszfitot aktv halogenidekkel (R
elektronszv csoport) reagltatunk, s a keletkezett foszfonsavsztert ers bzis (pl. NaH, klium-
terc-butilt) segtsgvel deprotonljuk (lsd a 4.8.2.1. brt).

4.8.2.1. bra: Foszfont tpus reagens ellltsa
A foszfontanion ezt kveten nukleofil tmadst intz a karbonilcsoport sznatomja ellen (lsd a
4.8.2.2 brt). A reakci feltehetleg egy ngytag gyrs tmeneti llapoton keresztl jtszdik le.

4.8.2.2. bra: A WittigHorner-reakci
A foszfontok alkalmazsnak elnyei:
a foszfontok knnyen elllthatk, olcsbb s reakcikpessebb reagensek, mint a foszfor-
ilidek,
mellktermkknt vzben oldhat dialkil-foszftok keletkeznek, gy egyszerbb vlik a
feldolgozs, s a foszftok knnyebben hasznosthatk, mint a trifenilfoszfin-oxid.

Gyakorlati alkalmazs
A 4-benzilidn-piperidin ellltsa:
Wittig-reakcival lltjk el pldul az NMDA (N-metil-D-aszparaginsav) receptor antagonistk
(ilyen pldul az eliprodil) intermedierjt, a 4-benzilidn-piperidint s szrmazkait (lsd a 4.8.2.3.
brt). Az NMDA receptor antagonistk a kzponti idegrendszebe jutva fejtik ki analgetikus,
anesztetikus hatsukat.

4.8.2.3. bra: A 4-benzilidn-piperidin ellltsa
Az egyik, foszfont alkalmazsval megvalstott eljrs sorn N-benzil-4-piperidont reagltatunk
0 C-on inert atmoszfrban szraz dimetilformamidos oldatban ntrium-hidrid jelenltben a benzil-
foszfonsav-dietilsztervel, majd szobahmrskleten vgzett kevertetssel tesszk teljess a reakcit.
A visszamaradt ntrium-hidrid etanollal trtnt megsemmistse utn vizes-teres extrakcival
nyerhetjk ki a benzilidn-piperidin-intermediert [13].
Egy msik, foszfor-ilid tpus reagenst alkalmaz Wittig-eljrs sorn a benziltrifenilfoszfonium-
kloridot szraz tetrahidrofurnos oldatban kls jeges hts kzben butilltium reagltatva lltjk el
a reagensknt hasznlt foszfor-ilidet, melyhez ezt kveten N-benzil-4-piperidont adagolnak. A
reakcielegy hmrsklett 0 C-rl a tetrahidrofurn forrspontjig emelik, s a reakci teljes
lejtszdsig ezen a hmrskleten kevertetik. A feldolgozst az elz eljrshoz hasonlan vizes-
teres extrakcival vgzik. [14].
4.9. Stobbe-kondenzci
A Stobbe-kondenzci sorn 1,4-dikarbonsavsztereket reagltatnak ers bzisok, gy ntrium-etilt,
ntrium-hidrid vagy klium-terc-butilt jelenltben aldehidekkel vagy ketonokkal (lsd a 4.9.1. brt)
s gy olefineket lltanak el.

4.9.1. bra: Stobbe-kondenzci
A Stobbe-kondenzci lpseit a 4.9.2. brn szemlltetjk. Hasonlan a Claisen-kondenzcihoz
(lsd a 3.2. fejezetet), -helyzet hidrognt tartalmaz sztereket ez esetben 1,4-disztereket -
kondenzltatnak -helyzet hidrognt nem tartalmaz oxovegyletekkel, pldul benzofenon-
szrmazkokkal.

4.9.2. bra: A Stobbe-kondenzci rszlpsei
A deprotonlt -helyzet sznatom nukleofil tmadst intz az oxovegylet karbonilcsoportjra.
Etoxidanion eliminci utn kialakul egy kzbens laktongyr, mely teltetlen dikarbonsavv, illetve
annak monoszterv rendezdik t. [12] A reakci sorn legalbb egy sztercsoport hidrolizl, ami
altmasztja a reakci felttelezett mechanizmust. Nhny esetben izolltak a kzbens
laktonszrmazkot is.

A sertraline intermedierjnek ellltsa:
A kzponti idegrendszerre hat sertraline ellltsnak kezdlpse pldul Stobbe-kondenzci
(lsd a 4.9.3. brt). A sertraline a kzponti idegrendszerben fontos hrviv szerepet betlt
szerotonin-szinapszisbl trtn visszavtelt gtolva (SRI = serotonin reuptake inhibitor) segt a
depresszis, szorongsos tnetek enyhtsben.

4.9.3. bra: A sertraline szintzisnek kezdlpse
A kiindulsi anyagknt hasznlt szubsztitult benzofenont reagltatjk klium-terc-butilt je-
lenltben dietil-szukcinttal. A reakcit terc-butanolban, az oldszer forrspontjn hajtjk vgre. [9]
A kpzd olefin cisz s transz izomerek keverke lehet. A kondenzci sztereokmijt rszben a
4.9.2. brn feltntetett lakton intermedierben lv etoxikarbonil-csoport s a mellette lv
sznatomon tallhat R s R helyettestk sztrikus klcsnhatsa, rszben a termket eredmnyez
kvetkez lps mechanizmusa (E
1
vagy E
2
) hatrozza meg. A sertraline szintzisben a Stobbe-
kondenzci sztereokmija azrt nem jtszik dnt szerepet, mert a szintzis kvetkez lpseiben az
szter hidrolzise s dekarboxilezse utn a kettsktst katalitikus hidrognezssel teltik.
Irodalom
2. Simpson, C. J., Fitzhenry, M. J., Stamford, N. P. J.: Tetrahedron Lett. 2005, 46, 6893.
5. US 2004/102511 szm tallmnyi bejelents (2004).
9. Saunders, J.: Top Drugs Top Synthetic Routes, Oxford University Press (2005).
10. Yamada, S. I.; Yoshioka, R., Shibatani, T.: Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 1922.
11. Zimbron, J. M., Seeger-Weibel, M., Hirt, H., Gallou, F.: Synthesis 2008, 8, 1221.
12. Smith, M.B., March, J.: Marchs Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York (2001),
1240.

5. A VILSMEIER-FORMILEZS
A Vilsmeier-reakci ers aktivl hats (elektronkld) szubsztituenseket tartalmaz aroms
vegyletek, pldul aroms tercier aminok vagy fenolterek, vagy eletronban ds heteroaromsok
(pldul pirrol) formilezsre alkalmas reakci. Az 5.1. brn bemutatott reakci sorn a formilezend
vegyletet N,N-diszubsztitult formamidokkal (pl. N-metil-formaniliddel) melegtik foszforoxiklorid
jelenltben. A Vilsmeier-reakci eredmnyekppen a formamid formilcsoportja az aktivlt aroms
gyrhz kapcsoldik.

5.1. bra: A Vilsmeier-formilezs reakciegyenlete (X = -OR, -NR
2
)
A Vilsmeier-formilezs aroms szubsztitcis reakci, melynek lpseit az 5.2. brn az N-metil-
formaniliddel vgzett formilez pldjn szemlltetjk.

5.2. bra: A Vilsmeier-formilezs mechanizmusa
A reakci els lpsben az N-metil-formanilid mint hangyasav-amid a foszforoxikloriddal egy
vegyes anhidridet (a hangyasav s a foszforsav vegyes anhidridjt) kpez. A reakci msodik
lpsben egy C-acilezs jtszdik le, melynek sorn az aktivlt aroms vegylet az elektrofil
imnium-kation sznatomjra tmad. A foszforsav-diklorid elimincija utn olyan imnium-
vegylethez jutunk, mely instabilis s vz hatsra azonnal hidrolizl. Az immniums hidrolzise
teht az ellltani kvnt szubsztitult aroms aldehidhez s N-metil-anilinhez vezet. Mind a vegyes
anhidridkpzs, mind a C-acilezs exoterm folyamatok, gy htst ignyelnek.
N-metil-formanilid helyett reagensknt dimetilformamidot is alkalmazhatunk, azonban az N-metil-
formanilid reakcikpesebb, mint a dimetilformamid.

Veratrumaldehid ellltsa
A Vilsmeier-formilezs ipari alkalmazst a veratrumaldehid ellltsnak a pldjn mutatjuk
be (lsd az 5.3. brt)
5. A Vilsmeier-formilezs 59

5.3. bra: Veratrumaldehid ellltsa
A veratrol formilezsnl fennll a tlformilezs veszlye. Ennek elkerlsre kt lehetsg
kinlkozik.

A t: Mind a vegyes anhidrid kpzst, mind a formilezst kellen alacsony hmrskleten vgezzk
vagy
B t: A foszforoxiklorid adagolsval szablyozzuk a reakci sebessgt.

Az A t megvalstsa sorn az N-metil-formanilidhez adagolunk jeges hts kzben
ekvivalensnyi mennyisg foszforoxikloridot. Az gy nyert formilez reagenshez lass temben jeges
hts kzben csepegtetjk a veratrolt. Az ersen exoterm reakci lecsengse utn 70 C-ra emeljk a
reakcielegy hmrsklett. A reakci lejtszdsa utn az elegyet jgre ntjk, s a termket vzzel
nem elegyed oldszerrel vgzett extrakcival nyerjk ki.

A B mdszer esetben gy jrunk el, hogy a veratrol s az N-metil-formanilid elegyhez 80 C-on
lass temben a foszforoxikloridot adagoljuk. A reakci pillanatszeren jtszdik le, gy a
foszforoxiklorid adagolsi sebessgvel a reakci szablyozhat. A reakci tbblpcss,
kaszkdrendszer alkalmazsval folyamatoss tehet.
Irodalom
1. Lambooy, J.: J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 771.
2. Sommers, A. H., Michaels, R. J. Jr., Westox, A. W.: J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 5546.

6. A BISCHLERNAPIERALSKI-GYRZRS
A BischlerNapieralski-gyrzrs sorn N-acilezett feniletil-aminokat dehidratl reagensek, gy
foszforoxiklorid, foszforpentoxid vagy polifoszforsav jelenltben reagltatnak. Sokszor a savamidot
ugyanabban a kszlkben lltjk el a megfelel aminbl s karbonsavbl, amelyben azutn magt a
gyrzrst is megvalstjk. Ezrt a kt lpst legtbbszr egytt trgyaljk (lsd a 6.1. brt).

6.1. bra: A BischlerNapieralski-gyrzrs brutt reakciegyenlete
Mechanizmust tekintve a BischlerNapieralski-reakci hasonl a Vilsmeyer-formilezshez (6.2.
bra).

6.2. bra: A BischlerNapieralski-reakci mechanizmusa
A fentiekben vzolt mechanizmus mellett olyan felttelezs is van, miszerint a foszforsav-diklorid
elimincija a gyrzrst megelzen kvetkezik be. sszessgben teht a savamid a dehidratl
reagens hatsra intramolekulris, a benzolgyr szempontjbl S
E
-Ar reakciban gyrbe zrdik. A
benzolgyrhz kapcsold aktivl csoportok a gyrzrst jelents mrtkben megknnytik.

A BischlerNapieralski-reakci az egyik leggyakrabban alkalmazott mdszer 3,4-dihidroizo-
kinolin-szrmazkok ellltsra. Ezt a reakcit az iparban pldul a papaverine, a drotaverine s a
vinpocetine szintzisnl alkalmazzk.
6.1. A papaverine szintzise
Az elssorban simaizom-grcsold hats papaverine szintzist a 6.1.1. brn mutatjuk be.
A 3,4-dimetoxifenilecetsavbl s a 2-(3,4-dimetoxifenil)etil-aminbl kpzett savamidot toluolban
vagy acetonitrilben az oldszer forrspontjn foszforoxikloriddal reagltatjk. Ezutn a reakcielegyet
jeges vzre ntik, majd lgosts utn etil-acettos extrakcival nyerik ki a dihidroizokinolin-inter-
mediert. Az ezt kvet dehidrognezst Pd/C vagy Pd/Al
2
O
3
kataliztor jelenltben tetralinban 220 s
230 C kztti hmrskleten vgezik. [1, 2]

6. A BischlerNapieralski-gyrzrs 61

6.1.1. bra: A papaverine szintzise
6.2. A drotaverine ellltsa
A szintn simaizomgrcs-old hats drotaverine ellltst a 6.2.1. bra mutatjuk be.

6.2.1. bra: A drotaverine ellltsa
A szintzis kiindulsi anyaga a 2-(3,4-dietoxifenil)acetonitril, melynek redukcijval, illetve
lgos hidrolzisvel lltjk el a drotaverin szintzishez szksges dietoxibenzilamin, illetve
dietoxifenilecetsav intermediereket. A benzilamin- s a fenilecetsav-szrmazkbl kpzett st 170-180
C-on melegtik (lsd a 3.1. fejezetet is). Az gy kpzett savamidot ezt kveten inert atmoszfrban
toluolban, az oldszer forrspontjn foszforoxikloriddal reagltatjk. A dehidratlsi reakci
lejtszdsa utn a reakcielegyet jeges vzre ntik s ammnival lgostjk. A szerves fzisbl
nyerik ki a drotaverine intermedierjt. A gygyszerksztmnyben nem a szabad bzist, hanem
hidroklorid sjt szoktk hasznlni. [3]
Egy msik eljrs szerint a savamid foszforoxikloriddal vgzett gyrzrsa utn a dihidro-
izokinolin-szrmazkot (amely oxidatv mdon keletkezhet a reakciban) ssavas vagy hidrogn-
bromidos s formjban izolljk, majd etanolban, ssav s Pd/C kataliztor jelenltben 50 C-on s
5-10 atmoszfra nyomson hidrognezik a szksges tetrahidroizokinolin-szrmazkk. [4]
Az iparban ltalban glikolt alkalmaznak htfolyadkknt. Ez a BischlerNapieralski-
gyrzrsi reakci esetben veszlyforrst jelenthet, hiszen a glikol a foszforoxikloriddal reakciba
lphet. Ezt a problmt gy oldhatjuk meg, hogy indirekt hcsert alkalmazunk. Htfolyadkknt
ilyenkor petrleumot hasznlunk.
6.3. A vinpocetine intermedierjnek szintzise
Az agyi vrkerings zavarval jr betegsgek kezelsre hasznlt vinpocetine (Cavinton) egyik
intermedierjt, az 1-etil-hexahidro-1H-indolokinolizinium-kloridot az iparban a 6.3.1. brn megadott
ton, triptaminbl s 3-etil-tetrahidropiranonbl kiindulva lltjk el.

6.3.1. bra: A vinpocetine intermedierjnek ellltsa
A reakci els lpsben a triptamint s a tetrahidro-2H-piranon-szrmazkot nitrogn-
atmoszfrban klrbenzolban forraljk. Lehls utn a savamid kristlyos formban kivlik az
elegybl, s egyszer szrssel izollhat. A gyrzrsi reakciban alkalmazott savamid-intermediert
gy is elllthatjk, hogy a triptamint a -hidroxipropionsav etilsztervel oldszer alkalmazsa
nlkl, olvadkban 140-150 C-on reagltatjk. Az eredeti eljrs szerint lehls utn kloroformbl
trtn kristlyostssal nyerhet ki a kvnt savamid [5]. Ezt az oldszert ma mr tilos hasznlni a
gygyszeriparban, ezrt a gyrtk ms alkalmas oldszereket (pldul toluolt) hasznlnak ilyen
reakcikban.
Az ezt kvet BischlerNapieralski-gyrzrst gy hajtjk vgre, hogy a savamidot foszforoxi-
kloridban forraljk. A savamid hrom lpsben alakul t a hexahidro-1H-indolokinolizin-szrmazkk. Az
els lps, az imnium-klorid-kpzds viszonylag knnyen jtszdik le. Ekzben az alkoholos
hidroxilcsoport is klrra cserldik. A kapott imnium-klorid 80 C-ra melegtve gyrt zr. Az NH-
csoporttl tvalabbra es C-Cl kts kevsb reaktv, mint az NH-csoport melletti C-Cl kts, gy a
msodik gyrzrsi lps csak magasabb hmrskleten jtszdik le.
Feldolgozs cljbl a maradk foszforoxikloridot desztillcival eltvoltjk, s a beprlsi
maradkhoz vizet s diklrmetnt adnak, vgl vizes klium-hidroxid-oldattal lgostjk. A szerves
fzisbl kinyert hexahidro-1H-indolokinolizin-szrmazkot ezt kveten metanolban savanytva
kristlyos ssavas vagy perklrsavas sv alaktjk.
Irodalom
1. Makhey, D., Gatto, B., Yu, C., Liu, A., Liu, L. F., LaVoie, E. J.: Bioorg. Med. Chem. 1996, 4, 781.
2. Falck, J. R.; Manna, S.: J. Org. Chem. 1981, 46, 3742.
3. HU 150535 szm szabadalom (1962).
5. DE 2345068 szm szabadalom (1973).
7. Aroms brmvegyletek ellltsa 63
7. AROMS BRMVEGYLETEK ELLLTSA
A gygyszerhatanyagok szintzisben sokszor olyan pozciba kell brmatomot bevinni az aroms
molekulba, ahov direkt halognezsi mdszerekkel nem lehetsges. Ilyenkor a kvnt aroms
brmvegyletet tbbek kztt diazotlssal s azt kvet elfzssel llthatjk el. Egyb esetekben
direkt halognezst alkalmaznak. Az aroms gyrhz kapcsold oldallnc brmozst pldul
gyks reakciban valsthatjk meg, de ilyenkor szmolni kell tbbszrs hidrogn/brm cservel is.
7.1. Aroms brmvegyletek ellltsa diazotlssal
Az aroms diazniumvegyletek ipari jelentsge igen nagy, mivel a diazniumcsoport instabilitsa
miatt knnyen kicserlhet a legklnbzbb csoportokra, gy pldul halognatomokra is. Az
aroms brmvegyletek diazotlssal trtn ellltsnak sszefoglal reakcismjt a 7.1.1. brn
adjuk meg.

7.1.1. bra: Aroms brmvegyletek ellltsa diazotlssal
Magt a diazotlst gy hajtjuk vgre, hogy a primer alifs vagy aroms amin savas (legtbbszr
vizes) oldathoz vagy szuszpenzijhoz adagoljuk kls jeges hts kzben a ntrium-nitrit vizes
oldatt, majd az gy kpzett diazniumst tovbb reagltatjuk a megfelel halognszrmazkkal. Az
alkalmazott savnak a diazotlsi reakciban betlttt szereprl az alap szerveskmia-kurzusokon
tanultak a hallgatk rszletesen. Az albbiakban csak rviden felsoroljuk azokat:
- felszabadtja a saltromossavat a ntriumnitrites sjbl,
- skpzs ltal oldatban tartja az amint (br a diazotlshoz szabad amin kell),
- megakadlyozza a lehetsges mellkreakcikat, s
- ltrehozza a tulajdonkppeni nitrozl reagenst, amely a legjabb mechanizmus kutatsok
szerint az N
2
O
3
, de ersen savas kzegben az NO
+
kation is lehet.

Annak ellenre, hogy az aroms diazniumsk a gyr s a nitrognatomok kztti rezonancia
kvetkeztben (lsd a 7.1.2. brt) jval stabilisabbak, mint az alifs diazniumsk, ltalban
izolls nlkl alkalmazzuk ket a kvetkez, brmozsi reakcilpsben.

7.1.2. bra: Az aroms diazniumsk rezonancia-hatrszerkezetei
Amennyiben a diazniumcsoportot rz(I)-bromiddal cserljk brmatomra, Sandmeyer-reakcirl
beszlnk. Az n. Gattermann-reakci sorn rezet s hidrognbromidot hasznlunk a cserhez. A
Sandmeyer-reakci a legjobb mdszer aroms brmvegyletek ellltsra. Felttelezett
mechanizmust a 7.1.3. brn mutatjuk be [1].

7.1.3. bra: A Sandmeyer-reakci felttelezett mechanizmusa
A reakci els lpsben a diaznium-iont a rz(I) ion reduklja, s nitrognveszts utn arilgyk
kpzdik, amely a kvetkez lpsben elvon egy brmatomot az elz lpsben ltrejtt rz(II)-
bromidbl, mikzben a rz(II)- rz(I)-sv redukldik. Teht a Sandmeyer-reakci msodik
lpsben kialakul az Ar-Br kts, mikzben a szintzis kataliztora regenerldik. [1]

Gyakorlati pldk
a) Az 1-brm-benzotrifluorid ellltsa:
Egy ipari plda a diazotlst kvet brmozsra a gygyszeripari intermedierknt hasznlt 3-
brm-benzotrifluorid ellltsa. A szintzist 3-(trifluormetil)-anilinbl kiindulva a 7.1.4. brn lthat
mdon, ntrium-nitrit, megfelel rz(I)-s (Sandmeyer-kataliztor) s hidrogn-bromid jelenltben
hajtjuk vgre.

7.1.4. bra: A 3-brm-benzotrifluorid ellltsa
Egy klasszikus eljrs szerint [2] az anilinszrmazk 48%-os vizes hidrogn-bromiddal ksztett
oldathoz adagoljk jeges hts kzben 10 C alatti hmrskleten a ntrium-nitrit vizes oldatt. Az
gy kapott elegyet ezt kveten hozzadjk a forrsban lev rz(I)-bromid 48%-os vizes hidrogn-
bromiddal ksztett oldathoz. Az reakci lejtszdsa utn vzgzdesztillcival nyerik ki a kvnt
aroms brmvegyletet. A rz(I)-bromidot a kereskedelemben kaphat rz(I)-s formjban
alkalmazhatjuk vagy mivel a rz(I)-s rendkvl knnyen oxidldik rz(II)-sv kzvetlenl a
felhasznls eltt magunk is kszthetjk. A rz(I)-bromidot gy llthatjuk el, hogy a rz(II)-szulft
s a ntrium-bromid forr vizes oldathoz szilrd ntrium-szulfitot adagolunk. A lehts utn kivlt
kristlyokat szrjk, vzzel mossuk s szrtjuk.

Egy jabb eljrs szerint nem a ksz diazniumst adagoljuk a rz(I)-s vizes hidrogn-bromidos
oldathoz, hanem az aroms amint, a hidrognbromidot s a megfelel rz(I)-st (CuBr) tartalmaz
reakcielegyhez adagolunk 45-50 C-on a ntrium-nitritet. A reakci hmrsklett a nitrit adagolsi
sebessgvel szablyozhatjuk. A reakci krlmnyei kztt a kpzdtt diazniums azonnal
elbomlik s nitrogn eliminci kzben a megfelel brmvegylett alakul. Mivel a 3-
brmbenzotrifluorid kpzdse kzben nitrogn szabadul fel, a reakci lejtszdst a gzfejlds
alapjn nyomon kvethetjk.

Amint mr korbban emltettk, a Sandmeyer-reakci kivitelezsekor problmt jelenthet, hogy a
rz(I)-s levegvel rintkezve rz(II)-sv alakul. A tanszken ezen eljrs fejlesztse kzben a kutat
kollga (gai Bla) azt tallta, hogy a reakci akkor is vgbement, amikor rz(I)-s helyett rz(II)-st
(pldul rz(II)-szulftot) alkalmazott. A szintzisben hasznlt vegyletek kiindulsi mlarnyai a
kvetkezk voltak: ArNH
2
/HBr/CuSO
4
= 1:3:1. A reakci vgn a reakcielegyben maradt CuSO
4
,
NaBr s HBr arnya 1:2:1 volt. Mivel a ntrium-bromidbl knsav hozzadsval a HBr felszabadul, a
savanyts utn kapott vizes fzist visszavezethetjk a folyamatba, s ezzel nagymrtkben
nvelhetjk az eljrs gazdasgossgt, s cskkenthetjk a krnyezeti terhelst. A reakciban
valsznleg in situ kpzdik a katalitikusan aktv rz(I) ion.

b) A 2-brm-4-metilbenzoesav ellltsa:
Hasonl eljrssal lltjk el a szintn gygyszeripari alapanyagknt hasznlt 2-brm-4-
metilbenzoesavat is (lsd a 7.1.5. brt).

7.1.5. bra: A 2-brm-4-metilbenzoesav ellltsa
A 2-amino-4-metilbenzoesavat rz(II)-szulft kataliztor jelenltben az gai-fle eljrsnl
ismertetett mdon diazotljk s in situ brmszrmazkk alaktjk.
7.2. Aroms brmvegyletek ellltsa direkt halognezssel (aroms brmozs)
Aroms vegyleteket egy megfelelen vlasztott kataliztor jelenltben kzvetlen mdon, elemi
brmmal is aroms brmvegylett alakthatunk (lsd a 7.2.1. brt).

7.2.1. bra: Aroms brmvegyletek ellltsa direkt halognezssel
Kataliztorknt legtbbszr Fe-kataliztort alkalmazunk. Ebben az esetben a tulajdonkppeni
kataliztor nem a maga a vas, hanem a kis mennyisgben in situ kpzdtt vas-halogenid (ez esetben
vas-bromid). Sokszor a vas helyett vas-kloridot vagy ms Lewis-savat is hasznlnak kataliztorknt.
Az elektronban gazdag szubsztrtumokat, gy pldul aminokat, fenolokat vagy naftalin-
szrmazkokat kataliztor nlkl is brmozhatjuk. Az aminok s a fenolok pldul olyan gyorsan
reaglnak kataliztor tvolltben is a brmmal, hogy a halognezst szobahmrsekleten a brm
vizes oldatval vgezzk. Amennyiben a szubsztrtum oldallncokat is tartalmaz, fennll a veszlye az
oldallncbeli brmozsnak is. Mivel a fny katalizlja az ilyen tpus brmozsokat, az aroms
brmozst mindig a fny kizrsa mellett hajtsuk vgre.
Kataliztor tvolltben vgzett brmozskor maga az aroms gyr polarizlja a brmot. A
tulajdonkppeni aroms brmozs a 7.2.2. brn lthat mdon jtszdik le [1].

7.2.2. bra: Az aroms brmozs mechanizmusa
Amint az brn lthat, az aroms vegylet tmadst intz a brmmolekula egyik atomjra, amit a
kt halogn kztti kts heterolitikus hasadsa kvet. A fenol vizes kzegben vgzett brmozsakor
spektroszkpiai mdszerekkel kimutattk a kzbens termk ltezst [3].

Gyakorlati plda
Az 1-brm-4-metoxibenzolt (p-brmanizol) az iparban a 7.2.3. brn bemutatott mdon az anizol
brmozsval lltjk el.

7.2.3. bra: Az anizol brmozsa
Az anizol elg aktv ahhoz, hogy a brmozs kataliztor alkalmazsa nlkl is vgbemenjen. A
brmozsi reakcit gy vgezzk, hogy az anizolt pldul ecetsavban brmmal reagltatjuk.
Technolgiai szempontbl nzve az elemi brmmal vgzett kvetlen halognezs htrnya az, hogy a
reakci kzben hidrogn-bromid szabadul fel, melynek megktsrl gondoskodnunk kell. Ez a
htrny azonban egyben elnyt is jelent, hiszen ha a felszabadul hidrogn-halogenidet enyhn savas
kzegben klium-bromttal reagltjuk, a hidrogn-bromid a 7.2.4. brn bemutott mdon jra brmm
alakul.

7.2.4. bra: Hidrognbromid oxidcija brmm
Az gy kapott, brmot tartalmaz elegy jra felhasznlhatv vlik, a visszanyert brmot vissza-
vezethetjk a reakcielegybe.
Lertk az elektronkld szubsztituensekkel rendelkez aroms vegyleteknek egy olyan regio-
szelektv brmozst is, amelyet tetrabutilammnium-peroxidiszulft jelenltben hajtanak vgre (lsd
a 7.2.5. brt). [4]

7.2.5. bra: Aroms vegyletek brmozsa tetrabutilammnium-peroxidiszulft jelenltben
(R= Me, R= -OMe, -CH
2
Cl, -NHAc)
A brmozst diklrmetnban vagy acetonitrilben szobahmrskleten vgzik. A tetrabutilamnium-
peroxidiszulft-gyk forrsknt mkdik. Ez az nmagban stabilis, szilrd formban eltarthat
vegylet jl oldhat szerves oldszerekben (pldul diklrmetnban, acetonitrilben, metanolban), s a
reakci krlmnyei kztt kt tetrabutilammniumszulft-gykre esik szt. Br a reakci
mechanizmust a mdszer kifejleszti nem vizsgltk, felttelezsk szerint ezek a tetrabutil-
ammniumszulft-gykk oxidlszerknt mkdnek, s egy elektron felvtelvel knnyen tetra-
butilammniumszulft anionn alakulnak. Ekzben a bromidiont brommnium kationn oxidlhatjk,
vagy az elektronban ds aroms vegyletbl (egy elektront elvve) gykkationt hozhatnak ltre. Elemi
brm helyett ltium-bromidot is alkalmaznak, de ilyenkor a reakciid jelents mrtkben meg-
hosszabbodik. A hosszabb reakciidt azonban kompenzlja az, hogy nem kell a veszlyes elemi
brmmal dolgozni, valamint az, hogy a vizsglt esetekben az alkoxicsoporthoz kpest kizrlag p-
helyzet brmozs jtszdik le.
7.3. Brmozs az oldallncban
Az o-helyzetben helyettesthet hidrognatomot tartalmaz aldehideket s a ketonokat kzvetlen
brmozssal -halognezett brmszrmazkokk lehet alaktani (lsd a 7.3.1. brt).

7.3.1. bra: Aril-metil-ketonok brmozsa az oldallncban
A reakcit savas vagy bzikus kataliztorok jelenltben hajtjk vgre. A brmozs mecha-
nizmust tekintve nem maga a keton halognezdik, hanem annak enol vagy enolt formja. Savas
kataliztor jelenltben a brmozs a 7.3.2. brn bemutatott mdon jtszdik le.

7.3.2. bra: o-Hidrognt tartalmaz oxovegyletek brmozsa savas kzegben
A reakci els, leglassbb lpsben (a rendszerben jelenlv sav hatsra) kpzdik a megfelel
enol, amely a kvetkez lpsben a brmmal reagl. Vgl protoneliminci kzben a brmozott
kation visszaalakul ketonn.
Bziskatalizlt reakciban a brmozs az enolton jtszdik le (lsd a 7.3.3. brt).

7.3.3. bra: Oxovegylet brmozsa bzikus kataliztor jelenltben
Vgeredmnyben a bzis ltal katalizlt brmozs mechanizmusa hasonl a savkatalizlthoz,
mivel a bzis szintn az enolkpzdsnek kedvez. A brmozst sav vagy bzis hozzadsa nlkl is
vgezhetjk, de nyomnyi mennyisg sav, illetve bzis jelenlte mindenkppen szksges az enol-
vagy enoltkpzs elindtsnak katalizlshoz. [1]

Gyakorlati plda
Chloramphenicol intermedier ellltsa:
A gygyszeriparban pldul a chloramphenicol nev antibakterilis szer (antibiotikum) egyik
intermedierjt lltjk el a 4-nitro-acetofenon oldallncban trtn brmozsval (lsd a 7.3.4. brt).

7.3.4. bra: A 4-nitro-acetofenon brmozsa
Szmos eljrs, amelyek kzl tbbet ipari mretben is megvalstottak, ltezik a 4-nitro-aceto-
fenon brmozsra. Ismert pldul egy olyan mdszer, melynek sorn az acetofenon-szrmazkot
ecetsavas oldatban [5] elemi brmmal reagltatjk.
Egy msik eljrs szerint egy hidrogn-bromidot s brmot tartalmaz vizes oldathoz adagoljk
hidegen a 4-nitro-acetofenont, majd az gy kapott elegyet 70 C-on kevertetik [6].
Ipari szempontbl taln a legkedvezbb az az eljrs, amikor 0,5-5% metanolt s knsavat
tartalmaz toluolban hajtjk vgre a brmozst gy, hogy a 4-nitro-acetofenon metanolt tartalmaz
toluolos szuszpenzijhoz 18 C-on csepegtetik a brmot s a katalitikus mennyisgben alkalmazott
knsavat. [7]

A o-brm-4-nitro-acetofenon a chloramphenicol prekurzornak, az o-amino-4-nitro-aceto-
fenonnak az ellltshoz a brmszrmazk brmatomjt aminocsoportt alaktjk urotropinnal. A
primer amint etanolos oldatban szabadtjk fel, mikzben a formaldehidbl dietilacetl kpzdik.
A szintzis kvetkez lpsben az aminocsoportot vdik (N-acilezs), majd a termk -szn-
atomjn oximetilezst vgeznek (lsd a 7.3.5. bra), s gy a 2-acetilamino-3-hidroxi-1-(4-nitrofenil)-
propan-1-onhoz jutnak. A hidroximetilezsi reakcit a kvetkez fejezetben mutatjuk be rszletesen.
Megjegyzend, hogy a hidroximetilezs termkben egy kiralitscentrum mr megtallhat (az brn
csillaggal jellve, a vgtermk kettt tartalmaz), ezrt elvileg mr ez az intermedier is rezolvlhat, s
akkor a szintzis kvetkez lpseiben csak a j konfigurcij izomert kellene tovbbalaktani.

7.3.5. bra: A chloramphenicol prekurzornak ellltsa brmozssal s hidroximetilezssel
A racm acetilaminoketon intermedier oxocsoportjt ezt kveten MeerweinPonndorfVerley-
redukci segtsgvel alaktjk hidroxilcsoportt (lsd a 7.3.6. brt). A redukci rszleteirl a 10.
fejezetben lesz sz.

7.3.6. bra: MeerweinPonndorfVerley-redukci
A 10.3. fejezetben bemutatsra kerl Meerwein-Ponndorf-Verley redukci utn az (R,R)- s
(S,S)-izomerek 1:1 arny elegyt kaptk (racm keverk). A rossz (S,S)-izomert ((S,S)-acetil-
aminodiol) a 7.3.7. brn lthat mdon gyks reakciban brm s klium-bromt elegyvel
visszaoxidlhatjk a kiindulsi acetilaminoketonn, ami enolizci rvn racemizl s gy ismt
racmknt reduklhat.

7.3.7. bra: A chloramphenicol (S,S)-acetilaminodiol intermedierjnek oxidcija
brm s klium-bromt keverkvel
Ez az oxidci is halognezssel indul. Az els lpsben halohidrin, azaz egy brmmetanol-szrmazk
kpzdik, amely hidrogn-bromid elimincijval a megfelel oxovegylett alakul.

Irodalom
1. March, J., Smith, M. B.: Marchs Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, INC., New York, 2001.
2. Bachman; L.: J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 2022.
3. Tee, O.S. et al.: J.Org.Chem. 1983, 48, 759.
4. Min, Y., P., Seung, G. Y., Vidyadhar, J., Yong, Hae, K.: Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4887.
5. Wan, P., Xu, X.: J. Org. Chem. 1989, 54, 4473.
6. HU 1975/0628 szm szabadalom (1975).
7. CS 126976 szm szabadalom (1968).

8. FORMALDEHIDKMIA
Amint mr lttuk az elz fejezetekben, vannak tipikus reagensek az gynevezett C
1
, C
2
, illetve
C
3
komponensek bevezetsre. Ezekkel egy, kett, hrom sznatommal nvelhetjk a vegyletnk
sznlncnak hosszt. A 8.1 brn lthat egy sszefoglals az erre a clra hasznlt reagensekrl.

8.1. bra: C
1
-C
3
komponensek bevezetsre alkalmas reagensek
A formaldehid teht hasonlan a dialkil-karbonthoz vagy a hangyasavhoz egy C
1
fragmens
bevezetsre alkalmas reagens.
8.1. A formaldehid tulajdonsgai
A formaldehid savkataliztor hatsra kpes a 8.1.1. brn lthat mdon gyrs acetll (trioxnn),
illetve kis mennyisg vz jelenltben lineris polimerr, az gynevezett paraformaldehidd alakulni.

8.1.1 bra: Gyrs acetl kpzse formaldehidbl
Ezek az acetlok bzikus krlmnyek kztt stabilisak, savas kzegben viszont hidrolizlhatjuk
ket. A monomer formaldehid szobahmrskleten szntelen gz, ezrt ltalban stabiliztort tartal-
maz vizes oldat formjban (formalin) vagy paraformaldehidknt alkalmazzk. A formaldehid reagl
oxovegyletekkel, ammnia jelenltben -helyzet hidrognt tartalmaz oxovegyletekkel (lsd a
Mannich-reakcit), aroms vegyletekkel ssav jelenltben (lsd a klrmetilezst), valamint
nukleofil tulajdonsgokkal rendelkez, fleg aroms vegyletekkel aminok jelenltben (lsd az
aminometilezst).
A formaldehid hatrszerkezeteit a 8.1.2 brn brzoltuk:

8.1.2. bra: A formaldehid hatrszerkezetei
A formaldehid savas s lgos kzegben is kpes reaglni. Savas kzegben a formaldehid elszr
protonldik, ezt kveten trtnik a tmads a sznatomra, azaz a formaldehid protonlt formja egy
nukleofillel reagl (lsd a 8.1.3 brt).

8.1.3. bra: A formaldehid protonldsa savas kzegben s a nukleofil tmadsa
8. Formaldehidkmia 71
8.2. Klrmetilezs
A 8.2.1. brn bemutatott klrmetilezs egy specilis mdszer benzilklorid tpus halogn-
szrmazkok ellltsra. Az aroms sznhidrogneket paraformaldehiddel s ssavval reagltatjk,
szksg esetn egy alkalmas kataliztor (pl. ZnCl
2
) jelenltben. A ssav a paraformaldehidbl
formaldehidet szabadt fel, mely az ersen savas kzegben protonldva reakciba lp az elektrofil
szubsztitcira aktivlt aroms vegylettel.

8.2.1. bra: A klrmetilezs brutt reakciegyenlete
A klrmetilezs rszlpseit a 8.2.2. bra segtsgvel szemlltetjk [1].

8.2.2. bra: A klrmetilezs mechanizmusa
A klrmetilezs els lpse tulajdonkppen hidroxialkilezs. Az aroms komponens nukleofil
tmadst intz a protonlt formjban jelen lev formaldehid sznatomja ellen. gy ltrejn egy benzil-
alkohol szrmazk, amely a reakci msodik lpsben az elegyben lev ssavval reaglva klrmetil-
szrmazkk alakul.
Elssorban a benzol s alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztitult szrmazkai, valamint halo-
gnezett aroms vegyletek esetben alkalmazhatjuk a klrmetilezst, de klnsen j szubsztrtumok
az olyan, elektronban gazdag aroms rendszerek, mint a dialkoxibenzol-szrmazkok, a tiofn s a
naftalin (lsd a 8.2.3. brt).

8.2.3. bra: A klrmetilzs sorn gyakran alkalmazott szubsztrtumok
Az irnytsi szablyok ugyanazok, mint az aroms vegyletek ms elektrofil reakciinl. Alkil
szubsztiuensek nvelik az aroms mag reaktivitst, s elssorban o-helyzetbe irnytanak. Naftalinbl
-klrmetilezett szrmazkok keletkeznek. Elektronszv szubsztituensek, gy a nitro- vagy karboxil-
csoportok, nagymrtkben lasstjk a klrmetilezst s m-helyzetbe irnytanak. Ilyenkor a klrmeti-
lezs csak alacsonyabb termelssel vagy egyltaln nem jtszdik le. Az 1,3-dinitrotoluol vagy a
2,4,6-trinitrotoluol egyltaln nem vihet az ilyen tpus reakciba.
A nem vdett aminok s a fenolok tl reakcikpesek. Ilyenkor a kvnt klrmetilezsi reakci
helyett polimerizci lphet fel. Egy dezaktivl csoport jelenlte azonban ellenslyozhatja pldul a
hidroxilcsoport aktivl hatst. Ennek kvetkeztben a nitrofenolokat s nitrofenol-tereket pldul
minden nehzsg nlkl klrmetilezhetjk. Kataliztorknt ltalban cink-kloridot hasznlunk, de ms
FriedelCrafts-kataliztor is szba jhet. A kataliztor valsznleg a hidrogn-kloriddal alkot
komplexet, amely a formaldehid protonlsval tovbb nveli az elektrofil tmad gens koncentr-
cijt [2].
Formaldehidforrsknt a paraformaldehid helyett vizes formaldehidet, trioximetilnt vagy a
formaldehid acetljait is hasznlhatjk.
Vzmentes kzegben hasznlhat, a kondenzcit elsegt reagensek pldul a knsav, a
foszforsav, cink- vagy alumnium-klorid, brtrifluorid, valamint a tionil-klorid s ezekhez hasonl
vegyletek. [3] Vzmentes kzegben vgzett klrmetilezskor gy jrnak el, hogy az aroms vegy-
letet, paraformaldehidet s cink-kloridot tartalmaz elegybe 60 C-on szraz hidrogn-kloridot vezet-
nek. Telts utn a szerves fzist elvlasztjk, vzzel s ntrium-hidrognkarbont-oldattal mossk. Szrts
s beprls utn a desztillcival nyerik ki a kvnt termket, vagy oldatban tovbb reagltatjk.
Vizes kzegben vgzett klrmetilezskor kataliztorknt a feleslegben alkalmazott ssav szolgl-
hat. Ilyenkor a reakcit ltalban gy hajtjk vgre, hogy a klrmetilezni kvnt vegyletet tlteltett
vizes ssavas oldatban formaldehiddel reagltatjk. A mdszer htrnya az, hogy a reakci sorn a
formaldehidbl ssav hatsra kis mennyisgben az ersen rkkelt bisz(klrmetil)ter kpzdik (lsd
a 8.2.4 brt).

8.2.4. bra: A bisz(klrmetil)ter kpzdse formaldehidbl
8.2.1. Gyakorlati pldk
A klrmetilezs ipari alkalmazst a ticlopidine, a papaverine, a drotaverine, valamint a terbinafine
intermedierek ellltsnak pldin mutatjuk be a kvetkezkben.

a) A ticlopidine intermedierjnek ellltsa:
A vrrgkpzdst gtl ticlopidine szintzisnek kezd lpse a kiindulsi anyagknt hasznlt
tiofn klrmetilezse (lsd a 8.2.1.1. brt).

8.2.1.1. bra: A ticlopidine ellltsnak kezd lpse
Az egyik legrgebbi eljrs szerint a tiofn tmny ssavval s 40%-os vizes formaldehiddel
ksztett oldatba 0 s 10 C kztti hmrskleten ssavgz vezetnek. Az oldat teltse utn az
elegyet vzre ntik, s a kivlt olajat elvlasztjk s desztillcival tiszttjk. gy 47%-os termelssel
nyertk a kvnt 2-(klrmetil)tiofnt. [4]
Eljrhatnak gy is, hogy a tiofn tmny ssavas oldathoz folyamatos hidrogn-klorid-gz
bevezetse kzben 0 s -5 C kztti hmrskleten a formaldehid tmny vizes oldatt adagoljk. A
reakci lejtszdsa utn a termket etil-acetttal extrahljk, majd lgos moss utn desztillcival
tiszttjk. [5]
Jobb, 60% krli termelst rhetnk el akkor, ha a 37%-os tmnysg ssavat s formaldehidet
tartalmaz elegyet 60 C-on szraz ssavgz bevezetsvel ssavval tlteltjk, majd 30 C-ra htjk.
Az gy nyert tlteltett ssavas oldathoz ezt kveten kls hts kzben 25 s 30 C kztti hmr-
skleten a tiofnt adagoljuk. Az eljrs vgn kapott ktfzis elegy olajos als, 2-(klrmetil)tiofnt
tartalmaz fzist leengedjk, vzzel mossuk s desztillljuk. [6]

b) A papaverine s a drotaverine intermedierjnek ellltsa:
A fleg rgrcsoldknt alkalmazott papaverine s az ltalnos simaizomgrcs-oldknt hasznlt
drotaverine szintzisnek kezd lpse a megfelel dialkoxibenzol klrmetilezse (lsd a 8.2.1.2.
brt)

8.2.1.2. bra: A papaverine s a drotaverine ellltsnak kezd lpse
ltalban gy jrnak el, hogy a dialkoxibenzol toluolos vagy ciklohexnos oldathoz adjk a
tmny ssavban oldott paraformaldehidet. Egyes technolgiai vltozatokban a reakcielegybe
hidegen (0 C krli hmrskleten) tovbbi ssavgzt vezetnek.
Az egyik ipari mretben bevlt technolgia szerint a reakcielegyhez szobahmrskleten kevs
emulgetort is adnak, majd a veratrolt, ssavat s formaladehidet is tartalmaz ktfzis elegyet
intenzv kevertets kzben programozott ftssel elszr 60
o
C krli hmrskletre melegtik, majd
visszahtik. Ezalatt a klrmetilezs lejtszdik. A kevertets lelltsa utn meg kell vrni a fzisok
sztelegyedst. A termk s a szerves mellktermkek (diklrmetilezett, sszekapcsoldott gyrket
tartalmaz szrmazkok) a szerves oldszeres fzisban dsulnak fel, mg a vizes fzis a feleslegben
vett ssav mellett kevs formalint is tartalmazhat.
A szerves fzist az elvlaszts utn savmentesre kell mosni, mert mindkt gygyszer hatanyag
szintzisben izolls nlkl, oldatban viszik tovbb a klrmetilezett vegyletet a kvetkez
reakciba. Ebben a kvetkez lpsben ntrium-cianiddal nitrilcsoportra cserlik a klratomot. Term-
szetesen csak teljesen savmentes klrmetiloldattal lehet a cinozst vgrehajtani.
Ezrt a szerves oldszeres oldat savmentestst 40%-os ntrium-hidroxiddal trtn kevertetssel
oldjk meg. A tmny lg hasznlata tbb szempontbl is elnys. Megfigyeltk, hogy hg lgok,
pldul ntrium-hidrognkarbont, ntrium-karbont vizes oldatnak hasznlatakor a dialkoxibenzil-
klorid egy rsze benzil-alkohol szrmazkk hidrolizl. Tmny ntrium-hidroxiddal ilyen mrtk
hidrolzist nem tapasztaltak. Ennek oka, hogy a tmny ntrium-hidroxid egyltaln nem elegyedik a
szerves fzissal, hanem inkbb vz s savmegktknt mkdik. Msik elnye, hogy tmnysge
folytn a vizes fzis srsge meglehetsen nagy, gy gyors sztlepeds, a fzisok les elvlsa
vrhat el. A fenti mdon savmentesre mosott klrmetiloldatot mr fel lehet hasznlni a kvetkez,
cinozsi lpsben. A klrmetilezsnl kpzdtt mellktermkektl a nitrilkpzs utn tiszttjk meg
az anyagot, amikor nagy vkuumban vgzett frakcionlt desztillcival jutnak a 3,4-dialkoxibenzil-
cianidhoz.

Mellkreakcik:
A dialkoxibenzolok klrmetilezsnl lehetsges mellkreakciknt egyrszt diklrmetilezs
kvetkezhet be, msrszt a 8.2.1.3. brn lthat mdon sszekapcsolt szrmazkok kpzdhetnek.

8.2.1.3. bra: sszekapcsolt szrmazkok kpzdse a klrmetilezsi reakciban
Ilyenkor a mr klrmetilezett termkbl (vagy a hidroximetilezett vegylet protonldst
kveten) kpzdtt kation reagl a kiindulsi anyaggal. Ezek a reakcik tulajdonkppen a Friedel
Crafts-fle alkilezsek krbe tartoznak. Megfigyeltk, hogy az sszekapcsolt mellktermkek
ftermkhez viszonytott relatv mennyisge akkor n meg jelentsen, ha nem analitikai tisztasg
ssavat hasznlnak a reakcihoz, hanem a ssav pldul vas-kloriddal szennyezett (szntelen helyett
srga oldat). A vas-klorid ugyanis Lewis-savknt aktivlja a mr elkszlt klrmetil- s a diklrmetil-
szrmazkokat (lsd a 8.2.1.4. brt), s gy ezek a mg nem reaglt dialkoxibenzollal FriedelCrafts
tpus alkilezsi reakcikban vehetnek rszt.

8.2.1.4. bra: A FriedelCrafts-fle reagens kpzdse
Amennyiben a klrmetilezst kataliztor jelenltben vgezzk, a kataliztor elsegti ezt a fajta
mellkreakcit is. Kataliztor tvolltben vgzett klrmetilezs esetben a ssavban jelen lev
vasszennyezdsek katalizlhatjk a benzlium-kation kpzdst. Kapcsolt mellktermkek elke-
rlse vgett teht fontos, hogy minl tisztbb ssavat hasznljunk a klrmetilezsi reakciban.
A tbbszrs klrmetilezsi reakcit gy szorthatjuk vissza, hogy a reakcit viszonylag alacsony
hmrskleten hajtjuk vgre s a kiindulsi anyagra szmtva nem vagy alig hasznlunk formaldehid-
felesleget. Ez klnsen a veratrol s a tiofn klrmetilezsre igaz, hiszen az esetleg elreaglatlan
kiindulsi anyagot a reakci vgn desztillcival vissza tudjuk nyerni. Amennyiben naftalinbl
indulunk ki, clszerbb, ha tlklrmetileznk, hiszen a naftalin feleslegtl az anyag nagy lipo-
filitsa miatt csak nagyon nehezen tudnnk megszabadulni.
Egy rgebbi eljrs szerint a veratrol klrmetilezst ecetsavban vgeztk, klrmetilezszerknt
klrmetiltert alkalmazva. A reakcit szobahmrskleten hajtottk vgre. A reakci lejtszdsa utn
az elegyet jgre ntettk, s kloroformmal extrahltk. [7] Ez a mdszer ma mr nem hasznlatos.
Egy Merck-szabadalom szerint a veratrol toluolos oldatt 10 C-on hidrogn-kloriddal teltettk,
majd 0,42 ekvivalensnyi mennyisg paraformaldehidet adtak hozz. Az elegy hmrsklett ezt
kveten 40 C-ra emeltk, mikzben tovbbi 90 percen t folytattk a HCl-gz bevezetst. Az elegy
szrse s beprlsa utn frakcionlt vkuumdesztillcival nyertk ki a tiszta 3,4-dimetoxi-
benzilkloridot. [8]

c) A terbinafine intermedierjnek ellltsa:
Az antifunglis hats terbinafine a 8.2.1.5. brn rszletezett ellltsnak els lpse szintn
egy klrmetilezsi reakci.

8.2.1.5. bra: A terbinafine szintzisnek els lpse s a vgtermk-hatanyag kplete
Egy szabadalom szerint az 1-klrmetil-naftalint gy lltjk el, hogy a naftalin tmny ssavban
ksztett szuszpenzijhoz paraformaldehidet adagolnak, s az gy kapott elegyet 80 C-on ssavgz
bevezetse kzben megolvasztjk. Az olvadkot 60 C-ra htik. A reakci lejtszdsa utn az elegyet
semlegesre mossk, vgl desztillcival nyerik ki a kvnt termket. [9]
Egy ksbb kztett eljrsban a portott naftalint adagoljk a 30%-os vizes formaldehidoldat s
tmny ssav elegyhez. A reakcielegybe 60-65 C-ra trtn melegts kzben ssavgzt vezetnek,
s a 10 rs reakciid utn a ktfzis elegy fels olajos fzist elvlasztjk, s frakcionlt desztil-
lcival tiszttjk. [10]
A reakcit olvadkban is vgezhetik gy, hogy a paraformaldehid s naftalin elegybe 80 C-on
addig vezetnek ssavgzt, mg az teljesen meg nem olvad. [11]
8.3. Aroms vegyletek reakcija formaldehiddel nemsavas kzegben
8.3.1. Hidroximetilezs
A hidroximetilezs sorn egy aroms vegyletet bzis jelenltben formaldehiddel reagltatunk (lsd a
8.3.1.1. brt).

8.3.1.1. bra: A hidroximetilezs brutt reakciegyenlete
A bzis szerepe az is lehet, hogy skpzssel aktivlja az aroms (heteroaroms) vegyletet,
amely S
E
tpus reakciban reagl a formaldehiddel.
A gygyszeriparban a hidroximetilezst tbbek kztt imidazolszrmazkok ellltsra
alkalmazzk. A kvetkezkben a cimetidine s az omeprazole szintzisnek rszletein mutatjuk be a
hidroximetilezs ipari alkalmazst.

Gyakorlati pldk
a) A cimetidine intermedierjnek ellltsa:
A 8.3.1.2. brn lthat H
2
-receptor antagonista, gyomorsav-kivlasztst cskkent hats
cimetidine egyik intermedierjt, az (5-metil-1H-imidazol-4-il)metanolt az 5-metil-1H-imidazol lgos
kzegben vgzett hidroximetilezsvel lltjk el.

8.3.1.2. bra: A cimetidine kplete
A hidroximetilezs kiindulsi anyagnak (5-metilimidazol) ellltsakor szintn alkalmaznak
formaldehidet a heterociklus felptsnl (8.3.1.3. bra).
A reakci els lpsben a kiindulsi anyagknt hasznlt acetont nitrozlsi reakciban
nitrozopropanonn alaktjk, melybl protonvndorls tjn 2-oxopropanl-oxim kpzdik. Ezt az
oximot ezt kveten ammnival reagltatjk. gy kapnak egy olyan propndiimint, mely kt nukleofil
csoportot tartalmaz. A diimin gy a hozzadott formaldehiddel kpes reaglni. A kezdeti addcis
reakcit vz eliminci kveti. Kztitermkknt a 4-metil-2H-imidazol kpzdik, mely azonnal az
energetikailag kedvezbb heteroaroms rendszerr alakul. Az gy nyert 5-metil-1H-imidazolt ezt
kveten a 8.3.1.4. brn lthat mdon hidroximetilezik.


8.3.1.3. bra: Az 5-metilimidazol ellltsa

8.3.1.4. bra: Az 5-metil-1H-imidazol hidroximetilezse
A hidroximetilezsi reakci els lpsben a metilimidazol aminocsoportjt deprotonljk. gy
egy teljesen delokalizlt, de elektronban ds aroms rendszer alakul ki, amely formaldehiddel
reagltatva (5-metil-1H-imidazol-4-il)metanolt ad.
A reakci megvalstsakor az imidazolszrmazk tmny vizes oldathoz adagoljk 30 C alatti
hmrskleten a tmny, 37%-os formaldehides oldatot mlekvivalensnyi mennyisgben. Az elegy
pH-jt ezt kveten 40%-os vizes ntrium-hidroxid-oldat adagolsval pH 12,4-re lltjk be, majd
lland pH-ellenrzs s adott esetben ntrium-hidroxid-oldat adagolsa mellett (pH = 12,2-12,4) 24
rn t 40 C-on kevertetik. Tovbbi formaldehidadagolssal (0,1 mlekvivalens) s kevertetssel a
konverzi javthat. A reakcielegyet ezt kveten tmny ssavval semlegestik, s a termket
izopropil-alkoholbl kristlyostjk.
gy is eljrhatnak, hogy az imidazolszrmazk tmny vizes oldathoz 20 C-on kis adagokban
sszesen 1,1 mlekvivalensnyi paraformaldehidet adnak. Ezt kveten annyi ntrium-hidroxidot
adnak hozz, mg a ksa pH-ja a 12,6 rtket el nem ri. Az gy kapott reakcielegyet 20 rn t
40 C-on kevertetik. A kristlykshoz izopropil-alkoholt adnak, majd kls hts kzben tmny
ssavval semlegestik. Vgl izopropil-alkoholos kristlyostssal nyerik ki a kvnt termket.
Mindkt eljrsban fontos, hogy az elegy pH-ja 11 s 13 kztti rtken legyen, s hogy a
formaldehidet legfeljebb 50%-os feleslegben adjuk a szubsztrthoz. [12]

b) Esomeprazole intermedierjnek ellltsa:
A protonpumpa-inhibitorknt alkalmazott (gyomorsav-cskkent hats) esomeprazole az
omeprazole (S)-enantiomerje. Az egyik eljrs [13] szerint a omeprazole-t a 8.3.1.4. brn lthat
mdon hidroximetilezik. A hidroximetil-szrmazk hidroxilcsoportjt ezt kveten klrra cserlik, s
az gy nyert klrmetil-szrmazkot (R)-2-hidroxi-2-fenilecetsavval reagltatva diasztereomer szterr
alaktjk. Rezolvls s hidrolzis utn kapjk az esomeprazole-t. Ebben a szintzisben teht a hidroxi-
metilezs csak azt a clt szolglja, hogy ideiglenesen kthelyet biztostsanak a rezolvlszernek. A
hidroximetil csoportot a diasztereomerek sztvlasztsa utn hidrolzissel tvoltjk el.
A hidroximetilezskor az omeprazole-t diklrmetnban, egy megfelel bzis, gy pldul
trietilamin jelenltben formaldehiddel reagltatjk s acetonitrilbl kristlyostjk.


8.3.1.5. bra: Az omeprazole hidroximetilezse
8.3.2. Aminometilezs
A 8.3.2.1. brn bemutatott aminometilezsi reakci a Mannich-reakci egy specilis esete.

8.3.2.1. bra: Az aminometilezs brutt reakciegyenlete
A reakci sorn nukleofil tulajdonsgokkal rendelkez, fleg aroms vegyleteket reagltatunk
szekunder aminok jelenltben formamiddal. Alkalmas szubsztrtumok az aktivlt aroms vegyletek,
gy a fenolok, a szekunder s tercier aroms aminok, s heterociklusos vegyletek, gy a pirrolok s az
indolok. Aminkomponensknt elssorban dimetilamint s olyan gyrs aminokat, mint a piperidint
vagy a morfolint alkalmazunk. A formaldehidet vizes oldat (formalin) formjban vagy paraform-
aldehidknt, illetve trioxnknt hasznlhatjuk. Az amin szabad bzisknt vagy hidrokloridknt
kerlhet alkalmazsra. A reakcit elssorban alkoholokban (fleg metil-, etil- vagy izopropil-alko-
holban), vzben vagy ecetsavban vgezzk, de esetenknt aprotikus oldszerek is szba jhetnek. A
reakcit ltalban gy hajtjuk vgre, hogy a szubsztrtumot s a reagenseket ekvimolris mennyi-
sgben sszekeverjk, s a megfelel krlmnyek kztt egymssal reagltatjuk. Savas kzegben az
amin s formjban van jelen, s a formaldehiddel kpzett imnium-ion elektrofilknt reagl a
szubsztrtummal (lsd a 8.3.2.1 s a 8.3.2.2. brkat). [1]

8.3.2.2. bra: Aminometilezs savas kzegben
Fleg a nem aroms vegyletek esetben hasznljk az amin hidrogn-kloridos sjt. A reakcit
ilyenkor 5-5,5-s pH-rtken hajtjk vgre (lsd a Mannich-reakcit a 4.2. fejezetben s a 8.3.2.3.
brt). Az imnium-ion ilyenkor az o-hidrognt tartalmaz karbonilvegylet enol formjval reagl.

8.3.2.3. bra: Aminometilezs nemaroms sznatomon
Nemsavas kzegben a formaldehid a szekunder aminnal aminokarbinolt kpez (lsd a 8.3.2.4.
brt).

8.3.2.4. bra: Az aminokarbinol kpzdse
Az aminokarbinol kpes aktivlt aroms vegyletekkel reakciba lpni. A fenolszrmazkok
aminometilezse elssorban o-helyzetben trtnik (lsd a 8.3.2.5. brt).

8.3.2.5. bra: A fenol aminometilezse
A fenol aminometilezst vizes oldatban vgzik gy, hogy a fenol s a dimetilamin vizes
oldathoz a 37%-os formaldehidoldatot adagoljk, s az gy kapott elegyet 18 rn t szoba-
hmrskleten kevertetik. A termket teres extrakcival nyerhetik ki. [14] A fenoltok elektrofil
szubsztitcira aktivlt molekulk. A fenolt anionban az orto- s a para-helyzet sznatomokon n
meg az elektronsrsg (mezomer hatrszerkezeteket a szerves kmia rkon ismertetik) s az orto-
szubsztitci eslye duplja a para-szubsztitcinak.
A p-krezol aminometilezse szintn a fenolos OH-csoporthoz kpest o-helyzetben jtszdik le
(lsd a 8.3.2.6. brt).

8.3.2.6. bra: A p-krezol aminometilezse
A p-krezol aminometilezse sorn a krezol, a megfelel szekunder amin s a paraformaldehid
vagy formalin formjban alkalmazott formaldehid alkohollal (metanol vagy izopropil-alkohol) vagy
adott esetben vizes etanollal ksztett oldatt addig forraljk, mg a kiindulsi anyag el nem reagl.
[15]
8.3.3. Gyrzrsi reakcik formaldehid alkalmazsval: a PictetSpengler-reakci
A PictetSpengler-reakci sorn -ariletil-aminokat C
1
komponensknt hasznlt formaldehiddel
reagltatjuk (lsd a 8.3.3.1. brt). A formaldehiden kvl ms aldehideket (RCHO) is hasznlhatunk,
gy egy R-csoportot is bevihetnk a gyrbe.

8.3.3.1. bra: A PictetSpengler-reakci
Arilkomponensknt alkalmazhatunk adott esetben aktivl szubsztituenseket tartalmaz
benzolszrmazkokat, gy pl. a metoxicsoportot tartalmaz -feniletil-aminokat vagy -helyzetben
heterociklusos csoporttal szubsztitult etilaminokat. A reakci mechanizmust, mely emlkeztet a
Mannich-reakcira, az indol-alkaloidok alapvza ellltsnak a pldjn mutatjuk be a 8.3.3.2
brn.

8.3.3.2. bra: A PictetSpengler-gyrzrs mechanizmusa
A reakci els lpsben a triptamin aminocsoportja nukleofil tmadst intz a formaldehid
karbonilcsoportjnak sznatomjra. Ezt kveten protonlds, vzveszts s protonlehasads
eredmnyeknt egy ersen elektrofil iminszrmazk kpzdik, melyre az aroms rendszer nukleo-
filknt tmad. Vgl protoneliminci utn kialakul a kvnt vgtermk. [17]
Ezt a gyrzrst leggyakrabban savas kataliztor jelenltben hajtjk vgre, de ersen aktivlt
aroms rendszerek fiziolgiai krlmnyek kztt (vizes oldatban, pH = 4-5) is reaglnak j
termelssel a formaldehiddel.

Gyakorlati pldk
a) A clopidogrel intermedierjnek ellltsa:
A reakcit a gygyszeriparban pldul az antitrombotikus hats clopidogrel intermedierjinek
szintzise sorn alkalmazzk.
A clopidogrel egyik prekurzort, a tetrahidrotienopiridint a 8.3.3.1.3 brn lthat mdon gy
llthatjk el, hogy 2-(2-tienil)etil-amint formaldehiddel reagltatjk. A keletkezett imint dimetil-
formamidban ssav jelenltben gyrbe zrjk. [13]

8.3.3.3. bra: A tetrahidrotienopiridin ellltsa
Egy msik eljrs szerint a clopidogrel szintzis zrlpsben az intermediert formaldehiddel
reagltatjk s ciklizljk (lsd a 8.3.3.4. brt).
A 2-tieniletilamino-szrmazkot ssavas s formjban vizes oldatban, katalitikus mennyisg
ssav jelenltben paraformaldehiddel reagltatjk. Az gy nyert elegyet 2 rn t 80 C-on kevertetik.
A vizes fzist elvlasztjk s enyhn savas pH-rtken petrolterrel extrahljk. Beprls utn nyerik a
kvnt termket. [18]


8.3.3.4. bra: A clopidogrel ellltsnak zrlpse
Egy hazai gygyszergyr szabadalma szerint az intermedier ssavas sjt 38%-os vizes formalin-
oldatban szuszpendljk. Ezt kveten a reakcielegy hmrsklett 60 C-ra emelik, s addig
kevertetik ezen a hmrskleten, mg a reakci teljess nem vlik. Lehts utn vizes s diklrmetnt
adnak hozz. A fzisok sztvlasztsa utn a vizes fzist diklrmetnnal extrahljk. Az egyestett
szerves fzisokat vzzel mossk, szrtjk s beproljk. A termket hidroklorid s formjban
izolljk. [19]

b) A hydrochlorothiazide ellltsnak zrlpse:
A vizelethajt hats hydrochlorothiazide ellltsnak zrlpse szintn formaldehiddel
vgzett gyrzrsi reakci (lsd a 8.3.3.5. brn).

8.3.3.5. bra: A hydrochlorothiazide ellltsnak zrlpse
A 4-amino-6-klrbenzol-1,3-diszulfonamid paraformaldehiddel vgzett gyrzrst klnbz
krlmnyek kztt hajthatjk vgre. A reakci megvalsthat pldul
forr metanolban, knsav jelenltben,
vizes ammniaoldatban, a vz forrspontjn,
forr vizes metanolban, NaOH jelenltben vagy
dietilnglikol-dimetilterben, 80 C-on, ssav jelenltben.
A termk kinyerse az alkalmazott krlmnyektl fggen pH-llts utn oldszercservel vagy
anlkl, pldul vizes-acetonos kzegbl kristlyostssal trtnhet.
Irodalom
1. Clayden, J., Greeves, N., Warren, S., Wothers, P.: Organic Chemistry, Oxford University Press, 2000.
2. Smith, M. B., March, J.: Marchs Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 2001.
3. HoubenWeyl Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 4. kiads 1962, 5/3,
1001.oldal.
4. Blicke; L.: J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1934.
5. US 2009/156.593 szm szabadalom (2009).
6. WO 2008/101.806 szm szabadalmi bejelents (2008).
7. Gawron, O.: J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 744.
9. DE 509.149 szm szabadalom (1927); Fortschr. Teerfarbenfabr. Verw. Industriezweige, 17, 426.
10. DE 533.132 szm szabadalom (1930); Fortschr. Teerfarbenfabr. Verw. Industriezweige, 18, 586.
12. EP 4.534 szm szabadalom (1979) s US 4.189.591 szm szabadalom (1980).
13. Organic Synthesis Search Result: http://integrity.prous.com/integrity/xmlxsl/pk_self_reg.show_initial_page.
14. Tramontini, M., Angiolini, L.: Mannich bases: chemistry and uses, CRC Press, Boca Raton, 1994, 289. old.
15. Dimmock, J. R., Erciyas, E., Kumar, P.: Eur. J. Med. Chem. 1997, 32, 583.
16. Lubben, M., Feringa, B. L.: J. Org. Chem. 1994, 59, 2227.
17. Cox, E. D., Cook, J. M.: Chem. Rev. 1995, 95, 1797.

9. Peptidszintzisek 81
9. PEPTIDSZINTZISEK
Peptideknek neveznk peptidktssel egymshoz kapcsold o-aminosavakat. A peptidkts olyan
savamidkts, amelyben az sszekapcsolt acilez s acilezett komponens egyarnt aminosav. A
legegyszerbb peptidek a kt aminosavbl ll dipeptidek (lsd a 9.1. brt):

9.1. bra: Egy dipeptid szerkezete
A tri-, tetra-, illetve pentapeptidek hrom, ngy, illetve t aminosavbl llnak. Az oligopeptidek
nem tl nagyszm, a polipeptidek nagyszm o-aminosav-molekult tartalmaznak. A peptid szabad
aminocsoportot tartalmaz vgt N-terminlisnak, a szabad karboxilcsoportot tartalmaz vgt C-
terminlisnak nevezzk.
Sok biolgiailag aktv anyag oligopeptid alap, s szmos rkellenes szer is ebbe a vegylet-
csoportba tartozik.
9.1. Nomenklatra
A peptideket alkot aminosavakat sokszor hrombets jelekkel rjk le, gy Ala = alanin, Phe =
fenilalanin, Asp = aszparaginsav, Gly = glicin, stb. Megjegyzend, hogy a fehrjept aminosavaknak
van ktbets s egybets jellsi rendszere is, s ez utbbit hasznljk pldul a tbb szz
aminosavbl felpl peptidek szekvencijnak lersra.
A peptidek konfigurcijt nagy s kicsi kezdbetvel jelljk. A nagy kezdbet a termszetben
elfordul L-konfigurcit jelli (gy Ala = L-alanin), kis kezdbetvel a D-konfigurcit jelljk (ala
= D-alanin). A racm forma el DL-t runk (pldul DL-ala).
A peptidszintzis sorn a szabad amino-, illetve karboxilcsoportot vdeni kell. A vdcsoportot Q
betvel jelljk (lsd a 9.1.1. brt):

9.1.1. bra: A vdett aminosavak jellse
Az aminocsoportot vd csoport Q jelt az aminosav rvidtse el rjk, a szabad karboxilcsoport
vdcsoportjnak Q jele az aminosav hrom bets jele utn foglal helyet, mg az olyan esetekben,
amikor az aminosav tbb aminocsoportot tartalmaz (lsd pldul az lizin O-aminocsoportjt), a vdett
O-funkcit az aminosav fl rt Q betvel jellik.
9.2. Az aminosav-szekvencia felptsnek stratgija
A peptideket lineris vagy konvergens szintzissel pthetjk fel.
Az gynevezett lineris szintzis sorn egyms utn, azaz lpsenknt ktjk egymshoz az
aminosavakat (lsd a 9.2.1. brt).

9.2.1. bra: Lineris peptidszintzis
Ezen mdszer htrnya az, hogy a termels egyre cskken. A fenti pldnl maradva, a harmadik
lps utn pldul mr csak 90% 0,9 0,9 = 73% lenne a termels.
A konvergens szintzist a 9.2.2. brn szemlltetjk. Ilyenkor olyan peptidfragmenseket
kapcsolunk egymshoz, melyeket elzleg lineris szintzissel ellltottunk.

9.2.2. bra: A konvergens peptidszintzis
A gyakorlatban a konvergens szintzis csak a klasszikus szintetikus mdszerek alkalmazsakor ad
jobb hozamokat. Az jabb szilrd fzis s folyadkfzis szintetikus mdszerek elterjedsvel a
konvergens mdszer helyett egyre tbbszr a lineris szintzis tjt vlasztjk.
A peptideket folyadk- vagy szilrd fzison llthatjuk el. A lineris szintzisek oldatfzis
alkalmazsakor szmos problma merl fel, gy pldul a peptidlnc nvekedsvel jr oldhatsgi
s tiszttsi nehzsgek. Ezek a problmk, valamint a termelsi vesztesg az gynevezett Merrifield-
fle szilrdfzis peptidszintzissel kikszblhetk.
A Merrifield-fle szintzis sorn a szintzist nyit els aminosavat valamilyen szilrd hordozhoz
(mgyanthoz) ktik gy, hogy a szilrd hordoz szemcsit funkcis csoportokkal vagy funkcio-
nalizlt linkerekkel ltjk el, majd ezekhez ptik kovalens ktsen keresztl a peptidlncokat. A
Merrifield-fle szintzist a 9.2.3. bra segtsgvel szemlltetjk:

9.2.3. bra: A Merrifield-fle peptidszintzis
Amint az brn lthat, a gyanthoz kttt A aminosavat a B aminosavval kapcsoljk ssze. Az
gy pl lnc a szintzis vgig a szilrd hordozhoz van rgztve, azaz a peptidszintzis vgig
szilrd fzison megy vgbe. Ezrt az oldatban lv reagensek akr nagy feleslegben is alkalmazhatk
a reakci teljess ttele rdekben. A szilrd gyanthoz kttt peptid melll az oldhatsgi
problmkat kikerlve az oldott reagensek s mellktermkek egyszeren, pldul egy szr
segtsgvel eltvolthatk. A szintzis vgn a ksz peptidet egy bont kmiai reagens segtsgvel
levlasztjk a gyantrl. Ez az eljrs nemcsak egyszersti, hanem nagymrtkben meg is gyorstja a
peptidszintzist.
Ugyanezen elven a peptidszintzist kt folyadkfzisban is vgrehajthatjuk (pldul polietiln-
glikolhoz ktve az els aminosavat). Ilyenkor a polietilnglikolhoz kttt peptid kln fzist kpez, s
gy egyszeren elvlaszthat a reagenseket s mellktermkeket tartalmaz oldattl.
Megfelelen vlasztott aktivl- s vdcsoportok alkalmazsa esetn a peptidszintzist automa-
tizlhatjuk. Az automatizls felttelei a kvetkezk:
- az aktivl- s vdcsoportok j termelssel legyenek bepthetk s eltvolthatk,
- bontskor a mr meglev peptidktsek ne krosodjanak,
- a molekula ms rszei se krosodjanak (pldul a kirlis centrumok ne racemizldjanak), s
- az eljrs gazdasgos legyen.
A felsorolt feltteleknek nem knny egy nagy tagszm oligopeptid szintzisekor megfelelni.
Annak rdekben, hogy mindig szelektven csak az a funkcis csoport reagljon, amelyen a lncot
tovbb akarjk pteni s a tbbi csoport kellen vdett legyen, de a vdcsoportok is megfelel
sorrendben eltvolthatk legyenek, gynevezett ortogonlis vdcsoport szekvencit kell alkalmazni
(a kifejezs leegyszerstve azt jelenti, hogy az egyes vdcsoportok bevitele s eltvoltsa kln-
kln megtrtnhet, az adott vdcsoportot bept s lebont reakcik nem krostjk a tbbit). Ezrt
a szakirodalomban szmos vd s aktvl csoportot fejlesztettek ki s sok vegyszergyrt cg
forgalmaz ilyen csoportokkal elltott aminosavakat szintzis clokra. A kvetkezkben nhny
klasszikus vd- s aktivlcsoportot tekintnk t, rviden bemutatva bevitelk s eltvoltsuk
lehetsges mdszereit.
9.3. Vd- s aktivlcsoportok
9.3.1. Az aminocsoport vdse
Az aminocsoport nukleofil csoport, amelynek nukleofil jellegt megfelelen vlasztott vdcsoport
bevitelvel cskkenteni kell. A vdcsoporttal szembeni kvetelmny az, hogy a szintzis vgn
knnyen eltvolthat legyen s a peptidkts a vdcsoport eltvoltsa kzben ne krosodjon. A
legegyszerbb mdszer az aminocsoport vdsre a savamid kpzs. A fenti kvetelmnyek miatt
azonban nem minden sav vagy savszrmazk alkalmas erre a clra. A legegyszerbb savamid, az
ecetsavamid pldul nem hasznlhat, mivel eltvoltsakor a peptidkts is krosodna. Az
albbiakban az aminocsoport vdsre alkalmas csoportokat mutatjuk be.

a) Az aminocsoport vdse ftalilcsoporttal (Pht):
A Pht rvidtssel jellemezhet ftalilcsoportot (lsd a 9.3.1.1. brt) a 9.3.1.2 brn bemutatott
mdon N-karbetoxiftlimid segtsgvel vezethetjk be a molekulba.

9.3.1.1. bra: A ftalilcsoport kplete

9.3.1.2. bra: Az aminocsoport vdse ftalilcsoporttal
A reakcit pldul gy hajthatjuk vgre, hogy a vdeni kvnt aminosavat vizes oldatban ntrium-
karbont jelenltben N-karbetoxiftlimiddel reagltatjuk. A reakci szobahmrskleten 10-15 perc
alatt jtszdik le.
A peptidszintzis vgn a ftalil vdcsoportot hidrazinolzis segtsgvel, a 9.3.1.3. brn lthat
mdon tvolthatjuk el.

9.3.1.3. bra: A ftalil vdcsoport eltvoltsa
A hidrazinolzist alkoholos oldatban szobahmrskleten hajtjuk vgre. A reakci vgn
kristlyos formban kpzd ftlsavhidrazid knnyen elvlaszthat.

b) Az aminocsoport vdse formilcsoporttal (CHO):
A formilcsoportot (-CHO) a 9.3.1.4. brn bemutatott mdon in situ kpzett vegyes anhidrid
segtsgvel vezetjk be.

9.3.1.4. bra: Az aminocsoport vdse formilcsoporttal
Hangyasavbl s ecetsav-anhidridbl szobahmrskleten elszr egy vegyes anhidrid kpzdik,
melynek formilcsoportja a reakci kvetkez lpsben acilezi az aminocsoportot. Mivel mindkt
lpsben ecetsav kpzdik mellktermkknt, a reakcit savmegkt jelenltben hajtjk vgre. A
gyakorlatban a vegyes anhidridet kln nem lltjk el, hanem a reakcit egy ednyben vgzik. A
vdcsoportot vizes ssavas metanollal tvolthatjk el.

c) Az aminocsoport vdse trifluoracetilcsoporttal (Tfa):
A trifluoracetil-csoportot a 9.3.1.5. brn bemutatott mdon trifluorecetsav-anhidrid segtsgvel
vezetik be a molekulba.

9.3.1.5. bra: Az aminocsoport vdse trifluoracetil-csoporttal
A reakcit savmegkt (pldul piridin) jelenltben diklrmetnos oldatban [1] hajtjk vgre. A
racemizci elkerlse vgett az N-acilezst 1 ekvivalens trifluorecetsavanhidrid alkalmazsval 0 C-
on vgzik. A trifluoracetil-csoportot hg lggal, gy vizes ntrium-karbont vagy ntrium-hidroxid
oldattal tvolthatjuk el.

d) Az aminocsoport vdse benziloxikarbonil-csoporttal (Z):
A benziloxikarbonil-csoportot (Z) klrhangyasav-benzil-szter segtsgvel pthetjk be (lsd a
9.3.1.6. brt).

9.3.1.6. bra: Az aminocsoport vdse Z-csoporttal
A klrhangyasav-benzilsztert, mely a sznsav flsztere-flkloridja, benzilalkohol s foszgn
reakcijval llthatjuk el (lsd a 9.3.1.7. brt).

9.3.1.7. bra: Klrhangyasav-benzilszter ellltsa
A reagens ellltsakor benzilalkoholt reagltatunk toluolos oldatban alacsony hmrskleten
foszgnnel. A klrhangyasav-benzilszter alkalmas reagens az aminocsoport tmeneti vdsre. Az
aminocsoport s a klrhangyasav-benzilszter reakcija sorn nemcsak a vdett aminosav, hanem
mellktermkknt ssav is kpzdik, ezrt a reakcit savmegkt jelenltben hajtjk vgre. Szmos
mdszer ismert a Z-csoport bevezetsre. A reakcit vgezhetik pldul vizes oldatban ntrium-
karbont, -hidrognkarbont vagy ntrium-hidroxid jelenltben, illetve diklrmetnban vagy
tetrahidrofurnban piridin, illetve trietil-amin jelenltben.
A Z-csoport enyhe krlmnyek kztt vgzett katalitikus hidrognezssel (lsd a 9.3.1.8. brt)
vagy jgecetes hidrogn-bromid segtsgvel vgrehajtott hidrolzissel (lsd a 9.3.1.9. brt)
tvolthat el. A hidrolzist ezenkvl dioxnban, vizes ltium-hidroxid jelenltben is vgezhetik [1].

9.3.1.8. bra: A Z-csoport eltvoltsa hidrognezssel

9.3.1.9. bra: A Z-csoport eltvoltsa hidrolzissel
e) Az aminocsoport vdse terc-butoxikarbonil csoporttal (Boc):
A terc-butoxikarbonil (Boc) vdcsoportot a 9.3.1.10. brn lthat mdon di-terc-butil-
dikarbont alkalmazsval vihetjk be a vdeni kvnt molekulba.

9.3.1.10. bra: Az aminocsoport vdse Boc-csoporttal
A reakcit gy hajthatjuk vgre, hogy az aminosav etil-acettos vagy ms szerves oldszerrel
ksztett oldathoz a di-terc-butil-dikarbontot adagoljuk. Azonban gy is eljrhatunk, hogy a reakcit
vizes oldatban ntrium-hidroxid jelenltben vgezzk. A reakci enyhe krlmnyek kztt,
ltalban szobahmrskleten megy vgbe. Ezen mdszer htrnya az, hogy a di-terc-butil-dikarbont
jelents rsze elvsz.
A Boc-csoport savas hidrolzissel, pldul trifluorecetsavval tvolthat el szobahmrskleten.

f) Az aminocsoport vdse skpzssel:
Nem minden esetben van szksg savamid kpzsre. Sok esetben elegend, ha az amino-
csoportot ssavas skpzssel vdjk. Ilyen hidroklorid s alakul ki akkor is, amikor a kiindulsi
aminosavat pldul tionil-kloriddal reagltatjuk (lsd a 9.3.1.11. brt).

9.3.1.11. bra: Az aminocsoport vdse skpzssel
Ezzel a mdszerrel nemcsak az aminocsoportot vdjk skpzssel, hanem savkloridkpzssel
egyben a karboxilcsoportot is aktivljuk.
9.3.2. A karboxilcsoport vdse
A karboxilcsoport vdsvel megakadlyozhat, hogy a peptidkpzshez hasznlt msik aminosav
aminocsoportjval st kpezzen. A karboxilcsoport legegyszerbb vdsi mdszere az szterests.
Ilyenkor nem aktv sztert lltunk el.

a) Direkt szterests:
A direkt szterestst a 9.3.2.1. brn bemutatott mdon valsthatjuk meg gy, hogy az aminosav
vzmentes etanolos oldatba szraz ssavgzt vezetjk be.

9.3.2.1. bra: A karboxilcsoport vdse direkt szterestssel
Ilyenkor az aminocsoport is a ssavas sjv alakul. Azonkvl eljrhatunk gy is, hogy az
szterestst p-toluolszulfonsav jelenltben hajtjuk vgre. A direkt szterests egyenslyi reakci. Az
egyensly gy tolhat el az szter fel, hogy a reakci kzben kpzd vizet pldul azeotrp
desztillcival vonjuk ki a rendszerbl. A szintzis vgn az sztercsoportot savas vagy lgos
hidrolzissel tvolthatjuk el.

b) szterests tionilklorid jelenltben:
Az szterestst gy is vgezhetjk, hogy az aminosav etanolos oldathoz kls jeges hts
kzben tionil-kloridot adagolunk (lsd a 9.3.2.2. brt).

9.3.2.2. bra: szterests tionil-klorid jelenltben
Mivel a tionil-kloridos szterests nem egyenslyi reakci, kvantitatv mdon kpzdik az
ellltani kvnt szter. Ezen eljrs htrnya az, hogy korrozv s mrgez gzok keletkeznek, gy
gondoskodni kell azok elnyeletsrl.

c) Terc-butilszter ksztse:
A terc-butilszter-csoportot a 9.3.2.3. brn lthat mdon, vzmentes dioxnban knsav
jelenltben, izobutn reagens alkalmazsval vezethetjk be.

9.3.2.3. bra: A terc-butilszter ksztse
A peptidszintzis vgn az izobutiln csoportot gy hasthatjuk le, hogy a reakcielegyet
savkataliztor jelenltben toluolban melegtjk.

d) Benzilszter kpzse:
A benzilsztert a 9.3.2.4. brn lthat mdon kpezhetjk gy, hogy az aminosavat egy
megfelel benzil-halogenid-szrmazkkal reagltatjuk. Mivel a reakci sorn az aminocsoport is
reakciba lpne a halogeniddel, az N-alkilezsi reakci elkerlse vgett az aminocsoportot a
benzilszter-kpzsi reakci eltt vdeni kell.

9.3.2.4. bra: N-vdett aminosav benzilszternek ellltsa
Az szterestst gy vgezzk, hogy a vdett aminosavat s egy alkalmas bzist (pldul trietil-
amint) tartalmaz oldathoz a megfelel benzil-halogenidet (pldul benzil-bromidot) adagolunk. A
bzis szerepe ketts:
egyrszt a karbonsavbl st kpez, gy a karbonsav st alkilezzk benzil-bromiddal,
msrszt a reakci kzben keletkez savat (pldul a hidrogn-bromidot) megkti.
Ez a mdszer nem csak szubsztitulatlan benzilhalogenidek alkalmazsra korltozdik,
segtsgvel szubsztitult benzilszterek is elllthatk.
A benzilcsoport a peptidszintzis vgn katalitikus hidrognezssel (H
2
/Pd/C) vagy lgos
hidrolzissel eltvolthat.
9.3.3. A karboxilcsoport aktivlsa
a) A karboxilcsoport aktivlsa savklorid kpzsvel:
A savkloridot a 9.3.3.1. brn lthat mdon tionil-klorid alkalmazsval kpezhetjk.

9.3.3.1. bra: A karboxilcsoport aktivlsa sav-klorid kpzsvel
A sav-klorid ellltst dimetil-formamiddal aktivlt tionil-kloriddal valsthatjk meg. A tionil-
klorid ilyenkor a dimetil-formamiddal dimetiliminometiln-kloridot kpez (lsd 9.3.3.2. brt), majd
az gy keletkezett vegylet reagl a karbonsavval.

9.3.3.2. bra: A dimetiliminometiln-klorid kpzdse
A peptidktst gy alaktjk ki, hogy a savkloridot valamilyen savmegkt jelenltben a vdett
aminokomponenssel reagltatjk.

b) A karboxicsoport aktivlsa savazid kpzsvel:
A savazidot gy lltjk el, hogy savhidrazidot ntrium-nitrittel reagltatnak (lsd a 9.3.3.3. brt).

9.3.3.3. bra: Az N-vdett aminosav-azid ellltsa
A sav-hidrazidot gy ksztik, hogy a karbonsavbl kpzett sztert alkoholos oldatban hidrazin-
hidrttal forraljk. Az gy nyert hidrazidot alacsony hmrskleten dimetilformamidos vagy ecetsavas
oldatban ssav jelenltben ntrium-nitrittel reagltatjk. A savazidok ltalban kristlyosak, gy
preparatv szempontbl rtkes anyagok a peptidszintzisek sorn.

c) A karboxilcsoport aktivlsa anhidridkpzssel:
A karboxilcsoportot anhidridkpzssel is aktivlhatjk. A peptidszintzisben a leggyakrabban
alkalmazott mdszer az gynevezett Leuchs-anhidrid-kpzs (lsd a 9.3.3.4. brt). Az aminosavat
foszgnnel reagltatva oxazolidindion-szrmazkot kapnak, amelynek ellltsval nemcsak a
karboxilcsoport reaktivitst fokozzk, hanem a karbonilcsoport egyben az aminocsoportot is
maszkrozza. A Leuchs-anhidrid-kpzssel teht egyszerre aktivljk a karboxilcsoportot s vdik az
aminocsoportot.

9.3.3.4. bra: Leuchs-anhidrid kpzse foszgnnel
A Leuchs-anhidrid szintzisekor az aminosavat s a foszgnt tetrahidrofurnos oldatban 60 C-on
kevertetik. [2] jabban az egszsgre s krnyezetre rendkvl kros foszgn helyett a kevsb
illkony di- s trifoszgnt is ajnljk a fentihez hasonl reakcik megvalstshoz (lsd a 9.3.3.5.
brt).

9.3.3.5. bra: Leuchs-anhidrid ellltsa trifoszgnnel
A trifoszgn ellenttben a gzllapot foszgnnel szobahmrskleten egy szilrd halmaz-
llapot reagens, gy kevsb veszlyes, mint a foszgn. Az anhidridkpzs sorn mellktermkknt
hidrogn-klorid helyett triklrmetanol keletkezik.

d) A karboxilcsoport aktivlsa kondenzlszerek alkalmazsval:
A karboxilcsoportot a 9.3.3.6. brn lthat mdon, diciklohexil-karbodiimiddel reagltatva is
aktivlhatjuk.

9.3.3.6. bra: A karboxilcsoport aktivlsa diciklohexil-karbodiimid alkalmazsval
A reakci els lpsben a diciklohexil-karbodiimid (DCC) reagl az aminosav karboxil-
csoportjval. Az gy kapott aktv szter ezt kveten a msik aminosav aminocsoportjval kapcsolsi
reakciba lp. A mellktermkknt kpzd diciklohexilkarbamid szilrd anyagknt vlik ki az
elegybl, gy azt a reakci vgn egyszer szrssel eltvolthatjuk. Ezt a kondenzcis reakcit
ltalban diklrmetnban, tetrahidrofurnban vagy dimetilformamidban valstjk meg. A mdszer
htrnya az, hogy a DCC viszonylag drga reagens.
Megemltjk, hogy kifejlesztettek olyan karbodiimid-szrmazkokat is, amelyek vzoldhatak, gy
ilyen kzegben is j hatsfokkal alkalmazhatk.

d) A karboxilcsoport aktivlsa specilis reagensek alkalmazsval:
A fentieken kvl a karboxilcsoportot savkloridkpzssel vagy aktv szterkpzssel is
aktivlhatjuk (lsd a 9.3.2. brn). A savkloridot gy is elllthatjuk, hogy a vdett aminosavat a
9.3.3.7. brn lthat mdon o-klr-vinilterrel reagltatjuk. A reakci mellktermkeknt etil-acett
keletkezik.

9.3.3.7. bra: Savkloridkpzs o-klr-vinilterrel
Az aktv sztert gy is kszthetnek, hogy a vdett aminosavat etoxi-acetilnnel reagltatjk (lsd
a 9.3.3.8. brt).

9.3.3.8. bra: Aktv szter ellltsa etoxi-acetilnnel
Ez az szterkpzsi reakci egy addcis reakci, hiszen a reakci sorn az aminosav karboxil-
csoportja addcionldik az etoxi-acetiln acetilnktsre. Az sztert ezt kveten a msik aminosav
aminocsoportjval reagltatjk (lsd a 9.3.3.9. brt). A reakci eredmnyeknt egy dipeptid s
mellktermkknt etil-acett kpzdik.

9.3.3.9. bra: Dipeptidkpzs aktv szter alkalmazsval
9.3.4. A aminocsoport aktvlsa
Az aminocsoportot pldul izociant kpzssel aktivlhatjuk (lsd a 9.3.4.1. brt).

9.3.4.1. bra: Az aminocsoport aktvlsa izociant-kpzssel
Az izociant-csoport ezt kveten a msik aminosav karboxilcsoportjval reagl s szndioxid-
kilps kzben peptidd lakul t (lsd a 9.3.4.2. brt).

9.3.4.2. bra: Dipeptid ellltsa izociant alkalmazsval
A 9.3.4.3. interaktv brn, a knnyebb tanuls rdekben, sszefoglaltuk a fentiekben bemutatott
vd- s aktvlcsoportokat.

9.3.4.3. bra: A peptidszintzisekben hasznlatos nhny vd- s aktvlcsoport (interaktv animci)
9.4. Az aspartam ipari ellltsa
A peptidszintzis fent ismertetett elveit, a vdcsoportok alkalmazst a mestersges destszerknt
hasznlt aspartam (lsd a 9.4.1. brt) ipari ellltsnak pldjn mutajuk be.

9.4.1. bra: Az aspartam szerkezeti kplete
Az aspartam egy Asp-Phe alapvz dipeptid, amelyet fenilalanin-metilszter s vdett aszparagin-
sav kapcsolsval is ellltanak (lsd a 9.4.2. brt).

9.4.2. bra: Az aspartam ipari ellltsa
A szintzis el lpsben az aszparaginsavat hangyasav s ecetsav-anhidrid 1:2 arny elegyben
melegtik, majd az gy nyert N-formil-aszparaginsav-anhidridet a kvetkez reakcilpsben az

elzleg szterestett fenilalaninnal reagltatjk. A kapcsolsi reakciban az anhidrid mindkt
karbonilcsoportja rszt vehet. Ebben az esetben az acilezs eredmnyeknt egy 1:4 arny o- s -
dipeptid-keverket kaptak, amelyet kristlyostssal tudtak sztvlasztani.
A fenilalanin szerestst pldul gy hajthatjk vgre, hogy a fenilalanin metanolos oldathoz -
10 C-on tionil-kloridot adnak, s az gy nyert elegyet ezt kveten az szterestsi reakci teljes
lejtszdsig forraljk.

Az elzekben ismertetett szintzisnl gazdasgosabb az az t, melynek sorn az (R,S)-
fenilalanin-metilsztert s a Z-vdett (S)-aszparaginsavat Thermolisine nev enzim jelenltben peptid
kapcsolsi reakciba viszik (lsd a 9.4.3. brt).

9.4.3. bra: Az aspartam ellltsa enzimes eljrssal
Az enzim enantioszelektv kataliztorknt mkdve csak az (S)-aminosav-szrmazkokat
kapcsolja ssze (kinetikus rezolvls). gy az (R)-fenilalanin-metilszter az oldatban marad, esetleg
racemizls utn jra felhasznlhat a rezolvlshoz.
Irodalom
1. Greene, T. W., Wuts, P. G. M.: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New
York, 1991.

10. HIDRIDES REDUKCIK
A gygyszer- s ms finomkmiai szintzisekben gyakran alkalmaznak specilis redukcis
mdszereket. Az tmeneti fmekkel (Ni, Pd, Pt, Rh) megvalsthat heterogn s homogn katalitikus
hidrognezsi reakcikat, valamint a transzfer hidrognezseket ms trgyak keretben ismerhetik
meg a hallgatk. A gygyszerkmiai alapfolyamatok eladsokon azokat a mdszereket trgyaljuk,
amelyekben a reduklszerek tbbnyire hidridionforrsok. Ilyen reakcikat leggyakrabban ltium-
alumnium-hidriddel (ltium-tetrahidrido-alumint, LiAlH
4
), ntrium-borohidriddel (ntrium-terahidrido-
bort, NaBH
4
) valstanak meg ipari mretben. Szelektv redukcikra alkalmazzk a diizobutil-
alumnium-hidridet (DIBAL), a ntrium-ciano-borohidridet (Na(CN)BH
3
), illetve a bornt (BH
3
) s
klnbz komplexeit. Ez utbbi reagenssel kirlis kataliztor (CBS kataliztorok: Corey, Bakshi s
Shibata, a kataliztorcsald kifejleszti nevbl kpzett betsz) [1] jelenltben enantioszelektv
redukcikat is megvalstanak. Az alumnium-triizopropilt kataliztort (Al(OiPr)
3
) alkalmaz Merweein
PondorfVerley-redukcival kemo- s esetenknt sztereoszelektv mdon lehet ketonokat s
aldehideket hidroxivegyletekk alaktani.
Az albbiakban a felsorols sorrendjben ismertetjk a reduklszerek tulajdonsgait, alkalmazsi
lehetsgeit.
A ltium-alumnium-hidrid tartalmazza a legtbb hidridiont molekulatmeghez viszonytva, s
egyben ez a legreaktvabb reduklszer a felsoroltak kzl. A 10.1. brn lthat vegylettpusokat
reduklhatjuk vele s ugyanezen vegylettpusok vagy ezek egy rsze reduklhat a tbbi hidriddel.
Az bra fels rszn a redukland vegyleteket, alattuk a f termkeket tntettk fel. Legknnyebben
aldehidekkel megy vgbe a reakci, a sorban balra haladva a reaktivits cskken, ezrt egyre hosszabb
rekciid, esetleg melegts lehet szksges a redukcihoz.

10.1. bra: A ltium-alumnium-hidriddel reduklhat vegyletek s a keletkez f termkek
Ntrium-borohidriddel ltalban csak a 10.1. brn feltntetett els t, a MerweinPondorf
Verley-redukcival pedig csak az els kt vegylettpus reduklhat. A DIBAL, Na(CN)BH
3

reagensekkel a ksbbiekben rszletezett szelektv redukcikat szoktak megvalstani (pl. aldehidek
ellltsa).
10.1. A ltium-alumnium-hidrides redukci
A reagens ntrium-alumnium-hidridbl fmltiummal hevtve vagy ltium-hidridbl s alumnium-
kloridbl llthat el (10.1.1. bra).
A friss reagens szobahmrskleten finomszemcss, szrksfehr por. lls kzben lassan
bomlik, melegts hatsra a bomls T >125
o
C-on intenzvv vlik. Inert atmoszfrban hevtve
hidrogn fejldik, s ltium-alumnium amalgm kpzdik (10.1.1.b bra). A reakci inert krl-
mnyek kztt endoterm, de levegn vgrehajtva a bomls exoterm lesz, hiszen a hidrogn vzz g el,
a LiAl pedig a leveg nitrognjvel rintkezve nitridet (LiN
2
s Al
2
N
3
) kpez. Reagl a leveg
nedvessgtartalmval is (10.1.1.c bra), szintn hidrognfejlds kzben bomlik. Fentiek miatt a
reagens pora tz- s robbansveszlyes, ezrt ipari mretben adagolsa gondot okozhat. A porrobbans
s intenzv bomls elkerlsre tbb megoldst dolgoztak ki.
10. Hidrides redukcik 93

10.1.1. bra: A ltium-alumnium-hidrid ellltsa (a), hbomlsa (b)
s bomlsa prtikus oldszerekben (c)
1) A finom por nagy fajlagos fellett tablettzssal cskkentik (csak nyomssal, nincs
ragasztszer). A tablettkat manyag zskokba csomagoljk, a zskokat fmdobokban szlltjk. A
tablettzott LiAlH
4
adagolsa sarzsrozs az inertizlt, szraz, ter tpus oldszert tartalmaz
kszlkbe ltalban zsilipes adagoltlcsren keresztl trtnik (10.1.2. bra).

10.1.2. bra: Zsilipes adagoltlcsr LiAlH
4
adagolshoz
Zrt als szeleplls mellett a kln inertizlhat tlcsrszrba ntik a reagenst, majd a fels
pillangszelep zrsa utn nyitjk az als szelepet, ekkor hullik az oldszert tartalmaz reaktorba a
szilrd reagens. Megjegyzend, hogy a LiAlH
4
olddsa ter tpus oldszerekben exoterm folyamat,
szmtani kell a reakcielegy melegedsre.

2) Megoldhat a reagens adagolsa gy is, hogy a kszlkbe a benne lv oldszertl fggen
tetrahidrofurnban vagy dietil-terben oldd manyag zacskba csomagolt ltium-alumnium-hidridet
doblnak bele. Ilyenkor is inertizlt kszlkkel dolgoznak, hiszen a zacskk felolddsakor a reagens
kiszabadulva az oldszerben esetleg jelen lv vznyomokkal hidrognfejlds kzben reaglhat.

3) A ltium-alumnium-hidrid kaphat oldat formjban is (pl. THF-ben vagy THF/toluol
elegyben). Az oldat adagolsa, sarzsrozsa egyszerbben megoldhat, mint a szilrd por, de ilyenkor
jelents szlltsi s trolsi kltsgtbbletet okozhat a ballasztnak tekinthet oldszer. A 10.1.1.
tblzatban lthat, hogy milyen maximlis tmnysg oldat kszthet a reagensbl ter tpus
oldszerekben.

Oldszer Maximlis tmnysg *
THF 15 t% 3 mol/L
Dietil-ter 39 t% 5 mol/L
THF-toluol (7/3) 17 t% 3 mol/L
Glim** 7 t% 1,5 mol/L
* 20-25
o
C hmrskleten.
**etilnglikol-dimetilter
10.1.1. Tblzat: A LiAlH
4
ter tpus oldszerekben kszlt oldatainak maximlis tmnysge
Amint azt korbban emltettk, a LiAlH
4
vzzel, alkoholokkal, fenolokkal, savakkal s ms
protonforrsokkal ersen exoterm reakcit ad (10.1.1. c bra), hidrognfejlds kzben bomlik. Ezrt
ilyen tpus oldszerekben nem lehet ezzel a reduklszerrel dolgozni. Leggyakrabban a fentiekben
mr emltett ter tpus oldszereket alkalmazzk a laboratriumi s ipari gyakorlatban egyarnt.
A ltium-alumnium-hidrid s vz reakcijt kontrolllt krlmnyek kztt (inert atmoszfra
biztostsa a durrangz-kpzds megakadlyozsra) elssorban laboratriumi mretekben szoktk
kihasznlni aprotikus oldszerekben elfordul vznyomok eltvoltsra. (Megjegyzend, hogy az
oldszerek ily mdon trtn szrtsa nemcsak kltsges, de nehezen llapthat meg, hogy elegend
hidridet adtunk-e az adott trfogat oldszerhez. ter tpus oldszerek laboratriumi s ipari
mretekben trtn vzmentestsre a polris fmorganikus vegyletek reakciinak trgyalsakor
trnk ki rszletesen a 12. fejezetben.)
A ltium-alumnium-hidrid teres, tetrahidrofurnos oldata lls kzben zavaross vlhat, nem a
vznyomok miatti degradci, hanem rszben a lass nbomls miatt, rszben a reagens
kristlyosodsa miatt. Ugyanakkor a ltium-alumnium-hidrid szuszpenziban is reagl, elg, ha csak
egy kevs olddik be az adott oldszerbe. Problmt okozhat azonban, ha a kpzd komplex (ltium-
s alumnium-alkoholtok) rosszul olddik az adott oldszerben, s rvlik a reagens szemcskre.
A redukci folyamatt egy karbonilcsoporton mutatjuk be (10.1.3. bra):

10.1.3. bra: Karbonilcsoport redukcija LiAlH
4
reagenssel
A reakciegyenletbl lthat, hogy elvileg egymlnyi ltium-alumnium-hidrid ngymlnyi
karbonilvegylet redukcijra elegend. A gyakorlatban azonban nem mlnyi, hanem fl-egy
mlnyi reduklszert hasznlnak egy ml ketonhoz. Ennek okai kztt szerepel az elzekben emltett
nbomls, amely miatt mindig clszer kis felesleget alkalmazni. A korbban ugyancsak emltett tny,
miszerint a kpzd alkoholtok az oldatbl kivlva gtolhatjk a mg reaglatlan hidrid rszvtelt a
reakciban, szintn indokoljk a felesleg alkalmazst. A kvetkezmny: a redukci teljes lesz, de a
reakcielegy tartalmazhat reaglatlan ltium-alumnium-hidridet is. Emiatt a kpzdtt alkoholtok
(vagy amin komplexek) hidrolzisekor, amely nmagban is exoterm folyamat, heves htermel s
hidrogngz-fejldst eredmnyez folyamatknt jelentkezhet a reaglatlan vagy csak rszben
elreaglt hidrid bontsa is. Emiatt a ltium-alumnium-hidrides reakcielegy hidrolzist (bontst)
mindig inert atmoszfrban (nitrogn vagy argon) kell vgezni, intenzv hts s j kevers mellett. A
hidrid feleslegnek elbomlsa utn az alkoholtok hidrolzise mr szobahmrskleten is folytathat
vagy esetenknt melegtssel is segtik a teljes hidrolzist.
10.1.1. Reakcielegy-feldolgozsi megoldsok
A fentiek figyelembevtelvel az albbi mdokon szoks feldolgozni a ltium-alumnium-hidrides
redukcik reakcielegyeit:

a) elbonts vz-tetrahidrofurn keverkkel:
A vz s a tetrahidrofurn viszonylag jl olddik egymsban. A vzzel teltett tetrahidrofurn
(tulajdonkppen nagy higts vzknt szerepel) elszr a maradk hidriddel lp reakciba, gy
hidrogn gz s ltium-hidroxid, illetve alumnium-hidroxid kpzdik.

b) etil-acett hozzadsa a reakcielegyhez hidrolzis eltt:
Ez a mdszer azrt elnys, mert elkerlhet a nagymennyisg hidrogngz fejldse. Az etil-acett
a feleslegben lv ltium-alumnium-hidriddel kt ml etanoll redukldik. Nagy mltmeg
vegyletek redukcijakor a kpzd etanol s az esetleg feleslegben marad etil-acett ltalban nem
zavarja a termk kinyerst.

c) bonts optimlis mennyisg vzzel:
Ebben az esetben hevesebb reakcival kell szmolni, mint a tetrahidrofurn-vz keverk
alkalmazsakor, ezrt sokszor a hidrolzis els szakaszban kls htsre is szksg lehet az intenzv
kevertets mellett. Az optimlis vzmennyisg nem a bemrt ltium-alumnium-hidriddel ekvivalens (4
mlnyi) vizet jelenti, hanem ennl tbbet. A vz pontos mennyisgt elksrletekkel szoktk
meghatrozni. Vzfelesleg ugyanis mindenkppen kell a hidrolzis teljess ttelhez, de ha tl sok
vizet adunk a reakcielegyhez, akkor a kpzd alumnium-hidroxid glesedik, s a kocsonys anyag
a szerves fzist is magba zrja, nem lehet sztvlasztani a fzisokat. A tapasztalatok szerint
megtallhat az a vzmennyisg, amellyel a hidrolzis teljessge mellett jl leped alumnium-
hidroxid csapadk vlik le, s ez nyomszrn vagy ms mdon kiszrhet, esetleg a szerves fzis
leszvhat (dekantlhat) a lelepedett csapadkrl.

Megjegyzend, hogy az a) s b) pontokban felsorolt mdszerek alkalmazsakor is mindenkppen
szksges vz adagolsa a kpzdtt kovalens alumnium-alkoholt vagy amin komplexek
elbontshoz. Elfordulhat az is, hogy a hidrolzist hts kzben vagy szobahfokon kezdik, s az
optimlis mennyisg vz beadagolsa utn melegtssel teszik teljess a reakcit.
Fleg a laboratriumi gyakorlatban szoktk alkalmazni a teltett vizes soldatokat ltium-
alumnium-hidrides reakcielegyek megbontsra (Na
2
SO
4
, Seignette-s: klium-ntrium-tartart,
stb.). Ilyenkor a teltett soldat hozzadsakor a vz kmiai reakciban (pl. az alumnium- vagy ltium-
alkoholt bontsa alkoholl s fm-hidroxidd) kezd fogyni, a soldat tlteltett vlik, s a jl
kristlyosod s kezd kivlni. Ezen skrisztallitokra csapdik ki az alumnium-hidroxid, s gy jl
szrhet csapadkhoz jutnak.

d) bonts savas vzzel (igen heves reakci!):
A vizes ssavval vgzett bonts egyik htrnya a vrhat rendkvl heves reakci, ezrt csak elbonts
(lsd fenti a) vagy b) pontok) utn clszer alkalmazni. Msik htrnya lehet az, ha a termk olyan
alkohol, amely savas kzegben knnyen elimincis reakciba lp. Ilyenkor vzkilpssel teltetlen
vegylet kpzdhet mellktermkknt. Elnye, hogy megfelel tmnysg savval elkerlhet a
glesed alumnium-hidroxid-csapadk kpzdse (ugyanis vzoldkony alumnium-oxikloridok
keletkeznek).

e) bonts lgos vzzel:
Elvileg ez az t is kvethet, ekkor vagy kiszrik a kpzd alumnium-hidroxidot vagy megfelel
tmnysg ntrium-hidroxiddal ntrium-alumintot kpznek.
10.1.2. A ltium-alumnium-hidrides reakcik kivitelezse
A kszlket gondosan kiszrtjk, majd inertizljk (rszleteket lsd a polris fmorganikus
vegyleteket trgyal fejezetben). A clszeren nem vizes vagy alkoholos hkzl folyadkot
tartalmaz dupliktort (intenzv htsi s ftsi lehetsgek) sokszor refluxfeltttel is elltjk.
Beadagoljk a 0,05% alatti vztartalm, lehetleg peroxidmentes oldszert, majd hts s kevertets
kzben beadagoljk a ltium-alumnium-hidridet (tabletta vagy az adott oldszerben oldd tasakok
formjban). Termszetesen elre gyrtott reagens oldat esetn azt tltik a kszlkbe.
Ezutn szoks a szubsztrtumot, illetve ennek oldatt beadagolni kontrolllt hfokon kever-
tetssel. A redukland anyagtl fggen beadagols utn esetleg 1-2 ra forrals (reflux) is szksges
lehet a redukci teljess ttelhez. A reakci vgbemenetelt a reakcielegybl vett mintk ana-
lzisvel ellenrzik, majd a reakcielegyet lehtik.
Ha nem egy adag (egy sarzs) anyag ellltsa a cl, hanem tbb adagban folyik a gyrts, akkor a
reakcielegy bontst, ha lehet, kln kszlkben vgzik (nem vizezik ssze a szraz berendezst). A
bontst a fent lert mdok egyikvel, vagy azok kombincijval hajtjk vgre, s a termket ltalban
a szerves fzisbl beprlssal nyerik, vagy savas bonts esetn (ha pl. amint lltanak el) a savas st
kristlyostjk.
10.1.3. I pari pldk
a) 11-Dehidro-tesztoszteron-3-enol-etilter ellltsa:
Az antiandrogn hats szteroid ellltshoz a C(3) helyzet karbonilcsoportot enolter formjban
vdik, majd tetrahidrofurnban hidegen redukljk hidroxilcsoportt a C(17) karbonil funkcit
(10.1.3.1. bra). A ltium-alumnium-hidrid s a ntrium-borohidrid reaktivitsnak s az utbbi
szelektivitsnak rzkeltetsshez ezt a reakcit rdemes sszehasonltani a ntrium-borohidriddel
megvalsthat szelektv C(3)-karbonil redukcival (lsd a 10.2.2. pontban), ahol a pregnn-3,11,20-
trion a kiindul vegylet [2].

10.1.3.1. bra: 11-Dehidro-tesztoszteron-3-enol-etilter ellltsa
b) Az A-vitamin-szintzis zrlpse:
A zsroldkony vitaminok csaldjba tartoz A-vitamin rendkvl fontos tbbek kztt a
ltsfunkcik psgnek fenntartsa s sok ms letfunkci szempontjbl. A terpnszrmazkot
szintetikusan is ellltjk. A szakirodalombl ismert szmos szintzist kzl az egyik, tudomny-
trtneti jelentsg eljrsban a zrlps a megfelel karbonsav ltium-alumnium-hidrides
redukcija volt primer alkoholl. Ez volt az els olyan ipari mretekre tervezett szintzis 1947-ben,
ahol a nemrg felfedezett ltium-alumnium-hidridet szndkoztak alkalmazni [3].
A szabad karbonsavak redukcijakor termszetesen szmolni kell azzal, hogy elszr exoterm
reakciban a sav ltiumsja keletkezik. Ez olddik az alkalmazott ter tpus oldszerben s a
redukci kvantitatven vgbemegy.

10.1.3.2. bra: Az A-vitamin-szintzis zrlpse
c) Savamidok s nitrilek redukcija aminn (10.1.3.3. bra):

10.1.3.3. bra: Primer aminok ellltsa savamidok s nitrilek ltium-alumnium-hidrides redukcijval
A Chinoin Gygyszergyrban gyrtott gygyszerek kzl a drotaverine (simaizomgrcs-old)
szintzisnek egyik intermedierjnek, a 2-(3,4-dietoxifenil)etil-aminnak, illetve a papaverine (rgrcs-
old hats) s a verapamil (rtgt hats) szintzisben is kulcsintermedier homoaminnak (2-
(3,4-dimetoxifenil)etil-amin) az ellltsra is hasznlhat a ltium-alumnium-hidrides redukci
(10.1.3.4. bra). Ma mr ezeket a redukcikat katalitikus ton valstjk meg (H
2
/Raney-Ni, ammnia
hozztttel, lsd 2.2.1. fejezetben is).

10.1.3.4. bra: A homoamin (R = Me) s a 2-(3,4-dietoxifenil)etil-amin (R = Et) intermedierek
ellltsa a megfelel nitrilek ltium-alumnium-hidrides redukcijval.
d) Benziloxikarbonil csoport redukcija:
A Pfizer cg egyik szabadalmaztatott eljrsa szerint egy szerotonin (5-HT
1
) receptor agonista
hats szer szintzisben vdcsoport eltvoltsra hasznljk a ltium-alumnium-hidridet (10.1.3.5.
bra). [4] Ez a fajta redukci azrt elnys jelen esetben, mert a katalitikus hidrognezs krlmnyei
kztt reduktv dehalognezs is bekvetkezhetne.

10.1.3.5. bra: Egy pirrolidinoindol-szrmazk vdcsoportjnak talaktsa ltium-alumnium-hidriddel
e) 1-Aril-2-nitropropnek redukcija:
Az aroms gyrn egy vagy kt fluoratomot tartalmaz amfetaminszrmazkok (Parkinson-kr-
ellenes szerek) szintzisben ugyancsak ltium-alumnium-hidridet hasznlnak a nitropropn egysg
redukcijra (10.1.3.6. bra) [5]. A reakciban nemcsak a nitrocsoport redukldik, hanem a ketts-
kts is. Izollt kettsktsek s aroms rendszerek teltsre a ltium-alumnium-hidrid nem alkalmas,
de az 1-aril-2-nitropropnek esetben a nitrocsoport aminn trtn redukcija sorn egy enamin
kpzdik, amely a mezomer szerkezeteknek megfelelen knnyen redukldik a clvegylett.

10.1.3.6. bra 1-Aril-2-nitropropnek redukcija ltium-alumnium-hidriddel
10.2. A ntrium-borohidrides redukci
A reagenst ntrium-hidridbl s trimetoxibornbl (vagy trimetil-bort) lltjk el (10.2.1. bra).

10.2.1. bra: A ntrium-borohidrid ellltsa s hidrolitikus reakcii.
A ntrium-borohidrid szilrd, fehr por. A ltium-alumnium-hidridnl kevsb reakcikpes. Ez
egyben a vele val munkt is knnyti, hiszen nem kell tartani a leveg nedvessgvel trtn heves
reakcitl sem.
Lgos, semleges vizes vagy alkoholos kzegben lassan bomlik, savas kzegben azonban hevesen
reagl (10.2.1. bra). Emiatt savas kmhats oldszer nem hasznlhat.
A fentiek alapjn ntrium-borohidriddel ltalban vzben, alkoholokban (etanol, metanol),
piridinben, esetenknt dietil-terben vagy terahidrofurnban dolgoznak. Protikus oldszerek alkal-
mazsakor mindig hidegen, frissen ksztett s feleslegben vett ntrium-borohidrid-oldattal clszer a
reakcit vgezni, mert a lass hidrolzis folyamatosan fogyasztja a reagenst. Ugyanakkor a vizes vagy
alkoholos kzeg alkalmazsa azrt is elnys, mert ezekben az oldszerekben a ntrium-borohidrid jl
olddik.
A ntrium-borohidrid reaktivitsa Lewis-savakkal (AlCl
3
, SnCl
2
, stb.) nvelhet. Ezek
jelenltben a ltium-alumnium-hidriddel sszemrhet reaktivits, ezrt ilyenkor csak szraz,
aprotikus oldszereket lehet hasznlni (pl. terek).
A korbban emltetteknek megfelelen ez a reagens elssorban aldehidek, ketonok, alkoholokk
trtn redukcijra alkalmas. Esetenknt szterek, ms savszrmazkok is alkoholl reduklhatk
vele.
10.2.1. A ntrium-borohidrides reakcik kivitelezse
ltalban a redukland vegylet alkoholos (esetleg teres) oldathoz hts kzben adagoljk a
frissen, hidegen elksztett ntrium-borohidrid vizes vagy vizes/alkoholos oldatt. Adagols utn
utreagltats, esetleg melegts is szksges lehet a reakci teljess ttelhez. Primer termkknt
ebben az esetben is alkoholtok, illetve bortok keletkeznek (10.2.1.1. bra) amelyeket hidrolizlni
kell. A bontst vzzel lehet vgezni, de a reagens feleslegnek alkalmazsa miatt clszer inert
atmoszfrban vgezni a hidrolzist is, a hidrognfejlds miatt. A hidrolzis sorn keletkez brsav,
illetve ntrium-bort olddik vzben, nincs glkpzds, ezrt is szvesebben alkalmazzk ezt a
reagenst ahol lehet a ltium-alumnium-hidrid helyett.

10.2.1.1. bra: Karbonilvegyletek redukcija ntrium-borohidriddel
10.2.2. Ipari pldk
a) Pregnn-3,11,20-trion szelektv redukcija:
A gyulladsgtl kortikoszteroidok s ms szternvzas gygyszerhatanyagok szintzisben fontos
pregnn-3,11,20-trion C(3)-helyzetben szelektven reduklhat a megfelel diketonn ntrium-
borohidriddel vagy ntrium-borohidridbl s kalcium-kloridbl in situ kpzett kalcium-borohidriddel
(10.2.2.1. bra) [6]. Ez a reakci jl mutatja a ntrium-borohidrid szelektivitst, ha a 10.1.3.1. brn
vzolt ltium-alumnium-hidrides reakcival vetjk ssze.

10.2.2.1. bra: Pregnn-3,11,20-trion szelektv redukcija ntrium-borohidriddel
b) Salbutamol ellltsa:
A hrgtgt hats salbutamol szintzisnek mindkt utols lpse redukci. Elszr ntrium-
borohidriddel redukljk alkoholl a 10.2.2.2. brn lthat intermedier karbonilcsoportjt, majd az N-
benzil vdcsoportot katalitikus hidrognezssel tvoltjk el. Megjegyzend, hogy ezt a hatanyagot
racm formban hoztk forgalomba.

10.2.2.2. Salbutamol ellltsa a megfelel oxovegyletbl ktredukcis lpsben
b) Clemastine-szintzis:
A clemastine H
1
receptor antagonista vegylet, elssorban sznantha s ms allergis tnetek
kezelsre alkalmaztk. A Novartis cg termkt korbban az EGIS is gyrtotta. Br mr szmos
orszgban kivontk a forgalombl, az albbi szintzis pldk jl illusztrljk egy hatanyag
kulcsintermedierjnek klnbz szintzisutakon trtn ellltst. A 10.2.2.3. brn a hatanyag
szerkezett s az N-metil-2-pirrolidinoetanol intermedier hagyomnyos szintziston trtn
ellltst (ntrium-borohidrides redukcit tartalmaz szintzissor) tntettk fel.

A 10.2.2.4. brn a hidroxietil-pirrol intermedier fmorganikus reakciton megvalsthat
szintzise lthat. Ez utbbi hrom lpsbl ll, szemben az elz szintzis hat lpsvel. Az N-
metilpirrol o-helyzet metalllsa s a ltiumorganikus intermedier oxirnnal trtn reakcija egy
ednyben megvalsthat. A pirrolgyr teltse katalitikus hidrognezssel vgezhet ugyangy, mint
az elz esetben.


10.2.2.3. bra: A clemastine intermedierjnek szintzise hagyomnyos ton

10.2.2.4. bra: Clemastine intermedier ellltsa fmorganikus ton
A ltium-alumnium-hidrid s a ntrium-borohidrid gygyszerhatanyagok szintzisben trtn
alkalmazsra tbb szz plda tallhat a szakirodalomban. Sok eljrsban segdreagensek, pl. Lewis-
savak alkalmazst is lerjk. A jelen fejezetben zrpldaknt egy antibakterilis szer intermedier-
jnek szintzisrszlett emltjk. A gemifloxacin nev antibiotikum (az USA-ban 2003-ban vezettk
be, mint az akkor leghatsosabb kinolon tpus antibakterilis szerek egyikt) oldallncnak
ellltsakor mindkt reduklszert alkalmazzk egyms utn egy karbonilcsoport, majd pedig egy
nitrilcsoport redukcijra (10.2.2.5. bra). [7]

10.2.2.5. bra: A gemifloxacin oldallnc szintzisnek rszlete
(Boc: terc-butoxikarbonil vdcsoport)
10.3. A MeerweinPonndorfVerley-redukci / Oppenauer-oxidci
Karbonilvegyletek (aldehidek s ketonok) szelektv redukcijra, illetve alkoholok oxidcijra
alkalmas mdszer. A hidridion az alumnium-alkoholt (legtbbszr izopropilt) oxignhez kapcso-
ld sznatomjrl vndorol t a redukland vegylet karbonil sznatomjra. Ebben a hididtmenetben
fontos indt tnyez a karbonil oxign s az alumniumatom kztt ltrejv donor-akceptor kapcsolat.
A reduklszert fmalumnium megfelel alkoholban (pl. izopropil-alkoholban) trtn oldsval
lltjk el (10.3.1. bra). A fm olddsa csak akkor indul meg, ha a fellett passzivl oxidrteget
megbontjk, pldul katalitikus mennyisg higany-klorid hozzadsval. Az alumnium-triizopropilt
kovalens fm-oxign ktseket tartalmaz, vkuumban desztilllhat, szobahmrskleten megszilr-
dul szntelen folyadk. A gyakorlatban a reagenst az alkalmazott vzmentes alkohol (pl. izopropil-
alkohol) feleslegben ksztik el, s izolls nlkl, alkoholos oldatban viszik tovbb a redukciba.

10.3.1. bra: Az alumnium-triizopropilt ellltsa
A karbonilvegylet redukcija reverzbilis folyamat, melyben a reduklszer alumnium-
triizopropiltnak elszr egyik (ksbbikben akr mindhrom) izopropoxi csoportjnak oxignhez
kapcsold sznatomjrl kerl t a hidridion a karbonil sznatomra, s gy egy j alumnium-
alkoholt, valamint egy j karbonilvegylet (jelen esetben aceton) kpzdik (10.3.2. bra).

10.3.2. bra: A MeerweinPondorfVerley-redukci mechanizmusnak vzlata
Ahogy emltettk, a reakcit nagy izopropil-alkohol-feleslegben mint oldszerben szoks vgezni,
ezrt sokszor a reduklszer alumnium-triizopropiltot nem is reagensknt, hanem kataliztorknt
tntetik fel a brutt reakciegyenletben, hiszen a szubsztrtumbl keletkez alkoxid-csoport knnyen
izopropoxi-csoportra cserldhet a rekacielegyben (10.3.3. bra)

10.3.3. bra: A MeerweinPondorfVerley-redukci brutt reakciegyenlete
A 10.3.3. brn feltntetett egyenslyi reakcit a legillkonyabb komponens izopropil-alkohol
alkalmazsa esetn az aceton folyamatos kidesztilllsval lehet a redukci irnyba (jobbra) eltolni.
A folyamat vgpontjt az acetonkpzds megsznse jelzi. Ezt fleg ipari kszlkekben nem lehet a
forrsppont emelkedsbl pontosan meghatrozni, hiszen a nagy feleslegben lv izopropil-alkohol
(forrpontja 81-83
o
C) mellett egymlnyi karbonilvegylet redukcijakor egymlnyi aceton kpzdik
(forrpontja 55-57
o
C), amely ugyan jval illkonyabb, mint az izopropil-alkohol, de vele egytt
desztilll. Ezrt a desztilltumbl idnknt mintt vesznek, s oxim-titrlssal vagy az acetonban lv
karbonilcsoportra jellemz sznreakcival (pl. 2,4-dinitrofenilhidrazinos prba) dntik el, hogy van-e
mg aceton a desztilltumban.
Ha oxidcira kvnjk hasznlni a reakcit, akkor legtbbszr ciklohexanol/ciklohexanon
rendszert hasznlnak (Oppenauer-oxidci, balra toljk el a 10.3.3. brn lv egyenslyi reakcit). A
ciklohexanon kevsb illkony, mint az aceton, s a redox egyenslyhelyzete a ciklohexanol/
/ciklohexanon redoxpotencilja miatt ltalban eleve a szubsztrtumbl kpzd oxovegylet nagyobb
mennyisge irnyba ll be.
Mellkreakcik legtbbszr nincsenek, de rzkeny vegyleteknl elfordulhat a kataliztor
bzikussga miatt aldol tpus reakci. Aldehid redukcijakor Tyiscsenko-reakci lphet fel (lsd a
szerveskmia-kurzusok anyagban), ha apolros oldszerben (pl. toluol) dolgozunk. Emellett
elfordulhat, hogy a termk alkohol dehidratldik olefinn. Szteroidok Oppenauer-oxidcijakor
idnknt kettskts vndorlst figyeltek meg.
10.3.1. A MeerweinPondorfVerley-redukci kivitelezse
A reakcit, ahogyan mr emltettk, legtbbszr izopropil-alkoholban valstjk meg. Specilis
esetekben toluolt vagy xilolt is alkalmaznak. Elszr az abszolt alkoholban oldjk a nagy tisztasg
(99,99%) alumniumgranultumot (az EGIS-ben ezt a villanyvezetk minsg alumnium- drt
aprtsval nyertk), majd hozzadjk a ketont (aldehidet), s lass forrals kzben a kpzd acetont
kidesztillljk. Vgpontjelzs: a desztilltumban nem mutathat mr ki aceton (2,4-dinitro-fenil-
hidrazinos prba).
ltalban egy ml karbonilvegylethez 0,25-0,5 ml alumnium-triizopropiltot alkalmaznak. A
reakci vgn a felesleges oldszert ledesztillljk, s a maradk alumnium-alkoholtot hidrolizljk.
Pusztn vizes vagy lgos hidrolzis esetn alumnium-hidroxid, glesed csapadk keletkezik, amely a
ltium-alumnium-hidrides redukcik feldolgozsnl lertakkal azonos problmt okoz. A gleseds
elkerlse rdekben, ha lehet, inkbb savas vizes (pl. ssav) bontst alkalmaznak.
10.3.2. Ipari pldk
A MeerweinPonndorfVerley-redukci kemoszelektivitst jl mutatjk az albbi pldk. A
pldkban szter-, illetve nitro- s savamidcsoportok mellett szelektven csak a karbonilcsoportot
redukljk alkoholl.

a) |-hidroxi-vajsav-etilszter ellltsa:
A clvegylet szmos illatanyag komponense, aromaalkotja lehet. Emellett gygyszeripari
intermedierknt is alkalmazst nyert. Ellltsa a megfelel |-oxo-vajsav-etilszterbl a
kemoszelektv MeerweinPonndorfVerley-redukcival valsthat meg (10.3.2.1. bra).

10.3.2.1. bra: |-hidroxi-vajsav-etilszter ellltsa MeerweinPonndorfVerley-redukcival
b) Chloramphenicol (antibiotikum) intermedier redukcija:
A chloramphenicol nev antibiotikumot tbb mint 25 ven t (az 1980-as vek kzepig) gyrtotta az
EGIS Gygyszergyr. A vilg j minsg chloramphenicoljnak mintegy 20-25%-a kszlt
haznkban. A nyolcvanas vek msodik felben j, knai gyrtk jelentek meg a piacon olcs
vgtermkkel. Ekkor a gyrtst az EGIS-ben lelltottk. A gyrteljrs igen tanulsgos pldja a
nagy volumen gygyszeipari szintziseknek. A szintzis redukcis lpseknt azrt alkalmaztk a
MeerweinPondorfVerley-redukcit, mert ez kemoszelektivitsa mellett (nem reduklja a nitro-
csoportot s a savamid funkcit sem) sztereoszelektv is volt. Az n. aminoketon intermedier
(10.3.2.2. bra) primer hidroxilcsoportja ugyanis koordincis ktst ltest a reagens kzponti
fmatomjval (Al), s gy egy olyan gyrs intermedier jn ltre, amelyben a hidridion csak az
oxocsoport egyik oldala fell kzelthet. Ennek ksznheten egy adott konfigurcij aminoketonbl
csak egyfajta aminodiol hidroklorid keletkezik, vagyis a racm aminoketonbl csak egy racm
keverk (R,R s S,S) kpzdik az elvileg lehetsges ngy sztereoizomer kzl (nem kpzdik R,S s
S,R).

10.3.2.2. bra: A chloramphenicol aminoketon intermedierjnek redukcija
A redukcit izopropil-alkoholban forralssal, illetve a kpzd aceton folyamatos kidesztil-
llsval valstottk meg, majd a felesleges izopropil-alkohol eltvoltsa s vizes-ssavas hidrolzis
utn az (R,R, S,S)-aminodiol ssavas st (1R,2R+1S,2S)-1-(4-nitrofenil)-2-amino-propn-1,3-diol-
hidroklorid st) kristlyostssal nyertk ki a reakcielegybl.

A MeerweinPondorfVerley-redukci sztereoszelektivitsa volt az alapja annak az enantio-
szelektv eljrsnak, amit az 1980-as vek kzepn tanszknkn kidolgoztunk. Megoldottuk az
optikailag aktv aminoketon ellltst a racm vegyletbl kiindulva msodrend aszimmetrikus
transzformcival (rszletesen lsd a 11. fejezetben). Az (R)-aminoketonbl termszetesen csak a
szmunkra hasznos (R,R)-aminodiol keletkezett a fenti redukci krlmnyei kztt. Az j eljrs
ipari megvalstsra azonban az igen olcs (br kevsb j minsg) knai termk megjelense miatt
nem kerlt sor.
Megjegyzend, hogy a chloramphenicol igen hasznos antibiotikum pl. hbors srlsek keze-
lsekor, mert viszonylag szles hatsspektrum, knnyen, olcsn elllthat s jl eltarthat, tovbb
kevs a szerre tlrzkeny egyed. Ugyanakkor a ngy sztereoizomer kzl csak az (R,R)-izomer a
megfelel hats, a tbbi izomer mjkrost, s egyb toxikus mellkhatsai is vannak.
10.4. Redukcik diizobutil-alumnium-hidriddel (DIBAL-H)
A diizobutil-alumnium-hidridet (DIBAL-H) 1962 ta alkalmazzk az ipari gyakorlatban [8]. Nagy
elnye, hogy olyan folyadk, amely jl olddik apolros szerves oldszerekben (pl toluolban), s ez
nem mondhat el a ltium-alumnium-hidridrl s a ntrium-borohidridrl sem.

A DIBAL-H reagens triizobutil-alumnium dimer hevtsvel llthat el, amikor a |-hidrid
elimincis reakci mellktermkeknt izobutiln kpzdik (10.4.1. bra).

10.4.1. bra: DIBAL-H ellltsa
A DIBAL-H reagens maga is dimerknt van jelen oldatban, a kt alumniumatomot kt hidridhd
kapcsolja ssze. [9]
Redukcis erejre jellemz, hogy nemcsak karbonilvegyletek, karbonsavszrmazkok, hanem
ortoszterek, epoxidok, imidek s akr terminlis olefinek is reduklhatk segtsgvel.
Sok szelektv redukci valsthat meg vele. gy pldul egy ekvivalensnyi reduklszerrel
karbonsav-szterek aldehidekk alakthatk, de kt ekvivalensnyi reagenssel a megfelel alkoholhoz
juthatunk. Tbbfunkcis vegyletek talaktsnl is jl kihasznlhat a reagens szelektivitsa.
Szelektven reduklja a karbonil- s nitrilfunkcikat kettsktsek, halogn helyettestk, ketlok,
terek, nitrocsoportok mellett. Acetilnekhez cisz-addcival kapcsoldik, s a sztrikusan gtolt
ketonok redukcija is megvalsthat vele.
Htrnya, hogy igen gylkony, reaktv vegylet, ezrt szigoran csak szraz, inert atmoszfrban
szabad vele dolgozni. Pirofros anyag, nemcsak nmagban, hanem 20%-osnl tmnyebb toluolos
oldatban is ngyulladsra kpes, ha levegvel rintkezik. Ezrt az ipari gyakorlatban csak specilis
esetekben, kln ilyen tpus reakcikra felszerelt zemegysgekben dolgoznak vele. Leggyakrabban
toluolos oldat formjban szlltjk s hasznljk fel.
10.4.1. Alkalmazhat oldszerek
A DIBAL-H elegyedik a legtbb sznhidrogn tpus oldszerrel (pl. hexn). Gyakran adnak mell
aroms sznhidrogn oldszert (pl. toluolt), hogy a redukland szubsztrtum olddst biztostsk.
ter tpus oldszerek ugyancsak alkalmazhatk, azonban a DIBAL-H terben, tetrahidro-
furnban vagy ms hasonl tpus oldszerben trtn oldsakor nagy h szabadul fel (oldsh), ezrt
intenzv hts kzben kell vgezni az teres hgtst. Magasabb hmrskleten (100
o
C kzelben) a
DIBAL-H hastja az terktseket, s robbansveszlyes mellktermkek kpzdhetnek, ezrt nem
szabad ter tpus oldszerek jelenltben melegen dolgozni vele.
Ugyanakkor az teres komplexkpzs cskkenti a DIBAL-H reaktivitst, ezltal mg szelek-
tvebb redukcikra kpes, mint sznhidrogn oldszerekben.
Kt halognezett okldszer is alkalmazhat a DIBAL-H-val vgzett reakcikhoz. Ezek a
diklrmetn s a klrbenzol, amelyek akr sajt forrpontjukon is stabilak, ellenllnak a DIBAL-H
hatsnak nhny rn t. Ennek ellenre az iparban kerlik ezeknek az oldszereknek a hasznlatt.
10.4.2. A reakcik kivitelezse, reakcielegyek feldolgozsa
A szakirodalomban szmos receptra tallhat DIBAL-H-val vgzett redukcira. Minden esetben
vzmentes oldszerekben, szraz, inertizlt kszlkekben, folyamatosan biztostott inert atmoszfra
alatt kell dolgozni.
Clszersgi okokbl a reagens oldathoz adagolhatjk a szubsztrtum pldul vzmentes
sznhidrogn vagy ter tpus oldszerrel kszlt oldatt, hts s kevers kzben. A legtbb reakci
nhny ra alatt vgbemegy. Ezutn clszeren metanollal vgzik a reagens feleslegnek, valamint az
izobutilcsoport s az alumnium kztti ktsek elbontst, vgl kvetkezhet a hidrolzis, amelyet a
ltium-alumnium-hidrides redukciknl elmondottakkal analg mdon lehet vgezni. Ha a termk
savra nem rzkeny, akkor a metanolos elbonts utn hg savval is vgezhet a hidrolzis, s gy
elkerlhet a glesed alumnium-hdiroxid keletkezse.
Aldehidek s ketonok redukcijakor ltalban egymlnyi reagens szksges egymlnyi karbonil-
vegylethez, s az adagolsi sorrendtl fggetlenl igen j hozamokkal kpzdnek a megfelel
alkoholok. Ilyenkor mindig az alumniumatomhoz kapcsold egy hidridion lp t a karbonilcsoport
sznatomjra (10.4.2.1. bra).

10.4.2.1. bra: Karbonilvegyletek redukcija DIBAL-H reagenssel
A reagens egyik gyrtjnak laboratriumban (Akzo-Nobel Co.) megfigyeltk, hogy a
benzaldehid redukcija sorn hrommlnyi karbonilvegylet redukldott egymlnyi reagenssel, s
kzben izobutiln fejldtt. Ez gy lehetsges, hogy a redukciban nemcsak az alumniumhoz
kapcsold hidridion vesz rszt, hanem a kt izobutilcsoport |-hidrognjei is hidridforrsknt
szerepelnek ebben a reakciban (10.4.2.2. bra). Megllaptottk azt is, hogy az utbbi reakci
kivltshoz megfelel reaktivits karbonil sznatom szksges. Ha pldul a benzaldehid p-
metoxicsoportot tartalmazott (+M effektus elektronkld csoport), akkor egymlnyi DIBAL-H csak
egymlnyi aldehid redukcijhoz volt elegend. Mindenesetre ez a plda felhvja a figyelmet arra,
hogy esetenknt a reagens nemcsak egy hidridion tadsra kpes.

10.4.2.2. bra: Benzaldehid redukcija DIBAL-H reagenssel
10.4.3. Ipari pldk
A kvetkez pldkat gy vlogattuk, hogy a reagessel elrhet klnbz szelektivitsokat (kemo-,
regio-, sztereoszelektivits) szemlltessk.

a) Gyrs tioszter szelektv redukcija:
Egy gygyszeripari intermedier ellltsnl pldul (10.4.3.1. bra) a vegyletben lv kt
oxocsoport eltr elektronikus krnyezete miatt sikerlt a knatom melletti karbonilcsoport szelektv
redukcijt megvalstani [10].

10.4.3.1. Gyrbe zrt tioszter szelektv redukcija DIBAL-H reagenssel
b) |-hidroxi-ketonok redukcija
A syn-1,3-diolok (10.4.3.2. bra) kulcsintermedierjei a klnbz sztatinoknak, amelyeket a
koleszterinszint cskkentsre alkalmaznak gygyszerknt. Egy japn eljrs szerint a megfelel |-
hidroxi-ketonok dnten ilyen diolokk alakthatk a DIBAL-H reagenssel vgzett sztereoszelektv
redukcival. A szelektivits oka hasonl a MeerweinPondorfVerley-redukcinl trgyaltakkal: a
hidroxilcsoport keltot kpez az alumniumatommal. [11]

10.4.3.2. bra: |-Hidroxi-ketonok sztereoszelektv redukcija DIBAL-H reagenssel
c) Karbonsavszterek redukcija aldehidekk:
Mr az 1960-as vekben felismertk, hogy szmtott mennyisg DIBAL-H reagenssel mind az
alifs, mind az aroms karbonsavak s szterek aldehidekk reduklhatk (10.4.3.3. bra). [12] A
redukcikat -70
o
C-on sznhidrogn oldszerekben vgeztk, s gy 4590% kztti hozamokkal
kaptk meg a megfelel aldehideket. ter tpus oldszerekben a kitermels valamivel kisebb volt.
Magasabb hmrskleten, ktmlnyi DIBAL-H reagenssel a megfelel alkoholt lehet ellltani j
hozamokkal.

10.4.3.3. bra: Karbonsavak s szterek szelektv redukcija aldehidekk, illetve alkoholokk
jabban ezt a reakcit alkalmazzk specilis gyrs szterek flacetll trtn redukcijban. A
10.4.3.4. brn szerepl laktonok a latanoprost s travoprost nev prosztaglandin-szrmazkok
ellltsnak kulcsintermedierjei. A prosztaglandinok tbbfle hatssal is rendelkez termszetes
anyagok, illetve ezek szintetikus analogonjai, amelyeket gygyszerknt alkalmaznak. A latanoprost s
travoprost pldul zldhlyog kezelsben hasznlhat a szemnyoms cskkentsre. [13]

10.4.3.4. bra: Prosztaglandin intermedierek ellltsa laktonok
DIBAL-H reagenssel vgzett redukcijval
d) Amidok redukcija aldehidd s/vagy aminn:
Egy USA szabadalmi lers szerint [14] a DIBAL-H tetrahidrofurnban primer aminn s
karbonilvegylett kpes reduklni a 10.4.3.5. brn lthat ltalnos kplet savamidokat.

10.4.3.5. bra: Savamid reduktv hastsa DIBAL-H reagenssel
A DIBAL-H reakcija N,N-diszubsztitult savamidokkal is a fentieknek megfelelen jtszdik le,
termszetesen szekunder amin keletkezse kzben.
A karbonilcsoport teljes redukcijt DIBAL-H reagenssel ilyen savamidok esetben csak magas
hmrskleten tudtk megvalstani (10.4.3.6. bra). [12]

10.4.3.6. bra: Savamidok talaktsa tercier aminn DIBAL-H reagenssel magas hmrskleten
Helyettestetlen savamidok (10.4.3.6. bra, R=R=H) primer aminn trtn redukcija
valamivel enyhbb krlmnyek kztt (kb. 110
o
C-on) megy vgbe ezzel a reagenssel. Ez utbbi kt
reakci egyben azt is jelzi, hogy a savamidok aldehidekk s aminokk trtn bontsa enyhe
krlmnyek kztt nagy szelektivitssal valsthat meg.

e) Nitrilek redukcija DIBAL-H reagenssel:
Karbonsav-nitrilek redukcijakor ugyancsak aldehidekhez jutnak, ha a reakcit enyhe
krlmnyek kztt egy mlekvivalensnyi DIBAL-H reagenssel vgzik. Benzoesav-nitrilbl pldul
25
o
C-on 90% feletti termelssel lehet gy benzaldehidhez jutni. Ha ugyanezt a reakcit kt
mlekvivalensnyi reduklszerrel, 110
o
C-on hajtjk vgre, akkor benzilamin keletkezik 93%-os
hozammal (10.4.3.7. bra).

10.4.3.7. bra: Benzonitril redukcija klnbz hmrskleten klnbz mennyisg DIBAL-H
reagenssel (interaktv animci)
A fenti pldk s a ltium-alumnium-hidriddel, illetve ntrium-borohidriddel vgezhet, korbban
emltett redukcik sszevetsbl lthat, hogy a DIBAL-H valban egy klnleges szelektivits
reagens. Az n. szraz technolgikra (vzmentes, inert atmoszfrt ignyl technolgik) megfe-
lelen felszerelt zemekben alkalmazni lehet drga, specilis gygyszer-intermedierek, hatanyagok
ellltsra.
10.5. Redukcik ntrium-cianoborohidriddel
A ntrium-cianoborohidrid Na(CN)BH
3
szntelen kristlyos vegylet, amely alkalmas aldehidek,
ketonok, oximok, enaminok redukcijra, de jabban elssorban iminek redukcijra hasznljk, s
gy reduktv aminlsi reakcikat valstanak meg segtsgvel. Mivel az imnium ionok reduk-
cijnak sebessge ltalban jval nagyobb, mint a ketonok vagy aldehidek redukcijnak sebessge,
ezrt a reduktv aminlsok knnyen, egy ednyben megvalsthatk a megfelel karbonilvegylet, az
amin s a ntrium-cianoborohidrid keverkvel (10.5.1. bra). [15]
A reagenst gyakran hasznljk hidrogenolitikus reakcikban is, pldul acetlok nyitsra.

10.5.1. bra: Reduktv aminlsi reakci ntrium-cianoborohidriddel
A ntrium-cianoborohidridet ntrium-cianidbl s bornbl lltjk el (ntrium-borohidrid s
higany-cianid reakcijban is ez a reagens kpzdik).
A reagensben lv elektronszv nitrilcsoportnak ksznheten a [B(CN)H
3
]
-
anion sokkal
kevsb nukleofil, mint a [BH
4
]
-
anion a ntrium-borohidridben. [16]
A reagens semleges vagy lgos pH-n viszonylag stabil vizes oldatban is. Ezrt, a ntrium-
borohidridnl lertak szerint alkalmazhat reduktv aminlsi reakcikban (Borch-reakci). [17] Savas
kzegben a reagensbl hidrogn-cianid szabadul fel, ezrt a vele vgzett munknl erre mindig
tekintettel kell lenni.
A ntrium-cianoborohidrid nemcsak vzben, de alkoholokban s tetrahidrofurnban is jl olddik,
s a prtikus oldszerekben semleges vagy lgos kzegben csak lassan bomlik, ezrt ilyen old-
szerekben lehet alkalmazni.
10.5.1. Ipari plda
Szternvzas vegyletek szintzisben igen fontos az egyes oxofunkcik szelektv talaktsa. A
10.5.1.1. brn lthat androsztn-3,17-dion sztrikusan kevsb rnykolt C(3) karbonilcsoportja
ammnium-acett s ntrium-cianoborohidrid segtsgvel szelektven primer aminocsoport
konvertlhat. [18] Az aminoszteroidok antibakterilis s egyb hats gygyszerhatanyagok
intermediejei lehetnek. [16]
A reakcielegyek hidrolitikus feldolgozsakor a ntriumborohidridnl lertak szerint lehet eljrni,
de mindig figyelemmel kell lenni a cianidion jelenltre, s gondoskodni kell ennek rtalmat-
lantsrl (a cianidos szennyvizek kezelsrl bvebben a Strecker-szintzis kapcsn tesznk emltst
a 4.7. fejezetben).


10.5.1.1. bra: Androsztn-3,17-dion reduktv aminlsa ntrium-cianoborohidrid segtsgvel
10.6. Redukcik bornkomplexekkel
A born (BH
3
) terahidrofurnnal, szndiszulfiddal, pirokatechinnel s ms segdanyagokkal alkotott
komplexeinek oldatai sok gygyszeripari szintzisben szerepelnek, mint szelektv reduklszerek.
Alkalmazsukra szmos plda tallhat a szakirodalomban. Karbonilvegyletek, savszrmazkok
(szerek, amidok, nitrilek stb.) hidroxil-, illetve aminocsoportokk trtn talaktsra tallhat a
legtbb eljrs.
Alkalmazsval kapcsolatban ltalnossgban elmondhat, hogy a born mint mrgez gz
felszabadulsnak s a kszlkekbl trtn kijutsnak megakadlyozsa mellett fontos problma
lehet ipari mret alkalmazsoknl a komplexns (pl. szn-diszulfid) kezelse, rtalmatlantsa a
reakcielegyek feldolgozsakor. Ilyen szempontbl a legkedvezbb a tetrahidrofurnos komplex
hasznlata, br ez a komplex a tbbihez kpest viszonylag instabilis.
10.6.1. Kirlis oxazaborolidinekkel katalizlt enantioszelektv redukcik
A jelen tananyag keretben a bornos redukcik azon vltozatt trgyaljuk, amikor kirlis kataliztort
alkalmaznak abbl a clbl, hogy prokirlis ketonokbl optikailag aktv alkoholokat lltsanak el. A
szakirodalom tansga szerint az ez idig legjobban bevlt, leggyakrabban alkalmazott kirlis
kataliztorok a prolinalap, n. CBS kataliztorok. Bemutatsukat indokolja, hogy ma mr tbb
gygyszerhatanyag ellltst clz szabadalomban szerepel ez a fajta redukcis lps. A
kataliztorcsald rvid neve (CBS kataliztorok) a mdszer kifejlesztinek neveibl add betsz,
amint ezt mr a bevezetben is emltettk (lsd 10. fejezet bevezetse). [19]
Szmos o-aminosavbl szrmaz kirlis aminoalkohol vizsglata sorn azt talltk, hogy az egyik
leghatkonyabb s legszlesebb krben alkalmazhat kataliztor ligand az (S)-prolinbl (szksg
esetn a drgbb (R)-prolinbl) ksztett 2-difenil-hidroximetilpirrolidin (10.6.1.1. bra; a ligandum
pldul prolin-szter s kt mlnyi fenil-ltium vagy fenil-magnzium-bromid reakcijval j
hozammal elllthat).

10.6.1.1. bra: CBS kataliztor ellltsa (S)-2-(difenil-hidroximetil)pirrolidinbl
Ez a vegylet bornnal reagltatva egy olyan kirlis oxazaborolidint (kmiai neve: 3,3-difenil-
1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborolidin) kpez, amely tovbbi bornnal koordinldva kpes
vezrelni a hidridtmenet sztereokmijt (10.6.1.2. bra). [18]
A kataliztor ellltst kln lpsben vagy a reakcielegyben (in situ) is elvgezhetik gy,
hogy a reakcielegybe a szubsztrtum egy mljra szmtott 0,025-0,15 mlnyi kataliztor ligandot
tesznek, majd feleslegben vett born oldatt adagoljk hozz. Megfigyeltk, hogy stabilabb s mg
hatkonyabb kataliztor nyerhet akkor, ha a kataliztorban lv bratomhoz nem hidrogn, hanem
valamilyen alkilcsoport kapcsoldik (a 10.6.1.2. brn metilcsoport). Az ilyen kataliztorok ellltsa
a prolinszrmazk s alkilboronsav reakcijval trtnik pldul toluolos oldatban (10.6.1.3. bra).

10.6.1.2. bra: A CBS kataliztor jelenltben vgzett bornos redukcik felttelezett mechanizmusa.

10.6.1.3. bra: |-Metil csoportot tartalmaz kataliztor ellltsa
A CBS-katalizlt keton redukcik ltalban igen nagy enantiomertisztasg (ee > 85-99%)
alkoholokat eredmnyeznek. A termkek kinyerse a legtbb esetben savas-vizes hidrolzissel
trtnik, amely a kataliztor bomlsval jrhat, s ekkor a 2-hidroximetilpirrolidin-szrmazk a vizes-
savas fzisba kerl. Az optimlt reakciban ltalban elegend 3-5 ml%-nyi kataliztort alkalmazni,
amelyet sokszor nem regenerlnak.
10.6.2. A CBS-katalizlt reakcik kivitelezse
A CBS-katalizlt redukcikat vzmentes kzegben, legtbbszr ter tpus oldszerben (pldul
tetrahidrofurnban) vagy sznhidrogn tpus oldszerben (pldul toluolban), esetleg diklrmetnban
vagy ezek keverkben valstjk meg. A szubsztrtum szraz oldszerrel kszlt oldathoz inert
atmoszfrban adjk hozz a kataliztort, majd a born-komplex (CS
2
, THF vagy pirokatechin
komplexkpzvel) feleslegnek oldatt adagoljk megfelel hmrskleten, ltalban -75
o
C s +25
o
C
kztt. Nhny rs kevertets alatt a reakci vgbemegy.
A reakcielegy feldolgozsa legtbbszr metanol s vizes sav hozzadsval trtnik (esetleg
tiszta vz vagy lgos bonts is alkalmazhat). Ilyenkor szmolni kell a felesleges born felszaba-
dulsval, s termszetesen a komplexkpz is jelen van a reakcielegyben, amely pl. szn-diszulfid
esetn nemcsak kellemetlen szaga, hanem tzveszlyessge miatt is lehetleg inert atmoszfra alatt
tartand. Emellett a kataliztor ligandja is sokszor felszabadul, teht ettl is el kell vlasztani a
termket.
A termkeket a vizes s a szerves fzis sztvlasztsa utn legtbbszr a szerves fzisbl
izolljk, s kristlyostssal vagy frakcionlt desztillcival tiszttjk.
Aminoketonok redukcijakor azonban szmolni kell egyrszt az aminocsoport komplexkpz
tulajdonsgval, amely nagy bornfelesleg alkalmazst teheti szksgess, msrszt a savas-vizes
hidrolzis sorn a termk aminoalkohol savas sja a vizes fzisban olddhat, teht ilyenkor a vizes
fzisbl kell kinyerni pldul lgostst kvet extrakcival vagy valamely rosszul oldd s
formjban trtn kristlyostssal.
10.6.3. Ipari pldk
a) Ezetimibe hatanyag-szintzise:
A koleszterinszint-cskkent hats ezetimibe tbb szabadalmaztatott szintzise mellett a Richter
Gedeon Rt. ltal kifejlesztett eljrsban is CBS-katalizlt redukcival lltjk el a hatanyag
kulcsintermedierjt (10.6.3.1. bra) [19]

10.6.3.1. bra: Ezetimibe intermedier ipari ellltsa CBS-katalizlt reakciban
(TBDMS: terc-butil-dimetilszilil-csoport)
A reakcit 0
o
C-on, szraz diklrmetnban valstjk meg, optimlis krlmnyek kztt 2-3 ra
alatt vgbemegy a redukci. A BH
3
-CS
2
komplex helyett a tetrahidrofurnos komplex oldata is hasz-
nlhat, ez azonban kevsb stabil, gy szlltsa, kezelse nehzkesebb. Megfigyeltk, hogy a diasztereo-
szelektivits s a termels is nagymrtkben fgg a kiindul anyag tisztasgtl s az oldszer
minsgtl. Vznyomok rendkvli mrtkben cskkenthetik a termk tisztasgt s a szelektivitst.
A reakcielegy feldolgozsa cljbl kls jeges hts kzben metanolt, majd 1 mlos vizes
ssavoldatot adagolnak be. Ezutn az elegyet szobahmrskletre felmelegtetik, s ezen a h-
mrskleten kevertetik, hogy a komplex elbomoljon. A ktfzis elegy sztvlasztsa utn a szerves
oldszeres oldatot savval, majd ntrium-hidrognkarbont oldattal mossk, szrtjk s, a nyers
ezetimibe-TBMS intermediert beprlssal kapjk meg. Ezt az olajat metanol s vizes ssavoldat
keverkben kevertetik 5560 C kztti hmrskleten a vdcsoport eltvoltsa cljbl, majd
lehts utn vzzel hgtjk s hexnnal extrahljk a vizes fzist. A termket a vizes-metanolos
oldatbl a metanol izopropil-alkoholra trtn cserje utn kristlyostssal kapjk me, s szksg
esetn izopropil-alkohol-vz elegybl tkristlyostjk.
Az ezetimibe-szintzis fenti rszletes lersa egyben ltalnos mdszerknt is tekinthet a CBS
kataliztorokkal megvalsthat redukcik kivitelezsre. A tovbbiakban nhny tovbbi irodalmi
pldn mutatjuk be a reakci alkalmazst gygyszeripari intermedierek ellltsban.

b) Kirlis |
2
-receptoragonistk ellltsa:

10.6.3.2. bra: CBS-katalizlt redukci alkalmazsa optikailag aktv |
2
-receptoragonistk szintzisben
A denopamine, izoprenaline s salmeterol olyan gygyszerhatanyagok, amelyek a hrgk |
2
-
receptorain ktdve a simaizom elernyedst okozzk, gy asztmaellenes hatsak. A 10.6.3.2. brn a
kulcsintermedier acetofenonszrmazkok CBS-katalizlt enantioszelektv redukcija s az gy kapott
optikailag aktv alkoholokbl tovbbi kmiai talaktsokkal nyerhet hrom hatanyag kplete
lthat [20].

c) Fluoxetine ellltsa:
A fluoxetine antidepresszns hats gygyszer. Szintzisben ugyancsak egy arilketon CBS-
katalizlt redukcija a kulcslps, amikor a kiralitscentrumot kialaktjk (10.6.3.3. bra). [21]

d) Prosztaglandin intermedier szintzise
A CBS-katalizlt redukcikat szmos termszetes anyag ellltsban hasznostottk mr. gy pldul
a szervezetnkben is termeld, rendkvl sokfle biolgiai hatssal rendelkez prosztaglandinok
szintetikus ellltsnak egyik vltozatban egy o,|-teltetlen keton funkcit tartalmaz oldallnc
diasztereoszelektv redukcijval nyerik a PGE
2
jel prosztaglandin egyik intermedierjt (10.6.3.4.
bra). Ebben a reakciban a hatanyag-szintzishez szksges (S)-izomer 91%-nyi mennyisgben
kpzdtt (9% (R)-izomer mellett) [22].


10.6.3.3. bra: A fluoxetine hatanyag-szintzisnek redukcis lpse

10.6.3.4. bra: A PGE
2
-szintzis CBS ltal katalizlt redukcis lpse
Irodalom
1. Corey, E. J., Helal, C. J.: Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986.
2. JP 61065898. szm szabadalmi bejelents (1986).
3. Isler, O.: Pure Appl. Chem.1979, 51, 447.
4. WO 9611923. szm szabadalmi bejelents (1996).
5. DE 102007 014286. szm szabadalom (2007).
6. GB 851563. szm szabadalom (1960).
7. Johnson, D. S., Li, J. J.: The art of drug synthesis, Wiley Interscience., New York, 2007.
8. Technical Bulletin, Akzo-Nobel Co., 2006.
9. Eisch, J. J.: Organometallic Syntheses Volume 2, Academic Press: New York, 1981; US 5086185. szm
szabadalom (1992).
10. Kiyooka, S., Kuroda, H., Shimasaki, Y.: Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3009.
11. Zakharkin, L. I., Kohrlina, I. M.: Tetrahedron Lett. 1962, 3, 619.
12. WO 1993/00329. szm szabadalmi bejelents; Bulton, L.T. et al: Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 138.
13. US 6211360. szm szabadalom (2001).
14. Lane, C. F.: Synthesis, 1975, 135.
15. Baxter, E. W., Reitz, A. B.: Reductive Aminations of Carbonyl Compounds with Borohydride and Borane
Reducing Agents in Organic Reactions, John Wiley and Sons., New York, 2002.
16. Borch, R. F., Bernstein, M. D., Durst, H.D.: J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897.
17. Buotigue, M. H., Jacquesy, R.: Bull Soc. Chim. France 1973, 750.
18. Corey, E. J., Helal, C. J.: Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986.
19. WO 20072088. szm szabadalmi bejelents (2007).
20. Corey, E. J., Link, J. O.: J. Org. Chem. 1991, 56, 442.; Corey, E. J., Link, J. O.: Tetrahedron Lett. 1992, 33,
4141; Hett, R., Stare, R., Helquist, P.: Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9375.
21. Corey, E. J., Reicherd, G. A.: Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5207.
22. Corey, E. J., Bakshi, R. K., Shibata, S., Chen, C. P., Singh, V. K.: J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925.

11. OPTIKAI IZOMEREK ELVLASZTSA
A forgalomba kerl gygyszerhatanyagok egyre tbb esetben olyan szerves vegyletek,
amelyeknek kt vagy tbb sztereoizomerje lehet. A sztereoizomerek biolgiai hatsa s/vagy
metabolizmusa (szervezetben trtn talakulsa) legtbbszr eltr. Ennek egyik tragikus pldja
volt mintegy tven vvel ezeltt Nmetorszgban a Thalidomide nev enyhe nyugtat (o-ftlimido-
glutrsavimid, Contergan, 11.1.1. bra), amely egy kiralitscentrumot tartalmaz. A kt tkrkpi
izomert nem vlasztottk szt, hanem ezek egy-egy arny keverkeknt (racm formban) hoztk
forgalomba. A szabad forgalm szerrl kiderlt, hogy ha terhes nk a terhessg 36-ik hetben
szedtk, akkor az jszlttek vgtagfejldsi rendellenessgekkel jttek vilgra. Ha a gygyszer-
fejleszts idszakban vizsgltk volna a hatanyag teratogn (magzatot krost) hatst, akkor a
tragdik sorozata elkerlhet lett volna. Sajnos ezek a teratogenitsi vizsglatok akkor mg nem
szerepeltek a gygyszerfejlesztsi protokollokban. A kt izomer kln-kln vgzett ksbbi farma-
kolgiai vizsglata bebizonytotta, hogy az egyik sztereoizomer valban csak nyugtat hats volt s
nem okozott fejldsi rendellenessget a magzatokban, a msik sztereoizomer viszont magzatkrost
hats. Azta a vilg legtbb gygyszer-engedlyez hatsga megkveteli, hogy ha egy hatanyag-
jellt tbb sztereoizomer formban is ltezhet s ezek keverke keletkezik a szintzisben (vagy ezek
egymsba alakulhatnak az emberi szervezetben), az izomereket szt kell vlasztani s kln-kln
vizsglni kell biolgiai hatsaikat, toxicitsukat, metabolizmusukat. Csak akkor hozhat forgalomba
izomer keverk, ha egyik sztereoizomer sem hordoz toxikus mellkhatst. Tbbek kztt ez is az oka
annak, hogy a gygyszeriparban mr a kutats sorn rendkvl fontos a sztereoizomerek sztvlasztsa
vagy kln-kln, tiszta formban trtn ellltsa. Ha a farmakolgiai vizsglatok azt mutatjk,
hogy csak az egyik sztereoizomer hordozza a szmunkra kedvez hatst, akkor pedig ipari mretekben
is gondoskodni kell ennek a sztereoizomernek a gazdasgos ellltsrl.
A szerves kmiai kutatsok egyik intenzven mvelt ga ppen az enantiomerszelektv, illetve
diasztereomer-szelektv reakcik, szintzisek kifejlesztse, hogy csak a hasznos sztereoizomert lltsk
el. Az eddigi tapasztalatok azonban azt mutatjk, hogy sokszor gazdasgosabb az adott hatanyag,
vagy valamely intermedierje esetben a sztereoizomerek keverkt ellltani s a keverket szt-
vlasztani (rezolvlni).
Mieltt azonban az ilyen elvlasztsi mdszerek rszletes trgyalsba fognnk, rviden
felsorolunk nhny, a rezolvlsi folyamatok megrtshez nlklzhetetlen sztereokmiai alap-
fogalmat. A fejezetben tallhat fogalmak, adatok, defincik s pldk egy jelents rsze a mondani-
valt nagyrszt tfed szakknyvekben megtallhat. Ezeket az irodalomjegyzkben els helyen
soroltuk fel. [1] A tbbi ismeretek forrst kln megadjuk az irodalomjegyzkben.
11.1. Enantiomerek s diasztereomerek
a) Enantiomerek:
Azokat a szerves vegyleteket, amelyek kt, egymssal fedsbe nem hozhat, tkrkpi mdosulat
formjban lteznek, kirlis (kzszer) vegyleteknek nevezzk. A kirlis megjells a tkrkpi
izomerek keverkeire is igaz. Ha csak az egyik tkrkpi izomerrl beszlnk, akkor az optikai
izomer, vagy idegen szval enantiomer kifejezst hasznljuk. Az enantiomerek teht egyms
tkrkpei. Az optikai izomria eredete legtbb esetben egy olyan sp
3
hibridllapot sznatom
(aszimmetriacetrum, kiralitscentrum), amelyhez ngy klnbz csoport kapcsoldik (pldul a
glicerinaldehid, a tejsav vagy az alanin). Ilyenkor a kt tkrkpi izomer csak gy alakthat t
egymsba, ha a kiralitscentrum konfigurcijt megvltoztatjuk, vagyis ngy csoport kzl egyet
tmenetileg leszaktunk errl a sznatomrl, majd a visszakapcsolds sorn fele rszben retenci, fele
rszben inverzi trtnik. A kapcsoldsi sorrendet klnbz konvencik alapjn hatrozzuk meg.
Ilyenek a Fischer-fle projekci (D-, L-izomerek) vagy a CahnIngoldPrelog (C.I.P.)-szably (R- s
S-izomerek), amelyek rszletes ismertetse a szerves kmia trgy halad kurzusnak feladata.

Efordulhat, hogy a kiralitscentrum nem sznatom, hanem foszfor, kn vagy ms heteroatom.
Elfordulhat az is, hogy a tkrkpi izomria forrsa nem egy aszimmetriacentrum, hanem
pldul gtolt rotci (atropizomria), amikor a vizsglati hmrskleten stabilis konformerek egyms
tkrkpei. Ilyenkor nem szksges a kmiai ktsek felszaktsa s jraalaktsa a trszerkezet
11. Optikai izomerek elvlasztsa 115
megvltoztatshoz, hanem csak megfelelen magas hmrskletre kell hevteni a vegyletet, hogy a
rotcis energiagtat legyzzk (sokszor ez olyan magas hmrsklet is lehet, hogy az anyag
elbomlik). A tkrkpi izomerinak mg ms oka is lehet, ezeket az eseteket sztereokmiai kurzu-
sokon oktatjk.
A gygyszerkmiai alapfolyamatok keretben trgyalt kirlis gygyszerhatanyagok s inter-
medierek mindegyikben egy vagy tbb kiralitscentrum tallhat, ezrt a tovbbiakban csak az ilyen
tpus kiralitssal foglalkozunk.

Az enantiomerek teht egyms tkrkpei, s ennek megfelelen skalris tulajdonsgaik (pl.
oldhatsg, olvadspont, forrspont, srsg stb. teljesen azonosak). Megklnbztetsk csak gy
lehetsges, ha kirlis krnyezetbe helyezzk ket. Pldul, ha a skban polarizlt fnyt a kt
enantiomerbl kln-kln kszlt, de azonos koncentrcij oldaton eresztjk t, akkor az egyik
izomer a fny skjt jobbra (d = dextro, vagy + forgatsi irny), a msik pedig balra (l = levo, vagy -
forgatsi irny) forgatja el azonos mrtkben. E specilis tulajdonsguk miatt szoks a tkrkpi
izomereket optikai izomerek nven emlegetni.
Fontos megjegyezni, hogy egy kirlis anyag tiszta enantiomerjnek forgatkpessge adott
oldszerben, adott hullmhosszon s hmrskleten az anyagra jellemz lland. Ez egyben azt is
jelenti, hogy ha ms oldszerben, az irodalomban megadottl eltr hullmhosszon (lsd ORD
spektroszkpia a kmiai anyagszerkezettan eladsokon) vagy hmrskleten mrjk meg a forgat-
kpessget, akkor jelentsen klnbz rtket kaphatunk. (A termszetben megtallhat (R,R)
borksav vizes oldata pldul jobbra (+, d) fordtja el a polarizlt fny skjt, de ugyanennek az
anyagnak a dintrium sja (vagyis lgos oldata) ellenkez irnyba (-, l) forgat.) Ezrt rendkvl fontos
a tiszta enantiomerek jellemzsre szolgl fajlagos forgatkpessg (jele [o]) rtknek lersakor a
szmrtk eljeln tl megadni azt is, hogy milyen hullmhosszon, milyen hmrskleten s milyen
oldszerben mrtk azt az rtket. Pasteur ta (1848) tudjuk, hogy egy anyag forgatkpessge adott
hullmhosszon () s hmrskleten (T) arnyos az oldat tmnysgvel s azzal az thosszal,
amilyen hosszan a polarizlt fny thalad az oldaton, vagyis
( ) | | l c
T T
mrt
=

o o 100 ,
ahol ( )
T
mrt
o a mrt forgatsi rtk (fok), | |
T
o a tiszta enantiomerre adott hmrskleten s

hullmhosszsgon jellemz fajlagos forgatkpessg rtk, c a koncentrci (g oldott anyag/100 ml
oldat) s l a kvettahossz (1 dm). A koncentrci s a kvettahossz a hagyomny szerint a msfl
vszzaddal ezeltt definilt mrtkegysgekben szmolandk.
A fajlagos forgatkpessg teht:
| |
T
o = 100
) (
l c
T
mrt
o
.
Dimenzija [ dm g ml fok ] lenne, teht semmikppen sem fok, ahogyan azt sajnos minden
oktati igyekezet ellenre nha a dolgozatokban, jegyzknyvekben olvashatjuk. A nemzetkzi
konvenci szerint a fajlagos forgatkpessg szmrtke utn nem runk dimenzimegjellst.
Ktelez viszont megadni a mrsnl alkalmazott oldszer mellett a koncentrcit is, mert a
fentiekben lert kplet csak szk koncentrcitartomnyban rvnyes. Tbbszrs vagy nagysg-
rendileg eltr oldatkoncentrci esetn jelentsen klnbz fajlagos forgatkpessget kaphatunk
azrt, mert relis oldatokban az enantiomerek asszocitumokat kpeznek s ezek forgatkpessge
egszen ms, mint az egyedileg szolvatlt molekulk (rszletes indoklst lsd a 11.2. pontban).
A fajlagos forgatkpessg szabatos megadsra pldaknt az (R,R)-borksav vizes oldatban mrt
forgatkpessgt mutatjuk be: | |
20
D
o = +12 (c: 2, vz). Vagyis a ntrium lmpa D vonaln (589 nm),
20
o
C-on, 2 g/100 ml vizes oldat tmnysgben a tiszta enantiomer fajlagos forgatkpessge +12.
A zavarok s flrertsek tisztzsa vgett fontos megjegyezni a forgatkpessg irnyra, a
relatv s az abszolt konfigurcira vonatkoz jellsek kztti klnbsget, mert sajnos sokszor a
szakirodalomban s egyes vegyszergyrt cgek katalgusaiban is keverednek a klnfle jellsek.
A kisbetvel rt d s l jells teht pusztn az adott krlmnyek kztt mrt forgats irnyt
jelli (rhatnnk a (+) vagy (-) jelet is, pl. d-borksav = (+)-borksav).
A D s L jellsek a (+)-glicerin-aldehidre = D-glicerinaldehid vonatkoztatott relatv
konfigurcit jellik, amelyet 50-100 vvel ezeltt kmiai ton hatroztak meg, fleg a cukrok
krben. A D jells teht nem jelenti azt, hogy az adott anyag a polarizlt fny skjt felttlenl
jobbra fordtja el, csak annyit jell, hogy a molekulban lv kiralitscentrumhoz kapcsold
csoportok trllsa a Fischer-projekci vettsi szablyai szerinti brzolsban a (+)-glicerinaldehid
kiralitscentrumhoz kapcsold csoportok trllsval azonos.
Keveredst okozott korbban az is, hogy ltezett egy szerinre vonatkoztatott relatvkonfigurci-
jells is (D
s
s L
s
), amely nem mindig ad azonos eredmnyt a glicerinaldehides mdszerrel, viszont
az indexben szerepl s bet vletlenszer elhagysa utn nem lehetett tudni, hogy melyik vonatkozsi
alapot hasznltk a relatv konfigurci megadsnl.
Tbbek kztt ezeket a bizonytalansgokat, tvedseket igyekeztek kikszblni a CIP
szablyrendszer megalkoti. Manapsg, ha az optikailag aktv anyag abszolt konfigurcija ismert,
akkor a CIP-konvenci szerint (R) vagy (S) jelekkel tntetjk fel a vegylet nevben a kiralits-
centrumhoz kapcsold helyettestk kapcsoldsi sorrendjt (pl. d-borksav = (+)-borksav
(forgatkpessg-mrs vzben) = (R,R)-borksav). A CIP-konvenci rszletes szablyai sztereo-
kmiai kziknyvekben, tanknyvekben megtallhatk.

Ha ismert egy kirlis vegylet valamelyik tiszta optikai izomerjnek fajlagos forgatkpessge,
akkor egy nem racm enantiomerkeverk optikai tisztasgt (OT) a mrt s a tiszta izomerre ismert
maximlis fajlagos forgatkpessg hnyadosaknt szmtjk ki s szzalkban szoks megadni az
albbiak szerint: OT (%) = ( | |
T
o
mrt
/ | |
T
o
max.
) 100.
Egy adott minta optikai tisztasga s enantiomerfelesleg-tartalma (ee = enantiomeric excess)
sokszor szmszeren megegyez adatok, azonban ms-ms mdszerrel lehet meghatrozni ket s
szignifikns eltrsek is addhatnak emiatt. Az ee-rtkeket ugyanis a mintban tbbsgben s
kisebbsgben lv enantiomerek pontos koncentrcijnak mrse alapjn hatrozzk meg (pldul
kirlis llfzis kolonnn gzromatogrfis (GC) vagy folyadkkromatogrfis mrsekkel (HPLC),
esetleg optikailag aktv shift reagens segtsgvel NMR-mrsekkel). Ezeket a mrsi mdszereket a
mszeres analitika trgy keretben ismertetik rszletesen. Most csak azt hangslyozzuk, hogy az ee-
rtkeket koncentrcik alapjn szmtjk, vagyis
]) [ ] ([ ]) [ ] ([ 100 L D L D ee + = ,
ahol [D] s [L] a tbbsgben, illetve kisebbsgben lv enantiomerek koncentrcijt jellik.
A forgatkpessg mrsekor, klnsen tmnyebb oldatokban, olyan kirlismolekula-
asszocitumok jhetnek ltre, amelyek befolysoljk a minta forgatkpessgt, teht az ilyen
mrsbl szmtott OT nem fog megegyezni a valdi enantiomerkoncentrcik alapjn szmtott ee-
rtkkel. Ilyen eltrseket ksrleti ton mintegy 40 vvel ezeltt egy francia kutat, Horeau mutatott
ki.
b) Diasztereomerek:
Az enantiomerek nemcsak skban polrozott fny segtsgvel klnbztethetk meg egymstl,
hanem pldul olyan, optikailag aktv vegyletekkel, melyekkel fizikai-kmiai vagy kmiai
klcsnhatsban lpnek. Amikor az enantiomerek egy adott, optikailag aktv vegylettel reaglnak,
olyan kovalens, sszer vegyletet vagy komplexet kpeznek, melyek mr nem tkrkpei
egymsnak, hanem a kt kpzdmny egyms diasztereoizomerje lesz (szemlltetsre lsd a 11.5.1.
brt). A diasztereomerek teht nem tkrkpi sztereoizomerek. Ennek megfelelen energiatartalmuk
(diasztereoizomer viszony tmeneti llapotok energiatartalma is), stabilitsuk, oldhatsguk s
minden egyb fizkai s kmiai tulajdonsguk eltr.
Az enantiomerprok sztvlasztsnak ppen ez a jelensg az alapja. Brmely, az albbiakban
rszletesen trgyalt rezolvlsi vagy enantiomer megklnbztetsi mdszerrl legyen is sz, a
megklnbztets csak gy lehetsges, hogy tmenetileg vagy tartsan diasztereomer kpzdmnyek
jnnek ltre, amelyek eltr tulajdonsgaik alapjn egymstl sztvlaszthatk vagy klnbz
spektroszkpiai mrsekkel egymstl megklnbztethetk.
Termszetesen az emberi szervezetet felpt fehrjk, sznhidrtok is kirlis monomerekbl
llnak (o-aminosavak, cukrok), s gy a receptorokhoz, enzimekhez kapcsold optikai izomerek
diasztereomer tpus komplexeket hozhatnak ltre. Ez azt jelenti, hogy a receptorok, enzimek jelents
rsze kirlis megklnbztet kpessggel rendelkezik, illetve egy hatanyag kt enantiomerje
klnbz biolgiai vlaszokat vlthat ki a szervezetnkben. Fentiek szemlltetsre a korbban
emltett Thalidomide mellett nhny tovbbi pldt mutatunk be a 11.1.1. brn.
Az Aspartame nev destszer pldul csak akkor hasznlhat a cukormentes dtkben,
telekben, ha a dipeptidet alkot mindkt aminosav S-konfigurcij. Az S,S-izomer teht des, de ha
brmelyik kiralitscentrum R-konfigurcij, akkor a vegylet keser z.

11.1.1. bra: Biolgiailag aktv molekulk kedvez hatst hordoz sztereoizomerjei (pldk)
Magyar fejleszts, Parkinson-kr-ellenes gygyszer a selegiline ((S)-N-metil-N-propargil-1-
fenil-2-aminopropn, Jumex nven a Chinoin ksztmnye). Az brn feltntetett enantiomer a j
hatst hordoz izomer, a msik kbtszer. A chloramphenicol (Chlorocid, EGIS) nev antibioti-
kumban kt kiralitscentrum tallhat. A termszetes s egyben j hatst hordoz sztereoizomer az
(R,R)-konfigurcij vegylet. Az (S,S)-izomer inaktv, az (R,S)- s (S,R)-izomerek mjkrostk.
11.2. Optikailag aktv vegyletek (tiszta enantiomerek) ellltsi lehetsgei
Optikailag aktv vegyletek az albbi fbb mdszerekkel llthatk el ipari mennyisgben.

a) A termszetben fellelhet kirlis anyagok kinyerse:
Elssorban nvnyekbl, ritkbban llati szervekbl fontos s sokszor optikailag aktv
gygyszeripari intermediereket, esetenknt hatanyagokat izollnak. Az (R,R)-borksav pldul
borszati mellktermk, a kinin (knafa krgbl) s sok ms biolgiailag aktv alkaloid klnbz
nvnyekbl extrakcival s kristlyostssal kaphat meg. Optikailag aktv illolajok (pl. mentol,
kmfor), terpnek ugyancsak nvnyekbl nyerhetk. Az optikailag aktv gygyszerhatanyagok
s/vagy intermedierek ellltsnak egyik fontos mdszere a fermentci, melynek sorn l
mikroorganizmusokkal termeltetnek sokszor rendkvl sszetett szerkezet kirlis vegyleteket.
Sok esetben azonban vagy nem elegend a termszetes forrsbl rendelkezsre ll anyag-
mennyisg, vagy esetleg ms (pl. krnyezetvdelmi, gazdasgi) ok miatt nem clszer nagy mennyi-
sgben ily mdon termelni a kvnt optikailag aktv anyagot.

b) Termszetes forrsbl izollt anyagok tovbbalaktsa:
Ezt a mdszert is sokszor alkalmazzk gygyszerhatanyagok ellltsra. Pldul az
orvoslsban nlklzhetetlen fjdalomcsillapt morfin f forrsa a mkgub s a mkszalma, de a
kinyert morfin s trsalkaloidjainak kmiai talaktsval tbb egyb gygyszer (pldul
khgscsillapt) llthat el. Sok flszintetikus antibiotikum is gy kszl, hogy a fermentcival
ellltott alapvegyletet (pl. penicillin-G) izolls s tisztts utn rszleges kmiai talaktsoknak
vetik al. E mdszerek elnye, hogy ltalban a kiralitselemek mr a termszetbl izollt kiindulsi
anyagban megtallhatk, gy a tovbbi talaktsok mindig optikailag aktv vegyletet eredm-
nyezhetnek (ha valamelyik lpsben nem trtnik racemizc).
Ezekben az esetekben is hatrt szabhat a termelsnek a termszetes anyag korltozott hozz-
frhetsge vagy a kinyers kltsgessge, izollsi, tiszttsi nehzsgek. A szelektv agyi rtgt
hats vincamine pldul a kis tli zld metng (vinca minor) nev nvnyben tallhat, de ennek
nagyzemi termesztse nem volt megoldhat, ezrt szintetikus ton lltottk el. A szintzis
intermedierjeinek farmakolgiai vizsglata, illetve ezek tovbbalaktsa j, hatkony gygyszerek
felfedezshez vezetett.

c) Enantioszelektv szintzisek:
Ezekben az esetekben optikailag aktv segdanyagok felhasznlsval olyan reakcikat val-
stanak meg, amelyekben kizrlagosan vagy legalbbis nagy feleslegben a hasznos optikai izomer
kpzdik. Az elmlt vtizedekben s napjainkban is igen intenzv kutatsok folynak ezen a terleten,
elssorban nagy enantioszelektivits katalitikus reakcik kifejlesztse rdekben. Sok j kataliztort
s mdszert ismernk, amelyekkel idelis esetben akr ee >99% enantiomerfelesleget is elrtek.
Azonban ezek a mdszerek s kataliztorok ritkn alkalmazhatk a vegyletek szles krben s
sokszor meglehetsen drgk. Legtbbszr gondot okoz a kataliztor maradkainak eltvoltsa a
termkbl, illetve a kataliztor regenerlsa, jrafelhasznlsa is korltozott.
sszessgben teht azt lehet megllaptani, hogy az enantioszelektv szintzisek esetenknt igen
hatkony mdszerek lehetnek optikailag aktv anyagok ellltsra, de napjainkban ezeknek a
mdszereknek a szles kr ipari alkalmazsa mg nem valsult meg.

d) Racmvegyletek szintzise s rezolvlsa
Az enantiomereket egyegy arnyban tartalmaz racm keverkek szintzise s a racm anyag
rezolvlsa ltalban lnyegesen olcsbb, mint a c) pontban emltett enantioszelektv szintzisek. A
racmkeverkek rezolvlsa ezrt a gygyszeripari gyakorlatban az egyik legelterjedtebb mdszer
optikailag aktv anyagok ellltsra.
A rezolvlsi eljrsok gazdasgossga szmos tnyeztl fgg. Ezek kzl kiemelend a
rezolvls hatkonysga mellett az alkalmazott rerzolvlszer ra s regenerlhatsga, a nem
szksges enantiomer visszaforgathatsga (racemizci) vagy ms hasznostsa. Egy jl kidolgozott,
optimlt rezolvlsi eljrs mveleti ignye egy 4-5 lpses szintzisnek felel meg. Ez is az oka annak,
hogy egysgnyi tmeg enantiomer ra a racm keverk rnl egy-kt nagysgrenddel is nagyobb
lehet.
Sokszor felvetik azt a problmt, hogy a klasszikus rezolvlsi mdszerekkel elmletileg is csak a
racm anyag fele nyerhet ki, a rossz izomer veszendbe megy. Vannak azonban olyan kombinlt
mdszerek, amikor a nem hasznos izomer racemizlsa s a szmunkra szksges enantiomer
kinyerse egy ednyben megvalsthat akr kinetikus (kinetikus dinamikus rezolvls), akr termo-
dinamikai kontroll (msodrend aszimmetrikus transzformci) rvnyeslse mellett. Ezekkel a
mdszerekkel teht elvileg a racm anyag teljes mennyisge a szmunkra szksges enantiomerr
alakthat.

A rezolvlsi mdszerek bemutatsa eltt meg kell ismerni az enantiomerkeverkek fajtit, ezek
tulajdonsgait, mert az adott enantiomerkeverk tpusa alapveten befolysolja azt, hogy milyen
mdszerrel vlaszthatk szt az optikai izomerek.
11.3. Az enantiomerkeverkek tulajdonsgai
Amint azt a bevezetben emltettk, tkrkpi izomerek keverkei oldatban, illetve olvadkban
klnbz asszocitumokat hozhatnak ltre. Ha pldul az R
1
s S
1
enantiomerek keverkt
vizsgljuk, akkor hromfle dimer asszocitumot rhatunk fel (11.3.1. bra). Az azonos molekulk
gynevezett homokirlis dimereket hozhatnak ltre (R
1
R
1
s S
1
S
1
). Ezek a dimerek egymssal
ugyangy tkrkpi viszonyban llnak, mint monomerjeik. Az R
1
s S
1
enantiomerek egymssal
sszekapcsoldva az R
1
S
1
heterokirlis dimert alkothatjk. A heterokirlis dimer termszetesen mr
nem tkrkpe a homokirlis dimereknek, hanem azok diasztereoizomerje (diasztereomerje). Ennek
megfelelen teht a heterokirlis dimerek sszes fizikai s kmiai sajtsgai klnbzni fognak a
homokirlis dimerektl.
A relis oldatokban fleg a teltett, illetve tlteltett oldatok esetben s az olvadkokban
nemcsak dimerek, hanem jval nagyobb tagszm homo- s heterokirlis asszocitumok kpzd-
hetnek. Ha ezek mrete elr egy kritikus hatrt (kristlygcmretet), akkor az asszocitumhoz
kapcsold jabb molekulk ktdse mr nem endoterm, hanem exoterm folyamat lehet, s gy
megindulhat egy homokirlis vagy heterokirlis kristly nvekedse. Az oldatban ltrejv,
msodrend vonz klcsnhatsokkal sszetartott asszocitumok a felelsek teht azrt, hogy egy
enantiomerkeverk oldatbl az egyik tiszta izomer (homokirlis) vagy egy racm sszettel kristly
(heterokirlis) vlik ki.

11.3.1. bra: Homo- s heterokirlis dimerek kpzdse R
1
s S
1
enantiomerek keverknek oldatban vagy
olvadkban
A fenti asszocitumkpzdst knny megrteni, ha arra gondolunk, hogy a legtbb
gygyszerkmiai jelentsg kirlis vegyletben tallhatk polros csoportok (pldul karboxil-,
amino-, hidroxilcsoport, savamid-, nitril- vagy szterfunkci stb.), amelyek nagy rsze kpes
hidrognhd ktsekben donorknt vagy akceptorknt szerepelni. Emellett szmos aroms s/vagy
heteroaroms csoport kpes tdonorknt, illetve elektronakceptorknt mkdni stb. Savas s bzikus
csoportokat is tartalmaz vegyletek (pldul az aminosavak) esetben akr ikerionos szerkezet
dimerek is ltrejhetnek. Az ilyen asszocitumok ltezst szmos esetben fizikai-kmiai mrsekkel
is kimutattk. Gondoljunk csak arra, hogy a vz molekulatmeghez kpest relatve magas
forrsponttal rendelkezik, amely szintn a hidrognhidas szerkezetnek ksznhet. A karbonsavak,
aminosavak dimer szerkezete kristlyaikban is jl kimutathat. A 11.3.2. bra pldaknt mutatja a
transz-permetrinsav (egy inszekticid intermedierje) egyik homodimerjnek szerkezett s az
o-aminosavak heterokirlis dimerjnek ltalnos kplett.

11.3.2. bra: A transz-permetrinsav egyik homokirlis dimerjnek
s az o-aminosavak heterokirlis dimerjnek szerkezete
A 11.3.2.a animci a transz-permetrinsav homo- s heterokirlis dimerjeinek trszerkezett szemllteti.

11.3.2.a bra: A transz-permetrinsav homo- s heterokirlis dimerjnek szerkezete (interaktv animci)
A homo-, illetve heterokirlis klcsnhatsok relatv erssge, stabilitsa jl rzkelhet a ktfle
asszocitum bzisn ltrejtt kristlyok olvadspontjnak, illetve az olvadspontsszettel-diagramoknak
az sszehasonltsval. Az enantiomerkeverkek olvadspontsszettel-diagramjainak, valamint ugyan-
ezen anyagok oldhatsgihromszg-diagramjainak sszehasonltsa alapjn mr vtizedekkel ezeltt
megllaptottk, hogy az azonos tpusba sorolhat enatiomerkeverkek olvadspontsszettel-diagram-
jnak, valamint oldhatsgihromszg-diagramjuk izoterminak lefutsa azonos (lsd a 11.3.3. brn).
Hrom f tpust klnbztetnek meg: a racemtkpzk, a konglomertumkpzk s a szilrdoldat-kpz
enantiomerkeverkek.
a) A racemtkpz anyagokra jellemz, hogy kristlyaik elemi celliban mindkt enantiomer
megtallhat, vagyis kpzdsk sorn a heterokirlis asszocitumok kpzdse preferlt a homo-
kirlisokkal szemben (11.3.3.a bra). Az eddig vizsglt enantiomerkeverkek tbbsge (kb. 70-80%-a)
ilyen vegylet. A savas vagy bzikus csoportokat tartalmaz kirlis vegyletek szabad llapotban
jrszt racemtkpzk, sik azonban sokszor konglomertumknt vagy szilrd oldatknt viselkednek.
A racemtkpz anyagok induklt kristlyostssal nem bonthatk izomerjeikre, mert mindig a
racm molekulavegylet (racemt) vlik ki. Ez azt jelenti, hogy a racemt kristlyok elemi celljban
mind a kt tkrkpi izomer jelen van (ltalban hidrognhidakkal s/vagy egyb msodlagos kl-
csnhatsokkal sszetartott heterokirlis dimer formjban). Ezrt az izomerek sztvlasztshoz
mindenkppen idegen kirlis segdanyagra (rezolvlszerre) van szksg. Az elmondottaknak
megfeleen a racemt gy viselkedik, mint egy nll tiszta vegylet s akrmelyik tiszta enantiomer
kristlyaival keverik, olvadspont-depresszit figyelhetnek meg ugyangy, mint ha kt teljesen
klnbz vegylet keverknek olvadspontjt vizsglnk. gy teht az olvadspontsszettel-
diagramokon a tiszte enantiomerek s a racemt les olvadspontja kztt elhzd olvadspont
znkat tallhatunk egy-egy (tkrszimmetrikus) eutektikus (legalacsonyabb olvadspont) ssze-
ttellel (11.3.3.a bra). Ugyanez a viselkeds az oldhatsgihromszg-diagramokon is jl lthat. Az
adott hmrskleten teltett oldat sszetteleit ler izotermn a legkisebb oldhatsgnak megfelel
sszettel a racmnl tallhat, a tiszta enantiomerek oldhatsga jobb, s ismt ltunk (tkr-
szimmetrikus elhelyezkeds) olyan sszetteleket, amelyek a legjobb oldhatsg (eutonikus) pontra
jellemzk.
b) A konglomertumkpzk (az eddig vizsglt vegyletek 10-15%-a) esetben a homokirlis
klcsnhats az ersebb (11.3.3.b bra), ennek megfelelen az enantiomerkeverk oldatbl a kt
tkrkpi izomer kln-kln kristlyosodik, s br makroszkpikusan az gy kapott kristlymassza
mindkt izomert tartalmazza, igazbl ez a ktfle helicits kristly fizikai keverke (konglomer-
tuma) lesz. A konglomertumkpz anyagok olvadspontsszettel-diagramjain teht a kt tiszta
izomer les olvadspontja mellett a keverkekben olvadspont-depresszit figyelhetnk meg, hiszen
kt klnbz kristly keverkt olvasztjuk meg. A legalacsonyabb olvadspont keverk mindig
racm sszettel (11.3.3b. bra). Az oldhatsgihroszg-diagramon lv izoterma teljesen analg
lefuts, a legjobb oldkonysg a racm keverk.
rdekes megfigyels, hogy a szerves vegyletek si hajlamosak konglomertumknt kristlyo-
sodni, noha az alapvegyletek dnten racemtkpzk. Tulajdonkppen ezt vette szre Pasteur is, aki
1848-ban a racm borksavbl ksztett ntrium-ammnium-tartart kristlyait vizsglta mikroszkp
alatt. Felismerte, hogy a kristlyos anyag kt, egymssal tkrkpi viszonyban ll egykristlyokbl
ll. Ezeket mikroszkp alatt csipesszel sztvlogatta s kln-kln megvizsglta. Megllaptotta,
hogy az egyik fajta kristly oldata a skban polarizlt fnyt jobbra, a msik kristly oldata balra
fordtotta el. Pasteur ezzel megvalstotta a trtnelem els ismert rezolvlst. A konglomertum-
kpzk esetben teht kln-kln kristlyegyedek tartalmazzk a kt enantiomert, az egyik jobb-
menetes, a msik balmenetes heliklis struktrj kristly lesz. Nyilvnval, hogy a jobbmenetes

krisztallitra (csavarra) a msik enantiomer (kvzi balmenetes anya) nem jl illeszkedik, a heterokirlis
klcsnhats nem preferlt.

11.3.3. bra: Konglomertum-, racemt- s szilrdoldat-kpz enantiomerkeverkek fzisdiagramjai
Fentiekbl kvetkezik, hogy a konglomertumkpz vegyletek racm keverke induklt
kristlyostssal sztbonthat enantiomerjeire, mert az egyik izomert tartalmaz oltkristly felletn
csak ennek az enentiomernek a levlsa lesz kedvezmnyezett. Az induklt kristlyostsos
rezolvlsrl bvebben a 11.4. fejezetben lesz sz.
c) A szilrd oldatok (az eddig vizsglt kirlis vegyletek 515 %-a, 11.3.3.c bra) olyan
kristlyokat alkotnak, amelyekben az R s S enantiomerek tetszleges arnyban beplhetnek,
egymst helyettesthetik. Ennek megfelelen az olvadspontsszettel-diagramokon vagy egyltaln
nem szlelhet olvadspont-vltozs, vagy ez csak igen kis mrtk s nem tallunk kitntetett
(eutonikus) pontokat a diagramon. Ez azt jelenti, hogy a homo- s a heterokirlis asszocitumok
kztti energiaklnbsg csekly, nincsen szksg jelents konformcivltozsra (energiabefektetsre)
ahhoz, hogy egyik enantiomer a msikat a kristlyrcsban helyettestse.
11.4. Rezolvls induklt kristlyostssal
Mint emltettk, Louis Pasteur 1848-ban valstotta meg elszr a racm ntrium-ammnium-tartart
rezolvlst gy, hogy a konglomertumknt kristlyosod s jl fejlett tkrkpi kristlyait
mikroszkp alatt sztvlogatta. Ezutn termszetesen megksrelte azt is, hogy a racm s tlteltett
oldatt beoltotta az egyik tiszta izomer kristlyaival s ekkor az oltkristlyban lv enantiomerrel
azonos konfigurcij s kristlyosodott ki kis mennyisgben.
A jelensg oka az, hogy a hemideres oltkristly felletn az azonos konfigurcij s nedve-
stsi szge (a fogalmat fizikatanknyvek mutatjk be rszletesen, a felleti feszltsg s a nedvests
fogalmainak trgyalsakor) kzel zr, vagyis gyakorlatilag nincs szksg aktivlsi energira ahhoz,
hogy a tlteltett oldatbl tovbbpljn a kristly. Ugyanakkor az ellenttes konfigurcij vegylet
kristlyosodsa mindaddig gtolt, amg abbl megfelel mennyisg kristlygc nem kpzdik.

11.4.1. bra: Konglomertumkpz racm vegylet induklt kristlyostssal vgezhet
rezolvlsnak menete
Fentiekbl is kvetkezik, hogy az induklt kristlyostssal trtn rezolvls nem egyenslyi
folyamat. A tlteltettsg mrtke a teljes anyagmennyisgre nzve ugyan cskken vagy meg is
sznhet a kristlyosodssal, de a nem kristlyosod izomer relatv koncentrcija az oldatban megn a
kristlyosod enantiomerhez kpest (lsd a 11.4.1. brn). Ennek az oldatban feldsul izomernek a
kristlyosodsa brmely olthats szilrd szennyez hatsra beindulhat. Ezrt rendkvl tiszta,
lebeg szennyezktl mentes oldatokkal kell dolgozni. A metastabil llapot miatt rendkvl precz
hfoktarts is szksges s egyszerre csak csekly termels rhet el (a kristlyosod enantiomer max.
10-20%-a vlaszthat gy le egyszerre). Termszetesen a kristlyok kiszrse utn visszamarad,
msik enantiomerben ds oldat racm anyag hozzadsval ismt tlteltett tehet, s ezutn a most
mr kis feleslegben lv msik enantiomernek megfelel oltkristllyal rdemes beoltani. A folyamat
ismtelhet, az oldott anyag inga mdra hol az egyik, hol a msik enantiomerben lesz dsabb, s
mindig az ennek megfelel oltkristllyal beoltva, majd szrs utn a kivlt anyagot racmmel ptolva
folyamatosan vgezhet az induklt kristlyostsos rezolvls.

A 11.4.1.a interaktv animci az induklt kristlyosts sorn vltoz sszetteleket szemllteti a
hromszgdiagramon.

11.4.1.a bra: Konglomertumkpz racm vegylet induklt kristlyostssal vgezhet rezolvlsnak
szemlltetse oldhatsgihromszg-diagramon (interaktv animci).
Az induklt kristlyostssal trtn rezolvls nagy elnye, hogy nem szksges hozz idegen
kirlis segdanyag, hiszen ebben a rezolvlsi folyamatban az elvlasztshoz nlklzhetetlen kirlis
felismers az oltkristly felletn trtnik meg. Tulajdonkppen kt diasztereomer jn ltre
tmenetileg: a kristly felszne mind a kt enantiomerrel klcsnhatsba kerl. Az azonos enantiomer
trszerkezetnek megfelelen tbbpontos vonz klcsnhatsokat hoz ltre s gy rpl a felletre. A
msik izomer nem illeszkedik a fellethez, nem tud stabilan kapcsoldni, gy elbb-utbb eltvozik a
kristly felsznrl.
A gygyszerekkel szemben tmasztott tisztasgi kvetelmnyeknek nagyon kedvez az, hogy nem
kell idegen segdanyagokkal manipullni, mgsem terjedt el ez a mdszer a gygyszeriparban, mert
szmos htrnya van az induklt kristlyostsos rezolvlsnak az ismert tbbi mdszerrel szemben.
Ezek a htrnyok a kvetkezk:
egyszerre csak kis hozam rhet el
(max. 20% a racemt felre szmolva),
nagy tisztasg oldatokkal kell dolgozni,
rendkvl pontos hfoktarts szksges,
specilisan kpzett szemlyzet kell a precz vgrehajtshoz.
A munkavgzk kikpzse azrt is fontos, hogy a visszakeveredst megakadlyozzk, hiszen sok
lpsben egyms utn hol a (+)-, hol a (-)-enantiomert kristlyostjk, amelyek szemre teljesen azonos
anyagok. A legbiztosabb megolds egy teljesen automatizlt zem lehet, ennek megptse azonban
rendkvl kltsges s az ltalban szakaszos gyrts gygyszerhatanyagokhoz csak nagy volumen
esetn illeszthet egy folytonos vagy flfolyamatos automatikus kristlyostberendezs.
11.4.1. Ipari pldk
a) Chloramphenicol intermedier ssavas (vagy knsavas) sjnak rezolvlsa:

11.4.1.1. bra: Chloramphenicol intermedier rezolvlsa induklt kristlyostssal
A mr tbbszr emltett antibiotikum ipari ellltsnak egyik vltozatban a racm treo-aminodiolt
(S,S; R,R keverk) ssavas vagy knsavas sjnak induklt kristlyostsval rezolvltk. Ez az eljrs

az egyetlen ismert plda nagy volumenben gyrtott gygyszerhatanyag enantiomerjeinek ilyen
elvlasztsra (11.4.1.1. bra). [2]

b) 1-Metil-benzilalkohol rezolvlsa:
Az 1-metil-benzilalkohol (o-feniletil-alkohol) enantioszelektv szintzisek kiindul anyaga lehet.
A racm s az optikailag aktv forma is folyadk szobahmrskleten, ezrt nem az alkoholt, hanem a
3,5-dinitrobenzoesavas sztert (11.4.1.2. bra) rezolvltk induklt kristlyostssal. Az szter racm
formja s optikailag aktv formja is kristlyos. A 11.4.1.2. brn lthat, hogy a tiszta enantiomerek
olvadspontja 28
o
C-kal magasabb, mint a racm keverk. Ilyen nagy olvadspont klnbsg az
enantiomerek javra azt jelzi, hogy valsznleg konglomertumkpz az anyag. Pontos vlaszt
azonban csak akkor kaphatunk az enantiomerkeverk viselkedsre vonatkozan, ha rszletesen
kimrjk az olvadspontsszettel-diagramot.
A diagram megszerkesztsben segthet a DSC (Differential Scanning Calorimetry) technika.
Ezzel a mdszerrel kis anyagmennyisgekbl (nhny milligramm) meghatrozhat a racm s a tiszta
izomer olvadspontja s olvadshje. Ezek ismeretben kiszmthat a racemtkpz, illetve a
konglomertumkpz esetekre az olvadspontsszettel-diagram lefutsa. Ehhez a Prigogine-Defay-,
illetve Schder-van Laar-egyenleteket hasznljk. [3]
Konglomertumoknl, illetve racm molekulavegyleteknl (racemtkpzk) a grbe enantiomer-
gn az sszettelhmrsklet-sszefggs a Schrder-van Laar-egyenlet egyszerstett alakjval
rhat le. A racemtok kt eutektikus pont kztti grbe szakaszt a Prigogine-Defay-egyenlettel lehet
szmtani. [4, 5] Azt, hogy melyik grbe rja le helyesen az anyag viselkedst, nhny enantiomer-
keverk olvadspontjnak ksrleti meghatrozsval ellenrzik.

11.4.1.2. bra: Az 1-metil-benzilalkohol 3,5-dinitrobenzoesavas szternek olvadspontadatai
11.5. Rezolvls diasztereomer kpzssel
Racemtkpz anyag esetn a beolts nem segt, racm sszettelbl kiindul kristlyostsnl mindig
racm anyag vlik ki, hiszen a heterokirlis asszocitumok kpzdse preferlt. Ilyenkor minden-
kppen idegen kirlis segdanyag szksges az elvlasztshoz. Ezt a segdanyagot rezolvlszernek
nevezzk. A rezolvland anyag enantiomerjei s a rezolvlszer reakcijban diasztereomerpr jn
ltre, amelyek fizikai tulajdonsgai a mr korbban emltettek szerint klnbzek kell, hogy legye-
nek. A diasztereomer kpzses rezolvlsok kidolgozsakor ppen az a cl, hogy olyan rezolvlszer-
oldszer-hmrsklet kombincit talljunk adott racemthoz, ahol a diasztereomerek kztti
klnbsg elg nagy a hatkony elvlasztshoz. A napi gyakorlatban legtbbszr a diasztereomerek
oldhatsgbeli klnbsgt szoktk felhasznlni a sztvlasztshoz. Idelis esetben az egyik
diasztereomer kikristlyosodik az adott oldszerbl, a msik pedig oldatban marad. Ez persze azonnal
felveti azt a problmt, hogy olyan rezolvlszert kell tallni, amellyel az adott racm anyag egyik
enantiomerje jl kristlyosod szrmazkot kpez.
Megjegyzend, hogy konglomertumot s szilrd oldatot kpz anyagok esetn is sikeresen
alkalmazhat a diasztereomerkpzses rezolvls.

A msik fontos tudnival, hogy a diasztereomerek szelektv kristlyostsa csak az egyik igaz,
manapsg mg a leggyakrabban alkalmazott lehetsg a kt izomer fizikai sztvlasztsra. Emellett
ismertek az irodalombl olyan mdszerek is, amikor a diasztereomerek forrspontklnbsgt kihasz-
nlva desztillcis elvlasztst alkalmaznak, vagy a megoszlsi hnyadosok klnbsgt kihasznlva
extrakcival, esetleg szuperkritikus llapot oldszerrel vgzett extrakcival vgzik az elvlasztst.
Optikailag aktv anyagbl kszlt kromatogrfis llfzisokon diasztereomer viszony komplexek
kpzdnek az enantiomerekbl s ezeknek a komplexeknek az eltr stabilitsa miatt lehet
retencisid-klnbsget elrni a kromatogfis sztvlasztsok sorn.

A Marckwald-szably:
A diasztereomermegklnbztets lnyegt s a Marckwald-szablyt szemllteti a 11.5.1. bra.
Lthat, hogy az els reakciban kpzd R
1
R
2
s S
1
R
2
egyms diasztereoizomerjei. Hasonl a
helyzet az R
1
S
2
s S
1
S
2
prral. Ha azonban a kt reakciegyenletet hasonltjuk ssze, akor azt
ltjuk, hogy egymssal pronknt tkrkpi viszonyban ll termkek jnnek ltre (R
1
R
2
az S
1
S
2

tkrkpe, S
1
R
2
pedig az R
1
S
2
enantiomerje). Ha teht az els egyenletben keletkez
diasztereoizomerek kzl az R
1
R
2
a kevsb oldd, akkor a msodik reakciban kpzdk kzl
ennek tkrkpe, az S
1
S
2
diasztereomer fog kikristlyosodni. Ez a Marckwald-szably: vagyis ha az
eredeti rezolvlszer (R
2
) tkrkpvel hajtjuk vgre ugyanazon racmanyag rezolvlst, akkor az
eredetileg kristlyosod diasztereoizomert kpz enantiomer tkrkpe fog kivlni a tkrkpi
rezolvlszerrel. A gyakorlatban ez azt jelenti, hogy ha a rezolvlszer mindkt enantiomerje
rendelkezsnkre ll, akkor clszer azt az izomert vlasztani, amelyikkel a szmunkra hasznos
enantiomer kristlyosodik, mert a kristlyos diasztereomer ltalban nagyobb tisztasg, mint az
oldatban marad izomer (hiszen mr csak az oldhatsgi lland miatt is biztos, hogy egy kevs a
kristlyosod izomerbl is szennyezni fogja az oldatban maradt).

11.5.1. bra: Az R
1
,S
1
racm anyag s az R
2
vagy S
2
rezolvlszer klcsnhatsaiban keletkez
diasztereomerek s ezek izomriaviszonyai
Fordtott rezolvls:
A Marckwald-szably kapcsn merlhet fel az a krds, hogy vajon a fordtott eset, vagyis az
eredeti rezolvlszer racm keverknek (R
2
,S
2
keverk) rezolvlsa az eredeti racemt egyik
enantiomerjvel (R
1
vagy S
1
) ugyancsak tkrkpi reakcielegyeket szolgltat-e? Nos, a vlasz nem.
A 11.5.2. brn lthat, hogy az eredeti s a fordtott rezolvls sorn kpzd kt-kt diasztereomer
kzl az egyik azonos lesz mindkt reakcielegyben (R
1
R
2
), de a msik kett egyms tkrkpe
lesz (S
1
R
2
s R
1
S
2
), vagyis a kt reakcielegy nincs tkrkpi viszonyban egymssal. Ezrt nem
vrhat, hogy a fordtott rezolvls ugyanolyan hatkonysg elvlasztst eredmnyez, mint az eredeti
rezolvls.

11.5.2. bra: A rezolvls s fordtott rezolvls reakcielegyei
A 11.5.1. brn a diasztereomerek kpzdsi reakciit egyenslyi reakciknt tntettk fel. Az,
hogy ez a reakci valban egyenslyi folyamat, vagy irreverzibilis reakci, nagymrtkben fgg a
diasztereomereket alkot enantiomerek s a rezolvlszer kztt ltrejv klcsnhats (kmiai kts)
tpustl is. Annyit mindenkppen rdemes megjegyezni, hogy a diasztereomerek ltrehozsa nem a
vgs cl, hanem csak egy eszkz a tkrkpi izomerek megklnbztetsre s sztvlasztsra. A
fizikai sztvlasztst kveten teht mindenkppen gondoskodni kell a diasztereomerek elbontsrl
s az adott enantiomerben (R
1
vagy S
1
) ds (vagy teljesen tiszta) termk kinyersrl s a rezolvl-
szer (R
2
vagy S
2
) regenerlsrl. A diasztereomerek bontsnak mdjai az enantiomert s a
rezolvlszert sszetart kmiai ktsek jellegtl fggenek, ezrt is clszer a tovbbiakban ezen
ktsek tpusai szerinti csoportostsban bemutatni klnbz diasztereomerkpzses rezolvlsi
mdszereket.
A diasztereomerekben lv enantiomer s rezolvlszer kztt ltalban tbb vonz jelleg
klcsnhats is ltrejn (a trbeli megklnbztetshez minimum hrompontos kapcsolat kell!). Ezek
kzl a legnagyobb energianyeresget ad kts fajtja szerint csoportosthatjuk a diasztereomer-
kpzses rezolvlsokat. Eszerint teht
a) skpzses (ionviszony),
b) kovalens diasztereomerkpzses,
c) komplexkpzses
rezolvlsokrl beszlhetnk. Az ipari gyakorlatban leggyakrabban a skpzses s a komplex-
kpzses mdszereket hasznljk, mert ezen ktsek elbontsa (az elvlasztott enantiomer kinyerse)
sokkal egyszerbb, mint a kovalens ktsek bontsa. Kovalens diasztereomerek ellltsa akkor
clszer, ha pldul a rezolvlszerknt alkalmazott reagens benne marad a termkben (lsd a
captopril pldjn a 11.5.4. fejezetben).
11.5.1. Termodinamikai s kinetikus kontroll szerepe a rezolvlsoknl
A fentiekben felsorolt elvlasztsi mdszerek lnyege az ellltott diasztereomerek fizikai
tulajdonsgai kztti klnbsgek kihasznlsa (oldhatsgok, forrspontok, megoszlsi hnyadosok
kztti klnbsgek), vagyis termodinamikusan kontrolllt rezolvlsokrl beszltnk.
Olyan rezolvlsi mdszerek is ismertek, amikor nem a diasztereomer termkek kztti
enargiaklnbsget, hanem ppen a diasztereomerek kpzdsi vagy bomlsi sebessgi llandinak
klnbsgt hasznljk fel az egyik enantiomer dstsra, vagyis kinetikusan kontrolllt rezolvlst
vgeznek. Kinetikus kontroll rvnyesl akkor is, amikor a racm anyagot kirlis kataliztor (pldul
enzim) jelenltben reagltatjuk valamilyen akirlis reagenssel. Ilyenkor a kataliztorral ltrejv
diasztereomer tmeneti llapotok (esetleg intermedierek) kztti energiaklnbsg okozza a kt
enantiomer reakcijnak eltr sebessgi llandjt.
Sok esetben a termodinamikailag kontrolllt rezolvlsi folyamatok eredmnyt is befolysol-
hatjk kinetikus jelensgek (pldul a kristlyosods kinetikja) s fordtva, egyenslyi rszfolya-
matok mdosthatjk a kinetikusan kontrolllt rezolvlsok eredmnyt is. A tovbbiakban ezekkel a
bonyolultabb rendszerekkel nem foglalkozunk, hanem csak a tisztn kinetikus s tisztn termodina-
mikailag kontrolllt rezolvlsi mdszereket trgyaljuk.
11.5.2. Kinetikus rezolvls
A kinetikus rezolvlsok kt vltozatnak ltalnos egyenleteit mutatja be a 11.5.2.1. bra. A
klasszikus diasztereomerkpzs sorn (11.5.2.1.a bra) a rezolvlszer (R) eltr sebessggel reagl a
kt enantiomerrel (D s L), s gy megfelel idben megszaktva a reakcit, elrhetjk, hogy a termk
az egyik diasztereomerben dsabb legyen (pldul, ha k
1
> k
2,
akkor [DR] > [LR]), mg a reaglatlan
hnyad a lassabban reagl enantiomert tartalmazza tbbsgben. A reakcik lefutst szemllteti a
11.5.2.2. bra.

11.5.2.1. bra: A kinetikus rezolvls egyenletei (D,L: racemt, R: rezolvl gens,
E: kirlis kataliztor vagy enzim, A: akirlis reagens)
Az optimlis reakciid fgg a sebessgi llandk arnytl s a reakcik sebessgtl. A
11.5.2.2. bra a t id mlva megszaktott reakci termkben mrhet diasztereomerfelesleget (k
1
> k
2

esetn) mutatja. Azt is lthatjuk, hogy ha a racmvegylet mindkt enantiomerjvel ekvivalens
mennyisg, optikailag aktv reagenst hasznlunk, akkor egy id mlva mindkt enantiomer teljes
mrtkben a megfelel diasztereomerr alakul. Ezrt sokszor gy jrnak el, hogy nem a racm
anyaggal ekvivalens rezolvlszert hasznlnak, hanem csak flekvivalens mennyisgt, gy
legalbbis irreverzibilis reakcikban a reagens elfogytval lell a reakci.

11.5.2.2. bra: A kinetikus rezolvls sorn keletkez diasztereomerek konverziid diagramja s a t id
utn megszaktott reakciban elrhet diasztereomer felesleg (de)
A 11.5.2.1.b bra a kirlis kataliztorral, pldul enzimekkel megvalsthat kinetikus rezolvls
ltalnos egyenlett mutatja be. Kirlis kataliztor alkalmazsakor akirlis reagenst alkalmazhatunk,
hiszen a diasztereomermegklnbztets az enantiomer-kataliztor-reagens (DEA s LEA)
komplexekben valsul meg. Ha a sebessgi llandk arnya elg nagy, akkor elrhet, hogy gyakor-
latilag csak az egyik enantiomer acilezdik vagy hidrolizl, esetleg oxidldik vagy redukldik, s a
msik vltozatlan formban marad.
Az enzimkatalizlt kinetikus rezolvlsok hatkonysga attl fgg, hogy az adott racm anyag
enantiomerjeit milyen mrtkben klnbzteti meg az enzim a vizsglt reakciban. Ennek jellem-
zsre az enzim ltal katalizlt reakcik sebessgi llandinak hnyadost (E) szoktk megadni:
E = k
1
/k
2
.
J elvlasztst akkor lehet elrni, ha ez az rtk 15-20 vagy nagyobb. Nem ritka az, hogy E = 100-
200 krli rtkeket is megadnak. Az enzim enentiomerszelektivitst szmos tnyez befolysolja.
Ilyenek az oldszer, a hmrsklet, az immobilizls mdja stb.

Enzimkatalizlt kinetikus rezolvlsra sok plda ismert a szakirodalombl. Legtbbszr lipzokat
hasznlnak, amelyek savamid- s szterktsek ltestsre s hastsra alkalmasak, teht kirlis
aminok s alkoholok, esetleg savak rezolvlsa valsthat meg velk. Az enzimek egy rsze tiszttott
s liofilizlt formban, vagy akr immobilizlt kiszerelsben is kaphat a kereskedelemben. Megfelel
technolgia esetn ezek a biokataliztorok visszanyerhetk s tbbszr is felhasznlhatk rezolvlsra.
Sokszor gondot okoz azonban az, hogy a kataliztor kiszrse utn az elreaglatlan enantiomer melll
csak kromatogrfis mdszerekkel nyerhet ki a termk. Pldul egy alkohol enzimkatalizlt kinetikus
rezolvlsa sorn legtbbszr vinil-acett vagy vinil-butirt az akirlis reagens, teht acett- vagy
butirtszter keletkezik, amelyet el kell vlasztani az elreaglatlan alkoholtl, majd pedig el kell
hidrolizlni az sztert, hogy az optikailag aktv alkoholt megkaphassk.
Lertak olyan eljrsokat is, amikor nem egy izollt enzimmel dolgoznak, hanem l sejtekkel,
mikroorganizmusokkal vlasztjk el a kvnt, optikailag aktv anyagot enantiomerje melll, pldul
gy, hogy a mikroorganizmus csak az egyik antipdot bontja el anyagcsere-folyamatai sorn, a
msikat vltozatlanul hagyja.

Gyakorlati pldk kinetikus rezolvlsokra
a) A 3-amino-3-fenilpropionsav-butilszter enzimatikus rezolvlsa
A |-aminosavak fontos gygyszeripari intermedierek, pldul antibakterilis szerek
ellltsban. A Degussa AG egyik eljrsa szerint [6] az (S)-3-amino-3-fenilpropionsavat a racm
butilszter enzimatikus hidrolzisvel lltjk el (11.5.2.3. bra). Kataliztorknt Amanolipase PS
enzimet hasznltak puffer tartalm vz-aceton oldszerelegyben (pH = 8,2). Az enzim nagy
szelektivitssal hidrolizlta az (S)-sztert, gy a hidrolitikus reakcit 46%-os konverzinl megszaktva
(kevers lelltsa, enzim eltvoltsa) a reakcielegy az (S)-3-amino-3-fenilpropionsavat tartalmazta
nagy feleslegben (ee 96-97%), mg az (R)-izomer butilszter formjban maradt az elegyben. A
reakcit termszetesen etilszterbl, propilszterbl stb. kiindulva is elvgeztk.

11.5.2.3. bra: Racm 3-amino-3-fenilpropionsav-butilszter enzimatikus rezolvlsa
b) A cisz-4-benziloxi-2,3-epoxibutanol enzimatikus rezolvlsa
A cmben jelzett vegylet optikai izomerjeinek elvlasztst PPL (porcin pancreas lipase)
enzimmel sikerlt j hatsfokkal megoldani (11.5.2.4. bra). [7]

11.5.2.4. bra: Racm cisz-4-benziloxi-2,3-epoxibutanol enzimatikus rezolvlsa
(R = Me, Et vagy Pr)
A mdszer rdekessge, hogy az acilezszerek kzl a vinil-butirttal (R = Pr) vgezve a reakcit
olyan nagy volt a reaglatlan alkohol s a butirtszter kztti polaritsklnbsg, hogy a reakci-
elegyhez perfil vagy szilikagl segdanyagot adva, majd a rezolvlshoz optimlisan hasznlt tetrahidrofurn-
hexn oldszerelegyet elprologtatva, a hordozrl az szter hexnnal vagy szuperkritikus llapot
szn-dioxiddal is leoldhat volt, mikzben a reaglatlan alkohol a hordozn maradt. Ezt kln
lpsben, metanollal mostk le a szilrd segdanyagrl. Ily mdon ee > 99% tisztasg izomereket
tudtak ellltani. A vegylet optikailag aktv oxetn- s pirrolidinszrmazkok ellltsnak inter-
medierje.
11.5.3. Parallel kinetikus rezolvls
Az elz pontban trgyalt klasszikus kinetikus rezolvlsok hibja az, hogy a lassabban reagl
enantiomer koncentrcija a rezolvls sorn folyamatosan n a gyorsabban reagl izomerhez kpest,
s ez a relatv koncentrcinvekeds jelentsen nvelheti a kisebb sebessgi llandval reagl
enantiomer reakcijnak a sebessgt. Ennek kvetkeztben a konverzi elrehaladtval egyre
cskken a kt izomer kztti sebessgklnbsg (lsd a 11.5.2.2. brn). Ez a jelensg gy
akadlyozhat meg, ha egy konkurens reakcit is indtanak, amely az eredeti, R reagenstl eltr
karakter (pldul akirlis), pl. C reagenssel gy valsul meg, hogy ez fleg a lassabban reagl
enantiomert fogyasztja, alaktja t olyan szrmazkk, amely mr nem tud versenyezni a gyorsabban
reagl enantiomerrel az igazi R rezolvlszerrt.
A parallel kinetikus rezolvlsra tallhat nhny plda a szakirodalomban, de a jegyzet
szerzinek tudomsa szerint ezt a mdszert ipari gyrtsban eddig nem alkalmaztk, ezrt tovbbi
rszletes trgyalstl eltekintnk.

A kinetikus rezolvlsok egy harmadik vlfajrl, a dinamikus kinetikus rezolvlsrl a 11.7.1.
pontban lesz sz.
11.5.4. Rezolvls kovalens diasztereomer- kpzssel
Ezt a mdszert csak akkor rdemes akalmazni, ha a kpzd diasztereomert nem kell elbontani
(bepl a rezolvlszer a termkbe), vagy a bonts knnyen, kvantitatven, az enantiomer racemi-
zcija nlkl megvalsthat. Ilyenkor termodinamikai kontroll rvnyesl, vagyis el kell lltani a
racm vegylet s az ezzel ekvivalens mennyisg rezolvlszer reakcijban a diasztereomerprt,
majd ezek valamilyen eltr fizikai tulajdonsga (oldhatsgi vagy forrspontklnbsg) alapjn szt
kell vlasztani ket. A sztvlaszts utn vagy tovbbviszik a szintzisbe a kapott hasznos dia-
sztereomert, vagy, ha csak az enantiomerre van szksg, akkor elbontjk s lehetsg szerint a
rezolvlszert regenerljk. A kovalens diasztereomer kpzses rezolvls ltalnos folyamata a
11.5.4.1. brn lthat.

11.5.4.1. bra: A kovalens diasztereomer kpzses rezolvls folyamata
Ipari plda kovalens diasztereomer kpzses rezolvlsra.

11.5.4.2. bra: A captopril hatanyag s intermedier szintzise kovalens diasztereomer kpzssel
A Captopril nev vrnyomscskkent gygyszer intermedierjnek kovalens diasztereomer
kpzssel trtn ellltsra a generikus gygyszerhatanyag ipari gyrtsnak elksztsekor
kerlt sor az EGIS gygyszergyrban. Maga a hatanyag egy dipeptid analogon, amelyben az egyik
alkotrsz (S)-prolin (11.5.4.2. bra). Az emltett eljrsban (S)-prolint mint rezolvlszert hasznltak
gy, hogy racm 2-brmmetil-propionsavkloriddal acileztk, majd a kpzdtt (S,S)-, (S,R)-savamid
prt kristlyostssal vlasztottk szt. Szerencsre a hatanyaghoz szksges (S,S)-savamid vlt ki
tisztn az acilezs reakcielegybl. Ebbl elszr diszulfidot ksztettek, majd redukcival jutottak a
hatanyag tiolhoz.
Ebben a szintzisben teht a rezolvlszer (prolin) benne marad a termkben, gy nem kell
elbontani a szmunkra hasznos (S,S)-savamidot. A rossz izomer azonban ugyancsak tartalmaz egy-
mlnyi prolint, melyet nem lehet gazdasgosan visszanyerni, mert a prolin a hidrolzis krlmnyei
kztt racemizlhat. Ezrt a szintzist tovbbfejlesztettk s arra jutottak, hogy az acilezszer 2-
brmmetil-propionsavat elszr diasztereomer skpzses mdszerrel rezolvltk s csak a hasznos
(S)-enantiomerbl ksztett savkloridot reagltattk a drga (S)-prolinnal.
11.5.5. Diasztereomers-pr kpzses rezolvlsa

11.5.5.1. bra: Racm 1-feniletanol savas karakter szrmazkk alaktsa ftlsavanhidriddel

11.5.5.2. bra: Az 1-fenilglicin savas s bzikus szrmazkai
Diasztereomers-prokat racmbzisokbl (aminokbl) optikailag aktv savakkal, vagy racm
savakbl optikailag aktv bzisokkal llthatunk el. Miutn gygyszerkincsnk nagy rsze savas vagy
bzikus karakter, vagy egyszer reakcikkal azz tehet, ezrt ez a rezolvlsi md a legelterjedtebb
a gyakorlatban.
A savv vagy bziss alaktsra szmos lehetsg van. Alkoholokbl pldul ktbzis savak
anhidridjeivel igen egyszeren juthatunk savas karakter vegylethez. Ilyen acilezsekre legtbbszr a
ftlsav s maleinsav anhidridjt vagy oxlsav-dikloridot szoktak hasznlni (11.5.5.1. bra).

Amfoter karakter vegyletek, pldul aminosavak esetben a karboxilcsoport maszkrozsa
(karbonsav-nitril, -amid vagy -szter ellltsa) bzikus vegyleteket eredmnyez, mg az amino-
csoport acilezsvel savas karakter racemtot kaphatunk (11.5.5.2. bra).
11.5.6. A diasztereomersk ellltsnak mdszerei
a) Ekvivalens mdszer:
A legels skpzses rezolvlsokat Pasteur valstotta meg 1848-ban. az egymlnyi racm
anyaghoz (fl ml D s fl ml L amin izomer, 11.5.6.1. bra) egymlnyi rezolvlszert adott (RH
optikailag aktv sav, mlekvivalens mennyisg a racm keverkkel) s az egyik diasztereomers
kivlt az oldatbl.

11.5.6.1. bra: Diasztereomers-pr kpzse ekvivalens mdszerrel
b) Flekvivalens mdszerek
Csaknem tven vvel ksbb Pope s Peachy rjtt arra, hogy a reakcielegyben lv protonlt
amin (kationok) s deprotonldott sav (anionok) azon kombincija fog szoros ionprt kpezni s
kristlyosodni, amelyiknek kisebb az oldhatsga az adott oldszerben. Ezrt elegendnek kell lennie
egy ml racm aminra szmtva flmlnyi rezolvlszernek, ha a szabadon marad aminenantiomer az
alkalmazott oldszerben olddik. Ezt a rezolvlsi mdszert hvjk flekvivalens, vagy PopePeachy-
mdszernek (11.5.6.2.a bra).
A skpzses rezolvlsokat sokszor polris prtikus oldszerekben hajtjk vgre, pldul vzben.
Vzben azonban a nagy molekulatmeg szerves savak s bzisok legtbbszr nem olddnak, ezrt
tovbbi segdanyagokat kellett alkalmazni. gy pldul, ha egy vzben nem oldd D,L racm bzist
flekvivalens rezolvlszerrel (RH) akarunk diasztereomersv alaktani, akkor a bzis msik felt
valamilyen akirlis savval (AH), legtbbszr ssavval vagy knsavval kpzett sja formjban
tarthatjuk vizes oldatban (11.5.6.2.b bra). Vgl jrhat az az t is, hogy elre elksztjk a racm
bzisnak is s a rezolvlszernek is egy-egy akirlis segdreagenssel a vzoldhat sjt (DHA +LHA,
illetve RM), majd ezeket az oldatokat ntjk ssze (s-s rezolvls, 11.5.6.2.c bra).

11.5.6.2. bra: Flekvivalens rezolvlsi mdszerek
c) Kt oldszer fzis rezolvls (11.5.6.2.c bra)
A fenti oldkonysgi problmk kikszblsnek egy jszer megoldst a tanszki
kutatcsoportban dolgoztk ki. [8] A diasztereomers-pr ellltst vz s vzzel nem elegyed
oldszer (pldul diklrmetn, toluol stb.) keverkben valstjk meg flekvivalens rezolvlszerrel,
akirlis reagens hozzttele nlkl (11.5.6.3. bra). Ekkor a vzben nem oldd anyagok pldul a
sban nem kristlyosod izomer a szerves fzisban olddnak, mg a vizes fzisban legtbbszr egy
racmhez kzelll sszettel diasztereomers-keverk marad vissza, s a kevsb oldd
diasztereomers kikristlyosodik.

11.5.6.3. bra: Kt oldszer fzis rezolvls
A ksrleti tapasztalatok azt mutattk, hogy a kt oldszer fzis rezolvlssal sok olyan esetben
is kristlykivlst lehetett elrni, amelyeket a hagyomnyos mdszerekkel nem lehetett rezolvlni.
Ms esetekben nagyobb hatkonysgot biztostott ez a mdszer, mint a korbban bemutatott, ms
rezolvlsi mdok. Ennek okai kzl az egyik az lehet, hogy a kt folyadk hatrfelletn a
diasztereomers aktv abszorpci rvn feldsul oly mdon, hogy a polris ionpr a vizes, mg az
apolris szerves csoportok a szerves fzis fel rendezdnek olyan nagy mrtkben, hogy vgl egy
nagy rendezettsgi fok monomolekulris rteg (szilrd hrtya) jn ltre, s ez kristlygcknt
mkdve, ennek a disztereomersnak a kristlyosodst inicilja. A msik ok a nem racm
enantiomerkeverkek tulajdonsgai kapcsn mr emltett asszocitumkpzs s a diasztereomer
viszony enantiomerasszocitumok eltr megoszlsi tulajdonsgaiban keresend. A szelektv
extrakci enantiomerdstsra trtn alkalmazsrl a 11.5.9. pontban lesz sz.
11.5.7. A diasztereomersk ellltshoz hasznlhat rezolvlszerek
A diasztereomersk kristlyostsn alapul rezolvlsok kidolgozst ma mr szmos felismert
trvnyszersg s tapasztalati szably segti. Mgis a mai napig egy rezolvls kidolgozsa rengeteg
ksrleti munkt ignyel, mg a megfelel hatkonysg elvlasztst sikerl megvalstani. Egy j
racm vegylet rezolvlsakor a kvetkez krdsekre keressk a vlaszokat:
- Milyen rezolvlszert s oldszert vlasszunk?
- Hogyan talljuk meg az optimlis krlmnyeket (mlarny, akirlis segdanyagok, hfok,
kristlyostsi id)?

11.5.7.1. bra: Rezolvlszerek racmbzisokhoz
A skpzsre alkalmas rezolvlszer kivlasztsra vonatkozan els kzeltsben a vlasz
trivilis: racm bzisokhoz optikailag aktv savakat, racm savakhoz optikailag aktv bzist kell
vlasztani. Arra azonban nem lehet egyrtelm vlaszt adni, hogy melyik rezolvlszerrel kristlyo-
sodik a megfelel enantiomer az adott oldszerbl. E legfbb krdsre ksrleti ton megkeresend
vlasz mellett a rezolvlszer kivlasztsakor szmos egyb szempontot is mrlegelni kell. Az idelis
rezolvlszer: a szmunkra hasznos enantiomerrel jl kristlyosod st kpez, olcs, kereskedelmi
forgalomban kaphat, a rezolvls krlmnyei kztt stabilis (nem racemizl, nem bomlik), knnyen
regenerlhat, nem toxikus.
A fenti kritriumoknak mindenben megfelel anyagot tallni nem egyszer feladat. Mgis az
elmlt 150 v alatt a publiklt rezolvlsi eljrsok jelents rszben az optikailag aktv vegyletek
egy viszonylag szk krt alkalmaztk rezolvlszerknt. Ennek f oka az, hogy kezdetben a
termszetben megtallhat optikailag aktv anyagok jhettek csak szmtsba. Ksbb kiderlt, hogy
ezek egy rsze valban megfelel a legtbb kritriumnak. Az utbbi vtizedekben azonban mr egyre
tbb szintetikus rezolvlszert hasznlnak, illetve sok esetben termszetes anyagok (pldul
aminosavak) kmiai mdostsval jutnak optikailag aktv reagensekhez.
A racm bzisok rezolvlshoz leggyakrabban alkalmazott rezolvlszerek a borksav s O,O-
diacilezett szrmazkai, a mandulasav izomerek s a kmfor-10-szulfonsav (11.5.7.1. bra).

A racm savak rezolvlsra korbban a termszetben megtallhat s onnan kinyerhet optikailag
aktv alkaloidokat hasznltk. Ilyen klasszikus rezolvlszerek a brucin, sztrichnin, kinin, cinkonin s
cinkonidin. Ezek kzl a kinin gygyszerknt is hasznlt vegylet, a tbbi rendkvl mrgez anyag s
csak korltozott mennyisgben hozzfrhetk, ezrt manapsg hasznlatukat lehetsg szerint kerlik.
Helyettk szintetikusan ellltott bzisokat, pldul 1-fenil-etilamin vagy 1-naftil-etilamin izomereket
hasznlnak vagy o-aminosavak hidrides redukcijval knnyen nyerhet 2-amino-alkanol enantio-
mereket alkalmaznak (11.5.7.2. bra).

11.5.7.2. bra: Rezolvlszerek racmsavakhoz
A rezolvlszerek keresse, kivlasztsa mindenkppen ksrleteket ignyel. A ksrletek
megtervezshez tbbfle megkzelts is alkalmazhat.

a) Rezolvlszer kivlasztsa prba szerencse alapon:
Ekkor a racm bzist a laboratriumban tallhat, illetve a kereskedelemben kaphat
legklnflbb, optikailag aktv savakkal sszemrik, tbbfle oldszerben, oldszerkeverkekben s
elssorban azt vizsgljk, milyen kombinci eredmnyez kristlyoss-kivlst. Ezeket a ksrleteket
rtkelve juthatnak el a legjobb elvlasztst eredmnyez rezolvlszer-oldszer kombincihoz.
Ma mr lehet gynevezett rezolvlkitteket (Chirosolv Resolving Kits) is vsrolni, amelyekben
kln a savak s kln a bzisok szmra ngy-ngy sorozatban mintacsvekben elksztett
rezolvlszerek s oldszerek tallhatk. A jelenleg kaphat kittek 768-fle kombinci kiprblsra
alkalmasak (Sigma-Aldrich katalgus 20082010).

b) Kombinatorikus mdszerrel (Dutch resolution= holland rezolvls) [9]:
Holland kutatk olyan mdon prbltak rezolvlszert keresni, hogy szerkezetileg hasonl,
homokirlis foszforsavszrmazkok ml/ml arny keverkt adtk a racm bzishoz, abban
remnykedve, hogy a legkevsb oldkony ionpr kivlasztdik s kristlyosodik a tlteltett oldatbl.
Meglepetskre nem egy sav, hanem tbb rezolvlsav is megtallhat volt a kristlyos diasztereo-
mersban, de a kezdetitl teljesen klnbz mlarnyban. Tovbb a legtbb esetben hatkonyabb
elvlasztst tudtak elrni a rezolvlszerek keverkvel, mint az egyedi rezolvlszerekkel. A
kombinatorikus kmia analgijra azta is szmos sikeres enantiomerelvlasztst valstottak meg
hasonl szerkezet vegyleteket tartalmaz rezolvlszer-csaldokkal. Ipari szempontbl azonban ez a
mdszer nem igazn j, mert a rezolvlszer-keverk a kiindulsi sszettelben legtbb esetben nem
regenerlhat. Megllaptottk azt is, hogy az esetek tbbsgben a j elvlaszts oka nem az, hogy a
kristlyosod sban tbb rezolvlszer tallhat, hanem az, hogy a keverk egyes tagjai gtoljk a
jobban oldd diasztereomers kristlyosodst, illetve ezen skristlygc kpzdst. Ennek a
felismersnek ksznheten, ha sikerl egy olyan rezolvlszert tallni, amely kristlyosod st ad a
racemttal, akkor nem kell nagy feleslegben ezzel szerkezetileg rokon, ms optikailag aktv anyagokat
is hozzadni a reakcielegyhez, hanem elegend csak egy kevs olyan szennyezt az oldatba
juttatni, amely meggtolja a jobban oldd s kivlst. gy ez a szennyez nem is jelenik meg a
szilrd fzisban s nem zavarja a tiszta rezolvlszer regenerlst.
rdekes megjegyezni, hogy a kereskedelemben kaphat, alkaloidtpus rezolvlszerek kzl a
cinkonin rezolvlszerek keverke, mert a kaphat vegyszer mindig tartalmaz 15-20%-nyi dihidro-
cinkonint. A sav-bzis titrls alapjn megadott anyagtartalom (>98%) igaz, hiszen mindkt alkaloid
bzikus s mltmegk csak igen kismrtkben klnbzik, de megtveszt lehet, ha egy HPLC
mrs alapjn kapott eredmnnyel vetik ssze. Szerencsre a cinkonin-dihidrocinkonin pr regene-
rlskor is egytt kristlyosodik, nem vltozik a kiindulsi arny.

c) A rezolvlszer kivlaszthat klnbz diasztereomers-mintk termoanalitikai viselkedsnek
elemzse alapjn is. Ehhez a racm anyag s a vele mlekvivalens rezolvlszer keverkt valamely
alkalmas oldszerben oldjk, majd az oldatot beproljk s gy knyszertik kristlyosodsra a
keverket. Ha sikerl gy szilrd mintt nyerni, akkor ennek DSC-vizsglata alapjn szerencss
esetben megkaphatjuk a kt diasztereomers eutektikus sszettel keverknek olvadsi cscst,
ebbl kiszmthat az olvadsh s ezen adatok segtsgvel meghatrozhat az eutektikus sszettel.
Ha ez elgg tvol esik a racm sszetteltl, akkor vrhat, hogy j hatsfok enantiomer-
elvlasztst valsthatunk meg az adott rezolvlszerrel.
Ezt a mdszert csak ritkn alkamazzk, br anyagignye meglehetsen kicsi, hiszen a DSC-
mrsek nhny milligrammnyi mintkkal elvgezhetk. Az elvi akadlyokat inkbb a specilis
szolvtkpzsek, a mintk olvads eltti hbomlsa, illetve az jelentheti, ha a beprls vgn nem
kristlyos, hanem amorf szilrd anyag kpzdik.

d) Rezolvlszer kivlasztsa analgik alapjn:
Az optikai izomerekkel foglalkoz vegyszek hamar felismertk, hogy a szerkezetileg hasonl
racemtok rezolvlsa nagy valsznsggel ugyanazon rezolvlszerrel megvalsthat. Ennek
megfelelen olyan knyvsorozatot is sszelltottak [10], amelyben funkcis csoportok szerint
rendezve sszegyjtttk a kmiai szakirodalomban megjelent rezolvlsi receptrkat. Emellett
szmos olyan sszellts, knyv is kszlt, amelyekben ezen szakirodalmi adatok elemzse s az
ltalnosan alkalmazhat kvetkeztetsek megtallhatak. [11]

e) Rezolvlszer kivlasztsa szerkezeti hasonlsg alapjn:
A tanszki kutatcsoport tbb vtizede foglalkozik a diasztereomers-kpzses rezolvlsok
trvnyszersgeinek feltrsval s a nem racm enantiomerkeverkek dstsi mdszereinek
fejlesztsvel. Ezen kutatsok alapjn megllaptottuk, hogy egy adott racm anyag legjobb rezol-
vlszere tulajdonkppen sajt optikailag aktv formja lehetne. Termszetesen ez gy nem kivitelez-
het, de a racm anyaghoz szerkezetileg hasonl optikailag aktv vegyleteket sokszor sikerrel alkal-
maztunk a racemtok hatkony elvlasztsra. Ilyen szerkezetileg hasonl rezolvlszer lehet pldul
egy racm aminosav esetben az aminosav egyik enantiomerjnek N-acilezett vagy szterestett szr-
mazka. Erre a szrmazk-szrmazk rezolvlsra konkrt pldkat fogunk bemutatni a kvetkezkben.
A racm vegylet s a rezolvlszer szerkezeti hasonlsgnak a kirlis felismersre gyakorolt
kedvez hatst ms szerzk is megerstettk. Rendkvl fontos persze annak eldntse, hogy mi
szmt szerkezetileg hasonlnak. Japn kutatk pldul azt javasoljk, hogy egy adott racm
vegylethez olyan rezolvlszert alkalmazzunk, amelynek molekulahossza megegyezik a racm
vegylet molekulahosszval. [11] Ezt a hosszt gy szmoljk, hogy leszmoljk a vegylet funkcis
(skpz) csoportjtl kezdd leghosszabb tengelye irnyban elhelyezked szn- s heteroatomok
szmt. Az 1-fenil-etilamin (11.5.7.2. bra) pldul hatatomnyi hosszsg. A borksav (11.5.7.1.
bra) ngy sznatomja s a kt savas oxign ugyancsak hatatomnyi. A kt vegylet racemtja a msik
enentiomerjvel jl rezolvlhat.
11.5.8. A diasztereomers-kpzses rezolvlsok hatkonysga
Az elzekben sokszor beszltnk hatkony elvlasztsokrl, de mi a hatkonysg mrszma? Mikor
tekinthet egy rezolvlsi eljrs megfelelnek? A racm keverkekbl kiindul rezolvlsok clja az
egyik enantiomer tiszta formban trtn elklntse a msiktl. Kt adatot kell teht folyamatosan
figyelemmel ksrni.
Az egyik a diasztereomer, illetve a belle felszabadthat enantiomer termelse a kiindulsi anyag
adott enantiomerjnek mennyisgre vonatkoztatva. Vagyis rezolvlsok sorn a kitermelst nem a
teljes racm anyag mennyisgre szmtjk, hanem annak felre, hiszen a racm keverknek csak a
fele a maximlisan kinyerhet tiszta optikai izomer. Ennek kvetkeztben elfordulhat, hogy 100%-
nl nagyobb kitermelssel vlik ki egy diasztereomers s abbl a kiindulsi racemt felnl tbb
enantiomer szabadthat fel. Ilyenkor nyilvn a nem szksges diasztereomer is rszben kikris-
tlyosodott.
A msik fontos tnyez a rezolvlssal elvlasztott optikai izomer tisztasga. Ezt az optikai
tisztasggal (OT) vagy az enantiomerfelesleggel (ee) jellemezhetjk.
A kt tnyez egyttes figyelse, illetve a rezolvlsi folyamatok matematikai elemzse csak gy
lehetsges, ha nem kln-kln a fent emltett kt adatot, hanem csak egy eredmnyparamtert
vizsglunk. Ezrt definiltuk a rezolvls hatsfokt jellemz S paramtert (rezolvlhatsg, selectivity) az
albbiak szerint [12]:
0
5 , 0
] [ ] [
) (
c
L D
S OT vagy ee kitermels S
= =

ahol [D] az adott mintban tbbsgben lv enantiomer, [L] a minor enantiomer mennyisge, c
0
pedig
a kiindulsi racemt mennyisge (mlban szmtva), ennek felre vonatkoztatjuk a termelst, ezrt
szerepel a 0,5-s szorz.
Adott rezolvls maximlisan elrhet hatsfoka szmthat a diasztereomers-pr
oldhatsgihromszg-diagramjnak eutonikus pontja (az adott hmrskleten legjobban oldd
diasztereomerkeverk-sszettelnek megfelel pont), illetve az ezzel gyakorlatilag megegyez biner
olvadspontsszettel-diagram eutektikus pontjnak helyzete alapjn. A szmtott eredmny akkor
egyezik jl a ksrleti rtkkel, ha a diasztereomers kiszrse a termodinamikai egyensly elrse
utn trtnik.
Maximlis elvlasztst ugyanis adott hmrskleten akkor rhetnk el, ha a kivlasztott izoterma
eutonikus pontjt s a hromszg diagram kevsb oldd diasztereomersnak megfelel cscst
sszekt egyenes s a racmsszettelnek megfelel egyenes metszspontja ltal meghatrozott
koncentrcij tlteltett oldatbl indulunk ki. Ekkor a mrlegszably alapjn a kristlyosod s
mennyisge az eutonikus pont s a racmsszettelnl lv metszspont kztti szakasszal lesz
arnyos, mg az eutonikus sszettel teltett oldatban marad s mennyisgvel a tiszta
diasztereomernek megfelel cscs s a racm sszettellel alkotott metszspont kztti szakasz
arnyos. Ezekbl az adatokbl a termels s gy a tiszta diasztereomers-kivls hatkonysga
szmthat (11.5.8.1. bra). A rezolvlhatsg esetenknt megjsolhat a racm diasztereomers-
keverk DSC-felvtele alapjn is itercis szmtsokkal (11.5.8.2. bra).

11.5.8.1. bra: A diasztereomers-kpzses rezolvls oldhatsgihromszg-diagramja
s olvadspont-sszettel diagramja

11.5.8.2. bra: Rezolvlhatsg becslse DSC-diagram alapjn
A diasztereomers-kpzses rezolvlsok sikere azon mlik, hogy az egyik diasztereomer
kikristlyosodik-e az adott oldszerbl. A rezolvls hatkonysga azonban a sk oldhatsgi klnb-
sgn tl mg szmos, a reakcielegyben fennll egyenslyi rszfolyamattl, a reakcipartnerek s
akirlis adalkok koncentrcijtl s termszetesen a pH-tl is fgg. Ennek bizonytsra ugyancsak
a tanszki kutatcsoport dolgozta ki a skpzses rezolvlsok egyenslyi termodinamikai modelljt
is. A diasztereomers-kpzs egyenslyi rendszere az 11.5.8.3. brn lthat.
Az egyenslyi modellben K
sD
s K
sL
a kevsb, illetve a jobban oldd diasztereomers
oldhatsgi llandi, K
dD
s K
dL
ugyanezen sk disszocicis llandi, K
b
s K
a
a bzis, illetve
savdisszocicis llandk, [RH
o
] a rezolvlszer kezdeti koncentrcija, c
o
a racm anyag kezdeti
koncentrcija, y a termels.
A modell segtsgvel szmos, korbban tapasztalati ton levont kvetkeztets fizikai-kmiai
magyarzata megadhat, amint azt az albbiakban sszefoglaljuk.


11.5.8.3. bra: A diasztereomers-kpzses rezolvls egyenslyi modellje
s az ebbl levezetett egyenlet a rezolvlhatsg szmtsra
a) Az egyenletbl lthat, hogy a rezolvlhatsg az oldhatsgi llandk klnbsge mellett
ersen fgg a hidrognion-koncentrcitl (vagyis a pH-tl) is. A fggvny szls rtke a
rezolvlhatsg minimumt (S
min
) adja, akkor, amikor [H
+
] =
b a
K K , vagyis amikor pontosan
ekvivalens mennyisg sav s bzis reagl egymssal. Teht termodinamikai egyenslyi llapotban az
ekvivalens rezolvls adja az elrhet legrosszabb elvlasztst akkor, ha K
dL
> K
dD
.
Ha brmilyen irnyban eltrtjk a reakcielegy pH-rtkt, akkor nvelhetjk a rezolvls
hatsfokt. Ez rszben magyarzza azt a jl ismert jelensget is, hogy a borksavszrmazkokkal igen
j hatsfok elvlasztsok valsthatk meg akkor, amikor a hemitartartok (savany sk) krist-
lyosodnak. Ilyenkor a szabad karboxilcsoport disszocicija biztostja a pH-rtk savas tartomnyba
trtn eltolst.
b) A maximlis rezolvlhatsg akkor rhet el, ha az egyenlet msodik tagjnak nevezje kzel
zr, vagyis [RH
o
] = 0,5 c
o
y +(K
sD
+K
sL
). Ha a diasztereomers termelse kzel 100% (y = 1), akkor
az optimlis rezolvlszer-koncentrci a bemrt racemt koncentrcijnak felhez kzelt, vagyis a
flekvivalens rezolvlszer alkalmazsa adja a legjobb eredmnyt. A PopePeachy-mdszer teht
nemcsak azrt hatkony, mert rezolvlszert takarthatunk meg vele, hanem a rezolvlsok nagy
rszben (ha K
dL
> K
dD
), flekvivalens rezolvlszer hasznlatval rhet el a legjobb hatsfok
elvlaszts.

A diasztereomerkpzses rezolvlsok megvalstsa azonban nem teljesl pusztn a
kristlyosod s kiszrsvel. A tiszta enantiomer kinyersig mg szmos elvlasztsi s tiszttsi
mveletet kell megvalstani, gondoskodni kell a szmunkra nem hasznos enantiomer racemizlsrl
(vagy ms hasznostsrl, esetleg rtalmatlantsrl), a rezolvlszer regenerlsrl is. Mindezeket
a lpseket foglalja ssze a 11.5.8.4. bra.
A rezolvlsi mveletsor minden izolcis lpsben kiszmolhat a rezolvls hatsfoka (S
1
, S
2
,
S
3
, S
4
). A ksrleti adatok ez idig azt mutattk, hogy a klnbz optimlt tiszttsi lpsek sorn
fellp anyagvesztesg ltalban arnyos az elrt enantiomertisztulssal, gy a cskken kitermels s
a nvekv ee szorzata egy kzel lland rtket ad (S
1
S
2
S
3
S
4
).
Gazdasgossgi szempontbl termszetesen az a legjobb, ha mr a diasztereomers nagy
tisztasgban s j termelssel kristlyosodik. Ekkor ugyanis szmos mveletet, oldszert, kszlk
kapacitst s mveleti idt lehet megsprolni. Igazn hatkony elvlasztsok esetn az S
1
rtke 0,8
feletti, megfelel lehet ipari gyrtsra az eljrs, ha S
1
= 0,40,8 krli rtk.

11.5.8.4. bra: A diasztereomers-kpzses rezolvls f lpsei
11.5.9. Nem racmenantiomer-keverkek tovbbi dstsa
A 11.5.8.4. brn lthat rezolvlsi folyamat harmadik s tdik lpse a diasztereomers, illetve az
abbl felszabadtott enantiomerkeverk tovbbi izomerdstst clozza. Napjainkban a gygyszer-
iparban azok a rezolvlsi eljrsok alkamasak gyrtsra, amelyekkel garantlni lehet, hogy a hasznos
enantiomer kmiai tisztasga s enantiomertisztasga is nagyobb, mint 99,099,6%. Ilyen nagy
tisztasg diasztereomerst a racm vegyletbl kiindul egyszeri kristlyostssal ltalban nem lehet
ellltani. Ezrt van szksg vagy a kristlyos diasztereomers vagy a felszabadtott enantiomer-
keverk tovbbi dstsra.
A kvetkezkben azokat a fbb lehetsgeket trgyaljuk, amelyek egyiknek vagy kombin-
cijuknak az alkalmazsval elllthatk a nagy tisztasg optikai izomerek. A diasztereomerfelesleg,
illetve az enantiomerfelesleg nvelsre a kvetkez lehetsgek vannak:

a) Diasztereomers tkristlyostsa:
Az tkristlyostst leggyakrabban az els skpzsnl alkalmazott oldszerben szoks
megvalstani. Az tkristlyostshoz hasznlt oldszer mennyisgt sokszor kln optimlni kell.
Sokszor olyan mdon is tisztulst lehet elrni, ha a nem klasszikus tkristlyostst hajtjk vgre,
hanem csak digerljk (meleg vagy forrsban lv oldszerben kevertetik) a kristlyokat, majd lehtik
s kiszrik a tiszttott st. A diasztereomers tkristlyostsakor az izomerdsuls oka az, hogy a
skristlyokba zrvnyknt belekerlt vagy a kevsb oldd sval egytt kristlyosodott, jobban
oldd diasztereomers vagy enantiomer (esetleg akirlis segdanyaggal kpzett sja) a tiszta
oldszerbe beolddik. ltalban 13 tkristlyostssal megfelel tisztasg diasztereomerst lehet
ellltani.

b) jrarezolvls:
A nem racm enantiomer keverk jra rezolvlhat az addig hasznlt vagy a tkrkpi
rezolvlszerrel. Az jrarezolvlst akkor szoktk vlasztani, ha a tbbi mdszerrel nem lehet
hatkony dstst elrni. Ha az els rezolvls sorn kristlyosod sban lv enantiomerre van
szksg, akkor termszetesen ugyanazzal a rezolvlszer enantiomerrel kell megismtelni a
rezolvlst. Ha az eredeti diasztereomers-kpzs szrletben marad optikai izomert akarjk dstani,
akkor az eredeti rezolvlszer tkrkpt kell hasznlni (a Marckwald-szablynak megfelelen, lsd a
11.5. pontban).
Ha eredetileg flekvivalens rezolvlst hajtottak vgre, akkor a nem racm enantiomer keverk
jrarezolvlsnl clszeren nem flekvivalens, hanem a major enantiomer mennyisgvel
ekvivalens mennyisg rezolvlszert hasznlnak. (Ha pldul egy ee= 75%-os tisztasg keverkbl
indulnak ki, akkor ebben a major enantiomer 87,5%-nyi mennyisgvel ekvivalens rezolvlszert
clszer hasznlni.
A minor enantiomer mennyisge ugyanis 12,5% (teht ee = (87,5-12,5)/(87,5+12,5) = 75%).

c) Enantiomerkeverk vagy akirlis segdanyaggal kpzett sjnak tkristlyostsa:
Az a) s b) mdszerek megvalstshoz idegen, optikailag aktv anyagra (rezolvlszerre) van
szksg. Ennl olcsbban lehet megoldani az izomerdstst akkor, ha a nem racm enantiomer
keverket vagy annak valamilyen akirlis segdanyaggal kpzett sjt kristlyostjk t. Ilyenkor az,
hogy a kiindulsinl nagyobb enantiomerfelesleg hnyad a szilrd fzisban vagy a szrletben dsul
fel, attl fgg, hogy konglomertumkpz vagy racemtkpz anyagrl van-e sz.
Ha a homokirlis asszocitumok kpzse preferlt (lsd a 11. 3 pontban a konglomertum-
kpzdst), akkor mindig a kiindulsinl nagyobb enantiomertisztasg izomer vlik ki az oldatbl.
Ha a kiindulsi tlteltett oldat sszettele a 11.5.9.1. brn lthat hromszgdiagramon az A
tartomnyba esik, akkor egy a sszettel keverk lesz a kristlyos fzisban. Ha a kiindulsi keverk
sszettele a B
L
tartomnyba esik, akkor a major enantiomernek vagy sjnak a feleslege tisztn
kristlyosodik ki (11.5.9.1. bra) s b sszettel teltett oldat marad vissza.

11.5.9.1. bra: Konglomertumkpz enantiomerkeverk tkristlyostsnak vrhat eredmnye
a kiindulsi sszettel fggvnyben (interaktv animci)
Racemtkpz vegylet esetn (heterokirlis asszocitumok a preferltak) a kiindulsi
enantiomer-sszetteltl fgg a kristlyosod izomer optikai tisztasga. A 11.5.9.2. brn egy
racemtkpz anyag oldhatsgi izotermjt rajzoltuk be a hromszgdiagramba. Ha a kiindulsi
enantiomer-sszettel az oldhatsgihromszg-diagram A tartomnyba esik, akkor mindig a
racmhez kzelll sszettel keverk fog kikristlyosodni s az a sszettelnek megfelel keverk
marad a teltett oldatban (lsd a 11.5.9.1. brn). Ha az eutonikus sszettelnl tisztbb keverkbl
indulunk ki (B
D
vagy B
L
tartomny), akkor mindig tiszta izomer kristlyosodik s a b sszettel
teltett oldat marad vissza. A C
D
vagy C
L
terletekre es kiindulsi sszettel tlteltett oldatokbl
termodinamikai kontroll alatt a c sszettel keverk vlik ki s eutonikus sszettel teltett oldat
lesz a szrlet. A kikristlyosod anyag termelse ekkor is a mrlegszably alapjn szmolhat.

11.5.9.2. bra: Racemtkpz enantiomerkeverkek tkristlyostsnak vrhat eredmnye
a kiindulsi enantiomer-sszettel fggvnyben (interaktv animci)

Egy j vegylet rezolvlsakor a gyakorlatban nem mindig tudjuk, hogy konglomertum- vagy
racemtkpz anyaggal van-e dolgunk, s legtbbszr az sem ismert, hogy az utbbi esetben a nem
racm enantiomerkeverk sszettele az eutonikusnl kisebb vagy nagyobb. Ezrt az enantiomer-
keverkek tkristlyostsakor sosem clszer kinteni a szrletet az eltt, hogy meggyzdnnk a
kristlyos termk enantiomer-sszettelrl, mert knnyen elfordulhat, hogy a szrlet tartalmazza az
adott optikai izomerben dsabb frakcit.
A 11.5.9.1. s 11.5.9.2. brn lthat hromszgdiagramok arra is alkalmasak lehetnek, hogy
megbecsljk, hny tkristlyostsra van szksg ahhoz, hogy optikailag tiszta enantiomerhez
jussunk. Konglomertumkpz anyag esetn ttelezzk fel, hogy az els tkristlyostssal a 11.5.9.1.
brn jellt a sszettel enantiomerkeverkhez jutottunk. Ha ezt most ismt feloldjuk, akkor a
klnbz hgtsoknak megfelel oldatsszettelt az a pontot az oldszercsccsal sszekt
egyenes mentn jellhetjk ki. Ha most a c sszettel tlteltett oldatot lltjuk el, akkor ebbl
optikailag tiszta L izomer fog kivlni s racm-sszettel teltett oldat marad vissza. Ez utbbi a
rezolvlsba visszavezethet. Ha hgabb oldatot ksztnk (pldul a d pontba jutunk el), akkor is
tiszta enantiomer kristlyosodik, de kisebb termelssel s b sszettel teltett oldat marad vissza (ez
nem racm, hanem mg tartalmaz feleslegben L izomert), vagyis a c-bl kiindul tkristlyosts
adja az optimlis eredmnyt.

11.5.9.3. bra: Konglomertumkpz enantiomerkeverk tiszttsa tbbszri tkristlyostssal
(interaktv animci)
Racemtkpz anyagoknl hasonl mdszerrel akkor juthatunk tiszta enantiomerhez, ha a C vagy
B tartomnyokban lv sszettel keverkbl indulunk ki. gy pldul a nyugtat hats eredeti
magyar ksztmny, a tofisopam (EGIS) esetben az eutektikus (s egyben az eutonikus) sszettel
ee
eu
= 80% krli rtknl tallhat. Ha ennl kisebb kiindulsi tisztasg (ee
0
) anyagot
kristlyostanak t, akkor kzel racm anyag vlik ki az oldatbl, s a kiindulsinl lnyegesen
tisztbb keverk marad a szrletben (11.5.9.4. bra). Ha a kiindulsi enantiomertisztasg ee
0
> 80%,
akkor viszont a tiszta optikai izomer vlik ki az oldatbl. [13]

11.5.9.4. bra: A racemtkpz tofisopam-enantiomer dstsa tkristlyostssal
Fontos megjegyezni, hogy az eutonikus sszettelt termodinamikai kontroll alatt nem lehet
tlpni, teht ilyen sszettel keverkek vltozatlan enantiomerarnnyal kristlyosodnak. Ha
azonban ettl kiss eltr sszettelbl indulunk ki, s/vagy nem vrjuk meg a kristlyosodsi
egyensly bellst, a rendszer tlendlhet az eutonikus sszettelen (kinetikus kontroll, v. induklt
kristlyostsos rezolvlssal).

Nhny esetben ksrletekkel bizonytottk, hogy egy racemtkpz vegylet kis kmiai
mdostsval konglomertumkpz anyaghoz lehet jutni. Ennek legegyszerbb mdja termszetesen
az, ha a savas s bzisos karakter vegyleteket akirlis bzisokkal vagy savakkal sv alaktjuk.
Pldul a dilthiazem hatanyaga (szvritmuszavar elleni hatanyag) ssavas sjnak egyszeri
tkristlyostsval optikailag tiszta formban nyerhet ki etil-acettos oldatbl (11.5.9.5. bra).

11.5.9.5. bra: Dilthiazem hidroklorid tiszttsa tkristlyostssal
Ms esetekben szterkpzssel rtek el hasonl eredmnyeket. gy pldul a 11.5.9.6. brn
lthat benzodioxn-karbonsav racemtalkot vegylet, de a metilsztere konglomertumkpz
szilrd anyag. [14] Hasonlkppen, a reduklt szrmazk hidroximetil-benzodioxn racemt
formjban kristlyosodik, de meziltja konglomertumkpz vegylet (a benzo-dioxn egyes
szrmazkai kardiovaszkulris s antioxidns hats anyagok).

11.5.9.6. bra: Racemtok konglomertumm alaktsa szterestssel
Az enantiomerkeverkek kristlyostsos dstsa nemcsak oldszerbl, de olvadkbl kiindulva
is megvalsthat, ha a kristlyosts hmrskletn a racm keverk vagy a tiszta enantiomerolvadk
formjban van jelen.
Ilyen enantiomerdstst valstottak meg a tanszknkn kidolgozott eljrs szerint pldul a
prosztaglandinok szintzisnek egyik kulcsintermedierjnl a Chinoinban. Az n. Corey-lakton nem
racm enantiomerkeverke szobahmrskleten rszben olajknt, rszben szilrd anyagknt van jelen.
A keverk leszrsekor a szilrd fazis a kiindulsinl tisztbb enantiomert tartalmazza, mg az olaj a
racm hnyadban dsul, mert konglomertumkpz anyagrl van sz (11.5.9.7. bra). Hasonl mdon
tisztthat a melegvrekre kevss toxikus rovarl szerek (piretroidok) egyik intermedierje, a transz-
krizantmsav is. Ebben az esetben a racm hnyad kristlyosodik s a tisztbb frakci marad az olajos
fzisban, mert ez a vegylet racemtkpz. [13]

11.5.9.7. bra: A Corey-lakon s a transz-krizantmsav enantiomerkeverkek tiszttsa oldszermentes
kristlyostssal
d) Enantiomerkeverkek szelektv reakcii akirlis reagensekkel (szelektv kicsaps, extrakci,
szuperkritikus extrakci, desztillci):
Az enantiomerkeverkek oldataiban kpzd diasztereomer viszony asszocitumok eltr
kmiai viselkedst is kihasznlhatjuk izomerdstsra.

Szelektv kicsaps:
Ha egy konglomertumkpz bzisrl van sz, akkor elegend az enantiomerkeverk ssavas
sjnak oldathoz az enantiomerfelesleggel ekvivalens lgot adni. Ekkor a tiszta enantiomer vlik ki
csapadkknt az oldatbl s racmhez kzelll sszettel keverk marad a szrletben. A racm
tisercin (nyugtat) rezolvlst flekvivalens (R,R)-borksavval vizes ssavas oldatban vgzik, s a
hasznos enantiomer hidrokloridsknt a skpzs szrletben marad. A szrlet beprlsa utn kapott
enantiomerkeverk vizes oldathoz az enantiomerfelesleggel ekvivalens lgot adva optikailag tiszta
enantiomert lltanak el (11.5.9.8. bra). [14]

11.5.9.8. bra: A tisercin konglomertu kpz enantiomerkeverk tiszttsa szelektv kicsapssal
Racemtkpz anyagok esetn a kicsapott hnyad enantiomertartalma a kiindulsi keverk
sszettelnek az eutektikus (eutonikus) sszettelhez viszonytott helyzettl fgg. Az tkrist-
lyostsoknl lertakhoz hasonlan, az eutektikusnl kisebb tisztasg mintkbl (ee
0
<ee
eu
) kiindulva a
racmhez kzelll sszettel hnyad csaphat ki az adott s oldatbl. Ha nagyobb enantiomer-
tisztasg mintkkal vgezzk el a mveletet, akkor pedig a kiindulsinl tisztbb keverkhez
juthatunk. Ha a kiindulsi enantiomertisztasg fggvnyben brzoljuk a kivlt anyag (I. grbe,
11.5.9.9. bra) s a szrletben marad keverk (II. grbe) sszettelt, akkor az brn lthat
halgrbkhez juthatunk. A metszsponttal rendelkez vltozatban a metszspont helye ltalban
egybeesik az eutektikus sszettellel. Ha ez elg kzel van a tiszta izomerhez, akkor elfordulhat,
hogy a szelektv kicsaps sorn ezt az sszettelt tugorja a rendszer s metszspont nlkli
halgrbt kaphatunk.

11.5.9.9. bra: Racemtkpz anyagok szelektv kicsapsnak jellegzetes lefutsa. A kicsapott (ee
I
) s a
szrletben marad (ee
II
) anyag enantiomertisztasga a kiindulsi enantiomer-sszettel (ee
0
) fggvnyben
(interaktv animci)
Ilyen szelektv kicsapsra plda a 2-fenilglicin enantiomerkeverknek tiszttsa. A 2-fenilgicin
racemtkpz, flszintetikus antibiotikumokhoz szksges ptk. Ha az aminosav ntriumsjnak
vizes oldathoz a racm hnyaddal ekvivalens mennyisg ssavat adnak, akkor kzel racm keverk
vlik ki az oldatbl. Ennek kiszrse utn a szrlet pH-rtknek izoelektromos pontra (pH =7)
lltsval nyerik ki a D-izomerben ds frakcit (11.5.9.10. bra).

11.5.9.10. bra: A 2-fenilgicin enantiomerkeverk tiszttsa szelektv kicsapssal
rdemes megjegyezni, hogy az tkristlyostssal trtn dstsok is brzolhatk hasonl
diagramokon, s akkor is tapasztalhat esetenknt metszspont az eutektikus sszettel kzelben.

Szelektv felszabadts s extrakci:
Az enantiomerek oldatban ltrejv, diasztereomer viszony homo- s heterokirlis asszocitumai
nem csak kicsapssal vlaszthatk szt egymstl. Elvileg brmilyen mdszer, amellyel valamelyik
asszocitumot egy msik fzisba juttatjuk, felhasznlhat izomerdstsra. gy pldul vz s vzzel
nem elegyed oldszer keverkben megvalstva az enantiomerkeverk egy rsznek felszabadtst,
a szabad enantiomer a szerves fzisban, a s a vizes fzisban fog maradni. A szelektv felszabadts s
extrakci mdszere jl hasznlhat szobahmrskleten folyadk halmazllapot anyagoknl is.

Az o-amino-fenilacetonitril enantiomerkeverk ssavas sjnak vizes oldathoz a racm
hnyaddal ekvivalens lgot adva a racm aminonitril kerl t a dikl-rmetnos fzisba, mg a
kiindulsinl tisztbb hnyad ssavas s formjban a vizes oldatban marad (11.5.9.11. bra).

11.5.9.11. bra: Az o-amino-fenilacetonitril tiszttsa szelektv felszabadts s extrakci mdszervel
Ha a kiindulsi enantiomerkeverk sszettelnek fggvnyben vizsgljuk a kt fzisban lv
keverkek tisztasgt, akkor a szelektv kicsapshoz hasonl halgrbket kapunk, azonban legtbb
esetben kisebb mrtk dsulst lehet gy elrni, mint a kicsapsos mdszerrel. Ennek oka feltehetleg

az, hogy a homo- s heterokirlis asszocitumok disszocibilis kpzdmnyek, mg a kristlyosan
kivl anyagba befagy az adott asszocitum.

Enantiomerdsts kiszssal:
Egy kirlis amin hidrokloridjnak tlteltett oldathoz teltett ntrium-klorid-oldatot adva,
jelentsen megn a kloridion-koncentrci s ez termelsnvel hats lehet a kristlyosod amin-
hidrokloridra nzve. Az, hogy a racm vagy az optikailag aktv hnyadot tartalmaz s vlik ki, fgg
az amin racemt-, illetve konglomertumkpz tulajdonsgtl.
A chloramphenicol antibiotikum intermedierjnek, az aminodiolnak a rezolvlsakor a szrletben
olyan amin-hidroklorid enantiomerkeverk marad vissza, amelybl a racm hnyad kiszssal
kristlyosthat s a rezolvlsba visszavezethet (11.5.9.12. bra), a nagy optikai tisztasg, nem
hasznos izomer visszamarad a szrletben.

11.5.9.12. bra: Racm aminodiol-hidroklorid regenerlsa kiszssal
A methydopa nev gygyszerhatanyag (vrnyoms-szablyoz szer) intermedierjnek, a 2-
amino-2-(3,4-dimetoxifenil)propionsavnitrilnek (aminonitril, 11.5.9.13. bra) flekvivalens (R,R)-
borksavval vgzett rezolvlsakor a nem hasznos enantiomer kristlyosodik ki a rezolvlszerrel, a
szksges (S)-izomer ssavas s formjban a szrletben marad. A rezolvls szrlethez ntrium-
kloridot adva azt tapasztaltk, hogy a tiszta (S)-enantiomer sja kristlyosodik ki s a racm
aminonitril-hidroklorid marad oldatban.

11.5.9.13. bra: Az (S)-aminonitril izomer dstsa kiszssal
11.5.10. I pari pldk
a) Bzisok rezolvlsa

11.5.10.1. bra: A methyldopa aminonitril intermedierjnek rezolvlsa
Methyldopa intermedier rezolvlsa: Az EGIS Gygyszergyrban vtizedek ta folyik a methyldopa
hatanyag gyrtsa. A szintzis sorn 3,4-dimetoxi-fenilacetonbl Strecker-szintzissel lltjk el a
racm aminonitril intermediert, amelyet termszetes borksavval, flekvivalens mdszerrel,
flekvivalens ssav jelenltben vzben rezovlnak (11.5.10.1. bra). [15]
Az olcs termszetes borksavval a gygyszati szempontbl nem hasznos D izomer krist-
lyosodik diasztereomersknt, a j izomer a vizes oldatban marad. Ennek kinyerst hidroklorids
formjban gy oldjk meg, hogy teltett ntrium-klorid-oldatot adnak a szrlethez, melynek hatsra
(a kloridion-koncentrci jelents nvekedse miatt) az optikilag tiszta L izomer ssavas sja
kikristlyosodik az oldatbl (lsd 11.5.9.13. bra). Ezt hidrolizljk aminosavv, majd demetilezik, gy
jutnak a vgtermkhez.
A D-sbl a bzist ammnis (vagy lgos) vzzel felszabadtjk s pldul toluolos extrakcival
elklntik a borksav ammniumsjnak (vagy dintrium sjnak) vizes oldattl, majd a D-izomer
tartalm toluolos oldatot racemizci cljbl visszavezetik a Strecker-szintzisbe (lsd 4.7. s 11.6.
fejezetekben).

Chloramphenicol intermedier rezolvlsa: A mr tbbszr emltett chloramphenicol EGIS
Gygyszergyrban kidolgozott szintzise sorn a 11.5.10.2. brn lthat, kt aszimmetriacentrumot
tartalmaz 2-amino-1-(4-nitrofenil)propn-1,3-diol (rviden aminodiol) (R,R)- s (S,S)-izomerjnek
keverke keletkezik (ellltsrl a 10.3.2. fejezetben rtunk). Ezt a racemtot igen j hatsfokkal
tudtk enantiomerjeire bontani az O,O-dibenzoil-(R,R)-borksav-dimetilamiddal (R-sav). rdekes,
hogy a flekvivalens rezolvlszerrel a hasznos (R,R)-aminodiol kristlyosodik gyakorlatilag tiszta
formban, a msik izomer ssavas s formjban vizes oldatban tarthat (a szrlet feldolgozst lsd a
11.5.9.11. brn). Ugyanakkor az R-savat a szakirodalom tansga szerint azta sem tudtk ms
bzisok hatkony elvlasztsra alkalmazni.

11.5.10.2. bra: A chloramphenicol-gyrts (R,R)-aminodiol intermedierje
s a rezolvlshoz hasznlt R-sav
Selegiline intermedier rezolvlsa: A Parkinson-kr ellen hasznlatos selegiline (11.5.10.3. bra)
eredeti magyar gygyszer, a Chinoin (a sanofi-aventis csoport tagja) gyrtja. Intermedierjt, a racm
1-fenil-2-metilaminopropnt (metilanara) termszetes borksavval vzben vagy etanolban, esetleg
ezek keverkben lehet rezolvlni j hatsfokkal. Megjegyzend, hogy az (S)-metilanara
kbtszerlistn szerepel, ezrt hatsgilag kontrollljk ennek az izomernek a megsemmistst a
gyrts sorn. A rezolvls rdekessge, hogy a hemitartarts vzmentes etanolbl kristlyosodik, de
ha vztartalm etanolban vagy vzben dolgoznak, akkor kristlyhidrt plhet be a sba.

11.5.10.3. bra: A selegiline s intermedierjnek rezolvlsa borksavval
Tetramisole rezolvlsa: A fregz hats levamisole a racm tetramisole O,O-dibenzoil-(R,R)-
borksav monohidrttal (DBBS.H
2
O) vgzett diasztereomers-kpzses rezolvlsval llthat el. A
rezolvls rdekessge, hogy elegend negyedmlnyi rezolvlszert alkalmazni, mert a levamisole
semleges dibenzoil-tartartja kristlyosodik ki j termelssel s diasztereomertisztasggal. [1] A msik
enantiomer pldul ssavval tarthat vizes oldatban.

11.5.10.4. bra: A tetramisole rezolvlsa
b) Aminosavak rezolvlsa
Az optikailag aktv aminosavakat szmos gygyszer ellltsnl felhasznljk. Az aminosavak
rezolvlsnak problmja abbl addik, hogy amfoter karakterek, teht savas s bzikus csoportot is
tartalmaznak.
Viszonylag egyszer a problma megkerlse, ha a racm aminosav szintzise sorn hatrozott
karakter intermedierek kpzdnek. Pldul, ha Strecker-szintzissel lltjk el az o-aminosavat,
akkor az els izollt termk, az aminonitril, bzikus karakter, teht optikailag aktv savval
rezolvlhat. Az aminonitril hidrolzist kt lpsben is vgrehajthatjk, ekkor elszr aminosav-amid
kpzdik, amely szintn bzikus karakter s savval rezolvlhat. Az aminonitrilbl Pinner-
reakcival, de a szabad aminosavbl is kzvetlenl sztert llthatunk el, amely ugyancsak
rezolvlhat optikailag aktv savakkal elvileg. Vgl a szabad aminosav aminocsoportjnak
acilezsvel (legtbbszr acetilezsvel) savas karakter vegylethez juthatunk, amelyet optikailag
aktv bzisokkal rezolvlni lehet. Termszetesen minden esetben gondoskodni kell az adott
intermedier vagy szrmazk o-aminosavv alaktsrl a rezolvls utn oly mdon, hogy racemizci
ne trtnjen.
A 11.5.10.5. brn pldaknt a 2-fenil-glicin szintzist mutatjuk be, kiemelve a rezolvlhat
intermediereket, illetve szrmazkokat. [1]

11.5.10.5. bra: A racm fenil-glicin szintzise s rezolvlhat bzikus s savas karakter intermedierjei
A szabadalmi irodalom tansga szerint szmos gyrteljrst fejlesztettek ki a nitril s az szter
borksavas rezolvlsra (a ksbbiekben ltni fogjuk, hogy ezekkel msodrend, aszimmetrikus
transzformci is megvalsthat). Termszetes borksavat hasznlva ezen szrmazkokbl mindig az
antibiotikumok (ampicillin, cefalexin) ellltshoz szksges (R)-izomert kapjk meg a
diasztereomersban. A savamid is rezolvlhat borksavval, de ekkor az (S)-izomer kristlyosodik az
(R,R)-borksavval. A rezolvlsokat szerves oldszerek elegyben, pldul toluol-etanol keverkben
vagy tisztn alkoholokban, esetleg vizes alkoholban lehet megvalstani. Az N-acil-szrmazk
bzisokkal (pl: 1-feniletilamin) rezolvlhat.

A szabad aminosavak rezolvlsnak problmja az amfoter karakter. Ilyenkor az izoelektromos
pont alapjn lehet elzetesen dnteni arrl, hogy savknt vagy bzisknt kezeljk a racemtot. Sokszor
azonban a krnyezet is jelentsen befolysolja, miknt viselkedik a rezolvland vegylet. Ersen
savas kzegben pldul a karboxilcsoport disszocicija httrbe szorulhat s a protonldott
aminocsoport kpes lehet kristlyosod s kpzsre a jelenlv optikailag aktv savval
(rezolvlszerrel).

A 2-fenil-glicin rezolvlsa:
A fentiekre j plda a 2-fenil-glicin szabad llapotban trtn rezolvlsa (+)-kmfor-10-
szulfonsavval. Az aminosav izoelektromos pontja, ip = 7,0 s ilyen pH-rtken a vegylet
gyakorlatilag oldhatatlan vzben. Ha a racm fenil-glicin vizes szuszpenzijhoz mlekvivalens
mennyisg (+)-kmfor-10-szulfonsavat adnak, akkor kis diasztereomertisztasg kristlyos st lehet
izollni. Ha azonban a rezolvlst tmny vizes oldatban egy ekvivalens ssav s flekvivalens (+)-
kmfor-10-szulfonsav jelenltben valstjk meg (fl mlekvivalensnyi sav felesleg!!!), akkor 0
o
C-
on j termelssel szrhet ki a gyakorlatilag tiszta (R)-2-fenil-glicint tartalmaz diasztereomers
(11.5.10.6. bra). [1]

11.5.10.6. bra: A 2-fenil-glicin rezolvlsa (+)-kmforszulfonsavval
Fenil-alanin rezolvlsa:
A fenil-alanin izoelektromos pontjn (ip = 7,2-7,4) valamivel jobban olddik vzben s polris
szerves oldszerekben, mint a 2-fenil-glicin. Rezolvlsa ugyancsak savfelesleg jelenltben, O,O-
dibenzoil-(R,R)-borksavval (DBBS) s sajt, optikailag aktv szrmazkval ((R)-N-benzoil-fenil-
alanin = BFA) is megvalsthat (11.5.10.7. bra). Mindkt esetben vz/metanol elegyben trtnik a
skpzs flekvivalens rezolvlszerrel, ssavfelesleg jelenltben. [16]

11.5.10.7. bra: Fenil-alanin rezolvlsa
A fenil-alanin (S)-izomerjt egy idben (amg a biotechnolgiai mdszert ki nem dolgoztk) az
Aspartame nev destszer (lsd a 9. fejezetben) ellltsnl hasznltk fel nagy tmegben. Ezrt a
msodik, sajt szrmazkkal trtn rezolvls volt az elnysebb megolds a kvetkez okok miatt:

Rendkvl hatkony elvlaszts valsthat meg a racemt sajt, optikailag aktv szrmazkval
(szrmazk-szrmazk rezolvls (v. 11.5.7.e ponttal). A diasztereomers kvzi racemt, vagyis az
(R)-konfigurcij rezolvlszerrel csak az (S)-enantiomer kristlyosodik kompakt, kvzi
szimmetriacentrummal rendelkez ionprt alkotva. gy nagy enantiomertisztasg termk llthat el
egy lpsben.
A sajt szrmazkkal nem visznk be idegen kmiai szennyezt a rendszerbe (lelmiszer-ipari
felhasznlsnl ez rendkvl fontos). Ha vletlenl benzoesav szakadna le a rezolvlszerrl, az sem
toxikus (konzervlszer).
Az ipari gyrtshoz csak az els adag rezolvlszert kell megvenni, utna a racm fenil-alanin
rezolvlsnak szrletbl kinyerhet a benzoilezsre alkalmas (R)-izomer.
A rezolvlszer jl kristlyosodik, savas vzben nem olddik, gy knnyen, j hatsfokkal
regenerlhat.

A diasztereomers kiszrse utn az oldatban marad (R)-fenil-alanin-hidroklorid egy rszbl
rezolvlszer kszthet, a tbbit racemizljk (autoklvban 120140
o
C-on kevertetik a ssavas s
oldatt) s a racm anyagot visszavezetik a diasztereomers ellltshoz. gy a racm fenil-alanin
jelents hnyada a szksges (S)-izomerr alakthat.
A diasztereomerst vizes szuszpenziban ssavval bontjk el. Ekkor a rezolvlszer (BFA) fehr
csapadk formjban kivlik az oldatbl (szrve regenerlhat 90%). A vizes oldatban marad
(S)HCl-s az oldat betmnytse s htse utn kristlyosthat vagy izoelektromos ponton a szabad
aminosav kicsaphat.

Aszparagin rezolvlsa:
Az aszparagin rezolvlsnak rdekessge, hogy ennek az aminosavnak az izoelektromos pontja
ie= 5,6, mgis a fentiekhez hasonlan vizes oldatban O,O-dibenzoil-(R,R)-borksavval (DBBS)
kpez kristlyosod st (Reanal-eljrs, 11.5.10.8. bra). [17]

11.5.10.8. bra: Aszparagin rezolvlsa O,O-dibenzoil-(R,R)-borksavval
c) Kirlis karbonsavak rezolvlsa:
Fontos megjegyezni, hogy az optikailag aktv bzisok mint rezolvlszerek ltalban drgbbak,
mint az optikailag aktv savak. Az alkaloid tpus, termszetes anyagok egy rsze csak egyik antipdja
formjban kaphat vagy esetleg kvzienantiomerje ltezik (pl. kinin vs kinidin). A szintetikusan
ellltott rezolvlbzisok (1-fenil-etilamin, 1,2-diamino-ciklohexn stb.) optikai izomerjeinek ra
legtbbszr nem azonos. ltalban az az olcsbb enantiomer, amelyiket a racm anyag olcs
rezolvlszerrel vgzett rezolvlsakor a kristlyos diasztereomersbl izollnak, mg a szrletbl
tovbbi tiszttsi lpsekkel kinyerhet antipd drgbb. (Egy-kt esetben ma mr enantioszelektv
reduktv aminlssal mindkt izomert nagy tisztasgban el tudjk lltani.)

A Corey-lakton (prosztaglandin intermedier) rezolvlsa:
Corey eredeti megoldsa szerint a lakton felnyitsval nyerhet cisz-2-hidroxi-ciklopentenil-
ecetsavat szraz etil-acettban vittk skpzsbe ekvivalens (R)-1-fenil-etilaminnal (11.5.10.9. bra).
Ekkor kzepes termelssel s diasztereomertisztasggal kaptk meg a diasztereomerst, amelyet
tovbbi tkristlyostsokkal dstottak. A s elbontst ssavval vgeztk, mikzben az optikailag
aktv sav jra laktonn zrt s szerves oldszerres extrakcival elvlaszthat volt a vizes oldatban
marad 1-fenil-etilamin hidrokloridtl.

11.5.10.9. bra: A cisz-2-hidroxi-ciklopentenil-ecetsav
s a savas kzegben belle kpzd n. Corey-lakton

11.5.10.10. bra: A prosztaglandin intermedier (cisz-2-hidroxi-ciklopentenil-ecetsav)
rezolvlsa vizes kzegben
Amikor a prosztaglandinok hazai ipari gyrtst terveztk, ez az eljrs tl knyesnek s drgnak
tnt mretnvelshez. Ekkor a tanszki kutatcsoport egy j rezolvlsi mdszert dolgozott ki.
Oldszerknt vizet hasznlva ekvivalens s flekvivalens mdszerrel is sikerlt enantiomerjeire
bontani a cisz-2-hidroxi-ciklopentenil-ecetsavat. A vizes kzeg nagy elnye, hogy ntrium-hidroxiddal
jl oldd cisz-2-hidroxi-ciklopentenil-ecetsav-ntriumst lehet kszteni, s ha ehhez a rezolvlszer
((R)-1-fenil-etilamin) ssavas sjt adagoljk, akkor n. s-s rezolvlssal jutnak a nagy tisztasg
diasztereomershoz (11.5.10.10. bra). Ez a rezolvlsi eljrs az enantiomertiszttsi lpssel
kombinlva mr gazdasgos ipari eljrsnak lehetett az alapja. [18]
11.5.11. Rezolvls diasztereomerkomplexek kpzsvel
A szakirodalomban szmos komplexkpzses rezolvlst rtak le, elssorban alkoholok, kirlis
foszfin-oxidok enantiomerjeinek elvlasztsra. A komplexek egy rsze n. koordincis komplex,
ezekben a rezolvlszer egy fmmagv optikailag aktv vegylet, amelyben a fmatom koordincis
szfrjban tud komplexldni a rezolvland anyag egyik enantiomerje. Gyakorlati alkalmazsra is
szmot tart ilyen megoldst a tanszki kutatcsoportban dolgoztak ki. A mdszer lnyege, hogy az
O,O-dibenzoil-(R,R)-borksav-kalciumst (DBBS-Ca) hasznljk fel pldul racm 2-alkoxi-
karbonsavak optikai izomerjeinek elvlasztsra (11.5.11.1. bra). [19]

11.5.11.1. bra: Racm alkoxi-karbonsavak optikai izomerjeinek elvlasztsa
diasztereomer komplex kpzssel
Az O,O-dibenzoil-(R,R)-borksav nmagban is j komplexkpz. A kirlis foszfin-oxidok
Noyori-fle rezolvlsa mellett a tanszki kutatcsoportban szekunder alkoholok diasztereomer
komplex kpzses rezolvlst is megvalstottk vele (11.5.11.2. bra). [20]

11.5.11.2. bra: Mentol rezolvlsa O,O-dibenzoil-(R,R)-borksav-monohidrttal
A diasztereomerkomplexek kpzsn alapul elvlasztsok specilis vltozatait valstjk meg a
kirlis llfzist tartalmaz gzkromatogrfis s nagynyoms folyadkkromatogrfis (HPLC)
analitikai mrsek sorn is. A kirlis llfzishoz kttt rezolvlszer klnbz stabilits
diasztereomerkomplexeket kpez az eluenssel raml enantiomerekkel, eltr retencis idt okozva.
Ma mr kaphatk akr ipari mret preparatv kolonnk tltsre alkalmas kirlis llfzisok is.
Br ezek ra rendkvl magas, nhny esetben a gygyszergyrakban alkalmaznak ilyen rezolvlsi
eljrsokat nagy rtk hatanyagok megfelel optikai izomerjeinek ellltsra.
11.6. A nem szksges enantiomer hasznostsa, racemizci
Az elz fejezetekben bemutatott rezolvlsi mdszerekkel a racm anyagnak elvileg is csak
maximum a fele nyerhet ki, mint hasznos enantiomer. A msik fele, illetve a rezolvlsi folyamatban
nem hasznosthat, rossz izomerben ds hnyad megsemmistse (elgetse) jelents kltsgnve-
kedst okoz a gygyszerek, nvnyvd szerek, kozmetikai anyagok szintzisben. Ezrt tbbfle
hasznostsi megoldst is kidolgoztak az ipari szakemberek az elmlt vtizedekben.
a) Az egyik lehetsg az, hogy a nem hasznos enantiomer melll regenerljk a racm hnyadot
s legalbb azt visszavezetik a rezolvlsi folyamatba. Erre pldkat a 11.5.9. fejezetben emltettnk,
klns tekintettel a 11.5.9.11. brn bemutatott aminodiol-hidroklorid kiszsos kristlyostsra.
b) Egy msik megolds lehet az adott cltermkhez nem felhasznlhat enantiomer megtiszttsa
s rtkestse vagy felhasznlsa ms szintzisekben. Erre plda volt ugyancsak a chloramphenicol-
gyrts, amikor az antibiotikum szintzisben nem hasznosthat (S,S)-aminodiolt rszben ms
vegyletek rezolvlsra rezolvlszerknt rtkestettk, rszben nvnyvdszer-gyrts alap-
anyagnak adtk el. Az ilyen tpus hasznostsokhoz tudni kell, hogy a gygyszeriparban rendkvl
szigor elrsok vonatkoznak a szintzisekben felhasznlhat reagensek minsgre, tisztasgra is.
Radsul biztostani kell az lland minsget. Ezrt csak minden szennyeztl megtiszttott,
megfelel rzkenysg analitikai mdszerekkel bevizsglt anyag vihet t egy msik gyrtsba.
Sokszor ezek a tiszttsi lpsek olyan kltsgesek, hogy inkbb getsre kldik a rossz izomert.
c) Sok esetben, amikor erre az adott vegylet alkalmas, a rossz izomert ismt racm keverkk
alaktjk s visszavezetik a rezolvlsi eljrsba. gy kis vesztesg mellett az eredeti racm anyag
egsze a szksges izomerr alakthat. Az ilyen racemizcit akkor clszer megvalstani, ha
viszonylag kis id-, segdanyag- s energiarfordtssal, kevs kszlkkapacits lektsvel
megoldhat.
11.6.1. Racemizcis mdszerek
Ahhoz, hogy egy kirlis sznatom konfigurcijt megvltoztassuk, egy adott optikai izomert race-
mizljunk, a sznatomhoz kapcsold atomok kzl legalbb egyet idlegesen le kell szaktani az
aszimmetriacentrumrl, majd jra visszakapcsolni. Ha a visszakapcsolds tbb irnybl is ltrejhet,
akkor a tkrkpi izomerek keverke keletkezik, vagyis a vegylet racemizl. A C-X kts felsza-
kadsa vgbemehet heterolitikus s homolitikus ton is. Ennek megfelelen a racemizci lehet ionos
(kationos vagy anionos), vagy gyks mechanizmus. E hromfajta racemizci mellett mg szoktunk
beszlni a semleges kztitermken keresztl vgbemen racemizcirl, br ehhez a semleges
kztitermkhez vezet reakci ugyancsak lehet pldul ionos.

a) Anionos racemizci:
Ilyenkor az aszimmetriacentrumrl ltalban egy proton szakad le, amely a visszamarad
karbanionra kt irnybl is visszakapcsoldhat. gy racemizlhatk az o-aminosavak, pldul a 2-
fenil-glicin (11.6.1. bra), ha vizes, lgos kzegben melegtik oldatukat.

11.6.1. bra: 2-Fenil-glicin racemizcija lgos oldatban
b) Kationos racemizci:
Ebben az esetben valamely elektronegatv atom (vagy csoport) szakad le a kiralitscentrumrl. A
kzel sk szerkzet karbokationra az anion visszakapcsoldsa kt irnybl trtnhet, gy racmtermk
kpzdik. A 11.6.2. bra az 1-metil-benzilklorid racemizcijt mutatja be, amely a Lewis-sav
karakter antimon-pentaklorid hatsra kationos mechanizmussal megy vgbe.

11.6.2. bra: Az 1-metil-benzilklorid racemizcija Lewis-sav jelenltben
c) Gyks racemizci:
Gyks racemizci sorn valamilyen inicitor (pl. UV-fny) vagy gykkelt hatsra
homolitikus ktsfelhasadst kveten szintn ktfle mdon rekombinldhat a vegylet. Plda erre a
piretroid tpus rovarl szerek intermedierjnek, a transz-krizantmsav-etilszternek az UV-fny
hatsra bekvetkez izomerizcija (11.6.3. bra). A molekula kt kiralitscentrumot tartalmaz s
fny hatsra mindkt kiralitscentrum talakul, gy nemcsak racemizci, hanem cisz/transz
izomerizci is lejtszdik. A folyamat vgn teht nem racm transz-krizantmsav-etilszter lesz a
reakcielegyben, hanem a racm cisz s transz szterek elegye, krlbell 25/75 arnyban. [21]

11.6.3. bra: Transz-krizantmsav-etilszter gyks izomerizcija
d) Racemizci semleges kztitermken t:
Elfordulhat, hogy adott krlmnyek kztt tmenetileg a kiralitscentrumhoz kapcsold tbb
atom vagy csoport is leszakadhat s prokirlis semleges kztitermk jhet ltre, amelybl jra felpl
a kiralitscentrum, termszetesen racm keverk formjban. Ez a folyamat jtszdik le akkor is,
amikor a methyldopa szintzisnek aminonitril intermedierjt rezolvljk s a rossz izomert, sjbl
trtn felszabadtst kveten, visszavezetik a Strecker-szintzisbe (v. 11.5.10.a ponttal). Mivel a
szintzis mindegyik rszlpse egyenslyi folyamat, gy az optikailag aktv aminonitril a dinamikus
egyenslyi rendszerben folyamatosan a megfelel oxovegylett (semleges kztitermkk) alakul,
majd jra felpl belle a most mr racm aminonitril (11.6.4. bra).

11.6.4. bra: o-Aminosav-nitrilek racemizcija a Strecker-szintzis krlmnyei kztt
A chloramphenicol szintzisnek rezolvlsi lpsben megmarad rossz aminodiol izomer
racemizcijra olyan mdszert dolgoztak ki, amelyben a keto-enol tautomria jelensgt hasznltk
ki racemizcira (11.6.5. bra).

Az aminodiol oxidcijt klium-bromttal vgeztk UV-fny inicilta gyks reakciban. Ezrt
az eljrs csak vegreaktorban volt elvgezhet, s ez meglehetsen kltsgess tette ezt a
racemizcis mdszert. Megjegyzend azonban, hogy az egy kiralitscentrumot tartalmaz amino-
keton intermedier bzikus kzegben racemizlt gyorsan, mg savas pH-n viszonylag stabil maradt.

--
11.6.5. bra: Az (S,S)-aminodiol racemizlsa oxidci s jbli
MeerweinPonndorfVerley (MPV) -redukci tjn
11.7. Mdszerek a racm vegyletek teljes mennyisgnek hasznos enantiomerr alaktsra
A rezolvlsi s racemizcis mdszerek kln-kln alkalmazsnak htrnya, hogy a racemizci
kln kszlket ignyel, oldszer s reagens tbbletet fogyaszt, s mindenkppen fellpnek
preparatv vesztesgek is. Idelis megolds az lenne, ha a rezolvls krlmnyei kztt a szmunkra
nem hasznos enantiomer folyamatosan talakulna a msik enantiomerr, s gy a racm anyag teljes
mennyisgt a j izomerr lehetne alaktani.
Ezt az elkpzelst kt formban is megvalstottk mr a gyakorlatban. A kinetikus kontroll alatt
vgzett talaktsokat dinamikus kinetikus rezolvlsnak nevezik, mg a termodinamikus kontroll
alatt vgzett talaktsokat termodinamikusan kontrolllt aszimmetrikus transzformci nven
tartjk szmon a szakirodalomban.
11.7.1. Dinamikus kinetikus rezolvls
A kinetikus rezolvls klasszikus megvalstsrl a 11.5.2. fejezetben volt sz. Ennek a rezolvlsi
mdszernek is korltja az, hogy a racm anyagnak maximum a fele alakthat t vagy vonhat ki a
rendszerbl, a msik izomer veszendbe megy. Ezen a problmn gy lehet segteni, ha a kinetikus
rezolvls krlmnyei kztt egy kapcsolt reakcit is megvalstanak, nevezetesen biztostjk a
lassabban reagl enantiomer talakulst a msik optikai izomerr. A rendszer elvi vzlata lthat a
11.7.1.1. brn.

11.7.1.1. bra: A dinamikus kinetikus rezolvls reakcirendszere
Ha a rezolvls sorn az optikailag aktv reagenssel vagy optikailag aktv kataliztor jelenltben
a D-izomer reagl gyorsabban (vagyis a D-izomerrel men reakci sebessgi llandja (k
D
) a
nagyobb), akkor gy rhet el a teljes racmanyag-mennyisg TD-termkk alaktsa, ha biztostjuk
valamilyen segdreagens vagy kataliztor hozzadsval, hogy az L-izomer megfelel sebessggel t
tudjon alakulni a rezolvls krlmnyei kztt a D-izomerr. Optimlis a rendszer akkor, ha ez a
racemizci gyorsabban megy vgbe, mint maga a f reakci (k
rac
> k
D
).

A dinamikus kinetikus rezolvls megvalsthatsgra az els ksrleti pldk kztt volt a
Nobel-djas Noyori s munkatrsainak publikcija 1989-ben. k racm N-acetilezett |-keto-o-
aminosav-szterek ketocsoportjnak homogn katalitikus redukcijt valstottk meg kirlis
kataliztor ((R)-BINAP-Ru) jelenltben. Azt tapasztaltk, hogy a reakciban csaknem kizrlag a
(2S,3R)-izomer keletkezett. Ennek oka az volt, hogy a redukci krlmnyei kztt a kiralitscentrum
melleti karbonilcsoportnak ksznheten a lassabban hidrognezd izomer (2R) keto-enol tautomria
rvn mindig a gyorsabban reagl 2S izomerr alakult (11.7.1.2. bra). [22]

11.7.1.2. bra: N-Acetilezett |-keto-o-aminosav-szter dinamikus kinetikus rezolvlsa
homogn katalitikus redukcival
Nem ipari eljrs, de fontos gygyszerhatanyagot rint az Ibuprofen nev gyulladscskkent
hatanyag szternek dinamikus kinetikus rezolvlsa (11.7.1.3. bra). A mdszer lnyege, hogy a
racm ibuprofen etoxietilsztert Candida rugosa lipase enzim jelenltben enantioszelektven
hidrolizljk. Ekzben szerves vagy akr szervetlen bzisok, pldul ntrium-hidroxid jelenltben a
lassabban hidrolizl szter anionos mechanizmus racemizcija is vgbemegy, gy a racm
ibuprofen-etoxoetilszter csaknem teljes mennyisgbl a gygyszati szempontbl hasznos (S)-
ibuprofen kpzdik. [23]

11.7.1.3. bra: Ibuprofen-etoxietilszter dinamikus kinetikus rezolvlsa
11.7.2. Termodinamikusan kontrolllt aszimmetrikus transzformcik
A termodinamikus kontroll alatt vgzett aszimmetrikus transzformcik kt fajtjt klnbztetik
meg. [1]
Az elsrend (vagy elsfaj) aszimmetrikus transzformci sorn a tbb kiralitscentrumot
tartalmaz vegylet egyik aszimmetriacentruma az adott krlmnyek kztt spontn talakul, vagyis
diasztereomerek (cukrok esetn epimerek) alakulnak ki. Oldatban a termodinamikai egyenslyt a kt
epimer relatv stabilitsa hatrozza meg, ezrt ezek egy-egy mlarnytl eltr sszettelben lesznek
az egyenslyi reakcielegyben. Ilyen elsrend aszimmetrikus transzformcira plda az alap szerves
kmiai kurzusokon oktatott jelensg, a glkz mutarotcija. Ez a folyamat teht nem ms, mint
oldatban spontn vgbemen epimerizci (vagyis a tbb kiralitscentrumot tartalmaz cukor-
molekula egyik centrumnak konfigurcija vltozik, mikzben a tbbi vltozatlan marad, gy
diasztereomerek keletkeznek). ltalban oldatban nem alakul ki az 1:1 arnytl jelentsen eltr arny
az epimerek kztt, ezrt ezt a jelensget az ipari gyakorlatban nem hasznljk.
A msodrend (msodfaj) aszimmetrikus transzformci lnyege, hogy a spontn epimerizci
kristlykivlssal van egybektve. Olyan krlmnyeket lltanak be, melyek kztt a diasztereomer
viszony izomerek egymsba alakulsa kzben az egyik diasztereomer folyamatosan kivlik az
oldatbl. Ennek a vltozatnak nagy elnye, hogy nem a kt diasztereomer oldatbeli stabilits-
klnbsge hatrozza meg az egyenslyi helyzetet, hanem a kristlyosod diasztereomer oldhatsga.
gy, ha kis oldkonysg diasztereomert sikerl ellltani, akkor gyakorlatilag a racm kiindulsi
anyagunk kzel teljes mennyisge a hasznos izomert tartalmaz diasztereomerr alakthat. Ez mr
olyan hatsfok, amely miatt sok ipari kutat-fejleszt vizsglja a msodrend aszimmetrikus
transzformci lehetsgt a legklnflbb optikailag aktv anyagok ellltsa cljbl.

Gyakorlati pldk:
a) A 2-fenil-glicin-etilszter msodrend aszimmetrikus transzformcija:

11.7.2.1. bra: Fenil-glicin-etilszter msodrend aszimmetrikus transzformcija (R,R)-borksavval
A fenil-glicin bzikus szrmazkainak rezolvlst mr bemutattuk a 11.5.10. fejezetben. A nitril
s az szter (R,R)-borksavval rezolvlhat. Ha a rezolvlst toluol-metanol-aceton elegyben
valstjk meg, akkor az aceton egyenslyi reakciban spontn Schiff-bzist kpez az aminosav-
szrmazk aminocsoportjval s ez a vegylet knnyen protont veszt. Az gy kialakul aniont a
kzponti sznatomhoz kapcsold hrom msik helyettest stabilizlja. Az akirlis intermedier a
C=N ketts kts egyenslyi reakciban vgbemen vndorlsval is ltrejhet. gy a 2-fenil-glicin-
etilszter kt optikai izomerje egymsba alakulhat. Ekzben a jelen lv rezolvlszer protonlja a
szabad aminocsoportot s a rosszabbul oldd, D-izomert (=(S)-izomer) tartalmaz diasztereomers
folyamatosan kivlik a reakcielegybl. Az egyenslyi reakcik eredmnyeknt vgl a racm 2-fenil-
glicin-etilszter nagy rsze a hasznos D-izomert tartalmaz sv alakul (11.7.2.1. bra). Ehhez
termszetesen most mlekvivalensnyi rezolvlszert kell hasznlni. Az aszimmetrikus transzformci
analg mdon megy vgbe az sztercsoport helyett nitril- vagy karboxamid-funkcis csoportot
tartalmaz szrmazkokkal is. A savamid esetn azonban nem a D- hanem az L-izomer (=(R)-izomer)
tallhat a termszetes borksavval kpzett, kristlyosod sban.
A msodrend aszimmetrikus transzformci megvalstsa utn a kristlyos diasztereomers
feldolgozsa a rezolvlsoknl megszokott mdon trtnik.

b) Chloramphenicol intermedier (aminoketon) msodrend transzformcija:
A chloramphenicol ipari szintzisben a korbban emltett mdon az aminodiol intermediert
rezolvltk R-savval. Tanszknkn kidolgoztuk az egy lpssel korbbi intermedier, az n.
aminoketon optikai izomerjeinek elvlasztsi mdszert. Mivel az aminoketon enolizcija s
ezltal az optikailag aktv aminoketon racemizcija a mrsek szerint pH = 59 kztti tartomnyban
rendkvl gyors, pH = 24 tartomnyban viszont az aminoketon enantiomer stabil, lehetsg nylt az
aminoketon intermedier msodrend aszimmetrikus trnszformcijra is. Rezolvlszerknt a
racmvegylethez hasonl struktrj szrmazkot, az (S,S)-N-ftaloil-aminodiolt hasznltuk (11.7.2.2.
bra). A metanol/vz elegyben megvalstott skpzs azrt elnys, mert az (R)-aminoketont
tartalmaz s ebben az elegyben gyakorlatilag oldhatatlan, a szilrd fzisban a keton sztereokmiailag
stabil. [25]

11.7.2.2. bra: A chlorocid aminoketon intermedierjnek msodrend aszimmetrikus transzformcija
Irodalom
1. Jacques, J., Collet, A., Wilen, S. H.: Enantiomers, Racemates and Resolutions, Kriger Publishing Company,
Malabar, Florida, 1994; b) Eliel, E. L., Wilen, S. H.: Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley,
New York, 1994; c) Fogassy, E., cs, M., Tke, L.: Optikai izomerek elvlasztsa, A kmia jabb
eredmnyei 65., Akadmiai Kiad, Budapest, 1987; d) Kozma, D. (szerk.): Handbook of Optical Resolution
via Diastereomeric Salt Formation, CRC Press, Boca Raton, 2002.
2. Jacques, J.; Leclercq, M.; Brienne, M. J.: Tetrahedron 1981, 37, 1727.
3. Schrder, I. Z.: Phys. Chem. 1893, 11, 449.
4. Van Laar, J. J.: Archives Nederland. Sc. 1903, 8, 264.
5. Prigogine, I., Defay, R.: Chemische Thermodynamik, Deutscher Verlag fr Grundstoffindustrie, Leipzig,
1962.
6. EP 1.361.279 szm szabadalmi bejelents (2003).
7. Faigl, F., Thurner, A., Battancs, M., Farkas, F., Poppe, L., Bdai, V., Kmecz, I., Simndi, B.: Tetrahedron:
Asymmetry, 2005, 16, 3841.
8. cs, M., Fogassy, E., Faigl, F.: Tetrahedron 1985, 41, 2465.
9. Kellogg, R. M., Kaptein, B., Vries, T. R.: Top. Curr. Chem. 2007, 269, 159.
10. Neumann, P.: Optical resolution procedures for chemical compounds, Vol. 1-3. Optical resolution
information center, New York, 1983.
11. Faigl, F., Kozma, D.: Optical Resolution via Complex Formation with O,O-Dibenzoyltartaric Acid, in
Enantiomer Separation: Fundamentals and Practical Methods, Chapter 3. (szerk.: Toda, F.), Kluwer
Academic Publishers, Dordrecht, Hollandia, 2004, 73. old.
12. Fogassy, E., Lopata, A., Faigl, F., Darvas, F., cs, M., Tke, L.: Tetrahedron Lett. 1980, 21, 647.
13. Faigl, F., Fogassy, E., Ngrdi, M., Plovics, E., Schindler, J.: Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 947.
14. Bolchi, C., Fumagalli, L., Moroni, B., Pallavicini, M., Valoti, E.: Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 3779.
15. Faigl, F., Fogassy, E., Ngrdi, M., Plovics, E., Schindler, J.: Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 519.
16. EP 85 9.015.356 szm szabadalom (1985).
17. Fogassy, E.; cs, M.; Gressay, J.: Per. Pol. Chem. Eng. 1976, 20, 179.
18. cs, M., Faigl, F., Rti, G., Fogassy, E., Pokol, Gy., Czugler, M., Simon, K.: Role of Phase Diagrams in
Optimation of Optical Resolutions, in Dyn. Mol. Cryst. (Ed.: Lascombe, J.), Elsevier, Amsterdam Hollandia,
1987, 293. old.; Czugler, M., Csregh, I., Klmn, A., Faigl, F., cs, M.: J. Mol. Struct. 1989, 196, 157.
19. Mravik, A., Bcskei, Zs., Katona, Z., Markovits, I., Fogassy, E.: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 36,
1534-1536.
20. Kozma, D., Bcskei, Zs., Kassai, Cs., Simon, K., Fogassy, E.: J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1996, 753.
22. Noyori, R., Ikeda, T., Ohkuma, T., Widhalm, M., Kitamura, M., Takaya, H., Akutagawa, S., Sayo, N., Saito,
T.: J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 9134.
23. Fazlena, H., Kamaruddin, A. H. H., Zulkali, M. M. D.: Bioprocess Biosyst. Eng. 2006, 28, 227.
24. Clark, J. C., Phillips, G. H., Steer, M. R.: J. Chem. Soc. Perkin I. 1976, 475.
25. HU 195.174 szm magyar szabadalom (1984).
12. POLRIS FMORGANIKUS VEGYLETEK ALKALMAZSA
SZINTZISEKBEN
A polris fmorganikus vegyletek olyan fm-szn ktst tartalmaz vegyletek, amelyekben a
fmatom alklifm vagy alklifldfm (esetenknt cink, rz vagy kadmium). [1] Ezekre a
vegyletekre jellemz a nagy reaktivits elektrofilekkel szemben s sokszor az id, a kzeg, illetve
hmrsklet ltal korltozott stabilits. A vegyletek egyes kpviselit mr a XIX. szzad msodik
fele ta ismerik, ipari alkalmazsuk azonban csak a XX. szzad els felben indult meg s az 1960
1970-es vek ta szmottev.
A gyakorlati alkalmazs szempontjbl az els jelents felismersek Grignard nevhez fzdnek,
aki a magnzium szerves vegyleteivel foglalkozva kidolgozta a viszonylag knnyen kezelhet s rla
elnevezett Grignard-reagenseket (Nobel-dj 1912-ben). Az alklifmek szerves vegyleteinek
gyakorlati alkalmazst htrltatta a megfelel inert atmoszfra, vz-, oxign- s szn-dioxid-mentes
krlmnyek biztostsnak technikai fejletlensge. A Schlenk-technika elterjedse, a nagytisztasg
szraz nitrogn- s argongz ipari mret hozzfrhetsge mellett tulajdonkppen a mgumigyrts,
illetve az abban alkalmazott bziskatalizlt polimerizci vi sok szzezer tonns mretben trtn
megvalstshoz szksges butil-ltium nagyzemi gyrtsa tette kereskedelmi mretekben
viszonylag olcsn hozzfrhetv ezt a reagenst a finomkmiai iparok szmra. Az egyetemi
laboratriumokban kifejlesztett sokfle nagy szelektivits metalllsi s szn-szn ktst ltrehoz j
fmorganikus reakci tbbsge a butil-ltium mint alap reagens reakciin alapul. Ezeknek az j
reakciknak az alkalmazsa oda vezetett, hogy ma mr alig van olyan szerves szintzissor, amelyben
ne szerepelne egy-kt reakci, ahol polris fmorganikus vegyleteket hasznlnak reagensknt vagy
intermedierknt.

Mirt hoztak nagy vltozst a szerves szintzisbe ezek a vegyletek? Mirt npszerek a
metalllsi reakcik a gygyszerszintzisekben? A vlasz sszetett.
Elsknt emlthet, hogy a klasszikus szerves kmiai reakcikban elektronszv helyettestkkel
aktivltk a sznhidrogneket pldul az alkil-halogenidek, nitrovegyletek stb. ellltsval, ahol a
heteroatomhoz kapcsold sznatom parcilis pozitv tlts, vagyis elektrofil. A polris
fmorganikus vegyletekben a helyzet fordtott. A fmhez kapcsold sznatom elektronfelesleggel
rendelkezik, nukleofil s bzikus centrum.
Msodszor rdemes megemlteni, hogy a polris fmorganikus vegyletekkel vgzett reakciknak
ms irnytsi szablyai vannak, ezrt az aroms s heteroaroms vegyletek funkcionalizlsa
esetenknt olyan pozcikban is knnyen megoldhat, amely a klasszikus mdszerekkel nem lenne
lehetsges.
Emellett sokszor sztereoszelektv, st enantioszelektv reakcik valsthatk meg velk.
Megemltend mg az is, hogy mg a klasszikus szerves reakcik tbbsgnl hosszabb idej
melegts szksges a teljes konverzihoz, a polris fmorganikus vegyletekkel a reakcik nagy
rsze intenzv hts kzben is gyorsan lejtszdik. Ez sokszor azzal a htrnnyal is jr, hogy drga,
alacsony hmrskleten is megfelel szilrdsg berendezsekre van szksg az ipari megvalstshoz
s a hidegenergia biztostsa is kltsges.

A polris fmorganikus vegyletek gygyszer- s finomkmiai szintzisekben trtn
hasznlathoz ismernnk kell ezen vegyletcsald alapvet reakciit. Br a szerveskmia-kurzuson a
Grignard-reagensek s egy-kt alklialkil vegylet is emltsre kerl, a jelen trgyban ismertetett
reakcik jobb megrtse rdekben elszr ttekintjk ezeknek a vegyleteknek a tulajdonsgait.
12.1. A fm-szn kts jellemzi
A polris fmorganikus vegyletek kzl a ltium s magnzium vegyleteit a polris kovalens fm-
szn ktst tartalmaz, mg a ntrium- s kliumvegyleteket az ionos karakterek kz soroljk.
Rszletesebb vizsglatok azonban azt mutattk, hogy a fmatom minsgn tl a kapcsold szerves
csoport is befolysolhatja a fm-szn kts polarizltsgt, ezrt teljesebb a kp, ha egy folytonos
12. Polris fmorganikus vegyletek alkalmazsa szintzisekben 159
skln prbljuk elhelyezni azokat a vegyleteket a fm-szn kts polarizltsga szempontjbl. A
skla egyik vgn a polris kovalens kts, a msik vgn az ionpr ll (12.1.1. bra).
A kts polarizltsga miatt a fm-szn kts pillratomjai kzl a fmatom elektronhinyos,
Lewis-sav karakter, mg a sznatom elektrontbblettel rendelkezik, ezrt bzikus s egyben nukleofil
tulajdonsg (12.1.1. bra). Ezek a tulajdonsgok alapveten befolysoljk a vegyletek reaktivitsn
tl az ltaluk megvalsthat reakcik irnyt s szelektivitst is.

12.1.1. bra: A fm-szn kts polarizltsga s pillratomjainak tulajdonsgai
A kts kovalens vagy ionos karakternek a fmatom minsgtl val fggsre j gyakorlati
plda az a reakci, amikor a ciklopropil-difenilmetnbl ksztett kliumvegylet tetrahidrofurnos
oldathoz magnzium-bromid-dietil-tertot adnak (12.1.2. bra). Ekkor ugyanis klium-bromid s
4,4-difenilbut-3-enil-magnzium-bromid keletkezik. [2]

12.1.2. bra: A ciklopropil-difenilmetil-klium s 4,4-difenilbut-3-enil-magnzium-bromid szerkezete
A kliumvegylet ersen ionos karakter s az anionos rsz stabilizlst a negatv tlts kt
aroms gyrn trtn delokalizldsa oly mrtkben biztostja, hogy ez tlkompenzlja a
ciklopropngyrben lv szgfeszltsgek miatti energiatbbletet. A kiterjedt konjuglt rendszer
vizulisan is szlelhet: a ciklopropil-difenilmetil-klium tetrahidrofurnos oldata piros szn. A
Grignard-vegyletben azonban a szn-magnzium kts sokkal kevsb polros, kovalens jelleg.
Ekkor gy kerl energiaminimumba a vegylet, ha a ciklopropngyr felnylik s a fmatom az
alkenil lnc terminlis atomjhoz kapcsoldik. Ilyenkor azonban nem keletkezik kiterjedt konjuglt
rendszer, teht az oldat szntelen lesz. Megjegyzend, hogy ha a ciklopropil-difenilmetnbl ltium
szrmazkot ksztettek, akkor az oldat szne az oldszertl fggtt: dietil-terben a szntelen, nylt
lnc forma volt tbbsgben, tetrahidrofurnban a piros ciklopropngyrt tartalmaz forma dominlt.

A bzikus s nukleofil jelleg egyms melletti rvnyeslse tbbfle termk keletkezshez
vezethet egy reakciban. Ezrt rendkvl fontos eldnteni azt, hogy bzisknt vagy nukleofil reagens-
knt akarjuk alkalmazni a fmorganikus vegyletnket. A bzikus s nukleofil jelleg fgg a fmatom
minsgtl, de nem azonos mrtkben vltozik meg, ha a fmet lecserljk. ltalnossgban azt
mondhatjuk, hogy egy adott szerves fmvegylet bzikus karaktere a fmatom elektropozitivitsval
arnyos, a nukleofil karaktere azonban mg a kevss elektropozitv fmek szerves vegyleteinek is
megmarad. A ktfle tulajdonsg rvnyeslsre mutat pldt a 12.1.3. bra. [2]
A reakciban kt termk keletkezhet. Ha a reagens bzisknt viselkedik, akkor a bzis (pldul
fenil-klium) protont hast le a karbonilcsoport melletti metilcsoportrl s enolt kpzdik (ez
hidrolizlva visszaalakul a kiindulsi acetofenonn). Ha nukleofilknt reagl a fmvegylet, akkor az a
karbonilcsoportra addicionl s egy tercier alkoholt keletkezik. A kpletek alatt feltntetett
kitermelsi adatokbl lthat, hogy az egybknt hasonl krlmnyek kztt vgzett reakcikban
(THF, -75
o
C 0
o
C) tiszta termket csak kt esetben kapunk. A Grignard-reagenssel tisztn addcis
reakci jtszdik le (nukleofil karakter rvnyesl), mg a fenil-klium tisztn bzisknt viselkedik s
csak enolt kpzdik. Fentieknek megfelelen teht, ha bzisknt akarjuk hasznlni a fmorganikus
vegyletet, akkor clszer alklifmet tartalmaz reagenst vlasztani, mg nukleofil reakcikhoz (fleg
akkor, ha a szubsztrtumban relatve savas hidrogn is tallhat) magnzium, vagy knyesebb esetben
kadmium, cink, esetleg rzvegylet hasznlhat.

12.1.3. bra: Acetofenon reakcija fenil-magnzium-bromiddal s fenilalkli reagensekkel
(interaktv animci)
A Grignard-vegyletek reaktivitst specilis adalkkal is tudjk befolysolni. A 3,4-dihidro-1H-
naftalin-2-on esetben pldul az etil-magnzium-klorid addcija csak 8%-os kitermelssel adta a vrt
addcis termket. Ha a reagenshez crium-kloridot is adtak, akkor ez a Grignard-vegylettel
komplexldva mr lnyegesen jobb hatsfokkal addcionlt a karbonilcsoprotra: 76%-os
kitermelssel jutottak a termkhez (12.1.4. bra). [3]

12.1.4. bra: Az etil-magnzium-klorid reaktivitsnak mdostsa crium-kloriddal
12.2. Aggregtumkpzs aktivls
Nagy gyakorlati fontossg, ezrt kiemelten foglalkoznunk kell a polris fmorganikus vegyletekben
lv fmatom Lewis-sav karaktervel. Az elektronhinyos fmatom aprotikus oldszerekben ugyanis
csak gy tudja cskkenteni elektronhinyt, ha vagy az oldszer-molekula szabad elektronprral
rendelkez heteroatomjval, vagy egy msik fmorganikus molekula elektronban ds sznatomjval
koordinldik. Az is elfordulhat, hogy ilyen elektrondonor vegyleteket mi magunk adunk a
fmorganikus vegylet oldathoz, hogy reaktivitst, regio- vagy sztereoszelektivitst mdostsuk,
befolysoljuk. Ezeket a lehetsgeket tekintjk t rviden a kvetkezkben a leggyakrabban hasznlt
alapreagens, a butil-ltium pldjn.
12.2.1. Butil-ltium asszocitumok klnbz komplexnsok jelenltben
A butil-ltiumot legtbbszr valamilyen teltett sznhidrogn tpus oldszerben, oldott formban
hozzk forgalomba. Leggyakoribb a hexnos oldat, de ciklohexnban, magasabb forrspont paraffin
tpus oldszerekben is kiszerelhet, mert ezekkel az anyagokkal a butil-ltium a trols krlmnyei
kztt nem reagl.

Aggregci hexnban:
A hexnos butil-ltium oldat reakciinak vizsglatakor megfigyeltk, hogy az elmleti
szmtsoknl jval kevsb reaktv az anyag, pldul nem cserli le a benzol hidrognjt, noha a
fenil-ltium sokkal kevsb bzikus, mint a butil-ltium. A cskkent reaktivits okainak vizsglatakor
megllaptotk, hogy a vegylet a hexnos oldatban nem monomerknt szolvatlva ltezik, hanem

jellemzen hexamerknt van jelen. A hexamerben a reaktv rszt kpvisel molekularszek az
asszocitum belseje el fordulnak, kifel a hat propillnc helyezkedik el, lernykolva az aktv rszt
(12.2.1.1 bra). Ez a cskkent reaktivits oka.

12.2.1.1. bra: A butil-ltium hexamer szerkezete hexnos oldatban (R = -C
3
H
7
)
A teljesen apolris hexnban a butil-ltium molekulk elektrondonor-akceptor kapcsolatot nem
tudnak kialaktani az oldszer-molekulkkal. Ezrt a hexamer klnbz mrsek szerint gy pl fel,
hogy hrom-hrom butil-ltium egy-egy hatszg mentn rendezdik ssze gy, hogy az egyik
molekula ltiumatomja a msik molekula parcilis negatv tlts sznatomjval koordinldik. A kt
trimerben a ltiumatomok koordincis szfrja nem teltett. (A ltium leginkbb a ngyes
koordincit kedveli, de lertak olyan vegyletet is, ahol a ltium koordincis szma 12). A vizsglt
esetben a fmatom gy tesz szert ngy ligandumra, hogy a kt trimer egymssal prhuzamosan gy
helyezkedik el, hogy a kt gyrben az atomok alternl sorrendben vannak. gy a fels gyr
ltiumatomjai az als gyr elektronban gazdag sznatomjaival s fordtva, az als ltiumatomok a
fels trimerben lv, elektronds sznatomokkal tudnak vonz klcsnhatst kialaktani. Ha nem
alternl lenne az elhelyezkeds, akkor csak taszt klcsnhatsok jnnnek ltre.
A hexamer kpzdse rendkvl kedvez a vegylet paraffin-sznhidrognekben val oldhatsga
szempontjbl, hiszen a kifel ll hat propillnc miatt hexnnal korltlanul elegyedik, akr 90%-os
oldat is kszthet belle. Reaktivits szempontjbl viszont nem elnys a hexamerkpzds. Ezrt
sokszor klnbz ms oldszerekkel, adalkokkal cskkentik az aggregcis fokot.

Asszocitumok tertpus oldszerekben:
A polris fmorganikus vegyletek reakciit sokszor tertpus oldszerekben (dietil-ter,
diizopropil-ter, terc-butil-metil-ter, tetrahidrofurn, glim, diglim, anizol stb.) hajtjk vgre. Ezeknek
az oldszereknek az oxignatomjai sokkal jobb elektrondonorok, mint a butil-ltium
elektronfelesleggel rendelkez, ltiummal szomszdos sznatomja. Ezrt, ha a butil-ltium hexnos
oldathoz pldul vzmentes tetrahidrofurnt adnak, akkor a hexamer sztesik s jellemzen tetramer,
hmrsklettl s koncentrcitl fggen, kisebb mrtkben dimerszerkezet asszocitomok
alakulnak ki. [4] A lehetsges tetramerszerkezeteket s dimert mutatja be a 12.2.1.2. bra. Az, hogy
hny oldszer-molekula veszi krl az asszocitumokat oldatban, nehezen hatrozhat meg.

12.2.1.2. bra: Butil-ltium asszocitumok tetrahidrofurnban( interaktv animci)
Az tertpus oldszerekkel trtn szolvatci elengedhetetlen felttele a Grignard-reagens
ellltsnak. Az R-Mg-X szerkezet (ahol X halogn) ugyanis csak akkor stabil, ha a magnziumot
minimum kt termolekula szolvatlja (12.2.1.3. bra). Ha az tertpus oldszert teljesen leproljk
egy Grignard-vegyletrl, akkor diszproporcionldssal dialkil-magnzium s magnzium-
dihalogenid keletkezik. Ha ezt a keverket terben jra oldjk, akkor az egyensly ismt a Grignard-
regagens nven ismert szerkezet fel toldik el. Ez a Schlenk-egyensly. Termszetesen a Grignard-

reagens reaktivitsa klnbzik a dialkil-magnziumtl, ezrt a Grignard-reakcikhoz mindenkppen
valamilyen tertartalm oldszerre van szksg.

12.2.1.3. bra: A Schlenk-egyensly
Komplexkpzs tercier aminokkal:
A tercier aminok nitrognjei jobb elektrondonorok, mint az teres oxign, ezrt akr hexnos,
akr teres oldszerben lv butil-ltiumhoz adnak tercier amint, a ltium elssorban az
aminocsoporttal fog koordinldni.
Tercier aminknt trialkil-amint is lehet alkalmazni, de legtbbszr kt- vagy hromfog
ligandumokat hasznlnak (12.2.1.4. bra), mint az N,N,N,N-tetrametil-etilndiamin (TMEDA), vagy
az N,N,N,N,N-pentametil-dietilntriamin (PMDTA). Ha optikailag aktv tercier amint alkalmaznak,
pldul a termszetben is megtallhat (-)-sparteint, akkor a kialakul optikailag aktv komplex
enantioszelektv metalllsi reakcikhoz is felhasznlhat.

12.2.1.4. bra: Kt- s hromfog, tercier amin tpus komplexnsok
A ktfog TMEDA ligandummal a butil-ltium fleg dimereket kpez (12.2.1.5. bra), mg a
hromfog PMDTA jelenltben monomer komplexeket is kimutattak.

12.2.1.5. bra: A butil-ltium TMEDA s PMDTA komplexnsokkal kpzett asszocitumai
12.2.2. Szuperbzisok
A fmorganikus szuperbzisok olyan reagensek, amelyekben egy alkliorganikus vegyletet,
pldul a butil-ltiumot, valamilyen alkli-alkoholttal komplexlunk. Az elz pontban megkezdett
gondolatmenetet folytatva megrthet, mirt alkli-alkoholtokat vlasztottak komplexnsnak. Az ok
egyszer: a tercier aminok nitrognjnl jobb elektrondonor egy negatv tlts rszecske, pldul egy
alkoholt lehet.
A fmorganikus szuperbzisok felfedezse 19661967-re nylik vissza. Elszr Lochmann
publiklta 1966-ban, hogy a butil-ltium s a klium-terc-butoxid ml/ml arny keverke lnye-
gesen ersebb bzis, mint a butil-ltium nmagban, ezrt sokkal jobban inicilja a butadin s izoprn
polimerizcijt. A jelensget a szerz gy rtelmezte, hogy in situ butil-klium s ltium- terc-
butoxid kpzdik s a butil-klium termszetesen ersebb bzis, mint a megfelel ltium vegylet.
Ugyanezen keverket egy vvel ksbb Schlosser benzol metalllsra hasznlta, s kimutatta,
hogy nhny perc alatt kvantitatven vgbement a reakci (dnten fenil-klium s kevs fenil-ltium
keletkezett). ezt nem a butil-klium kpzdsvel magyarzta, hanem felttelezte, hogy a butil-
ltium s a klium-terc-butoxid olyan vegyes aggregtumot kpez, amelyben a kt fmatom
mindegyike kapcsoldik a butilcsoport terminlis sznatomjn kvl az alkoholt anion oxignjhez is
(12.2.2.1. bra). A ksbbi mrsek s preparatv ksrletek Schlosser felttelezst tmasztottk al.

12.2.2.1. bra: A LiC-KOR szuperbzis kpzdse
A megnvekedett bzicits oka az, hogy a komplexben nagy reaktivits, ersen polarizlt fm-
szn ktsek tallhatk. Emellett megllaptottk, hogy ha benzollal vagy ms metalllhat (lsd
ksbb) vegylettel reagl ez a komplex (vegyes aggregtum), akkor mindig a nagyobb tmegszm
fm pl be tbbsgben (90%) a termkbe.
Megfigyeltk azt is, hogy az ilyen ltalnossgban szuperbzisoknak nevezett komplexek
stabilitsa, reakciik szelektivitsa jobb, mint a megfelel alkil-klium vagy alkil-ntrium reagensek.
A szuperbzisoknak azta szmos alvltozatt kidolgoztk s klnbz, a vegyes aggregtumot
alkot vegyletekre utal rvid neveken szoktk idzni ezeket a reagenseket a szakirodalomban. Az
els s azta is legelterjedtebben hasznlt szuperbzis a butil-ltium (LiC) s a klium-terc-butoxid
(KOR) ml/ml arny keverke, amelyt LiC-KOR nven tartanak szmon szmos kzlemnyben.
Ms kombincik is lehetsgesek, pldul a LiC-KOR reagensnl bzikusabb pentil-ntrium s
klium-terc-butoxid keverke, a NaC-KOR. Tbb esetben az alkoholt mellett tercier amin aktivtort
is hasznlnak. Ilyen kombinci pldul a LiC-KOR-TMEDA komplex.
A fentiekben emltett fmorganikus szuperbzisokon kvl, ezek analgijra, ellltottak szmos
olyan szuperbzist is, amelyekben nincs alkliorganikus vegylet. Ezek a nem fmorganikus szuper-
bzisok (nincs bennk fm-szn kts).
Egyik f tpusuk az, amikor szekunder aminok ltiumvegyleteit komplexljk alkli-alkoho-
ltokkal. A ltium-diizopropil-amid (LDA) s a ltium-2,2,6,6-tetrametil-piperidid (LiTMP) nagy
kinetikus bzicitssal s kis nukleofilitssal rendelkez vegyletek. Ezeket klium-terc-butoxiddal
komplexlva a LiDA-KOR s LiTMP-KOR szuperbzisokhoz jutnak (12.2.2.2 bra).

12.2.2.2 bra: Nem fmorganikus szuperbzisok, a LiDA-KOR s LiTMP-KOR
A nem fmorganikus szuperbzisok krbe tartoznak olyan vegyletek is, mint pldul az alkli-
amidok vagy az alkli-hidridek alkli-alkoholttal komplexlt formi (pldul NaH + NaOR; NaNH
2

+NaOR). Ha a szuperbzis mindkt sszetevjben ugyanaz a fmatom, akkor unimetl szuper-
bzisrl beszlnek, ellenttes esetben dimetl szuperbzisrl lehet sz (pldul NaNH
2
+ KOR).
A szuperbzisok legfbb elnye, hogy kpesek olyan sznhidrognek bizonyos sznatomjairl is
protont leszaktani, amelyek klasszikus rtelemben nem szmtanak CH-savas vegyleteknek. Ilyenek
pldul az aroms s heteroaroms vegyletek gyrihez kapcsold hidrognatomok vagy a benzil-,
allil-helyzet hidrognek (ezeknek a pK
a
rtke 3843 kztti, mg a klasszikus CH-savas vegyletek
malonszter, acetecetszter stb. pK
a
rtke 1625 kztt van).
A szuperbzisok reakcikpessgnek illusztrlsra tekintsk a 12.2.2.3. brn lv reakcit. A
benzol metalllsa (a metalllsrl ksbb rszletesen lesz sz) a butil-ltium hexnos oldatval, mint
mr emltettk, nem megvalsthat. Tercier amin aktivtorral hrom ra alatt rtek el 60% krli
konverzit, mg LiC-KOR reagenssel egy perc alatt 77%-os konverzit tapasztaltak.

12.2.2.3. bra: Benzol metalllsa klnbz reagensekkel (interaktv animci)
12.3. Fmorganikus vegyletek fbb ellltsi mdszerei
A polris fmorganikus vegyletek ellltsi lehetsgeit kt nagy csoportra osztjk. Az egyik a
szerves vegylet szempontjbl tekintve reduktv helyettests mdszere, melynek sorn elemi fmmel
reagltatnak pldul alkil- vagy aril-halogenidet. (Megjegyzend, hogy ez a fm oldalrl szemllve
oxidatv helyettests. A klasszikus fmorganikus szakirodalomban sokszor ezen a nven tallhat,
mert a fmek szerves vegyleteivel elszr csak a szervetlen kmikusok foglalkoztak, s k a fm
oldalrl vizsgltk a reakcikat.)
A msik nagy csoportba a cserebomlsos reakcik tartoznak. Ebbe a csoportba olyan reakcikat
sorolnak, amelyekben egy mr meglv fmorganikus reagens felhasznlsval lltanak el egy
msik fmorganikus vegyletet.
12.3.1. Elllts a reduktv helyettests mdszervel
Az alklifmek s alklifldfmek klnbz tvoz csoportot (X) tartalmaz alifs vagy aroms
vegylettel (R-X, 12.3.1.1. bra) reaglhatnak, ahol X lehet halogn, kalkogn, hidrogn vagy akr
ms fmatom. A gygyszerkmiai alapfolyamatok tantrgy keretben most csak a leggyakrabban
alkalmazott mdszert, az alkil- s arilhalogenidek alkli- s alklifldfmekkel megvalsthat
reakcijt tekintjk t.

12.3.1.1. bra: Polris fmorganikus vegyletek ellltsa a reduktv helyettests mdszervel
A reakci egy elektrontmenettel indul, n. SET folyamat, a mechanizmus rszleteit a szerves
kmia trgyban oktatjk. A gyakorlat szempontjbl azonban fontos a mechanizmus ismerete, mert a
mellkreakcik is nagyrszt ebbl a gyks folyamatbl szrmaznak.
A fbb mellkreakcikat a 12.3.1.2. brn foglaltuk ssze. Ha az alkilgyk az oldszerrel reagl,
attl hidrognt vesz fel s a megfelel sznhidrogn (R-H) kpzdik. Emellett hidrogn-halogenid
kilpsvel jr elimincis reakci is vgbemehet, terminlis olefint (R-CH=CH
2
) eredmnyezve.
Az egyik legjelentsebb mellkreakci a Wurtz-kapcsols, amikor az oldatba kerl alkyl- (vagy aril-)
gykk egymssal kapcsoldnak R-R vegylett.

12.3.1.2. bra: A fontosabb mellkreakcik halognvegyletek s alklifm reakcijban
A mellkreakcik valsznsge ugyanazon szerves halognvegylet esetn a Mg<Li<Na<K
sorrendben n, vagyis a fmek elektropozitivitsnak nvekedsvel egyre cskken a ftermk
hozama. A mellkreakcik visszaszortsnak tbb eszkze is van.

a) Egyrszt az alkil- vagy aril-halogenid szablyozott adagolsval kzben tarthat a reakci.
b) A msik fontos eszkz a reagl fm fajlagos felletnek nvelse abbl a clbl, hogy a
reakcielegybe becseppen alkil-halogenid minl gyorsabban dokkolhasson a fm felletn, s ott
a reakci vgbemenjen, mieltt az tmenetileg kpzd alkilgyk, leszakadva a felletrl,
nmagval vagy az oldszerrel kombinldhatna. Ugyanezzel a mdszerrel lehet gtolni az
elimincis mellkreakcit is.

A mellkreakcik valsznsgnek megfelelen a magnziumot legtbbszr forgcsknt hasznljk,
a ltiumot granultumknt adjk a reakcielegybe, mindkt esetben 90% feletti termelsekkel lehet
megkapni a clvegyletet. A ntrium (klium) esetn nagyon gyakran ntriumhomokot hasznlnak, de
gy is csak 60-70%-os termelssel lehet ellltani a szerves ntriumvegyleteket.
Termszetesen a magnziumbl, ltiumbl is kszthet porszer reagens, ilyen nagy fajlagos
fellet fmekkel azonban mr nehezebb a munka. A nagyon finom eloszls alklifm- vagy
magnziumporok pirofrosak, ezrt csak szraz, inert atmoszfrban, abszolutizlt oldszerekben
hasznlhatk. A fmporok adagolsa is gyakorlati problmkat vet fel ipari mretben, ezrt
alkalmazsukat, ha lehet, kerlik.
A magnzium s ltium aprtst mechanikus berendezsekkel lehet elvgezni, mert szobahmr-
skleten megfelel szilrdsgak. A ntriumhomok ellltsa gy trtnik, hogy a ntriumdarabokat
magas forrspont sznhidrogn-oldszerben (pldul xilolban) kevertetik s addig melegtik, mg a
ntrium megolvad. Az mledket ultragyors kevervel (n> 10000 rpm) finom szemcskk
diszpergljk az oldszerben, majd hirtelen lehtik. Ekkor a ntrium megszilrdul, apr, homokszer
szemcsk formjban.
Ha nem megfelel mg a fmpor hasznlata sem, komplexek formjban lehet oldatba vinni az
alklifmeket s a magnziumot. A kondenzlt aroms sznhidrognek vagy pldul az elektronban
ds di-terc-butil-bifenil (12.3.1.3. bra) tetrahidrofurnban az elemi fmek diszperzijval kevertetve
olyan komplexeket alkotnak, amelyek olddnak a szerves oldszerben. [6] Manapsg egyre
gyakrabban alkalmazzk az emltett fmek oldhat sztirolos, naftalinos s egyb komplexeit metalll
gensnek.

12.3.1.3. bra: Naftalinnal, antracnnel, di-terc-butil-difenillel kpzett fmkomplexek
A szerves kliumvegyletek ellltsa a fent emltett klasszikus ton meglehetsen veszlyes,
mert maga a fm klium is ngyullad, a felletn leveg hatsra robbankony peroxid kpzdhet, s
a reduktv helyettestses reakciban nagyon sok mellktermk kpzdhet. Ezrt a kliumvegyletek
egy rszt kerl ton, a ltiumvegyletekbl fm-fm cservel lltjk el, vagy pl. klium-terc-
butoxiddal komplexlva szuperbzisokat kpeznek, amely a metalllsi reakciban dnten kliumot
visz t a szubsztrtumba.

Gyakorlati pldk:
A reduktv helyettestses reakci gyakorlati megvalstst a butil-ltium ipari ellltsn s a
Grignard-reagensek kpzsnek pldjn mutatjuk be.

a) Butil-ltium ellltsa:
A butil-ltiumot ipari mretben butil-kloridbl lltjk el fm ltiummal (12.3.1.4. bra). Br a
butil-bromid vagy jodid drgbb, mindkt halogenid reakcikpesebb lenne a kloridnl. A klorid
vlasztsa ebben az esetben azonban nem elssorban gazdasgi alapon trtnt, hanem a mellktermk
ltium-halogenid oldhatsga alapjn. A ltium-klorid ugyanis nem olddik hexnban, mg a -bromid
vagy -jodid a butil-ltiummal komplexldva nagyrszt oldatban maradna. A ltiums tartalm butil-
ltium reakcii eltrnek a smentes reagenstl, ezrt is clszer butil-kloriddal dolgozni. A msik ok
az, hogy a kiszrt s elektrolzisre vihet s gy a skpzsre elhasznldott fm ltium regenerlhat.

12.3.1.4. bra: Butil-ltium ellltsa s a ltium regenerlsa
A reakcit szraz hexnban, inert atmoszfrban valstjk meg. Vdgzknt a szakirodalom
elssorban argont javasol, mert a fm ltium igen knny fm s a hexn felsznn szik, gy
folyamatosan rintkezik a gztrrel. A fm ltium a nitrognnel ltium-nitridet (LiN
2
) kpezhet, ha a
nitrogngz nem elg szraz, ezrt javasoljk az argont. Az argon j vdgz, de nagysgrenddel
drgbb, mint a nitrogn. Ezrt, ha nagytisztasg, szraz nitrogn ll rendelkezsre, azzal is
kivitelezhet a reakci.
Megjegyzend, hogy a magnzium is hajlamos lenne nitrid kpzsre, de az ltalban a kszlk
aljn, oldszerrel fedve helyezkedik el a reaktorban, teht jellemzen nem rintkezik a gztrrel.
A reakci vgrehajtsakor a hexnban kevertetett ltiumgranultumot inert atmoszfrban forrsig
melegtik, s ehhez a keverkhez adagoljk a butil-kloridot olyan temben, hogy a melegen knnyen
beindul exoterm SET-reakci nfenntart mdon haladjon. A fejld ht a hexn prolgsa viszi el a
refluxhtbe. Az adagolst teht gy szablyozzk, hogy az egyenletes forrs biztostott legyen. A
reakci vgn az elegyet lehtik, a kivlt ltium-kloridot inertizlt szrn kiszrik s a butil-ltiumot
hexnos oldatban troljk. A ltium-kloridbl, mint emltettk, elektrolzissel jra fm ltiumot
nyernek. A termk leggyakrabban 15%-os, vagy 32%-os oldat formjban kerl forgalomba. A
tmny, 90%-os oldatot csak akkor lltjk el, ha nagy tvolsgra kell szlltani s az oldszerballaszt
nagyon megemeln a szlltsi kltsgeket.

A butil-ltium tulajdonsgai, kezelse:
A butil-ltium alapvet reagens minden polris fmorganikus vegylet ellltsnl, ezrt a
kvetkezkben rviden ttekintjk tulajdonsgait, a vele vgzett munka alapvet szablyait.

A butil-ltium bomlsa:
Fontos tudni, hogy mindhrom butil-ltium izomer lls kzben bomlik. A bomls sebessge fgg
az oldat tmnysgtl (a tmnyebb oldatban gyorsabb), a hmrsklettl s a szerkezeti izomer
tpustl. A bomlsi reakci spontn vgbemen |-eliminci, melynek sorn ltium-hidrid kihasadsa
kzben butn izomer keletkezik (12.3.1.5. bra).

12.3.1.5. bra: A butil-ltium izomerek bomlsi reakcii
A megfigyelsek szerint a szek-butil-ltium bomlik a leggyorsabban, csaknem egy nagysgrenddel
lassabban bomlik a norml butil-ltium s a terc-butil-ltium nbomlsa a leglassbb folyamat.
Az ipari gyakorlatban ltalban azonnal felhasznljk a berkezett butil-ltium oldatot, ezrt ilyen
esetben a gyrt ltal megadott specifikci rvnyes lehet. Ha azonban a laboratriumban (vagy
zemben) sokig troljk ezeket a reagenseket, akkor a fenti bomls miatt a tnyleges butil-ltium
tartalom jelentsen eltrhet a szlltskori rtktl.
A leggyorsabban boml szek-butil-ltium esetben ez azt jelenti, hogy a htben tartott (+5 +8
o
C) oldat alkil-ltium-tartalma egy hnap alatt 20-30%-kal cskken. A 15%-os n-butil-ltium oldat
szobahmrskleten nhny hnap alatt veszt 1-2%-ot anyagtartalmbl.
A |-eliminci eredmnyeknt a ltium-hidrid fehr csapadk formjban jelenik meg a
troledny aljn. Ez elssorban a laboratriumi mretekre kiszerelt, 100 ml-es, esetleg 1 literes
vegednyekben vehet szre. Ha teht az veg jl zr, akkor a fehr csapadk nem a leveg
nedvessgvel trtnt hidrolitikus reakcira utal, hanem az eliminci sorn keletkezett ltium-hidrid
lepszik le. Tudni kell azt is, hogy minden mret kiszerelsben a butil-ltium szraz nitrogn
atmoszfra alatt van, s a vdgzt kis tlnyomssal tltik az ednybe, hogy a szeptum meghibsodsa
vagy nagyobb ednyek esetben a szelep tkletlen zrsa miatt ne tudjon befel ramlani a nedves
leveg. Emellett az nbomls sorn keletkez butn is enyhe tlnyomst biztost a palackban (a butn
jl olddik apolris oldszerekben, de termszetesen szobahfokon jelents tenzija van).

Butil-ltium-tartalom meghatrozsa:
A hosszan trolt butil-ltium-oldatok anyagtartalmt teht felhasznls eltt clszer
meghatrozni. Az oldatok faktorozsra tbb mdszer is ismert a szakirodalombl. Pontos eredmnyt
ad s knnyen kivitelezhet a ketts titrls mdszere. Ehhez elszr ismert mennyisg butil-ltium-
oldatot inert atmoszfra alatt, kls jeges hts s intenzv kevertets kzben feleslegben vett vzbe
csepegtetik. Ekkor mind a butil-ltium, mind pedig a ltium-hidrid ltium-hidroxidd hidrolizl, a
hidridbl emellett hidrogn is kpzdik. A ltium-hidroxid ismert tmnysg ssavoldattal trtn
titrlsval meghatrozhat a minta totl bzicitsa (12.3.1.6. bra). Msodszorra ugyancsak ismert
mennyisg butil-ltium-oldatot elszr valamely olyan reagenssel reagltatjk, amely csak az alkil-
ltiumot fogyasztja, a ltium-hidridet nem. Pldul 1,2-dibrm-etnnal a butil-ltium exoterm reak-
ciban ltium-bromidd, etilnn s butil-bromidd alakul. A ltium-hidridet ezutn vzzel hidro-
lizljk s a keletkez kevs ltium-hidroxid mennyisgt sav-bzis titrlssal meghatrozzk. Ez az
gynevezett maradk bzicits. A totl bzicits s a maradk bzicits klnbsge adja meg az oldat
butil-ltium-tartalmt.

12.3.1.6. bra: Butil-ltium-oldat tartalmnak meghatrozsa ketts titrlssal
Butil-ltium hidrolzise:
A butil-ltium izomerek mindegyike hevesen reagl vzzel. Az exoterm reakciban butn s
ltium-hidroxid keletkezik (lsd a 12.3.1.6. bra els egyenlett). A butngz s a butil-ltium
oldszere, a hexn rendkvl tzveszlyes s a hidrolzis sorn felszabadul h knnyen forrsba
hozhatja az oldszert, st nagy mennyisgek esetn akr be is gyjthatja a butnt s a hexnt. Ezrt a
butil-ltium hidrolzist vagy ilyen anyagot felttelezheten tartalmaz reakcielegyek hidrolitikus
feldolgozst mindig inert atmoszfra alatt, intenzv hts s kevertets kzben kell vgezni. Ma mr
ipari felhasznlsra is kaphat a butil-ltiummal kzel azonos reaktivits hexil-ltium, amelybl a
metalllsok vagy a hidrolzis sorn hexn keletkezik, amely kevsb illkony, szobahmrskleten
folykony halmazllapot, s gy a reaktorban tarthat. Ezrt ipari mret reakcik megvalstshoz
a hexil-ltium javasolhat.

b) Grignard-vegyletek ellltsa:
A magnzium olddsnak beindtsa ltalban a Grignard-reagens ksztsnek f problmja. A
magnziumforgcs aktivlsra tbb mdszert is alkalmaznak.
Laboratriumban a szraz ter tpus oldszerben lelepedett magnziumra, ll kever mellett
jd kristlyt ejtve, elrhet, hogy a jd megmarja a fm fellett, magnzium-jodid keletkezse
kzben.
Ugyancsak laboratriumi mdszer lehet a szraz magnziumforgcsok kevertetse oldszer nlkl
szraz, inert atmoszfrban. Ekkor a fmdarabok egymsrl koptatjk le az esetleges oxidrteget vagy
ms szennyezt, s kzben kevs magnziumpor is keletkezik. Ezutn oldszert s alkil-halogenidet
adva a forgcshoz, a reakci knnyen beindul. Termszetesen ez a mdszer erzit okozhat a kszlk
faln s a kevern, ezrt alkalmazsa ipari mretben nem clszer.
A j minsg magnziumforgcs olddsnak elsegtsre sokszor alkalmaznak katalitikus
mennyisg, kis sznatomszm alkil-halogenidet, pldul metil-jodidot, amely sokkal reakci-
kpesebb, mint a nagyobb alkil- vagy arilcsoportot tartalmaz halognvegyletek. Emellett a kis
sznatomszm halognvegylet katalitikus mennyisge a mellkreakcikat is cskkenteni kpes. Ha
pldul egy aroms halognvegyletbl (Ar-X) ksztenek Grignard-reagenst, akkor a termk
kpzdhet direkt mdon, de az arilgyk le is szakadhat a fm felletrl s az oldszerrel vagy egy
msik ilyen gykkel mellktermkeket (Ar-H, Ar-Ar) adhat. A metil-jodidbl kpzd Grignard-
vegylet (Me-MgX) az oldatba kerlve tadja a fm-halogenidet a nagyobb sznatomszm
arilgyknek, gy cskkenti a mellkreakcik eslyt (12.3.1.7. bra). Az egybknt exoterm reakci
beindtshoz sokszor melegtsre van szksg, ksbb a fejld reakcih fenntarthatja az oldszer
forrst, s gy a prolgsh refluxhtn trtn elvonsval s az alkil- vagy aril-halogenid megfelel
tem adagolsval kzben tarthat a reakci.

12.3.1.7. bra: A Grignard-reagens ellltsa metil-jodid segdreagenssel
A Grignard-reakcikat mindenkppen tertpus oldszerben vagy valamilyen ter- s sznhidrogn-
oldszer (pldul toluol) keverkben vgzik, a korbban mr emltett Schlenk-egyensly miatt.
12.3.2. Elllts kicserlses mdszerrel (cserebomls)
A cserebomlsos ellltsi mdszer (12.3.2.1. bra) R-X kiindul anyagai, hasonlan a reduktv
helyettestses mdszernl elmondottakhoz, tbbfle tvoz csoportot is tartalmazhatnak. Az X
csoport lehet halogn (elssorban brm vagy jd), lehet hidrogn (metallls), de lehet kalkogn (O,
S) vagy akr sznatom is (C-C t-kts hastsa). A gygyszerkmiai alapfolyamatok keretben a kt
leggyakrabban alkalmazott mdszert, a halogn-fm csert s a metalllsi reakcikat trgyaljuk.

12.3.2.1. bra: Polris fmorganikus vegyletek ellltsa kicserlses mdszerrel (X= halogn,
hidrogn, kalkogn, szn; R s R= alkil-, arilcsoport, M = alklifm)
A 12.3.2.1. brn bemutatott folyamat egyenslyi reakci, az egyensly helyzete fgg az R-M s
R-M relatv bziserssgtl (illetve a megfelel savak (RH, RH) relatv savassgtl).

a) Halogn/fm kicserls
A mdszert elssorban aroms brm-, esetleg jdvegyletek fmorganikus szrmazkk trtn
talaktsra hasznljk. Klr- s fluorvegyleteket ilyen kicserlsi reakcikban ltalban nem
hasznlnak.
Ha pldul az R-M reagens butil-ltium s a halognvegylet brmbenzol, akkor a halogn s a
fm kicserldsnek eredmnyekppen fenil-ltiumhoz s butil-bromidhoz juthatunk (12.3.2.2. bra).

12.3.2.2. bra: Fenil-ltium ellltsa brmbenzolbl
A reakci hajtereje az, hogy a fenil-ltium jval gyengbb bzis, mint a butil-ltium. Az
egyensly teht ebben az esetben gyakorlatilag teljesen az aroms ltiumvegylet kpzdsnek
irnyba toldik el.

Lehetsges mellkreakcik:
A halogn-fm kicserlses reakci kivitelezsnl azonban tbb mellkreakcival is szmolni
kell, ugyanis a kiindul s a kpzd halognvegyletek elektrofil reagensknt is mkdhetnek, s gy
homo- s heterokapcsolt mellktermkek is kpzdhetnek. A lehetsges mellkreakcikat ltalnos
kpletekkel mutatja a 12.3.2.3. bra. Ugyanezen brn feltntettk a brmbenzol s butil-ltium
reakcijban esetlegesen vrhat mellktermkek szerkezett is. Ezek kzl a legvalsznbb a butil-
benzol kpzdse.

12.3.2.3. bra: A halogn fm kicserls lehetsges mellkreakcii; a fenil-ltium ilyen tpus ellltsnl
vrhat mellktermkek szerkezete
Az, hogy ezekbl a mellktermkekbl melyik s milyen mennyisgben kpzdik, ersen fgg a
reagl vegyletek szerkezettl, az oldszertl, hmrsklettl s a reakciidtl.
ltalnossgban azt lehet mondani, hogy a brm/ltium, illetve jd/ltium kicserlsi reakcik
gyorsak, mg az alkilezsi, arilezsi mellkreakcik meglehetsen lass folyamatok, ezrt optimlis
reakciid esetn nem kell jelents mennyisg mellktermkkel szmolni. A halogn-fm kicserls
gyors reakci, teht nem rdemes hossz ideig vrni, hanem amint lehet, hozz kell adni a
mellktermk alkil-halogenidnl gyorsabban reagl elektrofilt (pl. karbonil vegyletet).
Jl szolvatl oldszerben, pldul tetrahidrofurnban az alkilezsi mellkreakcik jobban
mennek, toluolban, hexnban, dietil-terben, terc-butil-metil-terben lassabban. Ezrt ha oldhatsgi
problmk nem gtoljk, a kevss szolvatl oldszereket clszer vlasztani ilyen reakcikhoz.
Drga, de biztos megolds, ha a keletkez alkil-halogenidet eliminljk a reakcielegybl. Ezt
legegyszerbben ktmlnyi terc-butil-ltium alkalmazsval rhetik el (12.3.2.4. bra).

12.3.2.4. bra: Brm/ltium kicserlsi reakci kt ekvivalens terc-butil-ltiummal
A butil-ltiumnl kt nagysgrenddel bzikusabb terc-butil-ltium elszr a kicserlsi reakcinak
megfelelen reagl: alkil-ltium s terc-butil-bromid keletkezik. A terc-butil-bromidbl azonban a
msodik mlnyi terc-butil-ltium ers bzisknt hidrogn-bromidot eliminl, aminek ksznheten
izobutn, izobutn s ltium-bromid kpzdik.

b) Metallls
Ha a kiindul vegyletben (R-X) a kicserlend atom hidrogn, a reakcit metalllsnak nevezik
(12.3.2.1. bra, X = H).
nmagban butil-ltiummal csak viszonylag savas hidrognek cserlhetk hexnos oldatban, mert
a reagens hexamer formjban van jelen s ezrt kevss reakcikpes (az aggregtumkpzst lsd a
12.2.1. fejezetben). Terminlis acetilnek sp hybrid llapot sznatomhoz kapcsold hidrognje
elgg savas ahhoz, hogy hexnos butil-ltium-oldattal komplexnsok hozzadsa nlkl is ltiumra
cserlhet.

A gombal hats terbinafine szintzisnek egyik lpse ppen egy ilyen acetilnszrmazk
metalllsa (12.3.2.5. bra).

12.3.2.5. bra: A terbinafine szerkezete s 3,3-dimetilbutinil-ltium intermedierjnek ellltsa
A Terbinafine elssorban gombs brbetegsgek s krmgomba esetn alkalmazott szer, kencs,
vagy tabletta formjban. A 12.3.2.5. brn lthat ltilsi reakcit sznhidrogn oldszerben vagy
szraz ter tpus oldszerben is meg lehet valstani, az origintor eljrsa szerint -75
o
C-on trtn
butil-ltium adagolsval. Mellktermkknt butn keletkezik, amely a reakcielegy feldolgozsakor
gzknt tvozik s a lgtrbe kikerlve krnyezetvdelmi problmkat, tzveszlyt okozhat. Ezrt
ipari mretben clszerbb a hexil-ltium alkalmazsa, amelynek reaktivitsa hexnos oldatban a butil-
ltiummal csaknem azonos, de a keletkez mellktermk hexn lesz, amely folyadk lvn a
reaktorban marad.
A szintzis tovbbi menetben a ltiumvegyletet akroleinnel reagltatjk, majd izomerizcit s a
hidroxilcsoport klrra trtn cserjt kveten alkilezik vele az N-naftilmetil-metilamint.
12.4. Aroms vegyletek regioszelekv metalllsi reakcii
A tbbfle helyettestt tartalmaz aroms s heteroaroms vegyletek nlklzhetetlen ptkvei
szmos gygyszerhatanyagnak. Ellltsuk egyik hatkony mdja a metallls. A modern
szintzisekben ezt a mdszert olyan elterjedten alkalmazzk napjainkban, hogy ezrt kln
alfejezetben foglalkozunk ezzel a reakcitpussal.
Sok esetben az aroms gyrhz kapcsold szubsztituensek meghatrozzk, hogy a metallls
sorn melyik hidrogn cserldik le fmatomra. Az olyan metalllsi reakcikat, ahol a
szubsztrtumban lv, heteroatomot tartalmaz csoport hatrozza meg kicserlds pozcijt,
irnytott metalllsnak nevezik (angolul: directed metalation, az irnytcsoport neve: directed
metalation group (DMG), 12.4.1. bra).

12.4.1. bra: Az irnytott metallls felttelezett tmeneti llapotnak vzlata

12.4.2. bra: Az irnytott metalllsok tpusai
Az irnytott metalllsi reakci mechanizmusra vonatkoz elmlet szerint az brn lthat
irnytcsoportban (Y) lv heteroatom magnyos elektronprja koordinldik a Lewis-sav karakter
fmatommal, s ezzel az aroms vegylet egy adott pozcijban rgzti. Az irnytcsoport
kapcsoldhat a metalllsban rintett sznatommal szomszdos atomhoz, de elhelyezkedhet tvolabb
is a hidrogn/fm kicserls helytl (lsd a 12.4.2. brn). Ezrt brzoltuk norml kts helyett
grbe vonallal a C-Y kapcsolatot. A hidrogn-fm kicserlsi reakci ezutn mr csak abban a
pozciban valsulhat meg, amelyik ebben a komplexben sztrikusan a megfelel helyzetben van a
komplexlt alkil-ltiumhoz (R-Li) kpest. Az brn az elektronmozgsokat kk nyilakkal jelltk.
Az irnytott metallls legtbb esetben egy aroms gyrn belli orto helyzet hidrogn/fm
kicserldst jelent (directed ortho metalation = DoM reaction).
Emellett ismertek az irnytcsoportot tartalmaz gyrhz kapcsold msik aroms gyrn
bekvetkez ilyen reakcik is (tvoli gyr metalllsa: directed remote metalation).
Olyan reakcikat is megvalstottak, amikor a hidrogn/fm kicserlds nem a gyr
irnytcsoporthoz viszonytott orto helyzetben kvetkezett be, hanem az ide kapcsold oldallnc
(pl. benzilhelyzet) sznatomjn. Ez a szomszd csoport metallls (angolul: latheral metallation). A
hromfle irnytott metallls tmeneti komplexeinek vzlatt a 12.4.2. bra szemllteti.

Aroms vegylet ilyen irnytott metalllsra Wittig s Gilman egymstl fggetlenl figyeltek
fel, amikor az anizol (metoxibenzol) aktivlt butil-ltiummal vgbemen reakcijt vizsgltk. Az
anizolban lv metoxicsoport (ltalban az irnytcsoport) tbbfle mdon is meghatrozza a
kicserlds helyt (12.4.3. bra).
1) Az egyik legfontosabb hats a komplexkpzs. Az oxign magnyos elektronprja koor-
dinldik a ltiummal s gy a szomszdos orto helyzethez kzeli pozciban rgzti a reagenst (12.4.3.
bra). Ezt a jelensget idegen kifejezssel complex induced proximity effect (CIPE) nvvel jellik.
2) Bizonyos irnytcsoportok (pldul savamidok, oxazolinok) olyan nagy trkitltsek, vagy
olyan negatv tlts rszek alakulnak ki bennk, hogy ezek sztrikus gtls vagy taszt effektusuk
rvn megakadlyozzk a metalll reagens esetleges nukleofil tmadst (pldul az irnytcsoport
karbonilegysgre, illusztrcit lsd a 12.4.3. bra als rszn). Az ilyen csoportok mrete s esetleges
tltse az irnytott metalllsra olyan mdon is hathat, hogy a metalllszer vltoztatsval alternatv
pozcikban trtnhet meg a hidrogn/fm csere. A reagensfgg irnytsra a 12.4.1.1. brn
mutatunk pldt.
3) A koordinldott metalllszer fmatomja az orto helyzet C-H csoporthoz kerl kzel s
megtrtnik a hidrogn/fm kicserlds.
4) Preparatv jelentsge miatt igen sokfle irnytcsoportot teszteltek s hasonltottak ssze
intra- s intermolekulris kompetitv reakcikban is. A ksrleti tapasztalatok alapjn megllaptottk,
hogy az irnytcsoport trbeli kzelsge a termk fmorganikus vegylet stabilitst is nvelheti a
fmatommal megmarad koordinatv kts segtsgvel.

12.4.3. bra: Az irnytott metallls menete.
Az 14 szmok a szvegben lv magyarzat sorszmra utalnak
A felsoroltak mellett a metoxi- (vagy ms hasonl irnyt) csoport elektronikus tulajdonsgai is
szerepet jtszanak. Induktv elektronvonz effektusa miatt pldul a metoxicsoport melletti orto
helyzet sznhez kapcsold hidrogn a helyettestetlen benzol hidrognjeihez kpest savasabb lesz.
Ugyanakkor a metoxicsoport ismert +M effektusa elssorban a gyr tellenes oldaln, para
helyzetben nveli az elektronsrsget s gy cskkenti az eslyt annak, hogy a metalllszer ebben a
pozciban tmadjon. sszessgben az anizol irnytott metalllsa 500:1 arnyban szolgltatja az
orto-ltio-anizolt a meta s para izomerekhez kpest, s ez a termkarny dnten a komplexkpzs
miatt alakul ki.

Az irnytcsoportok hierarchijt, egymshoz viszonytott erssgt sok kutat vizsglta. Az ez
irny ksrletek kt nagy csoportra oszthatk. Egyik esetben ugyanazon gyrhz kapcsold
klnbz helyettestk versengtek a metallls pozcijnak meghatrozsrt. A msik fajta
ksrletsorozatban kt klnbz helyettestt tartalmaz vegylet egy-egy ml arny keverkt
reagltattk flekvivalensnyi metalllszerrel s vizsgltk a termk sszettelt. A kt ksrletsorozat
nem ad teljesen azonos eredmnyt, hiszen az intramolekulris versengsben a helyettestk
elektronikus s sztrikus tulajdonsgai hatnak egymsra, mg az intermolekulris esetben ilyen hatsok
nincsenek.
A szintetikus vegysz szempontjbl a ksrletek lnyeges eredmnye az, hogy vgl sikerlt
csoportokba rendezni a leggyakrabban elfordul szubsztituenseket a metallls regioszelektivitst
befolysol hatsuk erssge alapjn. Victor Snieckus kanadai professzor ez irny munkssga
alapjn hrom nagy csoportot klntettek el. [7]
Az ers irnytcsoportok kz tartoznak a klnbz savszrmazkok: nagy trkitlts
alkilcsoportokat tartalmaz savamidok, oxazolinok, karbamtok, iminek, valamint a kntartalm
hasonl csoportok.
A kzepes irnyt hats csoportok kztt szoktk emlegetni az alkoxi-, az acetl-, a
dialkilamino-csoportokat, valamint a fluort, a klrt s a trifluormetil-csoportot.
Gyenge irnyt hatsak az aroms gyrk, az alkoholt- s fenoltionok.

Fontos tudni, hogy a heterociklusos vegyletekben lv heteroatomok ugyancsak irnyt
hatsak. Egyb befolysol tnyezk hinyban az ttag, egy heteroatomot tartalmaz
heterociklusok (furn, tiofn, pirrol) pldul o-helyzetben metalllhatk. Megjegyzend tovbb,
hogy a heteroatomot tartalmaz helyettestk irnyt hatsa nylt lnc vegyleteknl is rvnyesl.

A fmorganikus vegyletekrl s az irnytott metalllsokrl rszletesebb ismereteket a
hallgatk az MSc-szint tanulmnyaik sorn szerezhetnek a Polris fmorganikus vegyletek kmija
s technolgija cm trgy keretben.

A tovbbiakban arra mutatunk pldkat, hogy tbb irnytcsoport jelenlte esetn a metallls
regioszelektivitst az alkalmazott krlmnyek (oldszer, reagens, komplexns, hmrsklet)
dnten befolysolhatjk.

Gyakorlati pldk:
a) Meticillin intermedier ellltsa:
A cmben jelzett nev vegylet antibakterilis hats hatanyag, flszintetikus
penicillinszrmazk. A penicillnsav aminocsoportjnak acilezshez szksges 2,6-dimetoxi-
benzoesavat irnytott metalllst kvet szn-dioxidos reakcival lltjk el ipari mretben (12.4.4.
bra).
Az 1,3-dimetoxibenzol irnytott metalllsa elvileg kt pozciban trtnhetne: a kt irnyt
csoport kztti sznatomon, vagy valamelyik metoxicsoport melletti orto helyzetben. Az brn is
lthat mdon a kt csoport egyttes irnyt hatsa rvnyesl s a kztes pozciban valsul meg a
hidrogn/ltium csere. A reakcit szraz tetrahidrofurnban, alacsony hmrskleten vgzik butil-
ltiummal, majd a fmorganikus intermediert szrazjggel (szilrd szn-dioxid, -80
o
C) reagltatva
kzel kvantitatv termelssel jutnak a sav ltiumshoz, amelybl vizes extrakcit kvet savanytssal
kapjk meg a karbonsavat. A termk rendkvl tiszta, regioizomert a lersok szerint nem tartalmaz.


12.4.4. bra: Meticillin intermedier ellltsa irnytott metalllssal
b) Szv-, rrendszerre hat gygyszer intermedierjnek ellltsa:
Egy amerikai szabadalom [8] szerint a 12.4.5. brn lthat kardiovaszkulris hats vegylet
(5,6-dialkoxi-1H-kinolin-2,4-dion) szintzisben egy terc-butil-karbonil csoporttal (piv) vdett 3,4-
dimetoxi-anilint metallltak regioszelektven butil-ltiummal. A reakci rdekessge, hogy a
szubsztrtumban hrom irnytcsoport is van. A ltils a savamid s a meta-helyzetben lv
alkoxidcsoport kztti pozciban jtszdik le szelektv mdon. Megjegyzend, hogy az
irnytcsoportok kzl a savamid tpusak (mint ebben az esetben a boc-anilin rsz) a metoxi-
csoportoknl lnyegesen ersebb irnytk. Emellett a terc-butil-karbamoil csoport nitrognatomjhoz
kapcsold hidrognt az els mlnyi butil-ltium protonknt leszaktja, gy egy negatv tlts csoport
jn ltre. Ez plda az irnytott metalllsoknl emltett negatv tlts rszt tartalmaz irnyt-
csoportokra (lsd 12.4.3. brn).
A reakcit teht ktmlnyi butil-ltiummal tetrahidrofurnban valstjk meg szobahfokon, majd
lehtik a reakcielegyet s nagy feleslegben vett szrazjg tetrahidrofurnos szuszpenzijra engedik.
A keletkez karbonsav ltiumst vzzel kioldjk, majd a vizes fzis savanytsval kapjk meg a
karbonsavat. Ebbl nhny tovbbi kmiai transzformcival a vgtermkhez jutnak el. A reakcit
tbb szz literes reaktorokban valstottk meg.

12.4.5. bra: Kardiovaszkulris hats 5,6-dialkoxi-1H-kinolin-2,4-dion intermedierjnek ellltsa
ltilssal
c) Egy rkellenes gygyszerhatanyag intermediereinek ellltsa:
A 12.4.6. brn lthat ellipticine rkos sejtek szaporodst gtl hatanyag. Szintzist N-
metoximetil-indolbl valstjk meg, hrom fmorganikus lpst kvet tovbbi kmiai
transzformcikkal. A metalllsi reakcik mindegyike tanulsgos. Az els ltils butil-ltium teres
oldatval megvalsthat, mert az indol-nitrogn miatt regioszelektven a nitrogn melletti C(2)
pozciban trtnik meg a hidrogn/fm kicserlds. Az ttag heterociklusok o-metalllsrl
rszletesebben a 12.5. pontban lesz sz.
A fmorganikus vegyletet klrhangyasav-dietilamiddal reagltatva a megfelel indol-2-
karbonsav-szrmazkot kapjk. Ennek a vegyletnek a C(3) helyzet metalllst mr olyan ersebb
bzissal kell vgezni, amelynek nukleofil karaktere nem rvnyesl s gy elkerlhet a dietilamid
karbonilcsoportjra trtn addci. Erre a szek-butil-ltium TMEDA komplexe alkalmas alacsony
hmrskleten. Vgl egy gyrzrst valstanak meg butil-ltium segtsgvel. Ekkor a
fmorganikus reagens egy brm/ltium kicserlsi reakciban vesz rszt, majd a kpzdtt
fmorganikus intermedier intramolekulris nukleofil tmadst intz a dietilamid karbonil
sznatomjra. A gyrzrt termket stabilis kinon szerkezetv oxidljk s tovbbi reakcikkal
jutnak el az ellipticine vgtermkhez.

12.4.6. bra: Ellipticine intermedierek ellltsa polris fmorganikus reagensek segtsgvel
12.4.1. A metallls regioszelektivitsnak befolysolsa
A tbb pozciban is metalllhat multifunkcis vegyletek ilyen reakciinl az irnytcsoportok
helyzete s minsge mellett jelents hats lehet a reagens fajtja, a metallls hmrsklete,
oldszere is. J plda erre a biolgiailag aktv anyagok ellltsnak prekurzoraknt is hasznlt N-
pivaloil-2-(3-metoxifenil)etilamin klnbz reagensekkel, klnbz krlmnyek kztt vgzett
metalllsai (12.4.1.1. bra). [9]

12.4.1.1. bra: Az N-pivaloil-2-(3-metoxifenil)etilamin ltilsa klnbz reagensekkel
(interaktv animci)
Az brn piros betkkel (A, B, C) jelltk, hogy a kiindul anyag mely pozciit tmadhatja
elvileg a metalllszer. Termszetesen minden esetben kt ml ekvivalensnyi bzist kell hasznlni,
mert a pivaloilamino-csoport nitrognjn lv hidrogn az ersen bzikus metalllszerek hatsra
azonnal lecserldik ltiumra. Az A esetben terc-butil-ltiummal vgeztk a reakcit -50
o
C-on. Ekkor
a pivaloilamido-csoporttal trtn koordinci bizonyult a leghatkonyabbnak s benzilhelyzet
ltils kvetkezett be. Lnyegesen alacsonyabb hmrskleten, a Schlosser-fle szuperbzissal
metalllva, a metoxicsoport melletti kls pozciba lehetett szelektven bepteni helyettestt (B t).
Vgl a tetrahidrofurnnl kevsb szolvatl dietil-terben a butil-ltium a metoxicsoporttal
koordinldott, s gy olyan ltiumvegylet jtt ltre, amely intramolekulris nukleofil reakciban
gyrbe zrt izokinolinszrmazk keletkezse kzben (C t). A plda jl mutatja, hogy ugyanazon
szubsztrtum esetben a hmrsklet s az oldszer vltoztatsa milyen jelents mrtkben
mdosthatjk a reakcik kimenetelt.

Sokszor a reagensben lv fmatom koordincis llapota is meghatroz lehet. Ezt az
alkalmazott komplexns megvlasztsval befolysolhatjuk. A kt- s hromfog, tercier amin tpus
komplexnsok (TMEDA s PMDTA) regioszelektivitst meghatroz szerepre az egyik els

szakirodalmi pldt a tanszki kutatcsoportban az 1-(4-metoxifenil)pirrol metalllsra vgzett
ksrletek szolgltattk (12.4.1.2. bra). [10]

12.4.1.2. bra: Az 1-(4-metoxifenil)pirrol regioszelektv ltilsa klnbz komplexnsok jelenltben
(interaktv animci)
A ltilsi reakcikat ugyanazon oldszerben s hmrskleten azonos szubsztrtumkoncentrci
mellett elvgezve azt tapasztaltuk, hogy a hromfog ligandummal komplexlt butil-ltium kizrlag a
termodinamikailag legsavasabb pozciban, a pirrol gyr o-szntomjhoz kapcsold hidrogn-
atomot cserlte le. Ktfog ligandum alkalmazsakor a ltilszer fmatomja a szubsztrtumban lv
metoxicsoport oxigntomjnak nemkt elektronprjval koordinldott s ezrt a ltils kizrlag a
metoxicsoport melleti orto-helyzetben ment vgbe. gy teht a komplexns megvlasztsval teljes
mrtkben kontrolllni lehet azt, hogy a beptend funkciscsoport a pirrol- vagy a benzolgyrhz
kapcsoldjon.
12.4.2. Tvirnytott metallls (DReM)
Olyan esetekben, amikor kt egymshoz kapcsold aroms gyr egyike vagy mindkett tartalmaz
irnytcsoportokat, elfordulhat, hogy a metalllsban irnytcsoportot betlt helyettest a
szomszdos gyr trbelileg megfelel helyzetben lv pozcijban segti el a hidrogn/fm
kicserldst.
A tvirnytott metalllsra egy sszetett plda az 1-(2-hidroximetilfenil)pirrol metalllsa
klnbz reagensekkel (12.4.2.1. bra). [11]

12.4.2.1. bra: Az 1-(2-hidroximetilfenil)pirrol metalllsa klnbz reagensekkel s a tvirnytott
metallls felhasznlsa klcium hztartst befolysol hatanyagok szintzisben (interaktv animci)
Az brn lthat, hogy az o-metalllsbl s az orto-metalllsbl (o) szrmaz termkek arnya
ersen fgg a reagens minsgtl s az oldszertl. LiCKOR szuperbzissal kizrlag a cl-
vegyletek szintzise szempontjbl fontos o-helyettestett termkek kpzdtek. Megjegyzend, hogy
ebben a reakciban a regioszelektivitst az alkalmazott oldszer szolvatlkpessge s a metalll-
szerekben lv fmatom(ok) koordincis ignye dnten befolysolja. Hexnban a BuLi-TMEDA
reagens valsznleg ersen koordinldik az alkoholt oxignatomjval s ekkor az o-metallls
dominl. A jobban szolvatl dietil-terben lnyegesen tbb orto termk kpzdik. A szuperbzis
(LIC-KOR) a j szolvatl kpessg tetrahidrofurnban a szubsztrtum legsavasabb hidrognjt
cserli ki fmatomra.
Az alkoximetilcsoport tvirnyt hatst tmasztja az a megfigyels is, miszerint az 1-(4-
metoxifenil)pirrol BuLi-TMEDA reagenssel kizrlag a metoxicsoport melletti orto helyzetben
ltilhat (lsd a 12.4.1.2. brn), vagyis amikor a komplexl heteroatomot tartalmaz csoport nincs
megfelel trkzelsgben a pirrol o-helyzethez, akkor a BuLi-TMEDA reagenssel fenti krlmnyek
kztt nem trtnik o-ltils.

A tvirnytott s orto-irnytott metallls egy specilis esete a 12.4.2.2. brn lthat reakci. A
3,3-dimetoxi-2-(N,N-dietilkarbamoiloxi)bifenilben a dietilkarbamoiloxi-csoport a metoxicsoportoknl
ersebb irnyt, radsul a szomszdos gyr 2 helyzetben trtn ltilst a szomszdos
metoxicsoport is elsegti. A reakci rdekessge, hogy a ltilt vegylet intramolekulris nukleofil
reakciban addicionldik a karbamt karbonil sznatomjra (a helyettest karbonilcsoportja
elektrofil reagensknt viselkedik), mikzben a fenolszterkts felszakad. gy sszessgben tekintve
a reakcit, a ltium-diizopropil-amid hatsra az N,N-dietilaminokarbonil-csoport a 2 pozciba
vndorol. Megjegyzend, hogy a reakci vgbemenetelhez azrt szksges nagy bzisfelesleg, mert a
heteroatom tartalm helyettestk komplexldnak a ltium-diizopropil-amiddal.

12.4.2.2. bra: A 3,3-dimetoxi-2-(N,N-dietilkarbamoiloxi)bifenil LDA ltal inicilt trendezdse
12.5. Heterociklusos vegyletek metalllsa
A heterociklusos aroms vegyletek kzl az ttag heterociklusok metalllsa ltalban enyhe
krlmnyek kztt megvalsthat. A furn, tiofn, 1-alkil-pirrol sorrendben cskken a reakci-
kszsg. E hrom vegylet esetben a ltils mindig a heteroatom melletti o-sznatomon trtnik.
Ennek egyik oka a heteroatom I effektusa. Kivteles esetben, ha a pirrol nagy trkitlts helyet-
testt tartalmaz a nitrognatomjn, |-helyzetben valsul meg a hidrogn/fm csere. Az albbiakban
kt pldt mutatunk be ilyen, gyakorlati fontossg ltilsokra.

a) Az 1-metilpirrol ltilsa pldul tetrahidrofurnban szobahmrskleten megvalsthat butil-
ltiummal. Ha a kpzdtt 2-ltio-1-metilpirrolt -20
o
C-ra htve oxirnnal reagltatjk, a reakci-
elegybl vizes hidrolzist kveten a megfelel hidroxietil szrmazkot kapjk j kitermelssel. A
termk a clemastine nev allergia elleni szer intermediere (12.5.1. bra).

12.5.1. bra: A 2-hidroxietil-1-metilpirrol ellltsa irnytott metalllssal
A termket az egyik, fmorganikus lpseket nem tartalmaz (hagyomnyos) ton pldul gy
lltottk el, hogy az 1-metilpirrolt klrmetileztk, majd ntrium-cianiddal nitrilt ksztettek, ezt
savv hidrolizltk, a savat pedig pldul ltium-alumnium-hidriddel a megfelel alkoholl redukltk
(12.5.2. bra). Ennek a mdszernek a htrnya, hogy az els lpst ersen savas kzegben kell
vgezni, amelyben a pirrol rszben ktrnyosodik. A cianidos reakci eltt savmentesteni kell az
intermediert, utna preparlni kell a termket s gondoskodni kell a cinos szennyvz mentestsrl.
A hidrolzis utn ismt izollni s szrtani kell a termket, mieltt reduklnk. A fmorganikus ton,
amely egy ednyben megvalsthat, rengeteg izollsi, tiszttsi lps s veszlyes anyag hasznlata
elkerlhet. Gyorsabban, nagyobb ssztermelssel llthat el a clemastine intermedierje.

12.5.2. bra: 2-Hidroximetil-1-metilpirrol ellltsa klrmetilezses mdszerrel
b) A ticlopidine nev vralvadsgtl gygyszerhatanyag egyik szintzisvltozatban az
intermediert tiofnbl kiindulva az N-metilpirrolnl ismertetettel azonos mdon lltjk el (12.5.3.
bra).

12.5.3. bra: Ticlopidine intermedier ellltsa fmorganikus ton
A tiofn ltilsa 0
o
C-on is megfelel sebessggel vgbemegy fl ra alatt. Ezutn a reakci-
elegyet le kell hteni -20
o
C-ra, hogy a szobahmrskleten gz halmazllapot oxirnt el lehessen
nyeletni a tetrahidrofurnos oldatban. A termk 2-hidroxietiltiofnt vizes hidrolzist kveten a
szerves oldat fzisbl nyerik ki j hozammal.
Amennyiben |-helyzetben ltilt tiofnre van szksg, akkor ezt a megfelel |-brm-tiofnbl
kaphatjuk meg ltium/brm kicserlsi reakcival (12.5.4. bra).

12.5.4. bra: A 3-hidroxietil-tiofn ellltsa fmorganikus mdszerrel
A halogn/fm kicserls vgrehajtsakor azt tapasztaltk, hogy a reakcielegyben nemcsak |-,
hanem o-hidroxietil-tiofn is volt. A szn-ltium kts polris kovalens kts, teht a ltium intra-
molekulris trendezdssel nem kerlhetett t o-helyzetbe. A reakci gondos vizsglatakor meglla-
ptottk, hogy a kiindulsi anyag kevs (1-2%) nem brmozott tiofnt is tartalmazott. Ezt a brm/
/ltium kicserlsi reakciban keletkez |-ltio-tiofn lassan metalllta o-helyzetben, mert ez utbbi
fmorganikus vegylet gyengbb bzis (stabilabb), mint a |-ltio-tiofn. A transzmetalllsi reakci-
ban a |-ltiotiofnbl helyettestetlen tiofn lesz, amely jra rszt vehet ilyen intermolekulis transz-
metalllsi folyamatban. Vgeredmnyben a teljes anyagmennyisg o-litiotiofnn alakulhat. Ezrt
rendkvl fontos, hogy a |-brmtiofn teljesen tiofnmentes legyen.

12.5.5. A |-ltio-tiofn talakulsa o-litio-tiofnn, intermolekulris transzmetalllsi folyamatban (a
csillag a 3-brm-tiofn heteroaroms gyrjt jelli)
12.6. Metallls benzilhelyzetben
Az alifs oldallncot tartalmaz aroms vegyletek metalllsakor heteroatomot tartalmaz irnyt-
csoport tvolltben is tbb termk keletkezhet. Egyrszt lecserldhet az aroms gyr alkil-
csoporthoz kpest orto-, meta- vagy para-helyzetben lv hidrognje, valamint az alkilcsoport
gyrhz kapcsold sznatomjn esetleg meglv hidrogn (benzilhelyzet). A toluol, etilbenzol,
propilbenzol sorozatban a molekulamodellezsi szmtsok szerint a benzilhelyzet hidrognek a
legsavasabbak, vagyis termodinamikus kontroll rvnyeslse esetn a fmorgankius bzisnak innen
kellene leszaktania a protont. A ksrletek azonban azt mutattk, hogy ha pldul toluolt ltiltak
butil-ltium/TMEDA keverkkel, akkor kevs benzil-ltium mellett fleg 3-ltio-toluolt kaptak, kevs
2-ltio- s 4-ltio-toluol mellett. Ennek oka az volt, hogy a toluol benzolgyrn elhelyezked
hidrognjeinek kinetikus savassga nagyobb, mint a benzilhelyzet hidrognek, vagyis a gyrn
gyorsabban megy vgbe a fm/hidrogn kicserlsi reakci s a mr ltrejtt ltiumvegylet nem tud a
termodinamikailag stabilabb termkk talakulni, mert a polris kovalens szn-ltium kts a
metallls krlmnyi kztt nem disszocibilis.

A termodinamikus savassg a C-H vegylet disszocicis egyenslyi reakcijban mrhet
egyenslyi llandval (K
a
) jellemezhet. A toluol disszocicis egyenslyi reakcijt s nhny
vegylet pK
a
-rtkt mutatja a 12.6.1. bra. [12]

12.6.1. bra: A toluol disszocicija s nhny vegylet pK
a
-rtke
A 12.6.1. bra adataibl lthat, hogy az elektronszv helyettestt tartalmaz benzilcsoport (pl.
benzil-cianid) savassga tbb nagysgrenddel nagyobb, mint a toluol. A benzol hidrognjeinek
savassga hrom nagysgrenddel kisebb, mint a benzilhelyzet hidrognek a toluolban.
A kinetikus savassg a hidrogn/fm kicserlds sebessgvel kapcsolatos fogalom, legjobban a
kicserldsi reakci sebessgi llandjval jellemezhet. Sokszor izotpcsere segtsgvel mrik,
pldul az ers bzissal leszaktott hidrogn helyre belp deutrium mennyisgnek idbeli
vltozsval.
A kinetikus savassg mrtke nagyban fgg az aroms gyrhz kapcsold helyettestk
szmtl s minsgtl. Benzol esetre nhny ilyen adatot ksrleti ton meghatroztak oly mdon,
hogy a helyettestk hatst a szubsztituens melletti orto-, meta- s para-helyzetekben mrhet
izotpcsere sebessgi llandjt szmoltk a benzolra vonatkoztatva (12.6.2. bra). [13]
Abban az esetben teht, ha olyan fmorganikus vegyletet kvn valaki ellltani, hogy kizrlag a
benzilhelyzetben legyen a fmatom, akkor clszer olyan krlmnyeket vlasztani, amelyek kztt a
termodinamikai kontroll rvnyeslhet, vagyis a fm/szn kts ersen ionos karakter. (Br a polros
kovalens ktst tartalmaz fenil-ltium tpus vegyletek is kpesek a mg jelen lv kiindulsi
anyaggal, pl. toluollal intermolekulris transzmetalllsi folyamatban a termodinamikailag stabilabb
termkk alakulni, de ez ltalban nagyon lass, sok napig tart folyamat lenne.)
Ennek az elvnek az rvnyestsvel lehetett pldul a hidratropasav (2-metil-fenilecetsav,
gygyszeripari intermedier), az ibuprofen (gyulladscskkentgygyszer-hatanyag) s a tamoxifene
fmorganikus vegyletek alkalmazsn alapul szintzist kifejleszteni.

12.6.2. bra: Nhny szubsztitult benzolgyrs hidrognjeinek kinetikus savassga
12.6.1. A hidratropasav ellltsa fmorganikus ton
A hidratropasav fmorganikus ton legegyszerbben etil-benzolbl llthat el. Az etil-benzol
ltilsnl azonban azt tapasztaltk, hogy a regioizomerek arnya ersen fgg az alkalmazott
metalllszertl s a reakciidtl (12.6.1.1. bra). [14-16]

12.6.1.1. bra: A hidratropasav ellltsa etil-benzol metalllsval (interaktv animci)
Az brn lthat mdon hromfle reagenssel, mindig sznhidrogn oldszerben vgeztk a
metalllst. Butil-ltium/TMEDA keverk esetben kovalens kts ltiumvegyletek jttek ltre, gy a
kinetikus s termodinamikus savassg versengsnek megfelel arny fagyott be a termkarnyba,
amely hosszabb reakciidvel sem vltozott. A pentil-ntriummal vgzett ksrletben a ltium-
vegylethez kpest ionosabb karakter ntriumvegyletnek ksznheten egy ra alatt bellt a
termodinamikai egyenslynak megfelel arny, gyrben metalllt termket nem lehetett ekkor mr
kimutatni, noha a hatperces mintban mg 85%-nyi volt belle. Ez a mdszer teht gyorsan, nagy
tisztasg hidratropasav ellltst tenn lehetv. A pentil-ntrium ellltsa s kezelse azonban
sokkal drgbb, mintha a butil-ltiumbl s klium terc-butoxidbl in situ elllthat szuperbzissal
dolgoznnk. Igaz ugyan, hogy ezzel a reagenssel hexnban csak 17 rai reagltats utn kapunk tiszta
termket, de lnyegesen veszlytelenebb a vele val munka. Megjegyzend tovbb, hogy az oldszer
tetrahidrofurnra trtn cserjvel az talakuls sebessgt nagymrtkben nvelni lehetett. Ez utbbi
oldszerben -50
o
C-on 4 ra alatt tiszta o-metalllt etil-benzolhoz jutottunk.

12.6.2. Ibuprofen szintzise szuperbzis alkalmazsval
Az ibuprofen gyulladscskkent hats ksztmnyek hatanyaga. Szmos eljrst dolgoztak ki
gazdasgos ellltsra. A gygyszerkutatsokhoz azonban az is hozztartozik, hogy a vegyletek
szervezetben trtn lebomlst izotp-jelzett hatanyag beadsval vizsgljk. Ha ugyanis a
molekula bizonyos sznatomjait
14
C-izotppal jellik, akkor ez a bta-sugrz izotp igen kis
koncentrciban is nyomon kvethet a szervezetben s kimutathat a testnedvekbl. gy meg lehet
ismerni a gygyszer tjt s lebomlsnak fzisait. Ilyen izotpjelzett vegyletek ellltsra az ipari
gyrtsokhoz kidolgozott technolgia ltalban nem alkalmas, mivel a
14
C-izotpot tartalmaz
reagensek, kiindulsi anyagok kre igen korltozott. Ilyen szintzisek megvalstsra alkalmas az
ltalunk kidolgozott, szuperbzisos metalllsi reakcikon alapul ibuprofen-szintzis (12.6.2.1. bra).
[16]

12.6.2.1. bra: Az ibuprofen szuperbzisos metalllsi reakcikon alapul szintzise (interaktv animci)
A szintzis alapja az a felismers, hogy az alkilbenzolok LiC-KOR szuperbzissal trtn
metalllsakor a termodinamikailag legsavasabb benzil pozcikban trtnik a hidrogn/fm
kicserlds. A szintzis para-xilolbl indul. Egymlnyi szuperbzissal a kt benzilhelyzet kzl csak
az egyik metallldik. A reakcit hexnban szobahmrskleten kt ra alatt lehet kvantitatvv tenni,
tetrahidrofurnban -50
o
C-on 1 ra reakciidre van szksg. A 4-metil-benzilkliumot ezutn vagy
izopropil-bromiddal (A t) vagy metil-jodiddal (B t) reagltathatjuk. Az els ton 4-izobutil-
toluolhoz, a msik esetben 4-etiltoluolhoz jutunk. Termszetesen mind a para-xilol, mind pedig az
alkilez reagensek tartalmazhatnak egy vagy tbb
14
C izotpot. Az intermediereket ezutn izolls
nlkl (vagy kinyers s tisztts utn) jra metallljuk szuperbzissal s ezutn mindegyiket a msik
alkilezszerrel reagltatjuk (C s D t). Ekkor mindkt ton a 4-izobutil-etilbenzolhoz jutunk. A
msodik metalllsi reakciban a szuperbzis a szelektven csak a savasabb s sztrikusan is kevsb
rnykolt benzil helyzetet tmadja, gy regioizomerek keletkezstl nem kell tartani.
Megjegyzend, hogy a metilezsi reakcikat mindkt esetben knnyen kivitelezhetjk gy, hogy
az inert, szraz atmoszfra alatt tartott reakcielegyet acetonos szrazjggel -78
o
C-ra htjk, s ezutn
adjuk hozz a metil-jodidot, majd hagyjuk felmelegedni az elegyet. Mindkt esetben kzel kvantitatv
termelsre szmthatunk.
Az izopropil-bromiddal vgzett alkilezsnl azonban jelents mellkreakci lehet a benzilalkli
vegylet, mint bzis ltal kivltott elimincis reakci. Ekkor az alkilezszerbl propn keletkezik, a
lehasad hidrogn-bromid pedig klium-bromidd (kis rszben ltium-bromidd) alakul, mikzben a
benzilalkli vegyletnk a kiindulsi sznhidrognn alakul vissza (12.6.2.2. bra).

12.6.2.2. bra: A 4-metil-benzilklium s a 4-etil-benzilklium reakcija izopropil-bromiddal

Az izopropilezsi reakci optimlsa sorn megllaptottuk, hogy az elimincis mellkreakci az
elegy tlhtsvel nem kerlhet el, mert -78
o
C-on a f alkilezsi reakci is nagyon lelassul. Ha
azonban az izopropil-bromid adagolst intenzv kevertets kzben -40
o
C-on valstjuk meg, akkor az
alkilezsi reakci olyan gyors, hogy az eliminci teljesen httrbe szorul s gy 97%-os konverzival
alakthat a megfelel izobutil-szrmazkk vegyletnk. A 3%-nyi elimincis reakcibl keletkez
para-xilol, illetve 4-etiltoluol jelenltvel azonban a kvetkez metalllsi lpsekben szmolni kell,
hiszen ha ezek a termk mellett maradnak, akkor szintn metallldhatnak a LiC-KOR szuperbzis
hatsra, s a kvetkez hozzadott elektrofillal ugyanilyen mennyisg jabb szennyezv alakulnak.
(A C ton 4-etiltoluol keletkezik mellktermkknt, amely egyben a D ton haladva is szennyezi a 4-
izobutil-etilbenzolt. A mellktermkbl a zrlpsben (F) 4-etil-fenilecetsav kpzdik.)
Ha az ibuprofen ellltsra az E s G reakcikon keresztl vezet utat vlasztjuk, akkor az A
lpsben kb. 3%-nyi mennyisgben jrakpzd para-xilolbl 4-metil-fenilecetsav, majd 2-(4-
metilfenil)propionsav fog kpzdni.
Megjegyzend, hogy az ibuprofen a 4-etil-fenilecetsavtl ktszeri, 1%-os ntrium-hidrognkarbont-
oldattal vgzett extrakcival megtisztthat, mert a 4-etil-fenilecetsav ersebb sav, mint az ibuprofen,
gy elssorban ez kpez vzoldhat st az emltett bzissal. gy ezeken az utakon a para-xilolra
szmtott 50% feletti kitermelssel lehetett tiszta ibuprofenhez jutni.
Amennyiben a 12.6.2.1. brn lthat szintzisvzlat A-E-G reakcikbl ll tjt vlasztjuk a
clvegylet ellltsra, akkor az utols (G) lpsben a fenilecetsav metalllsra mr nem szksges
szuperbzist alkalmazni, hiszen a karboxilcsoport elektronszv hatsa miatt a benzilhelyzet hidrogn
gyengbb bzissal leszakthat. Ebben az esetben clszer ltium-diizopropilamidot (LDA) hasznlni.
Ennek nagy kinetikus bzicitsa elegend a deprotonlshoz, ugyanakkor a reagens nem nukleofil,
ezrt nem kell tartani a karbonilcsoportra trtn addcitl. A korbban emltetteknek megfelelen
ezen az ton nhny szzalknyi 2-(4-metilfenil)propionsav szennyez vrhat, amelytl tbbszri
tkristlyostssal vlaszthat el a termk.
12.6.3. Tamoxifene ellltsa szuperbzis alkalmazsval

12.6.3.1. bra: A tamoxifene ellltsa fmorganikus ton
A tamoxifene ((Z)-2-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]-N,N-dimetil-etnamin) sztrognreceptor anta-
gonista hats, elssorban a mellrk gygyszeres terpijban alkalmazott hatanyag. Fmorganikus
ton trtn ellltsnak kiindul anyaga a propilbenzol (12.6.3.1. bra) [17]. A propilbenzol
metalllst azonban mg hexnban sem lehet szobahmrskleten megvalstani, mert a kpzd 1-
fenil-propilklium instabil, |-elimincis reakciban 1-fenilpropnn alakul klium-hidrid kihasadsa
kzben. (A LIC-KOR szuperbzis klium-terc-butoxiddal aktivlt butil-ltium. Metalllsnl dnten
a klium pl be a fmorganikus vegyletbe.) Ezrt egyb stabilizl adalk tvolltben a reakcit -
50
o
C alatti hmrskleten kell megvalstani tetrahidrofurnban. Ha a kpzdtt fmorganikus
intermediert a megfelelen szubsztitult benzofenonnal reagltatjk, akkor a karbonilcsoportra trtn
addcival egy alkoholt kpzdik, amelybl a savas-vizes feldolgozs krlmnyei kztt vz
elimincival keletkezik a stilbn-szrmazk tamoxifene. A stilbn kpzs azrt megy knnyen vgbe,
mert a savas kzegben a hidroxilcsoport protonldst kvet vzkilpssel olyan kation marad
vissza, amelyet a sznatomhoz kapcsold kt aroms gyr stabilizl.
A ketts kts kialakulsa nem sztereoszelektv mdon megy vgbe, ezrt a nyerstermk a Z- s
E-izomerek keverkt tartalmazza. A keverkbl kristlyostssal lehet a hatkony Z-izomert kinyerni.
12.7. Polris fmorganikus vegyletek reakcii elektrofilekkel
A polris fmorganikus vegyletek szmos elektrofil reagenssel stabilis termkekk alakthatk.
Nhny ilyen reakcit mr az elzekben is bemutattunk. A jelen fejezetben csak a leggyakrabban
alkalmazott reakcitpusokat vesszk sorra, rszletesen bemutatva a clszeren megvlasztand
krlmnyeket, feldolgozsi mdokat.
A kvetkezkben teht a savszrmazkokkal (CO
2
, savkloridok, anhidridek, szterek, formamidok)
megvalsthat reakcikat, a hidroxialkilezseket (oxovegyletek, oxirn) s az alkilezseket
trgyaljuk. Mindegyik felsorolt reakci exoterm, a felsorols sorrendjben cskken intenzitssal
jtszdnak le.
Az elemi halognekkel, halognezszerekkel, szililez gensekkel s ms elemorganikus
vegyletekkel trtn reakcikat itt nem trgyaljuk. Ezekre pldkat szmos kzlemnyben s
receptrkat is tartalmaz kziknyvekben tallhatunk. [18]
12.7.1. Rekcik savszrmazkokkal
a) Reakci szrazjggel (CO
2
):

12.7.1.1. bra: Polris fmorganikus vegylet reakcija szn-dioxiddal
A polris fmorganikus vegyletek vzmentes szn-dioxiddal rendkvl exoterm reakciban alakulnak
t a megfelel karbonsav alklisjv (12.7.1.1. bra). A reakci mg -78
o
C-on is olyan heves, hogy a
feleslegben alkalmazott szn-dioxid, amely a reakcih hatsra a szilrd formban a reakcielegybe
adott reagensbl (szrazjg) szabadul fel gzknt, kihabzst okozhat. A vzmentes szn-dioxid
egybknt hidegen jl olddik apolros oldszerekben (hexnban, tetrahidrofurnban, nylt lnc
terekben). A szn-dioxid-felesleg alkalmazsra s legtbbszr az gynevezett fordtott adagolsra
a mellkreakcik elkerlse miatt van szksg. Ezen adagolsi md alatt azt rtik, amikor nem a
reagenst adjk a kszlkben lv fmorganikus reagenshez, hanem a fmorganikus vegylet oldatt
adagoljk a szn-dioxid alkalmas oldszerben kszlt oldathoz vagy rszleges szuszpenzjhoz. A
fordtott adagols kivitelezse laboratriumban idnknt nehzsget okozhat, hiszen az esetleg
mlyhttt polris fmorganikus vegyletet tartalmaz oldatot kell adagolni. Ezt biztonsgosan a
szdsszifon elvn mkd, tlnyomsos technikval oldhatjuk meg inert atmoszfra alatt. Ipari
mretben ltalban knnyebb a fordtott adagols kivitelezse, mert a felsbb szinten lv
metalllreaktorbl pldul a leeresztcsonkon t adagolhat a fmorganikus vegylet az elektrofil
reagens feleslegt tartalmaz, egy szinttel lejjebb lv inertizlt s httt dupliktorba.
A szn-dioxiddal vgzett reakcibl legtbbszr karbonsavat lltanak el. Ilyenkor a primer
termkknt keletkez alklist megsavanytjk s a szabad karbonsavat kristlyostssal vagy
extrakcival nyerik ki. Ha azonban a reagltats sorn nem megfelel intenzits a kevers vagy nincs
szn-dioxid-felesleg a rendszerben, akkor a primer termk (a karbonsav alkli sja) tovbb reaglhat a
jelen lv fmorganikus vegylettel s addcis-elimincis lpseken keresztl karbonilvegylet
kpzdhet. Ez ltalban jobb elektrofil, mint a karbonsav sja, ezrt ez egy jabb fmorganikus
vegylettel tercier-alkoholtt alakulhat, amelybl vizes hidrolzissel tercier-alkohol szabadthat fel.

A mellkreakcik visszaszortsa:
A mellkreakcik elkerlsnek egyik mdszert mr emltettk. Ez a fordtott adagols, hiszen
ilyenkor mindig a szn-dioxid van feleslegben az adagolt fmorganikus vegylethez kpest.
Laboratriumi, kis mretben az a technika is kvethet, hogy fmorganikus vegyletet
tartalmaz reakcielegyet cseppfolys nitrognnel lefagyasztjuk (-193
o
C), majd inert atmoszfra alatt
a megszilrdult anyagra ntjk a porr trt szrazjeget s a htfrdt eltvoltva hagyjuk reaglni a
szn-dioxidot a lassan felolvad reakcielegyben lv fmorganikus vegylettel.

Reakcielegy feldolgozsa:
Brmely mdon vgeztk is a szn-dioxid s fmorganikus vegylet reakcijt, a folyamat vgn
az elegyet hagyjk felmelegedni 0
o
C fltti hmrskletre. Ez alatt a feleslegben vett szn-dioxid
nagy rsze kiprolog a rendszerbl (emiatt nem lehet zrt rendszerben dolgozni!). A reakcielegyhez
ezutn ltalban vizet adnak, amelyben a kpzdtt karbonsav alklisk ltalban jl olddnak. A
reakcihoz hasznlt szerves oldszerben oldva marad az esetlegesen nem reaglt vagy mellk-
reakciban esetleg kpzdtt sznhidrogn tpus vegylet (ilyen keletkezhet pldul Grignard-
reagens ellltsakor), az esetleg kpzdtt nagyobb mlsly mellktermkek (keton, alkohol).
Rszlegesen a szerves fzisban maradnak a metalllshoz esetlegesen hasznlt aktivlszerek (pl.
TMEDA, PMDTA stb.), br ezek jrszt vzben is olddnak. A kt fzis elvlasztsa utn teht a
termk karbonsavsja a vizes oldatban lesz, amelyet tovbbi szerves oldszerrel trtn moss utn
legtbbszr pH = 2-ig savanytanak, majd a sjbl gy felszabadult karbonsavat szrssel, vagy ha
olajos a termk, akkor vzzel nem elegyed oldszerrel extrahlva vlasztjk el a vzben oldd
szennyezktl.
Amennyiben a polris fmorganikus vegyletet szuperbzissal vagy ms butil-ltiumot tartalmaz
metalll reagenssel lltottk el s a reagens feleslegben volt jelen, vagy nem reaglt el teljesen,
akkor a butilltiumbl szn-dioxiddal ugyancsak karbonsav (valerinsav) kpzdik. Ez a vizes fzis
savanytsakor mr a szagrl is felismerhet. Jelenlte bizonytk lehet arra, hogy a metallls sorn
valban vzmentes krlmnyek kztt (vagy nagy butil-ltium-felesleggel) dolgoztunk. Ugyanakkor a
valerinsavtl sokszor csak nagy anyagvesztessg rn lehet megszabadulni, mert hidrognhddal
sszetartott komplexet kpez a termkkel s tkristlyosts, extrakci sorn is ksri azt. Ezrt
clszer mindig sztchiometrikus reagenst hasznlni, vagy optimlni a szksges metalllszer-
felesleget.

b) Reakci savkloridokkal:
A polris fmorganikus vegyletek karbonsav-kloridokkal az esetek tbbsgben gy reaglnak,
hogy alkli-klorid mellktermk kpzdse kzben keton keletkezik (12.7.1.2. bra, kivtel a
klrhangyasav-szter, lsd lentebb). A kpzd keton ugyancsak j elektrofil, ezrt fmorganikus
vegylet feleslegnek jelenltben a reakci tovbbmehet alkoholt kpzdsig, melybl hidrolzissel
alkohol keletkezik.

12.7.1.2. bra: Polris fmorganikus vegyletek reakcija sav-kloridokkal
Az alkoholhoz vezet mellkreakci elkerlsre itt is a fordtott adagols hasznlhat. A msik
lehetsg az, hogy az alkli- vagy alklifldfm vegyletben a fmatomot rzre vagy kadmiumra
cserlik (a megfelel vzmentes fmhalogenid hozzadsval). Ez utbbi vegyletek alkalmazsakor
ltalban nem kell tartani a ketonra trtn gyors addcitl, gy ez a termk j hozammal elllthat.
A savkloridokkal vgzett munka sorn tovbbi termelscskkent tnyez lehet az, ha nem frissen
ksztett s ssavmentestett acilezszert hasznlnak. A legtbb savklorid ugyanis lls s nedvessg
hatsra bomlik, szabad sav s ssav keletkezhet, amely olddik a nagy tmeg savkloridban. Ha
azonban az ilyen szennyezket is tartalmaz reagenst hasznljk a fmorganikus vegylettel trtn
reakciban, akkor mind a szabad sav, mind a hidrogn-klorid protont szolgltatva megli a
fmorganikus vegyletet az alap sznhidrogn s fm-halogenid vagy karbonsav fm sjnak
keletkezse kzben. Ezek a reakcik jelentsen rontjk a termelst. Ezrt frissen desztilllt, lehetleg
tionil-klorid s ssavmentes savkloridot clszer hasznlni a reakcikhoz.

c) Reakci klrhangyasav-szterrel, metil-formittal:
A sznsav flszter-flkloridjval nem ketonhoz, hanem kzvetlenl karbonsav-szterekhez
juthatunk (12.7.1.3. bra).

12.7.1.3. bra: Polris fmorganikus vegylet s klrhangyasav-etilszter reakcija
Ebben a reakciban is fellphetnek tovbbi addcis mellkreakcik, br tbb irodalmi utals is
van arra vonatkozan, hogy norml adagolsi technikval is j hozamokat rtek el.

A sznsav szrmazkai kzl a dialkil-karbontokkal is kzvetlenl karbonsav-szterekhez lehet
jutni. Ha a reakcit alkil-formittal vgzik (pldul metil-formittal, lsd 12.7.1.4. bra), akkor
aldehidet kapnak termkknt. [19]

12.7.1.4. bra: A 3-ltio-2-metoxipiridin reakcija metil-formittal
d) Reakci karbonsav-anhidridekkel, karbonsav-szterekkel:
A karbonsav-anhidridekkel s -szterekkel vgezhet acilezsek a savkloridokkal bemutatott
reakcikkal analg mdon jtszdnak le. ltalban ketonok ellltsa a cl, a tovbbi addcis
mellkreakcik elkerlsre a b) pontban lertak hasznlhatk.
A karbonsav-anhidridek hasznlatakor jelentsen ronthatja a termelst, ha az anhidrid a leveg
nedvessgnek hatsra elhidrolizlt savat tartalmaz. Klnsen nagy gondot jelenthet ez az ecetsav-
anhidrid hasznlatakor, mert az ecetsav s az anhidrid kztt nincs nagy forrspontklnbsg, ezrt az
acilezszer tiszttsa desztillcival sem egyszer feladat.
Az alifs karbonsavak anhidridjeivel, sztereivel trtn reakciknl ersen bzikus fmorganikus
vegyletek hasznlatakor szmolni kell a deprotonlsi mellkreakcival is. Etil-acett esetn pldul
az addci mellett enoltkpzds is lejtszdik (12.7.1.5. bra), ha alkli-organikus vegyletet
reagltatunk, s ez jelentsen ronthatja a hozamot.
Az acilezsek kzben fellp tovbbi mellkreakci lehetsge: az ersen bzikus reagens o-
hidrognt hasthat le az acilezszerbl.

12.7.1.5. bra: Ltiumorganikus vegylet acilezse metil-acetttal s az enoltkpz mellkreakci
e) Reakci N,N-dimetil-formamiddal, N-metil-formaniliddel:
A hangyasav-amidok kzl a cmben jelzett reagenseket gyakran hasznljk fel formilcsoport
bevitelre. A polris fmorganikus reagens els lpsben addicionldik a savamid karbonil
csoportjra. Az addukt tovbbi fmorganikus reagenst mr nem tud felvenni, a kzponti sznatomhoz
kapcsold alkoholt- s dialkilamino-csoportok megvdik a tovbbi addcitl (12.7.1.6. bra). Az
brn lthat reakci reakcielegynek savas vizes feldolgozsakor dialkilamin hasad le, ennek
hidrokloridsja keletkezik, ltium-klorid s a megfelel aldehid kpzdse kzben.

12.7.1.6. bra: Polris fmorganikus vegylet reakcija N,N-dimetil-formamiddal
Az N,N-dimetil-formamid helyett sokszor alkalmaznak N-metil-formanilidet. Egyes lersok
szerint jobb kitermelst lehet elrni ezzel a reagenssel. A hozam nagyban mlik azon, mennyire
vzmentes a reagens, brmelyiket alkalmazzk is. A reakci szles krben alkalmazhat aldehid
funkci kiptsre aroms s alifs vegyleteken.
12.7.2. Hidroxialkilezsi reakcik
A butil-ltium szn-szn ketts ktsre trtn addcija alapvet polimerkmiai reakci. Ez a
gumiabroncsgyrtshoz nlklzhetetlen, nagy rugalmassg mgumi (izoprn, butadin bzis-
katalizlt polimerizcija) ellltsnak alapja. Ezzel a reakcival a hallgatk a polimerkmia
trgykrben foglalkoznak. A szn-nitrogn tbbszrs ktsre trtn addci ugyancsak ismert a
szakirodalombl, gy pldul nitrilekbl ketonok llthatk el. A tovbbiakban rszletesebben a
karbonilcsoportra trtn addcival s az oxirn gyrfelnylsval jr hidroxietilezsi reakcival
foglalkozunk rszletesebben.

a) Reakci oxovegyletekkel:
A karbonilcsoportot tartalmaz vegyletekre (aldehidek, ketonok) trtn addcirl mr volt sz,
a savszrmazkokkal vgzett reakcik trgyalsnl, mint mellkreakcirl. A reakci exoterm,
ltalban alacsony hmrskleten is gyorsan vgbemegy. A keletkez alkoholt vizes hidrolzissel
alkoholl alakthat (12.7.2.1. bra).

12.7.2.1. bra: Polris fmorganikus vegylet addcija karbonilcsoportot tartalmaz vegyletre
Abban az esetben, ha az oxovegylet nem tartalmaz o-helyzet hidrognt, a reakci ltalban
kivl termelssel szolgltatja az adduktot. Ha a karbonilcsoport melletti sznatomhoz egy vagy tbb
hidrogn kapcsoldik, akkor a fmorganikus vegylet nemcsak nukleofilknt, hanem bzisknt is
tmadhat s deprotonlssal enoltt alakthatja az oxovegyletet. Hidrolzis utn ilyenkor csak
kzepes vagy kis termelssel kapjuk meg az adduktot, az enolt pedig vz hatsra a kiindulsi
oxovegylett alakul vissza (az acetofenon pldjt rszletesen lsd a 12.1.3. brn).
Gyakorlati pldaknt szolglhat a tamoxifene ellltsa fmorganikus ton (12.6.3.1. bra). Ez a
plda azt is bemutatja, hogy adott esetben az alkoholt savas hidrolzise spontn vz elimincit is
okozhat. Ezrt, ha az alkohol ellltsa a cl, akkor (elssorban a tercier alkoholok esetben)
vatosan kell eljrni, hogy a vz kilpst elkerljk.

b) Reakci oxirnnal:
Ha a fmorganikus vegylet tetrahidrofurnos vagy ms ter tpus oldszert tartalmaz oldatba
-20 0
o
C kztti hmrskleten oxirnt vezetnek be, vagy oxirn tetrahidrofurnos oldatt adagoljk
hozz, akkor a fmorganikus vegylet enyhn exoterm reakciban megtmadja a gyrs tert s
gyrfelnyls kzben egy j szn-szn kts alakul ki. A primer termk alkoholtot vizes hidrolzissel
lehet a megfelel alkoholl hidrolizlni (12.7.2.2. bra).

12.7.2.2. bra: Polris fmorganikus vegylet reakcija oxirnnal
Ntrium- vagy kliumvegyletekkel politer is keletkezhet. Ha ltiumorganikus vegylettel
dolgoznak, akkor a keletkez ltium-alkoholt szoros ionprt kpez, gy ennek addcija a feleslegben
lv oxirnra nem kvetkezik be.
Az addcis hidroxietilezsre j gyakorlati plda a clemastine intermedier vagy a ticlopidin
intermedier ellltsa, amelyekrl a 12.5. fejezetben volt sz.
12.7.3. Alkilezs
Polris fmorganikus vegyletek ltalban a rvid sznlnc alkil-halogenidekkel, esetleg dialkil-
szulftokkal reaglnak kszsgesen (MeI, [MeO]
2
SO
2
, EtI). Ezekkel a reagensekkel legtbbszr j
termelssel kapjk meg a kvnt termket. Az alkilezsi reakcik, noha enyhn exoterm folyamatok,
nagysgrenddel lassbbak, mint az addcis vagy acilezsi reakcik. Ez jl rzkelhet a polris
fmorganius vegyletek halogn/fm kicserlsi mdszerrel trtn ellltsakor is, ahol a
mellktermkknt keletkez alkil-halogenid csak jl szolvatl tetrahidrofurnban reagl lassan. Ha
teht a csere lejtszdsa utn azonnal egy gyorsan reagl elektrofilt (pldul oxovegyletet) adunk a
reakcielegybe, akkor az alkilezssel mint mellkrekacival nem kell szmolni (a fenil-ltium
ellltst lsd a 12.3.2. fejezetben).
Elgaz lnc, vagy hosszabb sznlnc alkilezszerekkel mellkreakci (eliminci) lehetsges.
Pldaknt lsd az ibuprofen-szintzis izopropilezsi lpst (12.6.2. fejezet).
12.8. Oxovegyletek, alifs karbonsavsk o-metalllsa ltium-amidokkal
Az o-helyzet hidrogn leszaktsa oly mdon, hogy a reagens az oxocsoporttal ne reagljon, csak
akkor lehetsges, ha nagy kinetikus bzicits, de kis nukleofil erej bzist hasznlunk. Ilyenek a
szerves ltium-amidok vagy a bellk ksztett szuperbzisok.
A ltium-diizopropilamid (LDA) alkalmazsra egy pldt mr bemutattunk az ibuprofen
szintzisvltozatai kztt. Mieltt tovbbi gyakorlati pldkat mutatnnk be, elszr a ltium-
diizopropilamid reagens ellltsi mdszereit tekintjk t.
12.8.1. A ltium-diizopropilamid ellltsa
a) Gyors, kvantitatv, in situ elllts:
A diizopropilamin szraz sznhidrogn vagy ter tpus oldszerben exoterm reakciban reagl a
butil-ltiummal ltium-diizopropilamid kpzdse kzben. A rszleges semlegestsi reakciban
mellktermkknt butn fejldik. A reakcit intenzv kls hts kzben valstjk meg, ltalban
abban az oldszerben, amelyben a kvetkez, metalllsi lpst fogjk vgezni (12.8.1.1. bra).

12.8.1.1. bra: Ltium-diizopropilamid ellltsa butil-ltiummal
b) Sztirolos mdszer:
A msodik mdszer redox reakcin alapul. A fm ltium SET-reakciban reagl a diizopropil-
aminnal, mikzben a hidrognt a sztirol veszi fel s etilbenzoll alakul (12.8.1.2. bra). A reakci
tbbrs forrals alatt jtszdik le. Htrnya, hogy a kpzd ltium-diizopropilamid ers bzisknt
beindthatja a sztirol polimerizcijt, amely nagy kszlkben, komoly keversi s ksbb tiszttsi
problmkat vethet fel. Tovbbi gond, hogy a fm ltium az oldszer tetejn szva esetleg nitridet
kpezhet, ha nitrogn vdgzt alkalmaznak s az nem elgg tiszta (vzmentes). Ezrt biztonsgosabb
az argongz hasznlata, de az lnyegesen drgbb, mint a nitrogn. A mellkreakcik miatt gy csak
60-80%-os termelssel lehet a bzist ellltani, mg az els, a) pontban ismertetett reakci
gyakorlatilag kvantitatv.

12.8.1.2. bra: Ltium-diizopropilamid ellltsa fm ltiummal
12.8.2. Egyb ltiumamid reagensek
A ltiumamid tpus vegyletek kinetikus bzicitsa a sztrikus gtlssal egytt n. gy pldul a
ltium-2,2,6,6-tetrametilpiperidid (LiTMP, 12.8.2.1. bra) egy nagysgrenddel ersebb bzis, mint az
LDA. Knnyen elllthat in situ, a felhasznlsnak megfelel reakcielegyben 2,2,6,6-tetrametil-
piperidin s butil-ltium reakcijban.

12.8.2.1. bra: A ltium-2,2,6,6-tetrametilpiperidid s a ltium-bisztrimetilszililamid szerkezete
A msik, gygyszerszintzisekben enoltkpzsre gyakran hasznlt, sztrikusan gtolt bzis a
ltium-hexametildiszilazn (LHDMS, ltium-bisztrimetilszililamid, 12.8.2.1. bra). Ezt a reagenst is a
megfelel amin s butil-ltium reakcijval lltjk el. Ugyanezen aminok ntrium- s klium-
vegyleteit is alkalmazzk kinetikus bzisknt.
Az oxovegyletekbl, karbonsavskbl, karbonsavszterekbl kiindul enoltkpzs sorn az
alkalmazott bzistl fgg, hogy az n. kinetikus vagy termodinamikus enolt kpzdik-e. Emellett az
alkoholttpus (reverzibilis) bzisok sokszor nukleofilknt is mkdhetnek, amely rontja a termelst,
mellktermkek kpzdst okozhatja (12.8.2.2. bra). A nem nukleofil bzisok megfelel
krlmnyek kztt csak deprotonlnak, ezrt sokszor rdemes ilyen alkli-amid tpus ersebb bzist
alkalmazni.

12.8.2.2. bra: Bzisok alkalmazsa enoltkpzsnl: deprotonls s nukleofil szubsztitci
12.8.3. Gyakorlati pldk
a) Gemfibrozil intermedier szintzise:
A gemfibrozil lipidcskkent hats vegylet. Szintzist az origintor cg az izovajsav ltium-
sjnak ltium-diizopropilamiddal kpzett enoltjbl valstotta meg alkilezssel (12.8.3.1. bra).

12.8.3.1. bra: A gemfibrozil izovajsavbl kiindul szintzise

12.8.3.2. bra: A gemfibrozil diszterbl kiindul szintzise (R = 3-(2,5-dimetilfeniloxi)propil)
A hatanyag ellltsra kidolgozott msik eljrs szerint, amelyben az elz eljrshoz kpest
feleannyi ltium-diizopropilamidot hasznltak fel, az izovajsavat propn-1,3-diollal szterestettk s a
disztert alaktottk enoltt ltium-diizopropilamiddal. Alkilezs utn a disztert hidrolizltk, gy
ktmlnyi termkhez jutottak. [20]

b) Simvastatin intermedier ellltsa:
A simvastatin koleszterinszint-cskkent hats gygyszer hatanyaga (12.8.3.3. bra).
Ellltsra, lovastatinbl kiindulva tbb szintzismdszert is kidolgoztak [21]. Az eljrsok
kulcslpse a szililezssel vdett lovastatin-szrmazk egyik molekularsznek, a 2-metilvajsav-szter
egysgnek az enolton t trtn metilezse. Az enoltkpzst ltium-pirrolididel, illetve LHMDS
reagenssel is megvalstottk.

12.8.3.3. A simvastatin intermedier ellltsa enoltkpzst kvet metilezssel
(TBDMS= terc-butil-dimetilszilil)
12.9. Fmorganikus reakcik gyakorlati kivitelezse
12.9.1. Oldszerek
A polris fmorganikus vegyletekkel vgzett reakcikat mindig vz- s peroxidmentes, aprotikus
oldszerekben kell megvalstani. Ilyen oldszerek lehetnek a mr tbbszr emltett hexn, toluol,
tetrahidrofurn, terc-butil-metil-ter, dietil-ter stb.). Sokszor hasznlnak toluol-tetrahidrofurn
elegyet is, mert a toluol a kszlkek azeotrp desztillcival trtn kiszrtsra is alkalmas, majd a
maradkot hgtjk tetrahidrofurnnal. jabban lertk, hogy az anizolt, mint magas forrpont tert,
ipari mretben alkalmaztk Grignard-reakciban. [21]

Laboratriumi mretben az oldszerek abszolutizlst klnbz kmiai vzmegkt szerekkel is
elsegtik. A hexnt laboratriumban legtbbszr kalcium-hidridrl vagy ltium-alumnium-hidridrl
desztillljk. Ipari mretben a vz-hexn minimlis forrpont azeotrpot hajtjk le. Hasonlan llthat
el vzmentes heptn is, amennyiben az ipari gyrtst ebben az oldszerben valstjk meg.
ter tpus oldszerek peroxidmentestst Fe(II) vagy Cu(I) sval kevertetve, esetleg refluxl-
tatva oldjk meg, majd a vznyomokat szilrd klium-hidroxiddal, vgl fm ntriummal ktik meg s
ez utbbirl desztillljk.
Honnan tudjuk, hogy elegend-e a ntrium, amit laboratriumban legtbbszr drtt sajtolva
tesznek az oldszerbe? Ennek kimutatsra benzofenont clszer az ter tpus oldszer s fm
ntrium keverkhez adni. Ha az oldat kk lesz (a benzofenon ntriumketilje kpzdik), akkor nincs
mr vz a rendszerben, de maradt mg szabad ntriumfellet, ahol a ketilkpzds vgbemehetett.
Ezutn inert atmoszfra alatt ledesztilllhat a garantltan vz- s peroxidmentes oldszer. A dietil-
tert ezutn fm ntrium felett lehet trolni. A szraz tetrahidrofurn folyamatos biztostsra egyes
laboratriumokban folytonos desztilllkszlkeket ptettek, ahol az oldszer ntrium felett,
benzofenon jelenltben refluxl s amennyiben szraz oldszerre van szksg, egy csap
elfordtsval a kszlk szedgbl leereszthet. Ennek a kszlknek a htrnya, hogy a csiszolatos
csapok knnyen beragadnak, valamint, ha tl sokszor ntenek friss, abszolutizland oldszert
ugyanazon adag ntriumra, akkor a ntrium-peroxid feldsulhat a kszlkben, s ez robbanshoz
vezethet.
A tetrahdirofurn mg inert atmoszfra alatt trolva is nhny hasznlatot kveten (2-3 ht alatt)
elvizesedik. A vzmentessg ellenrzsre j mdszer az, ha egy szraz lombikba 35 ml oldszert
mrnk, majd kevs trifenilmetnt szrunk bele. Ha a tetrahidrofurn szraz, akkor a trifenilmetn egy
csepp butil-ltium hatsra piros szn trifenilmetil-ltiumm alakul (12.9.1. bra). Ha vznyomok
vannak az oldszerben, akkor a butil-ltiummal titrlsszeren meg lehet hatrozni annak
mennyisgt.

12.9.1. bra: Trifenilmetn reakcija butil-ltiummal, a tetrahidrofurn vzmentessgnek ellenrzsre
Ha ms ter tpus oldszer vzmentessgt akarjk a fenti mdszerrel ellenrizni, akkor mindig
tetrahidrofurnt kell segdanyagknt hasznlni, mert csak a trifenilmetil-ltium tetrahidrofurnos
szolvtja ad piros sznt. Dietil-ter esetn teht pldul gy lehet eljrni, hogy 5 ml tetrahidrofurnban
oldott trifenilmetnt a piros szn megjelensig butil-ltiummal titrlnak, majd ismert mennyisg
dietil-tert adnak hozz. Ha ez vznyomokat tartalmaz, akkor az oldat elszntelenedik. Ezutn jra
butil-ltiummal titrlva (a piros szn megjelensig) ellenrizhet az ter vzmentessge.
Termszetesen a vztartalom precz meghatrozsra a Karl Fischer-fle titrlsos mdszer
alkalmas, amelyet az iparban elterjedten alkalmaznak.
12.9.2. Inert atmoszfra biztostsa
A polris fmorganikus reakcik laboratriumi vagy ipari mret megvalstshoz szraz kszlkek
s oldszerek szksgesek. Emellett a bemrsek, adagolsok s a reakcik teljes ideje alatt, st
sokszor a vizes bonts alatt is gondoskodni kell az inert atmoszfra fenntartsrl. Az adagols s
reakci alatt a fmorganikus reagenseket, adalkokat kell vdeni a leveg nedvessg-, oxygen- s
szn-dioxid- (esetleg szn-monoxid-) tartalmtl. Bontsnl elfordulhat, hogy a feleslegben maradt
reagens hidrolzise sorn pldul butngz (a butil-ltiumbl) vagy ms gylkony anyag szabadul fel,
ezrt clszer az oxignmentes atmoszfra fenntartsa.
Laboratriumi, preparatv mretben clszer a Schlenk-technika alkalmazsa, amikor folya-
matosan raml szraz nitrogn vagy argon atmoszfrban dolgoznak s a kszlkekben igen kicsi
tlnyomst biztostanak oly mdon, hogy a rendszer vgn a vggzok egy higanyos vagy jabban
krnyezetvdelmi okokbl szilikonolajos buborkoln keresztl tvoznak. A buborkolban lv
folyadk hidrosztatikai nyomsa biztostja a tlnyomst az vegednyzetben.
Az ipari kszlkek inertizlsa hasonl elven mkdik. A szraz nitrogn (vagy argon) enyhe
(2060 mbar) tlnyomssal ramlik t a rendszeren, gy brhol tmtetlensg fordul el vagy kinyitnak
egy munkanylst a kszlken, az inert gz ramlik kifel s nem tud a nedves leveg bejutni a
kszlkekbe. Termszetesen a reaktorok mellett az adagolednyzet s a lefvat rendszeren
keresztl a biztonsgi troltartlyokig minden kiegszt kszlk, amely a polris fmorganikus
vegyletekkel rintkezhet, inertizlva kell legyen.
Ipari mretben a butil-ltium adagolst gy oldjk meg, hogy a reagens gyrtja, megllapods
alapjn, egy-egy sarzshoz elegend anyagot tartalmaz fmpalackokban, tartlyokban szlltja az rut.
A tartlyok a szdsszifon elvn mkdnek. A merlcs kls vgt megfelel tmlvel csatlakoz-
tatjk a kszlkhez, majd a reagenst tartalmaz tartly msik szelepn keresztl inert gzzal kinyo-
matjk belle az oldatot. Fontos, hogy a tartlyt teljesen kirtsk, mert gy a nyomatshoz hasznlt
gz a csatlakozcsbl is kifjja a reagenst, s sztszerelsnl nem folyik el nhny liter butil-ltium-
oldat. Ha ilyen csepegs vagy elfolys mgis bekvetkezne, akkor az oldatot mszkporral kell
felitatni, majd hagyni kell lassan elhidrolizlni.
12.9.3. Hkzls, helvons
Amint azt a konkrt reakciknl emltettk, a legtbb polris fmorganikus reagenssel lejtszd
reakci exoterm s ltalban szobahmrsklet alatti hfokokon, sokszor mlyhttt reaktorban
jtszdnak le kzben tarthat mdon. Ezrt az ilyen reakcikhoz hasznlt kszlkek htse gyakori
problma, kevesebb alkalommal kell ftsrl (pldul Grignard-reagens ksztsekor) gondoskodni.
Alapszably, hogy csak olyan htad folyadk ramolhat a kszlk kpenyben, amely meghi-
bsods esetn sem reagl a fmalkilokkal. Ilyen lehet pldul a petrleum vagy az alkilbenzolok.
Ezekkel a htad folyadkokkal kapcsolatban gond a kis fajhjk, amely miatt viszonylag kis
htkapacitst biztostanak norml ramls esetn. Clszer teht minl nagyobb htfelletet s
intenzv ramlst fenntartani a htad folyadk oldaln. A htad folyadk indirekt mdon ht, a
felvett ht egy ipari htberendezs hcserljben adja le.
Az ipari mlyht berendezsek egyik, viszonylag olcs fajtja ammnit vagy freont alkalmaz
htkzegknt s -35
o
C-ig lehet lehteni vele a reaktor tartalmt.
Ha ennl alacsonyabb hmrskletre van szksg, akkor a cseppfolys nitrogn alkalmazhat
htkzegknt. Mivel a cseppfolys nitrogn -193
o
C-on forr, elvileg eddig a hmrskletig lehetne
lehteni a reaktort. Legtbbszr azonban csak -75, esetleg -100
o
C-on vgeznek ilyen reakcikat.
Tudni kell, hogy a vegyipari kszlkek norml szerkezeti anyaga (savll acl vagy zomncozott
vaskszlk) ilyen alacsony hmrskleten mr ridegg, trkenny vlik, ezrt mlyhttt reak-
torokat csak specilis fmtvzetbl (hastelloy) kszlt berendezsekben szabad vgezni. Ezek a
kszlkek meglehetsen drgk, de az egyszeri beruhzs a tbbcl felhasznls esetn gyorsan
megtrlhet.
A hidegenergia rendkvl drga, ezrt, ha lehet, technolgiai fejlesztsekkel, a reakcik
mdostsval trekedni kell arra, hogy a fmorganikus vegyletekkel val munknl ne kelljen
-35
o
C alatti hmrskleten dolgozni. A tanszki kutatcsoportban tbb olyan eljrst is kifejlesz-
tettnk az elmlt vekben, amelyekben az eredeti, -75
o
C-on lert reakcikat -100
o
C kztti hmr-
skleten meg lehetett valstani. Ez nemcsak hidegenergia megtakartst tette lehetv, hanem
elkerlhetv vlt a drga hidegll reaktorok beszerzse is.
12.9.4. Fmorganikus reakcielegyek feldolgozsa, krnyezetvdelmi krdsek
A polris fmorganikus vegyletekkel vgzett reakcik egy kisebb rszben az elektrofil reagens
hozzadsa utn olyan termk keletkezik, amely kzvetlenl kidesztilllhat a reakcielegybl. Ms
esetekben azonban a termk kinyerse eltt a reakcielegyben lv fmvegyleteket (pldul alkli-
alkoholtot), komplexeket vzzel el kell bontani.
Leggyakrabban teht az elektrofil reagens hozzadsa utn vizes hidrolzist vgeznek. Ha a
termk savas karakter, akkor a fms a vizes fzisban, az apolros mellktermkek a szerves fzisban
lesznek. A sav a vizes oldatbl savanytssal nyerhet ki.
Ha a termk semleges karakter (keton, alkohol stb.) akkor a vizes fzisban az alklifm-hidroxid
vagy alklifms olddik, a szerves fzis tartalmazza a termket s a mellktermkeket. Ilyenkor a kt
fzis elvlasztsa utn a szerves oldszeres oldatbl kristlyostssal, desztillcival vagy kroma-
togrfis mdszerekkel nyerhet ki a termk. Az utbbi mdszert a gygyszeriparban ritkn alkal-
mazzk.

A reakcielegyek feldolgozsa sorn keletkez vizes oldatok tartalmazzk az alklifmskat,
emellett esetleg vzoldhat aminokat (TMEDA, PMDTA stb.), kis sznatomszm polris
mellktermkeket. Ezek a szennyvizek kezels nlkl csatornba nem ereszthetk. A szerves
szennyezk vizes oldatbl trtn eltvoltsra szmos megolds ismert. Amire a polris
fmorganikus vegyletek szennyvizeinek kezelsnl klnsen figyelni kell, az az oldat pH-rtke s
alklifms-tartalma.
Az alklifmek kzl kiemelten kell foglalkozni a ltiummal, mert a ltiumsknak komoly lettani
hatsuk van. Az emberi szervezetbe kerlve eljutnak a kzponti idegrendszerbe (pl. a ltium-karbont
gygyszerknt hasznlt az elmegygyszatban), de krosak lehetnek a vizekben lv llnyekre
nzve is. Tovbbi szempont az, hogy a ltium a termszetben igen egyenletes eloszlsban, legtbbszr
ms svnyok ksrvegyleteiben fordul el. Ha teht egyszer dstva rendelkezsre ll, nagy kr
lenne ismt diszperglni a termszetes vizekben.
Ezrt a ltiumtartalm szennyvizek kezelst clszer az zem egyb szennyvizeitl elklntve
kezelni. Ha a hidrolzist alklifmiontl mentestett vzzel vagy fmionmentes ssavoldattal vgzik,
akkor a kapott ltium-hidroxid- vagy ltium-klorid-oldat oldat szervesanyag-mentests utn felhasz-
nlhat szilrd ltium-klorid ellltsra. Az ilyen, idegen fmionokat nem tartalmaz vizes oldatokat
a butil-ltium gyrtja visszaveszi a felhasznlktl s a kinyert ltium-klorid elektrolzisvel jra fm
ltiumot lltanak el belle. Az ilyen zrt technolgiai kr kialaktsa mind krnyezetvdelmi, mind
gazdasgi szempontbl elnys s egyben hosszabb tvra biztosthatja a ltiumorganikus vegyletek
gyrtshoz szksges alklifm-mennyisget.
Irodalom
1. Faigl, F., Kollr, L., Kotschy, A., Szepes, L.: Szerves fmvegyletek kmija (szerk.: Kollr, L.), Nemzeti
Tanknyvkiad, Budapest, 2001, 111-204. old.
2. Schlosser, M.: Organoalkali Reagents, in Organometallics in Synthesis, A Manual (szerk.: Schlosser, M.), J.
Wiley, Chichester, 1994, pp. 1-167.
3. Totter, F., Rittmeyer, P.: Organolithium Compounds Industrial Applications and Handling, in
Organometallics in Synthesis, A Manual (szerk.: Schlosser, M.) J. Wiley, Chichester, 1994, pp.168-192.
4. a) Wakefield, B. J.: Organolithium Methods, Academic Press, London, 1988; b) Schlosser, M. Struktur und
Reaktivitt Polarer Organometalle, Springer, Berlin, 1973, p. 8.
5. Bauer, W.; Clark, T.; Schleyer, P. v. R. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 970.
6. Freeman, P. K.: J. Org. Chem. 1980, 45, 1924.
7. Snieckus, V.: Chem. Rev. 1990, 90, 879-933.
8. U.S. Pat. 4.617.417 (1986) szm USA-szabadalom.
9. Schlosser, M., Simig, Gy.: Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1965.
10. Faigl, F., Fogassy, K., Thurner, A., Tke, L.: Tetrahedron 1997, 53, 4883.
11. Schlosser, M., Faigl, F.: Tetrahedron 1994, 50, 2071.
12. March, J.: Advanced Organic Chemistry, 5th edition, Wiley, New York, 2001.
13. Shatestein, A. I.: Adv. Phys. Org. Chem. 1963, 1, 155.
14. Brodaus, C. D.: J. Org. Chem. 1970, 35, 10.
15. Crimmins, T. F.: J. Org. Chem. 1978, 43, 2170.
16. Faigl, F., Schlosser, M: Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3369.
17. Thurner, A., gai, B., Faigl F.: J. Chem. Res. 1998, 158.
18. Brandsma, L., Verkrujisse, H.: Preparative Polar Organometallic Chemistry 1, Springer, London, 1987.
19. Trcourt, F., Morel, J., Quguiner, G.: J. Chem. Res. 1979, (S) 46, (M) 536.
21. Desmurs, J. R., Ratton, S.: Anisole: an excellent solvent, in The Roots of Organic Development (szerk.:
Desmurs, J. R.), Elsevier, Amsterdam, 1996.

13. Kapcsolsi reakcik 195
13. KAPCSOLSI REAKCIK
13.1. Szn-szn kts kialaktsa keresztkapcsolsi reakcikkal
A hagyomnyos szn-szn kts kialaktsra alkalmas mdszerek (pldul Wittig-reakci) mellett
az utbbi idben egyre gyakrabban s egyre szlesebb krben alkalmazzk az tmeneti fmek, gy
pldul a Pd, Ni, Cu ltal katalizlt gynevezett keresztkapcsolsi reakcikat. Ezen reakcik
kataliztorai alacsony, ltalban 0 oxidcifok palldium- s nikkelvegyletek, melyeket egy
megfelelen vlasztott ligandummal egytt hasznlnak. A ligandum szerepe a kataliztor stabili-
tsnak s az esetek tbbsgben a reakcielegy homogenitsnak biztostsa. Az aktv kataliztort
gyakran in situ mdon lltjk el a fmek valamelyik sjbl (pldul Pd(OAc)
2
).
A keresztkapcsolsi reakci sorn teht nukleofil magnzium-, br-, n-, cink- vagy
szilciumorganikus vegyleteket (R-M) reagltatunk tmenetifm-kataliztor s megfelelen vlasz-
tott ligandum jelenltben aril-halogenidekkel vagy egyb, j tvozcsoportot tartalmaz
vegyletekkel (R-X). A keresztkapcsolsi reakci ltalnossgban a 13.1.1. brn megadott
reakciegyenlettel rhat le:

13.1.1. bra: A keresztkapcsolsi reakcik ltalnos egyenlete
Kataliztorknt legtbbszr nikkel- vagy palldium-komplexeket alkalmazunk. A nikkel alap
kataliztorok ltalban reakcikpesebbek, mint a palldium alap rendszerek. Htrnyuk viszont az,
hogy nagyobb reaktivitsukbl kifolylag rzkenysgk is nagyobb. Nitrocsoportot tartalmaz
vegyletek pldul ltalban eredmnyesen vihetk palldiumkatalizlt kapcsolsi reakcikba, mg a
nikkel-foszfin kataliztor nem kompatibilis a nitrocsoporttal. Utbbi esetben inkbb redoxreakcik
kerlnek eltrbe. Amennyiben az aril-kloridokat visszk kapcsolsi reakcikba, a szn-klr kts
viszonylag kisebb reaktivitsa miatt clszerbb, ha kataliztorknt a nagyobb reakcikpessggel
rendelkez nikkel alap rendszereket alkalmazzuk. Ligandumknt elssorban foszfinokat hasznlunk.
A ligandumok kataliztorra gyakorolt hatsa nagyon sszetett s a mai napig nem teljesen
tisztzott.
A keresztkapcsolsi reakci ipari megvalstsnl fontos szempontok a reakci kivitelezsnek
kltsge, a reagensek s a kataliztor toxicitsa, valamint adott ligandum s a kataliztor esetn a
reakci mretnvelhetsge. [1]
A keresztkapcsolsi reakcik ltalnos mechanizmust a 13.1.2. brn mutatjuk be.

13.1.2. bra: A keresztkapcsolsi reakcik mechanizmusa
Az brn ML
n
jelentse valamely L ligandummal komplexlt Pd(0), Ni(0) s X jelentse halogn,
OTf, OSO
2
R, SOR, SR, N
2
+
. M lehet pldul B (SuzukiMiyaura-kapcsols), Sn (Stille-kapcsols),
Mg (Kharasch-kapcsols), Zn (Negishi-kapcsols) vagy Si (Hiyama-kapcsols). [2]

Amint a 13.1.2. brn lthat, a katalitikus ciklus tbb, egymst kvet elemi lpsbl ll.
a) Oxidatv addci: a folyamat kezdlpse a 0 oxidcifok tmenetifm-komplexnek
reakcija az R-X jel szerves halognszrmazkkal. Amennyiben nem ksz kataliztort
tesznek a reakcielegybe, hanem kln-kln adjk hozz a ligandumot s tmenetifmet
ionos formban tartalmaz valamilyen a prekurzort, akkor a fm redukcija egy, az elegyben
jelen lev reduklszer (pl. foszfn, fmorganikus reagens stb.) hatsra in situ trtnik meg.
Az oxidatv addci sorn fm-szn kts alakul ki, mikzben a fm oxidcifoka 0-rl +2-re
n.
b) Transzmetallls: a kapcsolni kvnt molekularszlet az R-M jel fmorganikus vegyletbl
transzmetalllssal kapcsoldik az tmenetifmhez, mikzben M a halognnel egytt M-X
formjban tvozik a komplexbl.
c) Transz-cisz izomerizci: a kezdetben transz-szerkezet diaril-fm komplex cisz-szrmazkk
rendezdik t, vagyis a fm-ligandum rendszer ugyanazon oldalra kerl R s R.
d) Reduktv eliminci: a cisz-trlls mr lehetv teszi az elimincis-lpst, melynek sorn a
C-C kapcsolsi reakciban ltrejtt R-R jel vegylet vgtermkknt a komplexbl tvozik,
mikzben a kataliztor regenerldik (oxidcifoka +2-rl 0-ra cskken).

Ha egy adott ligandum szerkezett vltoztatjuk, akkor ez a vltoztats a katalitikus ciklus minden
egyes lpst befolysolhatja, mgpedig klnbz mrtkben. Fauvarque s munkatrsai [3]
vizsgltk pldul az aril-halogenidek s a Pd(0) oxidatv addcijnak a mechanizmust, s arra a
kvetkeztetsre jutottak, hogy a reakcit a fm halognnel trtn koordincija segti el.
Palldiumkatalizlt kapcsolsi reakcik esetben ltalban az oxidatv addci a sebessg-
meghatroz lps. Sok kapcsolsi reakciban elnysnek bizonyult, ha ligandumknt nagy trkiter-
jeds s elektronokban gazdag foszfinokat vagy karbneket alkalmaztak, de maga a palldiumforrs,
valamint a palldium/ligandum arny is szerepet jtszik abban, hogy mennyire aktv a katalitikus rend-
szer. Esetenknt olyan adalkanyagok hozzadsa, mint pldul a LiCl vagy a ZnCl
2
szintn nvelheti
az oxidatv addcis lps sebessgt. Ktfog ligandumok ltalban lasstjk az addcis lpst az
egyfog ligandumokhoz kpest, de fontos szerepet jtszik ebben a ktfog ligandum tpusa is [4].
A vizsglatok azt mutattk, hogy a nagy trkiterjeds ligandumok koordincija a palldiumhoz,
nveli a reduktv elimincis lps sebessgt is, feltehetleg azrt, mert azok stabilizljk a
palldiumkomplexet [5].
Az iparban elnyben rszestik a ligandummentes Pd-kataliztorokat, hiszen ezzel nemcsak
kltsgeket sprolhatnak, hanem a reakcielegy feldolgozsa is egyszerbb vlik. Legtbbszr a
palldium a reakci vgn fekete csapadk formjban vlik ki az elegybl s gy egyszer, nagy
fellet adszorbens rtegen trtn (perfil, csontszn stb.) szrssel tvolthat el.
Amennyiben pldul Pd(OAc)
2
-ot hasznlunk kataliztorforrsknt a kapcsolsi reakciban, a
Pd(II) mindjrt a reakci elejn Pd(0)-v redukldik. Ilyenkor gynevezett Pd-klaszterek kpzdnek,
amelyeket bizonyos mrtkben az oldatban jelen lev anionok stabilizlnak. Ha az oxidatv addcis
lps nagyon lass, a klaszterek nagyobb kristlyokk llhatnak ssze s fekete palldiumknt
vlhatnak ki az elegybl. Ennek elkerlsre clszer, ha a szubsztrtum/kataliztor arnyt nveljk
[6]. jabban alkalmaznak elre gyrtott palldium-nanorszecskket is kataliztorknt, azonban
sokszor clszerbb, ha pldul Pd(OAc)
2
-ot hasznlunk, mert az utbbibl kpzd elemi
palldiumnak nagyobb az aktivitsa. Fontos szempont tovbb a reakcielegy koncentrcija,
valamint az esetleges kataliztormrgek jelenlte. Tmnyebb oldatban a kapcsolsi reakci ltalban
nagyobb sebessggel megy vgbe. Szabad aminok s/vagy alkoholok sokszor kataliztormregknt
mkdhetnek azltal, hogy pldul nukleofilknt hatnak.
13.1.1. Suzuki-kapcsols
A Suzuki-kapcsols az egyik legelterjedtebb, leghatkonyabb s legsokoldalbb keresztkapcsolsi
reakci. Ezen kapcsolsi reakci sorn nukleofilknt alkalmazott szubsztitult aroms boronsavakat
reagltatunk Pd(0) kataliztor s valamilyen bzis (pl. NaHCO
3
) jelenltben eletrofilknt hasznlt
szubsztitult aroms halognszrmazkokkal, diazniumskkal vagy trifltokkal (lsd a 13.1.1.1.
brt).

13.1.1.1. bra: A Suzuki-kapcsols (X = halogn, triflt)
A Suzuki-kapcsols legfontosabb elnyei kztt tartjk szmon a nagyfok tolerancit a legtbb
funkcis csoporttal szemben, az enyhe reakcikrlmnyeket, az alkalmazott reagens stabilitst s a
reakcielegy knny feldolgozhatsgt. Mindezek jelentsen hozzjrultak ahhoz, hogy mra a
Suzuki-kapcsols a gygyszeriparban egy fontos alapreakciv vlt.
Mint emltettk, a felhasznlt brorganikus vegyletek, cskkent nukleofilitsuk miatt, szmos
funkcis csoport jelenltt tolerljk, gy rendkvl szles kr az alkalmazhatsguk. Fontos
szempont tovbb az, hogy a Suzuki-reakci sorn alkalmazott boronsavak s boronszterek oxignnel
s nedvessggel szemben stabilak, gy a kapcsols vizes kzegben is elvgezhet. Szemben a legtbb
kapcsolsi reakciban hasznlt reagensekkel, a Suzuki-kapcsolsban alkalmazott boronsavak s
szrmazkai knnyen hozzfrhetk s nem toxikusak, s a reakci sorn mellktermkknt kpzd
brsav nem zavarja a tiszttsi eljrsokat. A boronsavak knnyen elllthatk a megfelel
ltiumvegylet s trialkil-bort reakcijban.
A palldiumkatalizlt Suzuki-reakci katalitikus ciklusa azonos a tbbi keresztkapcsolsi
reakcikval (lsd 13.1.2. brt): a reakci els lpse az aril-halogenid oxidatv addcija a
Pd(0)komplexre. Az gy kpzdtt arilpalldium(II)-halogenid intermedier ezt kveten a boronsavval
transzmetallldik, mg vgl reduktv eliminci tjn a kapcsolt termk kpzdik, s a kataliztor
regenerldik. A bzis szerepe az, hogy nvelje a palldiumvegylet elektrofil jellegt s a
brorganikus reakcipartner nukleofil karaktert, mely szksges a kapcsols ltrejtthez, azaz
elsegtse a boronsavval trtn transzmetalllst.
A Suzuki-reakcit ltalban vizes kzegben hajtjuk vgre, de pldul a reagensek oldhatsgi
problmai miatt dolgozhatunk heterogn fzis rendszerben (pl. toluol/vz) is. Utbbi esetben egy
fzistranszfer-kataliztor, gy pldul tetrabutilammnium-bromid, alkalmazsa nagymrtkben
gyorsthatja a reakci lejtszdst s nvelheti a termelst.
Amennyiben a Suzuki-kapcsolsban hasznlt boronsavak nem llnak kszen rendelkezsnkre,
azok ellltsa jabb kihvs el llt bennnket, st a reagens elllthatsga eldntheti, hogy
egyltaln alkalmazhatjuk-e ezt a fajta kapcsolst egy adott esetben.

13.1.1.2. bra: A tri-(3-piridil)boroxin s a 3-piridil-boronsav pinakollal kpzett szternek ellltsa
Az arilboronsavakat ltalban gy lltjk el, hogy a megfelel arilhalogenidbl fm ltiummal
(vagy magnziummal) kpezik a megfelel ltiumvegyletet (vagy Grignard-vegyletet), s az gy
nyert fmorganikus intermediert reagltatjk az alkil-borttal. A ltiumorganikus vegylet sokszor
metalllssal is elllthat. Problmt jelenthet ilyenkor bizonyos funkcis csoportok, gy pldul
szter- vagy nitrilcsoportok jelenlte, valamint az arilltium-intermedier esetleges instabilitsa. Utbbi
fleg heterociklusos aroms vegyletek esetben jelentkezhet problmaknt.
A heteroaroms boronsavak/szterek ellltsra pldaknt a 3-brmpiridinbl kiindul eljrst
mutatjuk be (lsd a 13.1.1.2. brt).
A boronsavat gy kpezik, hogy a 3-brmpiridin s triizopropilbort oldathoz alacsony, -400 C
kztti, hmrskleten butilltiumot adagolnak s az gy kapott intermediert ssavval hidrolizljk. A
kristlyos tri(3-piridil)boroxin kivl reagensnek bizonyult a keresztkapcsolsi reakciban. [7] A
boroxin s pinakol keverkt toluolban forralva j hozammal kaphat a 13.1.1.2. brn lthat gyrs
boronsav-szter.
Boronsavsztereket fleg akkor alkalmazunk reagensknt, amikor a szubsztrtumon nagyon
reakcikpes funkcis csoportok tallhatk. Miyaura s munkatrsai [8] az arilboronsav-szterek
ellltsra kidolgoztak egy olyan mdszert is, ahol aroms halogenideket vagy trifltokat palldium-
katalizlt keresztkapcsolsi reakciban alaktjk a megfelel borontokk (lsd a 13.1.1.3. brt).

13.1.1.3. bra: Miyaura-mdszer boronsav-szterek ellltsra (X = halogn,
dppf = 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene, szerkezete a 13.3.1.3. brn lthat)
A keresztkapcsolsi reakci sorn az aroms halognszrmazkokat Pd(0) kataliztor s
megfelel bzis jelenltben tetraalkoxidiboronnal vagy dialkoxihidrobornnal reagltatjuk. Az gy
nyert reagensek levegn is stabilak. Az utbbi mdszerek fleg laboratriumi krlmnyek kztt
tallnak alkalmazst, az iparban ltalban a kereskedelemben kaphat, ksz boronsavakat hasznlunk,
illetve a korbban emltett ton (ltiumorganikus intermedieren keresztl) lltjuk el ket. A hidrolzis
utn a boronsavat ltalban tovbbi tisztts nlkl, tetrahidrofurnos oldatban hasznljk a kapcsolsi
reakciban.
A Suzuki-kapcsolsban rszt vev halognvegylet reaktivitsa fgg az aroms gyrn lev
szubsztituensektl, az alkalmazott bzistl s a kataliztortl is. Elektronszv csoportok, gy a fenil-,
nitro- s trifluormetil-csoport ltalban nvelik az oxidatv addci sebessgt az elektronkld cso-
portokhoz kpest. A bzis szerepe az, hogy nvelje a boronsav egybknt lass transzmetalllsnak
sebessgt. A bzisok reaktivitsa az albbi: Cs
2
CO
3
> CsF > K
2
CO
3
> KOAc > Na
2
CO
3
> Et
3
N [9].
Az, hogy melyik bzist hasznljuk, fgg a boronsav szerkezettl, a szubsztituensektl s gazdasgi
megfontolsoktl.
A Suzuki-kapcsols aril-bromidokkal knnyebben megy vgbe, mint aril-kloridokkal. Utbbiak
kapcsolst elnysen specilisan kifejlesztett kataliztorok, pl. a Pd(t-Bu
3
P)
2
(Pd 116) vagy a Pd 118
jel Pd-komplexek jelenltben vgezhetjk (lsd a 13.1.1.4. brt).

13.1.1.4. bra: A Suzuki-kapcsolsi reakciban hasznlt kataliztorok
A ksz formban kaphat Pd-komplex kataliztorok fleg azok, amelyekben a Pd oxidcifoka
0 sajnos levegre rzkenyek. Kivtelt kpez a Pd 118 jel kataliztor, amely levegn is stabilis s a
kapcsolsi reakciban rendkvl aktv. A Suzuki-kapcsolst a felsorolt kataliztorok jelenltben,
legtbbszr dimetilformamidban vagy hasonl dipolros aprtikus oldszerben vgezik. (Megjegy-
zend, hogy maga a kapcsols alkoholokban vagy vzben is megvalsthat, de ilyenkor ezekben az
oldszerekben oldd kataliztort clszer alkalmazni.) jabban lertak polimerhez kttt Pd-
kataliztorokat is (lsd a 13.1.1.5. brt) [10].

13.1.1.5. bra: A FibreCat 1032 kataliztor (a fekete kr a polimergyantt jelkpezi)
A fenti kataliztor hatkonynak bizonyult mind a hagyomnyos Suzuki-kapcsolsban, mind
mikrohullm reaktorban vgzett kapcsolsi reakciban. Heteroaroms halognszrmazkok
kapcsolsi reakcijt elnysen SPhos ligandummal (lsd 13.1.1.6. brt) kszlt kataliztor
jelenltben hajtjuk vgre. [11] A kataliztor zsfolt s elektrondonor szerkezete stabilizlja a
palldiumkomplexet s hozzjrul az oxidatv addci gyors lejtszdshoz.

13.1.1.6. bra: Az SPhos s az Alk-MAP ligandumok szerkezete
A Suzuki-kapcsolst szles kr alkalmazhatsga miatt egyre inkbb hasznljk biolgiailag
aktv termszetes anyagok sztereo- s enantioszelektv szintzisre is. Klns kihvst jelent pldul
az axilis kiralitssal rendelkez biarilszrmazkok ellltsa, hiszen ilyenkor kt sztrikusan gtolt
arnt visznk tmenetifm-katalizlt kapcsolsi reakciba. Az aszimmetrikus Suzuki-kapcsolst
ktfle ton hajthatjuk vgre: kirlis indukcival (amikor mr eleve kirlis szubsztrtumbl indulunk
ki) vagy kirlis palldium-ligandum alkalmazsval. Utbbi esetben a kirlis ligandum felels a
termk kiralitsrt. A termszetes alkaloidok aszimmetrikus szintzisben klnsen j enantio-
szelektivitst rtek el akkor, amikor a 13.1.1.6. brn bemutatott Alk-MAP-ot hasznltk ligandum-
knt Pd(0) kataliztor mellett. [12] A kpletben Alk jelentse legtbbszr ciklohexilcsoport (Cy).

Gyakorlati pldk
A gygyszeriparban a Suzuki-kapcsolst pldul a losartan, a furostifolin, valamint a valsartan
ellltsa sorn alkalmaznak.

a) A losartan szintzise:
A Suzuki-kapcsols els gygyszeripari megvalstsa a renin-angiotenzin rendszerre hat, magas
vrnyoms kezelsre hasznlt losartan szintzisnek kezd lpse volt (lsd a 13.1.1.7. brt). [2]
A vdett feniltetrazolt ltiltk, majd tributil-borttal reagltattk. A vizes hidrolzis utn nyert
boronsavat vizes kzegben Pd(OAc)
2
s PPh
3
jelenltben 4-brm-toluollal vittk kapcsolsi
reakciba. A Pd(0) kataliztor a reakcielegyben alakul ki a jelen lv foszfin egy rszvel
vgbemen redukcis reakciban.


13.1.1.7. bra: A losartan szintzisnek kezdlpse (Tr = tritil)
Egy msik mdszer szerint a losartan-szintzis zrlpst vgeztk Suzuki-kapcsolssal (lsd a
13.1.1.8. brt). Az elz reakcihoz kpest annyi a vltozs, hogy az aroms halognvegyletre mr
elzleg rkapcsoltk a pirrolgyrs oldallncot, gy a szn-szn kapcsolsi reakcival mr a
vgtermket kaptk.

13.1.1.8. bra: A losartan egyik szintzisvltozatnak zr lpse
A kapcsols kivitelezsekor a brm-imidazolil-szrmazkot toluol s izopropiol-alkohol
elegyben trifenilfoszfin s Pd(OAc)
2
jelenltben reagltatjk 70 C-on a boronsav s KOH vizes
oldatval. [13] Az aktv kataliztor ebben az esetben is a reakcielegyben jn ltre a trifenilfoszfin
redukl hatsra.

b) Furostifoline szintzise:
A furostifoline nev furo-karbazol-alkaloid ellltsnak kulcslpse szintn Suzuki-reakci
(lsd a 13.1.1.9. brt).

13.1.1.9. bra: A furostifoline szintzisnek kulcslpse
5-Brm-7-metilbenzofurnt reagltatnak -70 C-on butilltiummal, s az gy kapott ltiumst ezt
kveten tributilborttal viszik reakciba. A hidrolzis utn nyert benzofuril-boronsavat a reakci
msodik lpsben dimetoxi-etn/vz elegyben Na
2
CO
3
s Pd(0) kataliztor jelenltben 2-brm-
nitrobenzollal reagltatjk az oldszerelegy forrspontjn. [14] A nitrovegylet deoxignezst s a
gyrzrst trietil-foszfittal trtn forralssal valstottk meg, kzepes hozammal.

c) A valsartan ellltsa:
A vrnyomscskkent hatssal rendelkez valsartan ellltsnak egyik vltozatban a
vgtermket ugyancsak Suzuki-kapcsolsi reakcival lltjk el (lsd a 13.1.1.10. brt).

13.1.1.10. bra: A valsartan ellltsnak zrlpsei
Az N-pentanoil-szrmazkot PPh
3
, Pd(OAc)
2
s K
2
CO
3
jelenltben reagltatjk dimetoxi-etn
(glim)/THF elegyben vagy toluolban, a megfelel fenilboronsavval, s az gy keletkezett bifenil-
sztert lgos kzegben hidrolizljk. A tritilcsoport ssavas eltvoltsa utn jutnak el a kvnt
clmolekulhoz. [15]
13.1.2. Kharasch-reakci
A Kharasch-reakci volt az els keresztkapcsolsi reakci, melyet kidolgoztak biarilok szintzisre:
arilmagnzium-halogenideket reagltattak megfelel kataliztor (elssorban Ni, Cu vagy Pd
kataliztor) jelenltben aril-halogenidekkel. Ksbb ezt a reakcit vinil-halogenidekre is kiterjesz-
tettk. Az 1970-es vekben Kumada tovbbfejlesztette ezt a reakcit, elsknt reagltatott klrbenzolt
nikkelkatalizlt kapcsolsi reakciban alkilmagnzium-bromiddal. Ezrt ezt a tpus reakcit Kumada-
kapcsolsnak is hvjk. A Kharasch-reakcit a 13.1.2.1. brn szemlltetjk.

13.1.2.1. bra: A Kharasch-reakci
Az egyenletben a Grignard-reagens lehet alifs vagy aroms Grignard-vegylet. Szubsztrtumknt
aroms- s vinil-halogenideket egyarnt hasznlhatunk. A Kharasch-reakci, br gyorsan elterjedt, az
alkalmazhat szubsztrtumok viszonylag szk krre korltozdik. Mivel a Grignard-reagens
nukleofil jelleg, nem tolerlja a reakcipartneren lev szter-, oxo- s nitro-csoportokat. Mindezek
ellenre a Kharasch-reakci az egyik leggazdasgosabb mdszer nem-szimmetrikus biaril-szrma-
zkok ellltsra. A nikkel-kataliztorok mellett palldiumkataliztorokat is alkalmazhatunk,
legtbbszr egy- vagy ktfog foszfin-ligandumokkal, gy pldul trifenilfoszfinnal egytt. Annak
rdekben, hogy nem kompatibilis funkcis csoportokat tartalmaz szubsztrtumokat is lehessen
Kharasch-kapcsolsi reakciba vinni, szmos ksrletet vgeztek kevsb nukleofil, azaz funkcio-
nalizlt Grignard-reagensek ellltsra s alkalmazsra.
Pldaknt emltjk a 2-klrpiridin-szrmazk reakcijt Grignard-reagenssel (lsd a 13.1.3.2.
brt). [16]

13.1.2.2. bra: Kharasch-kapcsols Grignard-reagenssel
A reakcit alacsony, -20 s -60 C kztti hmrskleten hajtjk vgre. Mechanizmust tekintve
feltehetleg addcis-elimincis mechanizmusrl van sz: a reakci els lpsben a palldium-
komplex addicionldik az ersen elektrofil 2-klrpiridin-szrmazkra, majd MgCl
2
-elimincit
kvet reduktv eliminci utn kialakul a kapcsolt termk.
Szekunder magnziumorganikus reagensek reakcija kirlis kataliztorok jelenltben enantio-
szelektv kapcsolshoz is vezethet.
A gygyszeriparban a Kharasch-kapcsolst klnbz bifenil-szrmazkok s -arilbutanol-
szrmazkok ellltsra hasznljk. Az emltett reakcikat az albbiakban mutatjuk be.

a) 4-Fluor-4-terc-butoxibifenil ellltsa:
A gygyszeripari alapanyagknt is hasznlhat 4-terc-butoxi-4-fluorbifenil a 13.1.2.3. brn
bemutatott mdon p-fluor-benzilbromidbl s a megfelel Grignard-reagensbl llthat el. (Bifenil
molekularszt tartalmaznak pldul a sartan-szrmazkok, amelyeket vrnyomscskkentknt
szoktak alkalmazni.)

13.1.2.3. bra: A 4-terc-butoxi-4-fluorbifenil ellltsa (dppp = 1,3-bis(diphenylphosphino)propane)
A kapcsolsi reakcit toluol s THF elegyben hajtjk vgre PdCl
2
kataliztor s 1,3-bisz-
(difenilfoszfino)propn ligandum (dppp) jelenltben. [17]

b) A dobutamine intermedierjnek ellltsa:
A szimpatomimetikus (adrenerg agonista) hats dobutamine szintzisnek intermedierjt, a -
arilbutanol-szrmazkot, szintn Kharasch-reakci segtsgvel llthatjuk el (lsd a 13.1.2.4. brt).
A szintzis els lpsben a Grignard-reagenst lltjk el gy, hogy a 2-(2-brmetil)-1,3-
dioxolnt tetrahidrofurnos oldatban magnziummal reagltatjk. A Grignard-reagens tetrahidro-
furnos oldathoz ezt kveten 0 C alatti hmrskleten a 4-benziloxi-benzilklorid s a rzkataliztor
tetrahidrofurnos oldatt adagoljk. Fontos szerepet jtszik az adagolsi sorrend. A legjobb termelst
s a minimlis mellktermk-kpzdst akkor rik el, ha a klorid s a kataliztor egyestett oldatt
adagoljk az elzetesen ksztett Grignard-vegylethez. Az elegyet tovbbi 5 rn t 0 s -5 C kztti
hmrskleten kevertetik, majd szobahmrskletre melegtik. A reakcielegy feldolgozsa utn a
vdcsoportot 80%-os vizes hangyasavoldattal trtn kevertetssel eltvoltjk. A jobb eltarthatsg
rdekben az aldehidet ntriumbiszulfittal kezelve kristlyos biszulfit-adduktum formjban izolljk.
A kapcsolsi reakcihoz szksges diltium-tetraklrkuprtot szobahmrskleten, tetrahidro-
furnos oldatban lltjk el, ltium-klorid s rz(II)-klorid reakcijval. [18]


13.1.2.4. bra: A 2-[3-(4-benziloxifenil)propil]-1,3-dioxoln ellltsa
s talaktsa biszulfit szrmazkk
c) A diflunisal ellltsa:
A nemszteroid gyulladsgtl diflunisal (szalicilsav-szrmazk) ellltsnak els lpse szintn
egy Kharasch-tpus kapcsolsi reakci (lsd a 13.1.2.5. brt).

13.1.2.5. bra: A diflunisal ellltsa
Az 1-brm-2,4-difluorbenzolt, palldium-kloridot s trifenilfoszfint tartalmaz elegyet inert
atmoszfrban 85 C-ra melegtik, majd beadagoljk az elzetesen elksztett 4-metoxifenil-
magnzium-bromid tetrahidrofurnos oldatt. Az adagols befejezse utn tovbbi 85 C-on vgzett
kevertetssel teszik teljess a reakcit, majd lehts utn a komplexet vizes ssavval bontjk. A
kapcsols termkt a szerves fzisbl beprlssal nyerik [19], majd az brn lthat tovbbi lpsek
sorn (tulajdonkppen Kolbe-szintzissel) a fenolszrmazkot diflunisall alaktjk.
13.1.3. A Negishi-reakci
Az 1977-ben publiklt Negishi-kapcsols volt az els olyan reakci, melynek segtsgvel lehetv
vlt a nem szimmetrikus biarilek j termelssel trtn ellltsa. Alkalmazsa sorn cinkorganikus
vegyleteket reagltatnak nikkel- vagy palldiumkatalizlt reakciban klnbz halognszrma-
zkokkal. Halognszrmazkknt nemcsak aril-halogenideket, hanem vinil-, benzil- vagy allil-
halogenideket is alkalmazhatnak. A cinkorganikus vegyleteket ltalban in situ mdon, transz-
metalllssal lltjk el ltium-, magnzium-, alumnium- vagy cirkniumvegyletekbl. Legtbbszr
gy jrnak el, hogy a megfelel aril-halogenid ltilsval ellltott ltiumorganikus vegyletet cink-
kloriddal reagltatjk, majd az gy kapott cinkorganikus szrmazkot megfelel kataliztor
jelenltben kapcsolsi reakciba viszik (lsd a 13.1.3.1. brt).

13.1.3.1. bra: A Negishi-reakci
A cinkorganikus vegyletek szmos elnnyel rendelkeznek: tbbek kztt knnyen hozzfrhetk
s nukleofilitsuk lnyegesen kisebb, mint a Grignard-vegyletek. Kisebb nukleofilitsuk
kvetkeztben a funkcis csoportok jelents rszt tolerljk, gy a -NO
2
, -CN, -OR, -NR
2
, oxo,
-CHO, -SCN s szter funkcis csoportokat tartalmaz reagenseket is alkalmazhatjuk Negishi-
reakcikban. Alkohol- s sav-csoportokat tartalmaz vegyleteket azonban a kapcsolsi reakci eltt
tmenetileg vdeni kell. A cinkorganikus vegyletek tovbbi elnye az, hogy mr szobahmrskleten
is gyorsan transzmetalllnak palldiumra s nikkelre, gy a Negishi-kapcsolsireakci ltalban
gyorsan s viszonylag enyhe krlmnyek kztt jtszdik le.
A szmos elny mellett htrny, hogy a cinkreagensek nedvessgre s oxignre rzkenyek, gy a
velk vgzett reakcikat inert atmoszfrban kell vgrehajtanunk (hasonlan a Grignard-reakcikhoz).
Amint mr emltettk, a Negishi-reakcit mind nikkel-, mind palldiumkataliztor jelenltben
vgezhetjk, azonban a palldiumkatalizlt Negishi-reakcinak ltalban nagyobb a sztereospeci-
fikussga.
A Negishi-kapcsols kivitelezse sorn ltalban nem maga a keresztkapcsolsi reakci, hanem a
cinkorganikus reagens ellltsa jelenti a legnagyobb kihvst.
Heteroaroms cink-halogenid ksztsre s kapcsolsi reakciban trtn alkalmazsra mutat
pldt a 13.1.3.2. bra.

13.1.3.2. bra: Cinkorganikus vegylet ellltsa 2-fluor-3-jdpiridinbl s kapcsolsa
A regioszelektv Negishi-kapcsolst one-pot reakciban vgezhetik gy, hogy a nyert
cinkszrmazkot Pd(PPh
3
)
4
jelenltben 2,4-diklr-piridiminnel tovbbreagltatjk [20].

Egy msik lehetsg az gynevezett Riecke-cink hasznlata. A Riecke-cinket gy lltjk el,
hogy ZnCl
2
-ot tetrahidrofurnban naftalin jelenltben fm-ltiummal redukljk. gy rendkvl nagy
fajlagos fellet (pirofros) cinket kapnak, amelyet szigoran vz- s oxignmentes krlmnyek
kztt lehet reakcikhoz felhasznlni. A Riecke-fm ezt kveten oxidatv addcis reakciban reagl
a megfelel halognszrmazkkal, gy pldul 3-jdtiofnnel (lsd a 13.1.3.3. brt) [21].

13.1.3.3. bra: A 3-tienil-cink-jodid ellltsa Riecke-cink alkalmazsval
A 3-tienil-cink-jodid tetrahidrofurnban mr szobahmrskleten is reagl a hozzadott
elektrofilekkel.

Az itt emltett, cinkorganikus vegyletek ellltsra alkalmas mdszerek nemcsak laboratriumi
krlmnyek kztt, hanem ipari mretben is alkalmazhatk. Mindezek mellett ms eljrsok is
ismertek a Negishi-reagensek ellltsra. Az azolok cinkszrmazkait pldul gy is elllthatjuk,
hogy az azolok kzvetlen ltilsval nyert ltiumorganikus vegyleteket szilrd cink-kloriddal
kezeljk. Az gy nyert cinkorganikus vegyletbl kiindulva szmos oxazol- s tiazolgyrt tartalmaz
intermedier llthat el (lsd 13.1.3.4. brt). A kapcsolsi reakcit Pd(0) kataliztor jelenltben
THF-ben 60 C-on vgezzk. [22]

13.1.3.4. bra: Oxazolgyrt tartalmaz intermedierek ellltsa Negishi-reakcival
Gyakorlati plda
A Negishi-reakcit a gygyszeriparban pldul az sztradiol hatst cskkent, daganatellenes
hatssal rendelkez tamoxifene kulcsintermedierjnek, a tetraszubsztitult etiln-szrmazknak a
sztereoszelektv mdon trtn ellltsra alkalmazzk (lsd a 13.1.3.5. brt).

13.1.3.5. bra: A tamoxifene kulcsintermedierjnek ellltsa Negishi-reakcival
A vinilbromid-szrmazkot toluolban Pd(PPh
3
)
4
jelenltben, illetve tetrahidrofurnban
Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
jelenltben reagltatjk az oldszer forrspontjn a fenil-cinkkloriddal. [23]

A Negishi-reakci ipari alkalmazsakor problmt jelenthet a keletkez cinkhulladk mennyisge
a szennyvzben. Ezt a problmt gy oldhatjuk meg, hogy ntrium-hidroxid hozzadsval a cinket
hidroxid formjban kicsapjuk s szrssel eltvoltjuk.
13.1.4. Stille-kapcsols
A palldiumkatalizlt Stille keresztkapcsolsi reakciban aril- vagy vinil-halogenideket, illetve
trifltokat reagltatnak norganikus vegyletekkel (lsd a 13.1.4.1. brt).

13.1.4.1. bra: A Stille-reakci egyenlete
Az norganikus vegyletek szmos elnnyel rendelkeznek: egyszeren elllthatk, nagyfok
stabilitssal rendelkeznek s oxignre s nedvessgre nem rzkenyek. Klnsen a termszetes
anyagok totlszintzisben alkalmazzk szvesen a Stille-reakcit, mivel a kapcsols sorn hasznlt
szerves nvegyletek tolernsak a legtbb funkcis csoporttal szemben. A szmos elny mellett
htrnyknt jelentkezik az, hogy az nvegyletek toxikus hatsak s alacsony a polaritsuk. Utbbi
tulajdonsguk miatt csak nagyon nehezen olddnak vzben, gy a reakci sorn keletkez
nvegyletektl nehezen szabadulhatunk meg s sokszor elkerlhetetlen a kromatogrfis tisztts. A
Stille-kapcsols sebessgmeghatroz lpse a transzmetallls az norganikus vegyletrl a
palldiumra. Itt jelentkezik az norganikus vegyleteknek egy tovbbi elnye: knnyen transz-
metalllnak a palldiumra.
A klnbz szerves csoportok tvitelnek sebessge az nvegyletekrl a palldiumra nagyon
eltr: alkinil > alkenil > aril > allil > alkil. Ennek kvetkeztben fleg trialkil-n-szrmazkokat
hasznlunk a kapcsolsi reakciban, gy a hrom alkilcsoport nem vesz rszt a transzmetalllsban. Az
alkenil-jodidok s a vinil-nvegyletek mr szobahmrskleten is kapcsolsi reakciba vihetk
megfelel Pd-kataliztor jelenltben. Elnys, ha ligandumknt gyenge elektrondonor ligandumokat,
pldul trifurilfoszfnt alkalmazunk, mert azok gyorstjk a reakcit. Reakcisebessg-nvekedst
rz(I)- vagy ezst(I)-sk adagolsval is elrhetnk. Nagyon polros oldszerekben, gy pldul
dimetilformamidban, rz jelenltben mg a reakci mechanizmusa is megvltozik (lsd a 13.1.4.2.
brt).

13.1.4.2. bra: Sadagols hatsa a Stille-reakciban
A sebessgmeghatroz lps ilyenkor a reakcikpesebb rzorganikus intermedier (R-Cu)
kpzdse. Fluoridok, gy pldul CsF adagolsa szintn gyorstan hat a Stille-kapcsolsra. [24] A
fluoridadagols tovbbi elnye az, hogy a kapcsols sorn kpzd nsk ilyenkor oldhatatlan,
polimer fluoridokk (Bu
3
SnF) alakulnak, azaz egyszer szrssel eltvolthatjuk ket. A legjobb
fluoridforrs a CsF.
Elnys teht, ha a Stille-reakcit dipolros aprotikus oldszerekben hajtjuk vgre. Alkalmas Pd-
kataliztorok lehetnek pl. a Pd
2
(dba)
3
, [P(furil)
3
]
4
Pd vagy a Pd(PPh
3
)
4
(a felsorolsban dba jelentse:
dibenzilidn-aceton, szerkezett lsd a 13.2.3. brn).
Fontos szempont a kapcsolsi reakci tpusnak megvlasztsakor az, hogy a Stille-reakci
szelektv mdon lejtszdik: teltetlen norganikus reagens alkalmazsa esetn megrzdik az
olefinkts trllsa a termkben is, s kirlis nvegyletekbl kiindulva kirlis termket kapunk.

A Stille-kapcsols szelektv mdszernek bizonyult pldul a neutronbefogsos terpiban
hasznlt, bratomot tartalmaz nukleozidok ellltsnl (lsd a 13.1.4.3. brt).

13.1.4.3. bra: A Stille-reakci alkalmazsa nukleozid ellltsra
Az 5-brm-uridin-szrmazkot olyan reagenssel vittk kapcsolsi reakciba, mely egy molekuln
bell kt, kapcsolsi reakcira alkalmas funkcis csoportot, azaz egy boronsav-rszt s egy trialkiln-
rszt is tartalmazott. A szelektivitst gy rtk el, hogy a reakcit bzis tvolltben vgeztk. Mivel a
Suzuki-kapcsols bzis aktivlta fmorganikus reakcipartnert ignyel, az adott krlmnyek kztt
csak a Stille-reakci jtszdott le. A szintzist az oldszerknt hasznlt toluol forrspontjn, Pd(PPh
3
)
4

kataliztor jelenltben vgeztk. [25]

Gyakorlati alkalmazsok
A Stille-kapcsolst a gygyszeriparban pldul tienopiridin-szrmazkok, valamint a risperidone
ellltsa sorn alkalmazhatjuk.

a) Tienopiridin-szrmazkok kulcsintermedierjnek szintzise:
A daganatellenes terpiban hasznlhat, VEGFR (vaszkulris endotelilis nvekedsi faktor
receptor) kinz inhibitor hatssal rendelkez tienopiridin-szrmazkok kulcsintermedierjt, a 7-klr-2-
(metilimidazolil)tienopiridint, 5-tributiln-1-metilimidazolbl kiindul Stille-kapcsolssal lltottk
el (lsd a 13.1.4.1.1. brt).

13.1.4.4. bra: Tienopiridin-szrmazkok kulcsintermedierjnek ellltsa Stille-kapcsolssal
Az 5-tributiln-1-metilimidazolt 90 C-on dimetilformamidban Pd(PPh
3
)
4
kataliztor jelenltben
reagltatjk a jd-tienopridin-szrmazkkal. gy 67%-os termelssel kapjk a kulcsintermediert,
amelyet ezt kveten 5-amino-2-metilindollal reagltatva a kvnt vgtermkk alakthatnak. Az brn
lthat vgtermk a lead vegylete (az in vitro tesztekben j hatst mutat alapvegylet) a fent
emltett hatssal rendelkez gygyszerek kutatsnak. [26]

b) Risperidone intermedierjnek ellltsa:
Az antipszichotikus hats risperidone ellltsnak egyik intermedierjt, a piridopirimidinon-
szrmazkot, szintn Stille-kapcsolssal llthatjuk el (lsd a 13.1.4.5. brt).

13.1.4.5. bra: Risperidone intermedierjnek ellltsa Stille-kapcsolssal
A 3-brm-piridopirimidinon-szrmazkot kondenzltatjuk tetrahidrofurnos oldatban 110 C-on,
Pd(PPh
3
)
4
jelenltben a tributil-vinil-n szrmazkkal.
13.1.5. Sonogashira-kapcsols
A rzorganikus vegyletek alkalmazsa hossz mltra tekint vissza. Sonogashira volt az els, aki in
situ ellltott alkinilrz-vegyleteket palldium(0) kataliztor jelenltben aril- s alkenil-
halogenidekkel vitt kapcsolsi reakciba (lsd a 13.1.5.1. brt).

13.1.5.1. bra: A Sonogashira-kapcsols egyenlete
Napjainkban a Sonogashira-kapcsols az egyik legfontosabb mdszerr vlt a termszetes
anyagok s gygyszerek ellltsnl prekurzorknt szerepl arilalkinek s konjuglt eninek
szintzisben, hiszen ez a reakci enyhe krlmnyek kztt, akr szobahmrskleten is gyorsan
lejtszdik. A rz(I)-vegyletet (legtbbszr CuI) katalitikus mennyisgben is alkalmazhatjuk, ha a
savktknt mkd bzist ekvivalensnyi mennyisgben hasznljuk. A Sonogashira-kapcsols sorn a
rz(I) sbl s az alkinbl bzis hatsra a rzorganikus vegylet kpzdik (lsd a 13.1.5.2. brt).

13.1.5.2. bra: A rzorganikus vegylet kpzdse
Az in situ kpzdtt rzorganikus vegylet a kapcsolsi ciklus sorn transzmetalll az aril-
palldium-halogenidre. A transzmetallls sorn a rz(I) s jra felszabadul, gy elegend, ha a rz(I)
vegyletet katalitikus mennyisgben alkalmazzuk. Bzisknt ltalban valamilyen alkilamint, gy
pldul dietilamint, diizopropilamint vagy trietilamint alkalmazhatunk.
A rz(I) sk alkalmazsa azonban szmos htrnnyal is jr, mert rendkvl nehz a reagens
regenerlsa s alkalmazsuk sorn sokszor a terminlis acetiln homocsatolt termke is kpzdhet
[27].
Az utbbi idben ksrletek folynak a rz(I) kokataliztor kikszblsre. Ezekben az
eljrsokban az amint ltalban nagy feleslegben, legtbbszr oldszerknt alkalmazzk. Lertak olyan
eljrst is, amelyben aril-jodidokat vizes kzegben 1 mol% PdCl
2
s nagy feleslegben vett pirrolidin
jelenltben terminlis acetilnnel reagltattak. [28] Lehetsges azonban, hogy a kapcsols sorn
alkalmazott PdCl
2
szennyezknt olyan rzskat tartalmazott, melyek kokataliztorknt mkdtek.
[27]
A palldiumot foszfin-palldium-komplex formjban (pldul Pd(Ph
3
P)
4
) vagy egyb Pd-
komplexek, pldul a gyengbb fm-ligandum kapcsolattal rendelkez PdCl
2
(RCN)
2
(ahol R = Ph
vagy Me) alakjban alkalmazzuk. Halognvegyletknt (RX) elssorban az aril- vagy alkenil-
bromidok s -jodidok jhetnek szba, de megfelelen vlasztott Pd-kataliztor (pl. PdCl
2
(PPh
3
)
2
vagy
PdCl
2
(PhCN)
2
) s bzis (pl. BuNH
2
, piperidin) mellett a kloridok is kapcsolsi reakciba vihetk.
Sonogashira-reakcival elllthatunk pldul olyan benzofurn- s indolvzas vegyleteket,
melyek szmos bioaktv anyag ellltsnak intermedierjei (lsd a 13.1.5.3. brt).

13.1.5.3. bra: Benzofurn- s indolvzas vegyletek ellltsa Sonogashira-kapcsolssal
Gyakorlati pldk
A gygyszeriparban a Sonogashira-kapcsolst pldul az eniluracil, a terbinafine s a terfenadine
ellltsa sorn alkalmazhatjuk.

a) Eniluracil ellltsa:
A tumorellenes hatssal br eniluracilt gy llthatjuk el, hogy 5-jduracilt a Sonagashira-
reakci krlmnyei kztt trimetilszilil-acetilnnel reagltatunk (lsd a 13.1.5.4. brt).

13.1.5.4. bra: Eniluracil ellltsa
Az 5-jduracil kevs szraz dimetil-formamidot tartalmaz trietil-aminos oldathoz adagoljk
inert atmoszfrban a CuI s a PdCl
2
(PPh
3
)
2
kataliztorokat, valamint a trimetilszilil-acetilnt. Az
elegyet ezt kveten 24 rn t 50 C-on kevertetik. A feldolgozs utn nyert kapcsolt termket
csontszenes tisztts utn, lgos hidrolzist kvet savanytssal, a kvnt vgtermkk alaktjk. [29]

b) Terbinafine ellltsa:
Az egyik nagyipari mdszer szerint az antifunglis hats terbinafine-t gy lltjk el, hogy a
vinil-klorid tpus intermediert Sonogashira-reakciban 3,3-dimetil-butinnal reagltatjk (lsd a
13.1.5.5. brt).
A reakcit gy hajtjk vgre, hogy a vinil-klorid-szrmazkot bzisknt s oldszerknt is
hasznlt butil-aminban katalitikus mennyisg CuI s PdCl
2
(PPh
3
)
2
jelenltben a 3,3-dimetil-butinnal
reagltatjk. [30, 31]
Mg jobb termelssel (93%) kapjk a terbinafine-t akkor, ha a kapcsolsi reakcit bzisknt s
oldszerknt hasznlt piperidinben vgezik, szobahmrskleten, PdCl
2
(PhCN)
2
s CuI jelenltben.
[32]
Lertak egy olyan eljrst is, ahol a kapcsolsi reakcit 10%-os Pd/C-kataliztorral hajtjk vgre
gy, hogy a klrszrmazkot, a Pd/C kataliztort s a katalitikus mennyisgben hasznlt CuI-ot
piperidinben 80 C-ra melegtik, majd hozzadjk a feleslegben hasznlt 3,3-dimetil-butint. Az gy
nyert elegyet 3 rn t 80 C-on kevertetik, lehts utn vizet s toluolt adnak hozz. A ktfzis
elegyet celiten t szrik, savanytjk, majd sztvlasztjk. A toluolos fzis beprlsa utn 98%-os
termelssel kapjk a kvnt termket. [33]

13.1.5.5. bra: Terbinafine ellltsa

c) Terfenadine intermedier ellltsa:
Az antihisztamin hats terfenadine intermedierjt az 2-(4-brmfenil)-2-metilpropionsav-
metilszter s 3-butin-1-ol kapcsolsi reakcijval lltjk el (lsd a 13.1.5.6. brt).

13.1.5.6. bra: A terfenadine intermedier ellltsa
Az arilbromidot s a butinolt CuBr s (Ph
3
P)
4
Pd kataliztor jelenltben bzisknt s oldszerknt
hasznlt trietilaminban inert atmoszfrban 3,5 rn t forraljk. [34, 35]
13.1.6. A Hiyama-kapcsols
A Hiyama ltal 1988-ban publiklt kzlemny [36] szerint j szn-szn kapcsolsokat gy is
ltesthetnk, ha sziliciumorganikus vegyleteket Pd-kataliztor s valamilyen fluorforrs jelenltben
szerves halognszrmazkokkal reagltatunk. Pldaknt 1-jdnaftalint reagltatott hexametilfoszfor-
triamidban (HMPA) dimer allil-palldium-klorid kataliztor s trisz(dietilamino)szulfnium-
difluortrimetilszilikt (TASF) jelenltben trimetil-vinilszilnnal (lsd a 13.1.6.1. brt). [36]

13.1.6.1. bra: Az 1-vinilnaftalin ellltsa
Az alkalmazott TASF a kapcsolsi reakciban fluorforrsknt szerepel. A ksrletek sorn azt
tapasztaltk, hogy csak akkor jtszdott le kell termelssel a keresztkapcsolsi reakci, ha a
fluorforrst legalbb ekvivalensnyi mennyisgben alkalmaztk. gy arra kvetkeztettek, hogy a fluor
aktivlja a sziliciumorganikus komponenst s ezzel elsegti a transzmetalllsi lpst, azaz az
aktivl reagens hozzadsa nlkl a sziliciumorganikus vegylet nmagban tl stabil ahhoz, hogy
reakciba lpjen.
A Hiyama-kapcsolst ennek megfelelen gy definilhatjuk, hogy alkalmazsa sorn aril-,
alkenil- vagy alkil-halogenideket Pd(0) kataliztor s egy megfelel aktivl szer jelenltben szerves
szilnokkal reagltatunk (lsd a 13.1.6.2. brt).

13.1.6.2. bra: A Hiyama-kapcsols
Az egyenletben R jelentse alkenil, aril, allil, R jelentse alkinil, alkenil, aril, alkil, szilil, X
jelentse Cl, Br, I, OSO
2
CF
3
, OCO
2
Et s Y
3
jelentse trialkil, halogndialkil, dihalognalkil vagy
trihalogn; pldul Me
3
, Me
2
F, MeF
2
, F
3.

A Hiyama-kapcsols egy komolyan szba jhet alternatvt jelent a Suzuki- s a Stille-
reakcikhoz kpest. Elnye az, hogy sziliciumorganikus vegyletek a br-, cink- s norganikus
vegyletekkel szemben knnyen elllthatk s kezelhetk, stabilak s alacsony toxicitsuk miatt
kisebb terhelst jelentenek a krnyezetre nzve. Htrnya viszont, hogy szksg van a szubsztrtum
aktivlsra. A fluoratom bevezetse a szililcsoportba elsegti a pentakoordinlt sziliktok kpzst
s megknnyti a transzmetallsi lpst, de ezzel rzkenyebb is vlik a szubsztrtum. Fluorid-
forrsknt a mr emltett TASF-on kvl pldul tetrabutilammnium-fluoridot (TBAF) is alkalmaz-
hatunk. Az ekvivalensnyi mennyisg fluorid alkalmazsnak elkerlse vgett fluormentes Hiyama-
kapcsolsi mdszereket is kidolgoztak. Aril-bromidokat pldul Pd(OAc)
2
-katalizlt reakciban vizes
kzegben polietilnglikol s ntrium-hidroxid jelenltben aril-sziloxnokkal reagltattak [37]. Ms
szerzk ntrium- vagy klium-aril- s heteroaril-szilanoltokat is alkalmaztak szubsztrtumknt (lsd a
13.1.6.3. brt). [38]

13.1.6.3. bra: A fluormentes Hiyama-kapcsols egyik vltozata
Ilyenkor az alklifm-szilanolt-st viszik Pd(tBu
3
P)
2
kataliztor jelenltben kapcsolsi reakciba a
megfelel aroms bromidokkal s kloridokkal.

Vgzetl bemutatjuk a biaril- vagy heterobiaril-szrmazkok Hiyama-kapcsolsi reakcival
trtn ellltst (lsd a 13.1.6.4. brt).

13.1.6.4. bra: Heterobiaril-szrmazkok ellltsa Hiyama-kapcsolssal
A reakci els lpsben in situ mdon lltjk el a sziliciumorganikus komponenst gy, hogy a
2-brm-4-metilpiridint hidegen tetrahidrofurnos oldatban butilltiummal reagltatjk, s a brm-
ltium csere utn nyert ltiumst triklr-etil-szilnnal reakciba viszik. Az gy nyert 2-(diklr-etil-
szilil)-piridin-szrmazkkal vgzik a tulajdonkppeni kapcsolsi reakcit a megfelel aril-haloge-
niddel. A reakcit dimetil-formamidban, PdCl
2
(PPh
3
)
2
kataliztor s ekvivalensnyi mennyisg klium-
fluorid jelenltben hajtjk vgre. [39]
13.2. A Heck-reakci
A keresztkapcsolsi reakcik mellett a felfedezjrl elnevezett Heck-reakci az j szn-szn ktsek
kialaktsnak egy msik fontos mdszere. Alkalmazsa sorn aril-halogenideket vagy -trifltokat Pd-
katalizlt reakciban egy megfelelen vlasztott, ekvivalens mennyisgben alkalmazott bzis
jelenltben alknszrmazkokkal reagltatunk (lsd a 13.2.1. brt).

13.2.1. bra: A Heck-reakci egyenlete (X: halogn vagy triflt)
A Heck-reakci ppgy mint a keresztkapcsolsi reakcik -kts tmenetifm-organikus
vegyletekbl indul ki, de a kapcsolsi reakci nem transzmetalllson keresztl jtszdik le, hanem
az alknnel trtn karbopalladls (az alkn bekeldse a fm-szn ktsbe) s ezt kvet -
eliminci tjn kpzdnek a diszubsztitult alknek. A Heck-reakcit szmos elnynek kszn-
heten mra mr szles krben, gy a gygyszeriparban is alkalmazzk.
Elnyei kz tartozik a reakci nagyfok tolerancija a legtbb funkcis csoporttal szemben,
valamint az alkalmazott olefinek knny hozzfrhetsge s kedvez ruk. A Heck-reakci
mechanizmust, illetve katalitikus ciklust a 13.2.2. brn mutatjuk be.

13.2.2. bra: A Heck-reakci mechanizmusa
Amint a 13.2.2. brn lthat, a Heck-reakci katalitikus ciklusa az albbi, egymst kvet
rszlpsekbl ll:
a) Oxidatv addci: A folyamat kezd lpseknt az arilhalogenid a palldiumra addcionldik.
Az addci sorn fm-szn kts alakul ki, mikzben a palldium oxidcifoka 0-rl +2-re n.
b) Koordinci: A rendszerben jelen lev alkn a -kts palldium-organikus vegylethez
koordinldik.
c) Karbopalladls: Bekelds rvn egy olyan alkil-palldium-komplex kpzdik, mely -
helyzet hidrognt is tartalmaz.
d) -Eliminci: A kezdeti alkil-palldium-komplex rotcit kveten olyan syn-periplanris Pd-
C-C-H elrendezdsbe kerl, mely lehetv teszi a -elimincin keresztli stabilizldst. Az
eliminci sorn tvozik a komplexbl a kvnt termk, a diszubsztitult alkn.
e) Reduktv eliminci: A ciklusban keletkezett palldium-(II)-komplex visszaalakul a kezdeti
Pd(0) formv, mikzben az eliminci sorn felszabadul savat (HX) a rendszerhez adott
bzis megkti.

A folyamat kritikus lpse a karbopalladlsi reakci, hiszen itt dl el a reakci szelektivitsa.
Elektronszegny alknek esetben a belp csoport a ketts kts kevsb szubsztitult sznatomjra
kapcsoldik, mg elektronban ds alknek esetben nem mindig szelektv a bekelds.
Bzisknt szerves vagy szervetlen (pl. K
2
CO
3
) bzisokat egyarnt hasznlhatunk. A szerves
bzisok kzl a trietilamin mellett az N-metil-diciklohexilamin (Cy
2
NMe) bizonyult hatkonynak.
Aroms halogenidek (ArX) esetn a C-X kts reaktivitsa a kvetkez: I > Br > Cl. Nhny
esetben a C-I kts mg ligandum tvolltben is kpes hasadni. Az aril-bromidok Ph
3
P alap Pd-
komplexekkel ltalban kapcsolsi reakciba vihetk, mg az aril-kloridok csak nagyon nehezen vagy
egyltaln nem reaglnak. Az aroms gyrn lv elektronszv szubsztituensek ltalban aktivljk
az Ar-X ktst a palldiumorganikus vegylet kpzsre. jabban a Ph
3
P-t ionos folyadkokkal, gy
[bmim][Cl]-dal vagy [bmim][BF
4
]-dal (ahol bmim = butil-metilimidazolinium) is helyettestik [40], de
a mikrohullm aktivls kedvez hatsrl is beszmoltak.

Mivel az aroms kloridok jval olcsbbak s knnyebben hozzfrhetk, mint a bromidok vagy a
jodidok, legfbbkppen az iparban clszer lenne azok alkalmazsa. Az aril-kloridok azonban
ltalban csak 120 C fltti hmrskleten reaglnak a Heck-reakci krlmnyei kztt az
alknekkel. A magas hmrsklet viszont nemcsak a termikusan instabil szubsztrtumok bomlshoz
vezethet, hanem cskkentheti a kapcsolsi reakci regio- s sztereoszelektvitst is. Emiatt egyre
inkbb olyan kataliztorokat, illetve ligandumokat keresnek, amelyek alkalmazsa megknnyti a
kloridokkal trtn Heck-kapcsolst. gy talltk pldul azt, hogy megfelel palldium-prekurzor
jelenltben a nagy trkitlts s elektronokban ds alifs foszfin-ligandumok, gy pl. a tBu
3
P,
kedveznek az aroms kloridok Pd(0)-ra trtn addcijnak. jabb vizsglatok azt mutattk, hogy a
klrvegyletek kapcsolsi reakcija fleg akkor jr sikerrel, ha Pd(0)(t-Bu
3
P)
2
kataliztort (Pd 116,
13.1.1.4. bra) vagy Pd
2
dba
3
-t (13.2.3. bra) hasznlnak. [10]

13.2.3. bra: A Pd
2
dba
3
kataliztor kplete
Klnsen hatkonynak bizonyult Pd
2
dba
3
s P(t-Bu)
3
egyttes alkalmazsa N-metil-diciklohexil-
amin jelenltben (Cy
2
NMe, lsd a 13.2.4. brt).

13.2.4. bra: Aroms klrvegyletek Heck-reakcija Pd
2
dba
3
s P(t-Bu)
3
egyttes alkalmazsval
Aktivlt aril-halogenidek, gy pl. a 4-klr-benzonitril a fenti kataliztor jelenltben mr
szobahmrskleten is reaglnak a megfelel olefinszrmazkokkal. [41]

Gyakorlati pldk
a) Kondenzlt izoindolon-szrmazkok ellltsa:
A halognek minsge miatti aktivitsbeli klnbsg egymst kvet Heck-reakcikra is ad
lehetsget. Ilyen mdon elllthatk pldul a szmos gygyszermolekula alapvzt kpez
kondenzlt gyrs izoindolon-szrmazkok (lsd a 13.2.5. brt).

13.2.5. bra: Kondenzlt gyrs izoindolon-szrmazkok ellltsa
A konszekutv reakcikban a kiindulsi N-vinil-o-jd-benzamid-szrmazkbl a C-I kts
rszvtelvel elszr egy ttag heterociklusos intermedier kpzdik, melyeknek C-Br rsze reagl az
ezt kvet intramolekulris Heck-reakciban az exo-ciklusos ketts ktssel.
A tandem reakcikat DMF-ban hajtjk vgre, Pd(OAc)
2
, Ph
3
P, bzisknt hasznlt K
2
CO
3
s
Et
4
NBr jelenltben. A reakcit autoklvban 100 C-on elvgezve akr 90% krli termelssel nyerik
a kvnt izoindolon-szrmazkot. [42]

b) LTD
4
-antagonista ellltsa:
Egy gyulladscskkent hats LTD
4
(leukotrin D
4
receptor) antagonistt szintn klasszikus
Heck-reakcival lltanak el (lsd a 13.2.6. brt).

13.2.6. bra: Egy LTD
4
-antagonista ellltsa
A Heck-reakci sorn a 7-klr-2-vinilkinolint reagltatjk dimetilformamidban trietil-amin,
Pd(OAc)
2
s a ligandumknt hasznlt P(o-tol)
3
jelenltben a (3-brmfenil)-3-oxopropilbenzoesav-
metilsztervel. A kapcsolsi reakci 100 C-on 1,5 ra alatt csaknem teljes mrtkben lejtszdik.
Lehts utn a kapott szuszpenzihoz vizet adnak, majd szrssel izolljk a kvnt termket. A
brmfenilszrmazk helyett a trifltot is hasznlhatnak. Triflt alkalmazsa esetn azonban szksg
van ekvivalensnyi mennyisg ltium-bromid hozzadsra is. Mindkt esetben a transztermket
kapjk meg ezzel a kapcsolsi reakcival. [43]

c) Naproxen intermedier ellltsa:
A Heck-reakci alkalmazsnak egy tovbbi gygyszeripari pldja a nem-szteroid
gyulladsgtlknt alkalmazott naproxen intermedierjnek, a 2-metoxi-6-vinilnafatalinnak az
ellltsa (lsd a 13.2.7. brt)

13.2.7. bra: A naproxen intermedierjnek ellltsa
A kapcsolsi reakci sorn 2-brm-6-metoxinaftalint reagltatjk autoklvban 24 rn t 140 C-
on ntrium-acett s Pd(0) kataliztorknt hasznlt [Pd(CH
3
CN)
2
Cl
2
]-6 Ph
4
PCl jelenltben N,N-
dimetil-acetamidban 20 bar nyomson etilnnel. [44]
Egy Aventis-szabadalom szerint a brmmetoxinaftalin N,N-dimetilacetamidos oldathoz
adagoljk a gykfogknt alkalmazott 2,6-di-terc-butil-fenolt, ntrium-acettot s az elzetesen
elksztett Pd-kataliztort. Az gy nyert elegyet ezt kveten autoklvban 120 C-on 30 bar etiln-
nyoms alatt kevertetik. A kapcsolsi reakci lejtszdsa utn a reakcielegyet lehtik, szrik, majd
savanyts utn a szrletbl kinyerik a kristlyos formban kivlt termket.
A transz-di(-acett-bisz[(di-o-toluil)foszfino]benzil)dipalldium(II) kataliztort gy ksztik,
hogy a palldium-diacettot toluolban 1,3 ekvivalens tri(o-tolil)foszfinnal 50 C-ra melegtik. Lehts
utn az oldatot beproljk. Hexn hozzadsa utn a kivlt csapadkot szrik s toluol/hexn-elegyben
tkristlyostjk. [45]
A Hoechst A. G. a fentihez hasonl eljrst r le. Bzisknt a ntrium-acetton kvl ntrium-
karbontot, ntrium-formitot vagy trietilamint is alkalmaznak, kataliztorknt egy in situ ksztett
karbn-Pd(0) kataliztort hasznlnak. A dibenzilidnaceton-bisz(1,3-dimetilimidazolium-2-ilidn)Pd(0)
kataliztort gy lltjk el, hogy a Pd(dba)
2
-t inert atmoszfrban s toluolos oldatban kt ekvivalens
1,3-dimetilimidazolium-2-ilidn tetrahidrofurnos oldatval kevertetik. A zldes-vrs oldatot ezt
kveten beproljk. A beprlsi maradk a karbn-palldium(0) kataliztor, ez dimetilacetamidban
felvve kzvetlenl adagolhat a kapcsolsi reakcielegyhez. [46]
13.3. Szn-heteroatom kapcsolsi reakcik
A -kts tmenetifm-organikus vegyletek nemcsak szn-szn, hanem szn-heteroatom ktsek
kialaktsra is alkalmasak. Ezen kapcsolsi reakcikon bell a legfontosabb a Buchwald s Hartwig
ltal kidolgozott, palldiumkatalizlt kapcsols. A szn-szn kapcsolsi reakciktl eltren a
BuchwaldHartwig-reakci sorn a transzmetalllsi lps helyett a halogenid (vagy egyb tvoz
csoportok) nukleofil szubsztitcija jtszdik le a palldiumon.
13.3.1. A BuchwaldHartwig-reakci
A BuchwaldHartwig kapcsolsi reakci egy j szn-nitrogn kts kialaktsra alkalmas mdszer.
Alkalmazsval aroms aminokat llthatunk el gy, hogy primer vagy szekunder aminokat Pd-
kataliztor s egy megfelelen vlasztott bzis jelenltben aril-halogenidekkel, -trifltokkal vagy
-toziltokkal reagltatunk (13.3.1.1. bra).

13.3.1.1. bra: A BuchwaldHartwig-reakci egyenlete
A reakcit ma mr szles krben alkalmazzk a termszetes anyagok szintzisben ppgy, mint
a tudomny egyb terletein, st sokoldalsgnak s megbzhatsgnak ksznheten szinte
standard mdszerr vlt az aminszrmazkok szintzisben.
A BuchwaldHartwig-fle szn-nitrogn kapcsolsi reakci mechanizmust a 13.3.1.2. brn
mutatjuk be.

13.3.1.2. bra: A BuchwaldHartwig-reakci felttelezett mechanizmusa
A szn-nitrogn kapcsolsi reakci hasonlan a szn-szn keresztkapcsolsi reakcikhoz tbb,
egymst kvet rszlpsbl ll:
a) Oxidatv addci: A reakci els lpsben az Ar-X jel aroms halognszrmazk addci
tjn a palldiumhoz kapcsoldik, mikzben az utbbi oxidldik. Az addci sorn
palldium-szn kts alakul ki.
b) A reakci msodik lpsben a primer vagy szekunder amin nukleofil tmadst indt az
aroms palldiumkomplexre.
c) Az ezt kvet lpsben a reakcielegyben jelen lev bzis hatsra HX tvozik a komplexbl,
aminek kvetkeztben ltrejn a kt kapcsold genst tartalmaz Pd(II)komplex.
d) Reduktv eliminci: Az aroms amin vgtermkknt tvozik a komplexbl, mikzben a
palldiumkataliztor regenerldik, azaz oxidcifoka +2-rl 0-ra cskken.

A bzist ekvivalens mennyisgben hasznljk. Szerepe az, hogy deprotonlja a semleges
formban jelenlev nukleofilt (jelen esetben az amint). Mivel legtbbszr ers bzisra van szksg,
ebben a kapcsolsi reakciban elssorban ntrium-terc-butiltot vagy czium-karbontot alkalmaznak.
A ligandum nagy elektronsrsge ltalban megknnyti az oxidatv addcis lpst, mg trbeli
zsfoltsga kedvezen hat a reduktv elimincira. A folyamat sebessgmeghatroz lpse azonban
szmos tnyeztl fgg, gy a szubsztrtum szerkezettl, a halogn-, illetve triflt-csoportot
tartalmaz vegylet termszettl, a kataliztor szerkezettl, valamint az alkalmazott bzistl.
Palldium melletti ligandumknt ltalban BINAP-ot vagy ferrocnvzon alapul ktfog
ligandumokat, gy 1,1-bisz(difenilfoszfino)ferrocnt (dppf) hasznlnak (lsd a 13.3.1.3. brt). [10]
Ezen ligandumok jelenltben ltalban aril-bromidok, -jodidok s -trifltok vihetk kapcsolsi
reakcikba.

13.3.1.3. bra: A BINAP- s dppf-ligandumok szerkezete
A legaktvabb s legstabilisabb ligandum azonban a 2,4,6-triizopropil-szubsztitult bifenil-
ligandum (X-Phos). Alkalmazsval mg aroms szulfontokat is C-N kapcsolsi reakciba vihetnk,
st vizes kzegben is vgezhetjk az aminlsi reakcit. Hasonlan aktv s stabilis ligandumok a
XantPhos s a DPEPhos is (lsd a 13.3.1.4. brt). Ahogyan korbban emltettk mr, a ligandumok
elektronsrsge s sztrikus zsfoltsga befolysolja a katalitikus ciklus egyes lpseinek sebessgt.
Ennek megfelelen, adott kapcsolsi reakci esetn, az emltett ligandumok kztti vlaszts
lehetsget ad finomhangolsra. [47]

13.3.1.4. bra: A C-N kapcsolsi reakciban gyakran alkalmazott mono- s biszfoszfin-ligandumok
A fentieken kvl a C-N kapcsolsi reakciban tbb, a C-C kapcsolsokban is hasznlatos
kataliztort alkalmaztak sikerrel [48]. Ilyenek pl. a nagy aktivitssal rendelkez Pd 113 (13.3.1.5.
bra) s Pd 116 (13.1.1.4. bra) kataliztorok, melyekkel mg a gyengbb reakcikszsg aroms
kloridok s trifltok is aminlsi reakciba vihetk.

13.3.1.5. bra: A Pd 113 szerkezete
Mind az aroms kloridok, mind a bromidok esetben hatkonynak bizonyultak a levegre nem
rzkeny Pd 118 (Pd(dtbpf)Cl
2
) (13.1.1.4. bra) s Pd 107 (Pd(dppf)Cl
2
) (ligandjnak szerkezete a
13.3.1.3. brn lthat) kataliztorok is. A szubsztrtumtl fggen azonban hasznlhatunk olyan
kataliztorokat is, mint a Pd(0) kataliztorknt mkd Pd(PPh
3
)
4
-et vagy egy megfelel prekur-
zorokbl s alkalmas foszfin-ligandumokbl in situ mdon ellltott Pd-kataliztorokat. Ilyen
prekurzorok lehetnek pldul a Pd(OAc)
2
, Pd(allil)Cl
2
, Pd(dba)
3
s Pd
2
(dba)
3
. Fontos szempont
tovbb a kataliztorok s a ligandumok tisztasga, hiszen akr szerves, akr szervetlen szennye-
zdsekrl is legyen sz, jelents befolyst gyakorolhatnak a kapcsolsi reakci lefolysra. Fleg
laboratriumi krlmnyek kztt clszer, ha BuchwaldHartwig-aminls sorn az in situ
rendszerek helyett izollt palldiumkomplexeket hasznlunk. Ilyen felhasznlbart ksz komplexek
pldul a levegn is stabil [P(o-Tol)
3
PdOAc]
2
vagy a (terc-Bu)
2
POH ligandummal ksztett Pd(II)
komplex. Mindkt komplex mg magasabb hmrskleten is stabilis, gy aroms kloridok kapcsolsi
reakcijban is alkalmazhatk. [47]
A szn-nitrogn kapcsolsi reakciban a leggyakrabban hasznlt bzisok a mr emltett ntrium-
terc-butilton s czium-karbonton kvl a
t
BuOK, K
2
CO
3
, K
3
PO
4
, NaOMe, NaOH, KOH s
t
AmONa. Egy adott bzis alkalmazhatsga elssorban a szubsztrtumon tallhat funkcis
csoportoktl, illetve azok bzisrzkenysgtl fgg. A legtbb esetben ntrium-terc-butoxidot
alkalmaznak bzisknt, mert az alacsony hmrskleten s kis mennyisg kataliztor mellett is aktv.
A czium-karbontot fleg keltkpz bifoszfin-ligandumokkal egytt alkalmazzk, ellenben a K
3
PO
4

fleg bifenil-alap, illetve P(
t
Bu)
3
ligandumok mellett kerlhet alkalmazsra. Nhny esetben ntrium-
vagy klium-hidroxid vizes oldatt is hasznlhatjk bifenil-alap rendszerek mellett.
A bzis s a szubsztrtumok oldhatsgbl add problmknak ksznheten az oldszer a
BuchwaldHartwig-reakciban fontosabb szerepet jtszik, mint a tbbi fmkatalizlt kapcsolsi
reakcikban.
Az oldszer szerepe ketts: egyrszt oldja a kapcsolni kvnt szubsztrtumokat s a bzisnak
legalbb egy rszt, msrszt dnt szerepet jtszik a katalitikus ciklusban szerepl intermedierek
stabilizlsban is. Legtbbszr toluolt hasznlnak oldszerknt, de adott esetben tereket, gy
dietiltert, tetrahidrofurnt vagy dioxnt vagy fleg oldhatsgi okokbl dimetilformamidot vagy
dimetilszulfoxidot is hasznlhatnak. Az oldszer s a reakcikrlmnyek megvlasztsnl a
legfontosabb szempont az, hogy a szubsztrtum az ersen bzikus kzegben ne szenvedjen hidrolzist.
[47]
A primer s szekunder aminok mellett a benzofenon-imin is kapcsolsi reakciba vihet. A
reakci sorn keletkezett triarilimin-szrmazkbl savas hidrolzis hatsra knnyedn tvozik a
benzofenonrsz, gy ez a kapcsols anilinszrmazkok ellltsra alkalmas mdszer. Ezzel a
mdszerrel ellltottk pldul az 5-HT
1F
receptor agonista hats furopyridint [48], valamint egy
muszkarin receptor antagonista hats aminopiridin-szrmazkot [49].

Gyakorlati pldk
a) Furopyridine ellltsa:
A furopyridine-t a megfelel aroms halognszrmazkbl s az amin-ekvivalensknt hasznlt
benzofenon-iminbl kiindulva lltottk el (lsd a 13.3.1.6. brt).

13.3.1.6. bra: A furopyridine ellltsa
A kapcsolsi reakcit 80 C-on toluolban hajtottk vgre Pd
2
(dba)
3
, BINAP s ntrium-terc-
butilt jelenltben. Savas hidrolzis utn kaptk a primer amint, melyet ez kveten p-fluor-
benzoesavkloriddal acileztek.

b) Aminopiridin-szrmazk ellltsa:
A furopyridine-szintzishez hasonl mdon lltottk el az aminopiridin-szrmazkot is (lsd a
13.3.1.7. brt).

13.3.1.7. bra: Aminopiridin-szrmazk ellltsa
A benzofenon-imint szraz toluolos oldatban reagltjk 80 C-on a brmpiridin-szrmazkkal
ntrium-terc-butilt, katalitikus mennyisgben hasznlt dppf s Pd(OAc)
2
jelenltben. A kapcsolsi
reakci lejtszdsa utn a termket citromsavas vizes extrakcival nyerik ki az elegybl gy, hogy a
toluolos oldatot a citromsav hg vizes oldatba ntik. Sztvlaszts utn a vizes fzist lgostjk s
izopropil-acetttal extrahljk. Aktvszenes tiszttst kvet szrs utn a szerves oldszeres oldatbl
nyerik a kvnt termket.

c) Norastemizole ellltsa:
Az antihisztamin hats norastemizole-t a 7-fluorbenzil-2-klrbenzimidazol s a 4-
aminopiperidin, illetve dihidrokloridjnak Buchwald-kapcsolsval llthatjuk el (lsd a 13.3.1.8.
brt).

13.3.1.8. bra: A norastemizole ellltsa
A reakcit 85 C-on toluolban, katalitikus mennyisg Pd
2
(dba)
3
, s BINAP, valamint 4,2
ekvivalens ntrium-terc-butilt jelenltben valstjk meg. [49, 50] A reakci szelektven, a primer
aminocsoporton jtszdik le.

d) A mitomycin intermedier ellltsa:
A daganatellenes s immunmodulns szerknt alkalmazott mitomycin gyrvzt intramo-
lekulris BuchwaldHartwig kapcsolsi reakcival alaktjk ki (lsd a 13.3.1.9. brt).

13.3.1.9. bra: A mitomycin intermedier ellltsa
A pirroloindol-szrmazkot sztereoszelektv mdon gy lltjk el, hogy a kiindulsi molekul-
ban lv pirrolidinrsz aminocsoportjt s az aroms gyrn lv trifltcsoportot toluolban Pd(OAc)
2
,
BINAP s Cs
2
CO
3
jelenltben 100 C-on intramolekulris kapcsolsi reakcira brjk. [50]
Irodalom
1. Slagt, V. F., de Vries, A. H. M., de Vries, J. H. G., Kellog R. M.: Org. Proc. Res. Dev. 2010, 14, 30.
2. Timri, G.: Magyar Kmiai Folyirat 2005, 4, 177.
3. Fauvarque, J.-F., Pflueger, F., Troupel, M.: J. Organomet. Chem. 1981, 208, 419.
4. Negishi, E.: Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Wiley, New York, 2002, 946.
5. Strieter, E. R., Blackmond, D. G., Buchwald, S. L.: J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 13978.
6. Alimardanov, A., Schmieder van de Vondervoort, L., de Vries, A. H. M., de Vries, J. G.: Adv. Synth. Catal.
2004, 346, 1812.
7. Li, W., Nelson, D. P., Jensen, M. S., Hoermer, R. S., Cai D., Larsen, R. D., Reider, P. J.: J. Org. Chem.
2002, 67, 5394.
8. Takagi, J., Kamon, A., Ishiyama, T., Miyaura, N.: Synlett. 2002, 1880.
9. Zhang, C., Huang, J., Trudell, M. L., Nolan, S. P.: J. Org. Chem. 1999, 64, 3804.
10. The Catalyst Technical Handbook, Johnson Matthey Plc, 2008, 48-50;
http://www.jmcatalysts.com/pharma/pdfs-handbooks/CatalystHandbookUSA.pdf
11. Baudoin, O.: Eur. J. Org. Chem. 2005, 4223.
12. EP 1777224 szm szabadalom (2007).
13. Sos, T., Timari, G., Hajos, Gy.: Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8607.
14. Organic Synthesis Search Result: http://integrity.prous.com/integrity/xmlxsl/pk_self_reg.show_initial_page.
15. Bonnet, V., Mongin, F., Trecourt, F., Queguinner, G., Knochel, P.: Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5717.
16. Banno, T., Hayakawa, Y., Umeno, M.: J. Organomet. Chem. 2002, 653, 288.
17. Monte W. T., Lindbeck A. C.: Org. Proc. Res. Dev. 2001, 5, 267.
19. Stanetty, P., Hattinger, G., Schnuerch, M., Mihovilovic, M. D.: J. Org.Chem. 2005, 70, 5215.
20. Wu, X., Riecke R. D.: J. Org.Chem. 1995, 60, 6658.
21. Reeder, M. R., Gleaves, H. E., Hoover, S. A., Imbordino, R. J., Pangborn, J. J.: Org. Proc. Res. Dev. 2003,
7, 696.
22. Potter G. A., McCague R.: J. Org. Chem. 1990, 55, 6184.
23. Farina, V., Kapadia, S., Krishnan, B., Wang, C., Liebeskind, L. S.: J. Org. Chem. 1994, 59, 5905.
24. Yamamoto, Y., Seko, T., Nemoto, H.: J. Org. Chem. 1989, 54, 4734.
25. Rgan, J. A., Raggon, J. W., Hill, P. D., Jones, B. J., McDermott,R. E., Munchhof, M. J., Marx, M. A.,
Casavant, J. M., Cooper,B. A., Doty, J. L., Lu, Y.: Org. Proc. Res. Dev. 2003, 7, 676.
26. Chinchilla R., Njera C.: Chem. Rev. 2007, 107, 874.
27. Liang B., Dai M., Chen J., Yang Z.: J. Org. Chem. 2005, 70, 391.
29. Sttz, A., Petranyi, G.: J. Med. Chem. 1984, 27, 1539.
31. Alami, M., Crousse, B., Ferri, F.: J. Organomet. Chem. 2001, 624, 114.
32. WO 2004/50604. szm szabadalmi bejelents (2004).
33. Kawai, S. H., Hambalek, R. J., Just, G.: J. Org. Chem., 1994, 59, 2620.
34. Saunders, J.: TOP DRUGS Top Synthetic Routes, Oxford University Press, Oxford, 2005, 63. old.
35. Hatanaka Y., Hiyama T.: J. Org. Chem. 1988, 53, 918.
36. Srimani, D., Sawoo, S., Sarkar, A.: Org. Lett. 2007, 9, 3639.
37. Denmark, S. E., Smith, R. L. C., Chang, W. T. T., Muhuhi, J. M.: J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 3104.
38. Hiyama, T.: J. Organomet. Chem. 2002, 653, 58.
39. De Souza, R.O.M.A., Antunes, O.A.C.: Catalysis Commun. 2008, 9, 2536.
40. Littke, A. F., Fu, G. C.: Org. Synth. 2005, 81, 63.
41. Garcia, A., Rodriguez, D., Castedo, L., Saa, C.; Dominguez, D.: Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1903.
42. Larsen, R. D., Corley, E. G., King, A.O., Carroll, J. D., Davis, P.: J. Org. Chem. 1996, 61, 3398.
43. Reetz, M. T., Lohmer, G., Schwickardi, R.: Angew. Chem. 1998, 110, 492.
46. Schlummer, B., Scholz, U.: Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1599.
47. Mathes, B. M., Filla, S. A.: Tetrahedron Lett. 2003, 44, 725.
48. Mase, T., Houpins, I. N., Akao, A., Dorziotis, I., Emerson, K., Hoang, T., Iida, T.; Itoh, T.: J. Org. Chem.
2001, 66, 6775.
49. Hong, Y., Senanayake C. H., Xiang, T., Vandenbossche Ch. P., Tanoury G. J., Bakale R. P., Wald S. A.:
Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3121.
50. Coleman R. S., Chen W.: Org. Lett. 2001, 3, 1141.

14. Dekarboxilezs 221
14. DEKARBOXILEZS
A karboxilcsoport sok esetben elsegthet egy adott reakcit, mg a reakcisor vgn szksg lehet
annak eltvoltsra. J plda erre a fentiazinok szintzisnek kezd lpse, amikor az anilin s a
klrbenzol sszekapcsolshoz az utbbi reagens szn-klr ktst a klr melletti orto-helyzetbe
beptett karboxilcsoporttal aktvljk, majd kapcsols utn az aktivlcsoportot eltvoltjk (lsd
2.3.1.1. fejezetben). Ms, az alap szerves kmiai tanulmnyokbl jl ismert pldk a malonszter-
szintzisek s az acetecetszter-szintzisek zr dekarboxilezsi lpsei, amikor az els esetben 2,2-
diszubsztitult-ecetsavhoz, a msodik esetben pedig ketonhoz jutnak.
A szintzisek sorn szndkosan megvalstott dekarboxilezsek mellett ez a reakci sajnos akkor
is bekvetkezhet, ha azt nem akarjuk. Az aroms s heteroaroms karbonsavak knnyebben
dekarboxilezdhetnek, mint a zsrsavak, de a nylt lnc karbonsavak esetben is elfordulhat (ha
pldul a karboxilcsoport melleti sznatomhoz hidroxil- vagy karbonilcsoport ktdik), hogy savas
vagy bzikus kzegben, melegts hatsra, szn-dioxid lp ki a molekulbl. Ezrt a karboxil-
csoportot tartalmaz vegyletek tovbbi talaktsainak tervezshez clszer ismerni a karbonsav
stabilitst, hogy a reakcielegy melegtsekor egy esetleges nem tervezett dekarboxilezst
elkerljnk.

A kvetkezkben ttekintjk, milyen vegylettpusok dekarboxilezhetk, milyen funkcis csopor-
tok segtik el a folyamatot s milyen krlmnyeket kell biztostani az ilyen reakcik megval-
stshoz.
14.1. Alifs monokarbonsavak dekarboxilezse
Az o- vagy |-helyettestett alifs karbonsavak dekarboxilezse szabad llapotban s sik formjban
is kivitelezhet. A karboxilcsoport melletti o-helyzet aktivl csoportok (Y, 14.1.1. bra)
felsorolsbl lthat, hogy elssorban az elektronvonz szubsztituensek segtik el a dekarboxilezst,
amely ezekben az esetekben legtbbszr karbanion intermedieren keresztl jtszdik le s az
elektronszv szubsztituensek, illetve aroms helyettestk stabilizljk ezt az intermediert. [1]
Amennyiben a hidrolzist savas kzegben vagy alklifm-hidroxidok jelenltben hajtjuk vgre, a
dekarboxilezs az albbi reakciegyenlet szerint jtszdik le.

14.1.1. bra: Dekarboxilezhet o-helyettestett karbonsavszrmazkok
Amikor Y = CN csoport, akkor a hidrolzis krlmnyei kztt ez a csoport is rszlegesen vagy
teljesen elhidrolizlhat, ezrt ilyenkor alkil-nitril s monokarbonsav keverke lehet a termk.

Az elektronvonz helyettestket tartalmaz karbonsavak alklifldfmekkel kpzett sit hevtve
csak rszleges dekarboxilezds trtnik. A reakci els lpsben az egyik karbonsav-molekula
acilezi a sban lv msik karbonsavat, majd a kpzdtt |-keto-karbonsav dekarboxilezdik s gy
szimmetrikus keton kpzdik (14.1.2. bra).

14.1.2. bra: Karbonsav-kalciumsk dekarboxilezse
Az o,|-epoxi-karbonsavak, ms nven glicidil-szterek dekarboxilezse szintn gyakorlatilag
fontos reakci. Az ilyen tpus vegyletek pldul a Darzens-reakci sorn kpzdnek (lsd a 4.6.
fejezetben). A glicidil-szterek hidrolzisekor a kpzd o,|-epoxi-karbonsav savas kzegben
melegtve, valsznleg az oxirngyr heteroatomjnak protonldst kvet gyrfelnyls s
szn-dioxid-kihasads eredmnyeknt enoll alakul, amely a megfelel oxovegylett tautomerizl
(14.1.3. bra).

14.1.3. bra: Glicidil-szterek hidrolzise s dekarboxilezse
A glicidil-szterek hidrolzisvel s dekarboxilezsvel llthat el pldul a selegiline, a
methyldopa s tbb ms gygyszerhatanyag kulcsintermedierje. A vonatkoz pldk a 4.6. fejezetben
kerltek ismertetsre.

Amint azt az elzekben is bemutattuk, az elektronvonz csoportok elsegtik a dekarboxilezst.
gy pldul az o-nitro-karbonsavak hevtsekor is szn-dioxid-veszts kvetkezhet be s nitroalknok
keletkeznek (14.1.4. bra).

14.1.4. bra: o-Nitro-karbonsavak dekarboxilezse
A trihalognmetil-csoport ugyancsak elektronszv helyettest, gy elsegti az anionos
mechanizmus dekarboxilezdst. Ha pldul triklrecetsavat 200 C-ra hevtenek autoklvban, akkor
szn-dioxid kilpse kzben kloroformot kapnak termkknt (14.1.5. bra). A trijdecetsav
alacsonyabb hmrskleten dekarboxilezdik.

14.1.5. bra: Triklrecetsav s trijdecetsav dekarboxilezse
14.2. Alifs dikarbonsavak dekarboxilezse
Az alifs dikarbonsavak akkor dekarboxilezhetk knnyen, ha lehetsg van stabil gyr
kialakulsra. gy pldul a 14.2.1. brn lthat pentn-dikarbonsav ecetsavanhidriddel hevtve
ciklohexanonn alakthat.

14.2.1. bra: Ciklohexanon ellltsa pentn-dikarbonsavbl
A hat-, ht-, nyolc-, esetleg tztag gyrs ketonok a megfelel dikarbonsavbl fentiekhez
hasonl mdon, de trium-oxid kataliztor jelenltben hevtve (Ruzicka-reakci) is elllthatk. A
termels a nagyobb gyrtagszm ketonok esetben cskken. [1]
14.3. Aminosavak dekarboxilezse
Az aminosavak dekarboxilezse sokkal nehezebben valsthat meg, mint az o-helyzetben ers
elektronszv csoportokat tartalmaz karbonsavak. A szn-dioxid kihastshoz legalbb 250-300 C
szksges. A reakci megvalstsa azrt is nehzkes, mert kzben vigyzni kell arra, hogy az
amiocsoport ne oxidldjon, teht leveg kizrsval clszer dolgozni. A reakci eredmnyeknt
alkil-aminokhoz lehet jutni (14.3.1. bra). Az o-aminosavak kobaltkomplexe knnyebben dekar-
boxilezhet, mert a keletkez kobalt-amin-komplex kinetikus stabilizl hatsval segti a reakcit. [2]
Ezeket a reakcikat gygyszeripari szintzisekben nem hasznljk, ezrt rszletesen nem trgyaljuk.
Fontos megjegyezni azonban, hogy az aminosavak enzimatikus dekarboxilezse az l
szervezetekben rendkvl fontos reakci, mert ezen az ton kpzdnek olyan neurotranszmitterek,
mint a dopamin, noradrenalin, hisztamin. Az enzimatikus reakci izollt enzimekkel preparatv
clokra is kihasznlhat, de az l szervezetekben vgbemen folyamat ismerete nlklzhetetlen a
vrhat gygyszerlebontsi folyamatok (metabolizmus) becslsnl is. A methyldopa pldul
ugyancsak dekarboxilezdhet az emberi szervezetben s gy egy biolgiailag ugyancsak aktv
metabolit o-metil-dopamin kpzdhet. [3]

14.3.1. bra: Az o-aminosavak dekarboxilezse
14.4. |-Keto-karbonsavak dekarboxilezse
A |-keto-karbonsavak esetben a szn-dioxid kihasadst egy o-helyzet karbonilcsoport segti el.
Ennek megfelelen a |-keto-karbonsavak dekarboxilezst a 14.1 fejezet rszeknt is trgyalhatnnk.
A reakci kln alpontban trtn bemutatst indokolja gyakorlati fontossga s az, hogy a
dekarboxilezs krlmnyeinek megvltoztatsval (savas vagy bzikus kzegben vgezhetjk)
teljesen ms termkekhez juthatunk.
A dekarboxilezst meg lehet valstani a szabad sav nmagban, illetve hg savas kzegben
trtn melegtsvel. A felttelezsek szerint ezek a reakcik legalbb rszlegesen hattag gyrs
tmeneti llapoton keresztl mennek vgbe (14.4.1. bra). [1] A |-keto-karbonsavbl egy
sznatommal rvidebb keton keletkezik (ketonbomls).

14.4.1. bra: A |-keto-karbonsavak dekarboxilezdse savas, illetve lgos kzegben (interaktv animci)
Ha tmny lgos kzegben melegtik a |-keto-karbonsav sjt, akkor a molekula az o- s |-
sznatom kztt hasad s kt karbonsav sja keletkezik (savi bomls, 14.4.1. bra).
14.5. Aroms karbonsavak dekarboxilezse:
Az aroms s heteroaroms karbonsavak dekarboxilezst leggyakrabban kinolin s elemi rz
jelenltben melegtve vgzik (14.5.1. bra).

14.5.1. bra: Aroms karbonsavak dekarboxilezse
Megfigyeltk, hogy az aroms gyrhz kapcsold orto- s para-helyzet hidroxilcsoportok
jelenlte elsegti a dekarboxilezst, mg a m-helyzet hidroxilcsoportnak nincs hatsa a reakci
vgbemenetelre (14.5.2. bra).

14.5.2. bra: Hidroxi-benzoesavak termikus dekarboxilezse
A kinolinos mdszer mellett a dekarboxilezst savas s lgos krlmnyek kztt is
megvalsthatjk. Savas krlmnyek kztt a proton tmadsra ltrejv pozitv tlts
diszpergldik, majd a molekula szn-dioxid kihasadsval stabilizldik (14.5.3. bra).

14.5.3. bra: Szalicilsav savkatalizlt dekarboxilezse
Lgos kzegben a lg hatsra keletkez karboxilt-anion arilanionn alakul. Az arilanion ezt
kveten valamilyen protonforrstl (konjuglt sav, oldszer) egy protont vesz fel (14.5.4. bra).


14.5.4. bra: Aroms karbonsavak dekarboxilezse bzikus kzegben
14.6. Ipari pldk
14.6.1. Difenil-aminok szintzise
A gygyszeres terpiban tbb hatsterleten is alkalmazott fentiazinszrmazkok (lsd 2.3.2.
fejezetben) kulcsintermedierjei a difenil-aminok. Ezek ellltsnak egyik mdja az, amikor a
megfelelen helyettestett anilint s 2-klr-benzoesavat reagltatnak egymssal rzpor jelenltben,
majd az utbbi reagensben aktivlcsoportknt mkd karboxilcsoportot el kell tvoltani. A
dekarboxilezs a szabad sav hevtsnek hatsra vgbemegy, de pldul inert atmoszfra bizto-
stsval gondoskodni kell arrl, hogy az aminocsoport ne oxidldjon (14.6.1.1 bra). [4]

14.6.1.1. bra: 3-Klr-difenilamin ellltsa dekarboxilezssel
14.6.2. Nikotinsav ellltsa
A nikotinsav ugyancsak gygyszeripari alapanyag. Ellltst kt lpsben, a kinolin oxidcijval,
majd az gy kapott piridin-dikarbonsav szelektv dekarboxilezsvel valstjk meg.
A kmiai kutats-fejleszts rdekes pldja a piridin-2,3-dikarbonsav dekarboxilezse. A rzpor
s kinolin jelenltben 150180
o
C-on vgezhet reakci csaknem egy vszzada ismert (14.6.2.1.
bra).

14.6.2.1. bra: Nikotinsav ellltsa kinolinbl
A kzelmltban azonban angol kutatk fellvizsgltk ezeket a dekarboxilezsi reakcikat s
megllaptottk, hogy a szbanforg dikarbonsav 120
o
C-on is regioszelektven s kvantitatven
nikotinsavv dekarboxilezhet, ha a reakcit dimetil-szulfoxidban, katalitikus mennyisg ezst-
karbont s ecetsav jelenltben vgzik. [5]
14.6.3. N-Benzil-piperidon ellltsa
Ahogyan arrl mr a 14.4. fejezetben sz volt, a |-keto-karbonsavak melegts hatsra relatve
knnyen dekarboxilezhetk. Ezt hasznljk ki az N-benzil-piperidon ellltsnl is, amikor a benzil-
amin s ktmlnyi akrilsav-etilszter reakcijbl kszlt disztert Dieckmann-kondenzcival
gyrbe zrjk (lsd 3.4. fejezet), majd az N-benzil-3-etoxikarbonil-4-piperidont hidrolzis utn, vagy
20%-os vizes ssavas hidrolzis kzben melegtssel dekarboxilezik (14.6.3.1. bra). [6]

14.6.3.1. bra: Az N-benzil-4-piperidon ellltsa dekarboxilezssel
s a belle kszthet fentanyl szerkezeti kplete
Az N-benzil-4-piperidon a fentanylnak s analogonjainak intermedierje. A fentanyl kt
nagysgrenddel hatsosabb fjdalomcsillapt, mint a morfin. Elszr intravns altatknt
alkalmaztk mttekhez, majd fjdalomcsillaptknt kerlt forgalomba. Rkos daganatok miatti
fjdalom enyhtsre kivlan alkalmas. Hatsa gyorsan kifejldik, mert a vr-agy gton gyorsan
tdiffundl. Opioid tpus fjdalomcsillapt, terpis adagban a mellkhatsok nem jelentsek, a
megszoks kialakulsnak sebessge szemlyfgg. [7]
Irodalom
1. Smith, B. M., March, J.: Advanced Organic Chemistry, 5
th
edition, John Wiley, New York, 2001.
2. Tonei, D. M., Baker, L. J., Brothers, P. J., Clark, G. R., Ware, D. C.: Chem. Commun, 1998, 2593.
3. Neal, M. J.: Rvid farmakolgia (ford.: Laszlovszky, I.), B+V Kiad, Budapest, 2000.
4. HU 147993. szm magyar szabadalom, 1961.
5. Lu, P., Sanchez, C., Cornella, J., Larrosa, I.: Org. Lett. 2009, 11, 5710.
6. Bolyard, N. W.: J. Am. Chem. Soc. 1930, 52, 1030.
7. Farmakolgia (szerk.: Gyires, K., Frst Zs.), Medicina Knyvkiad, Budapest, 2007.

15. Dekarbonilezs 227
15. DEKARBONILEZS
A dekarbonilezs ipari mret megvalstsra kevesebb plda tallhat a szakirodalomban, mint
dekarboxilezsre. ltalban akkor hajthat vgre j hozammal, ha a szn-monoxid tvozsa utn
stabilisabb termk keletkezik. Aroms aldehidek knsavban vgzett dekarbonilezse pldul a
GattermannKoch-reakci megfordtsa (15.1. bra).

15.1. bra: Aroms aldehidek dekarbonilezse
A reakci feltehetleg az aldehid knsav hatsra bekvetkez protonldsval indul, majd a
kpzdtt arnium-kation egy formil-kation lehasadsval stabilizldik. A formil-kationbl
protonvesztssel szn-monoxid keletkezhet, vagy az oldszerknt jelen lv vz hidroxid-ionjval
hangyasavv alakulhat.
15.1. Malonszter-szrmazkok ellltsa
Az o-helyettestett oxalilecetsav-dietilszter hevtsekor az o-sznatom s a |-helyzet etoxikarbonil-
csoport kztti karbonilcsoport hasad ki s gy, szn-monoxid-vesztssel egy sznatommal rvidebb
dikarbonsav-diszter kpzdik. (15.1.1. bra). A dekarbonilezs az R csoportot tartalmaz
malonszter-szrmazkok alternatv ellltsi mdja lehet.

15.1.1. bra: Malonszter-szrmazk ellltsa oxalilecetsav-diszter dekarbonilezsvel
15.2. Az o-hidroxi-karbonsavak dekarbonilezse
Az o-hidroxi-karbonsavak viszonylag knnyen (melegts hatsra vagy pldul tmny knsav
jelenltben) vizet s szn-monoxidot vesztenek s gy dekarbonilezssel oxovegyletekhez juthatunk
(15.2.1. bra).

15.2.1. bra: Ketonok ellltsa o-hidroxi-karbonsavak dekarbonilezsvel
Egy specilis o-hidroxi-karbonsavknt foghat fel a citromsav is, amelynek dekarbonilezsvel
aceton-dikarbonsavat llthatunk el (15.2.2. bra). [2]

15.2.2. bra: Aceton-dikarbonsav ellltsa citromsavbl
A dekarbonilezst 0 C s 5 C kztti hmrskleten, metanol jelenltben leumban is
megvalstottk. Ilyenkor kzvetlenl az aceton-dikarbonsav dimetilsztere kpzdik, ezt izolljk. Az
eljrs szerint a dekarbonilezst klrszulfonsavval, diklr-metn oldszerben valstjk meg 0 C s 5
C kztti hmrskleten, majd a reakcielegyhez metanolt adnak s ekkor keletkezik az aceton-
dikarbonsav dimetilsztere. [3]. A technolgia htrnya az, hogy nem krnyezetkml, hiszen a
knsav vagy klrszulfonsav korrozv, a dekarbonilezs sorn kilp vz a savat hgtja, s a nagy
volumen savas szennyvz kzmbstse kltsges s igen nagy sterhelst okoz.
Az aceton-dikarbonsav, illetve dimetilsztere gygyszerhatanyagok ellltsban is
felhasznlhat ptk. Ilyen hatanyag pldul a szexulis diszfunkcik terpijban hasznlhat
melanocortin receptor agonista hatanyag (MCR4 agonista) [4], vagy a lipzenzimek aktivitst gtl
lipstatin. [5]
Irodalom
1. Smith, B. M., March, J.: Advanced Organic Chemistry, 5
th
edition, John Wiley, New York, 2001.
2. Adams, R., Chiles, H. M., Rassweiler, C. F.: Org. Synth. Coll. Vol. 1: 10 (1941).
3. WO 2004/89867. szm szabadalmi bejelents (2004).
4. US 2005/0176772. szm szabadalmi bejelents (2005).
5. Schuhr, C. A., Eisenreich, W., Goese, M., Stohler, P., Weber, W., Kupfer, E., Bacher A.: J. Org. Chem.,
2002, 67, 2257.

brk s animcik jegyzke 229
BRK S ANIMCIK JEGYZKE
1.1. bra: A pindolol kplete, ellltsa (interaktv animci) 7
1.2. bra: A pindolol ipari ellltsa 7
1.3. bra: A verapamil kplete 8
1.4. bra: A verapamil ipari ellltsa 8
2.1. bra: A szubsztitcis alkilezs 9
2.2. bra: Az addcis alkilezs (Y = Li, Na, MgX, ahol X halogn) 9
2.1.1. bra: Reverzibilisen mkd bzis alkalmazsa hidroxilcsoport deprotonlsra 10
2.1.2. bra: Alkoholok reakcija ntrium-hidriddel 10
2.1.3. bra: Alkoholok reakcija ntrium-amiddal 10
2.1.4. bra: Ntrium-N-metilanilid ellltsa N-metil-anilinbl 11
2.1.5. bra: Az alkilezs msodik lpse 11
2.1.1.1. bra: Fenolok O-alkilezse dimetil-szulfttal 11
2.1.1.2. bra: Dimetil-szulft hidrolzise vizes-lgos kzegben 12
2.1.2.1. bra: A pirokatechin O-alkilezse 12
2.1.2.2. bra: Az izoeugenol O-alkilezse a tofisopam szintzis kezd lpsben 13
2.1.2.3. bra: Az 5-klr-szalicilsav O-alkilezse (interaktv animci) 13
2.1.2.4. bra: Az ipriflavone ellltsnak zrlpse 14
2.1.2.5. bra: A pantoprazole ellltsnak kezd lpse 14
2.1.2.6. bra: A bencyclane-szintzis alkilezsi lpse 15
2.1.3.1. bra: A |-blokkol hats ariloxipropanol-aminok ltalnos kplete 15
2.1.3.2. bra: A glicidil-terek szintzise 15
2.1.3.3. bra: Az epiklrhidrines alkilezsi reakci mechanizmusa 15
2.2.1.1. bra: Primer aminok ellltsa Gabriel-szintzissel 16
2.2.1.2. bra: A ftalilcsoport eltvoltsa hidrazinnal trtn melegtssel 16
2.2.1.3. bra: A ticlopidine s clopidogrel hatanyagok szerkezete 17
2.2.1.4. bra: A ticlopidine s clopidogrel intermedierjnek ellltsa 17
2.2.1.5. bra: A losartan intermedierjnek ellltsa 18
2.2.1.6. bra: 4-Brm-benzilamin ellltsa 18
2.2.1.7. bra: Primer amin ellltsa nitrilek redukcijval 18
2.2.1.8. bra: A karbonsav-nitrilek redukcijakor lehetsges mellkreakcik 19
2.2.1.9. bra: A primer aminok diszproporcionldsa a katalitikus hidrognezs krlmnyei kztt
19
2.2.2.1. bra: A 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-metil-etil-amin ellltsa 19
2.2.2.2. bra: Tetrabutilammnium-hidroxid 20
2.2.2.3. bra: A [2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-metil-amin ellltsa one pot-mdszerrel 20
2.2.2.4. bra: Az L-valin-benzilszter N-alkilezse 4-(brmmetil)bifenil-2-karbonitrillel 21
2.2.2.5. bra: Az L-valin-benzilszter N-alkilezse 4-brm-benzil-bromiddal 21
2.2.3.1. bra: Salmeterol ellltsa egymst kvet O- s N-alkilezssel 22
2.2.3.2. bra: A salmeterol intermedierjnek ellltsa egymst kvet O- s N-alkilezssel 22
2.3.1. bra: A 2-benzilamino-4-klr-5-szulfamoil-benzoesav ellltsa 23
2.3.1.1. bra: A fentiazinszrmazkok ltalnos kplete 23
2.3.1.2. bra: Difenil-amin ellltsa Ullmann-reakcival 23
2.3.1.3. bra: Az N-fenil-3-metoxianilin rezorcinbl kiindul szintzise 24
2.3.1.4. bra: A rezorcin tautomer egyenslyi formi 24
2.3.1.5. bra: A 3-(fenilamino)fenol rezorcinbl kiindul szintzisnek magyarzata 24
2.3.2.1. bra: A fentiazinok aroms gyrjhez s a nitrognhez kapcsold leggyakoribb
helyettestk. A kpletek alatt a hatanyagok nemzetkzi szabadnevt adtuk meg. 25
2.3.2.2. bra: A fentiazin nitrognjnek aktivlsa deprotonlssal 26
2.3.2.3. bra: A 2-klr-alkil-aminok ellltsa 26
2.3.2.4. bra: Az N,N-dimetil-2-klr-etil-amin felszabadtsa ssavas sjbl 26
2.3.2.5. bra: A 3-dimetilamino-2-klr-propnnal vgzett alkilezsi reakci 27
2.3.2.6. bra: O-Alkilezs in situ ellltott aziridnium-kloriddal 27
2.3.2.7. bra: Hrom sznatomos oldallnc kiptse 27
2.3.2.8. bra: Az 1-brm-3-klr-propn ellltsa 27
2.3.2.9. bra: Piperazin-egysget tartalmaz oldallnc kiptse 28
2.3.2.10. bra: A levomepromazine kplete 28
2.3.2.11. bra: A mepromazine ellltsa 28
2.3.2.12. bra: A mepromazine rossz izomerjnek lebontsa 29
2.4.1. bra: N-alkilezs oxirnokkal 29
2.4.2. bra: Ariloxi-propanol-aminok ellltsa 29
2.5.1.1. bra: Tiofenolok S-alkilezse 30
2.5.2.1. bra: Nhny H
2
-receptor antagonista kplete 30
2.5.2.2. bra: A cimetidine intermedierjnek ellltsa 31
2.5.2.3. bra: A 2-(4-(merkaptometil)tiazol-2-il)guanidin ellltsa one-pot mdszerrel 31
2.5.2.4. bra: A merkaptometil-tiazol-szrmzk S-alkilezse 32
2.5.2.5. bra: A cimetidine vgcsoportjnak ellltsa 32
2.5.2.6. bra: A tetramisole s intermedierjnek ellltsa 33
2.5.2.7. bra: A dilthiazem intermedierjnek ellltsa 33
2.6.1. bra: A CH-savas vegyletek deprotonlsa 33
2.6.1.1. bra: A |-etil-valerolakton ellltsa 34
2.6.1.2. bra: A phenobarbital intermedierjnek ellltsa 35
2.6.2.1. bra: A 3,4-dimetoxifenilecetsav-nitril C-alkilezse vzmentes kzegben 35
2.6.2.2. bra: 3,4-Dimetoxifenilecetsav-nitril C-alkilezse fzistranszfer-katalitikus krlmnyek
kztt 35
2.6.2.3. bra: C-alkilezskor gyakran hasznlt fzistranszfer-kataliztorok 36
3.1. bra: Az acilezszerek ltalnos kplete 37
3.1.1. bra: Az N-acilezs mechanizmusa 37
3.1.2. bra: A dilthiazem intermedierjnek ellltsa N-acilezssel 37
3.1.3. bra: A drotaverine intermedierjnek ellltsa 38
3.1.4. bra: A cimetidine ellltsnak zrlpse 38
3.1.5. bra: A homoamin N-acetilezse 38
3.2.1. bra: A SchottenBaumann-acilezs 39
3.3.1. bra: A dietil-2-fenilmalont ellltsa Claisen-kondenzcival 39
3.3.2. bra: Az acetecetszter szintzise 40
3.3.3. bra: A selegiline intermedierjnek ellltsa 40
3.4.1. bra: Az adipinsav dietilszternek Dieckmann-kondenzcija 40
3.4.2. bra: Spiroketo-szrmazk ellltsa 41
3.4.3. bra: N-Benzil-4-piperidon szintzise Dieckmann-kondenzcival 42
3.4.4. bra: Az N-etoxikarboniletil-N-benzil-|-alanin-etil-szter ellltsa 42
3.4.5. bra: Az akrilsavszter elektroneltolodsai 42
3.4.2.1. bra: A Braun-fle lebonts 43
3.4.2.2. bra: Az alkil-bromid lehasadsa a Braun-fle lebontsi folyamatban 43
3.4.2.3. bra: A Braun-fle lebonts zrlpse 43
3.4.3.1. bra: N-Benzil-4-piperidinon debenzilezse 43
3.4.3.2. bra: A fluoxetine szintzis intermedierjnek debenzilezse klrhangyasav-szter segtsgvel
44
3.5.1. bra: Az O-acetil-szalicilsav ellltsa (X = Cl, OC(O)CH
3
) 44
4.2.1. bra: A Mannich-reakci brutt egyenlete 45
4.2.2. bra: Fluoxetine intermedierjnek ellltsa 45
4.2.3. bra: Az imnium-ion kpzdse 45
4.2.4. bra: Az acetofenon reakcija az imnium-ionnal 46
4.3.1. bra: A PerkinKnoevenage-kondenzci 46
4.3.2. bra: A PerkinKnoevenagel-fahjsavszintzis 47
4.4.1. bra: Nitrosztirolok ellltsa 47
4.4.2. bra: A ticlopidine intermedierjnek ellltsa 47
4.4.3. bra: Benzil-metil-keton szrmazkok ellltsa 47
4.5.1.1. bra: Az atorvastatin intermedierjnek ellltsa 48
4.5.2.1. bra: A rosuvastatin szintzisnek els lpse 48
4.5.3.1. bra: A nifedipine ellltsa 49
4.6.1. bra: Darzens-reakci 49
4.6.2. bra: A Darzens-reakci mechaizmusa 49
4.6.3. bra: Az -halognezett szterek s ntrium-metilt lehetsges reakcii (interaktv animci) 50
4.6.1.1. bra: A dilthiazem intermedier ellltsa 50
4.6.2.1. bra: Methyldopa intermedierjnek ellltsa Darzens-reakcival 51
4.7.1. bra: Strecker-szintzis 51
4.7.2. bra: A Strecker-szintzis reacilpsei 52
4.7.3. bra: A hidrogn-cianid addcija karbonilcsoportra 52
4.7.1.1. bra: Ntrium-cianid megsemmistse formaldehiddel lgos kzegben 52
4.7.1.2. bra: Ntrium-cianid oxidlsa ntrium-hipoklorittal 52
4.7.2.1. bra: Fenilglicinek ellltsa 53
4.7.2.2. bra: A 3,4-dihidroxi-L-fenilalanin (L-dopa) szerkezete 53
4.8.1. bra: A Wittig-reakci brutt reakciegyenlete 53
4.8.1.1. bra: A foszfor-ilid, illetve foszforn kialaktsa Wittig-reakcihoz 54
4.8.1.2. bra: A Wittig-reakci 54
4.8.2.1. bra: Foszfont tpus reagens ellltsa 54
4.8.2.2. bra: A WittigHorner-reakci 55
4.8.2.3. bra: A 4-benzilidn-piperidin ellltsa 55
4.9.1. bra: Stobbe-kondenzci 56
4.9.2. bra: A Stobbe-kondenzci rszlpsei 56
4.9.3. bra: A sertraline szintzisnek kezdlpse 56
5.1. bra: A Vilsmeier-formilezs reakciegyenlete (X = -OR, -NR
2
) 58
5.2. bra: A Vilsmeier-formilezs mechanizmusa 58
5.3. bra: Veratrumaldehid ellltsa 59
6.1. bra: A BischlerNapieralski-gyrzrs brutt reakciegyenlete 60
6.2. bra: A BischlerNapieralski-reakci mechanizmusa 60
6.1.1. bra: A papaverine szintzise 61
6.2.1. bra: A drotaverine ellltsa 61
6.3.1. bra: A vinpocetine intermedierjnek ellltsa 62
7.1.1. bra: Aroms brmvegyletek ellltsa diazotlssal 63
7.1.2. bra: Az aroms diazniumsk rezonancia-hatrszerkezetei 63
7.1.3. bra: A Sandmeyer-reakci felttelezett mechanizmusa 63
7.1.4. bra: A 3-brm-benzotrifluorid ellltsa 64
7.1.5. bra: A 2-brm-4-metilbenzoesav ellltsa 65
7.2.1. bra: Aroms brmvegyletek ellltsa direkt halognezssel 65
7.2.2. bra: Az aroms brmozs mechanizmusa 65
7.2.3. bra: Az anizol brmozsa 65
7.2.4. bra: Hidrognbromid oxidcija brmm 66
7.2.5. bra: Aroms vegyletek brmozsa tetrabutilammnium-peroxidiszulft jelenltben (R= Me,
R= -OMe, -CH
2
Cl, -NHAc) 66
7.3.1. bra: Aril-metil-ketonok brmozsa az oldallncban 66
7.3.2. bra: o-Hidrognt tartalmaz oxovegyletek brmozsa savas kzegben 66
7.3.3. bra: Oxovegylet brmozsa bzikus kataliztor jelenltben 67
7.3.4. bra: A 4-nitro-acetofenon brmozsa 67
7.3.5. bra: A chloramphenicol prekurzornak ellltsa brmozssal s hidroximetilezssel 68
7.3.6. bra: MeerweinPonndorfVerley-redukci 68
7.3.7. bra: A chloramphenicol (S,S)-acetilaminodiol intermedierjnek oxidcija brm s klium-
bromt keverkvel 68
8.1. bra: C
1
-C
3
komponensek bevezetsre alkalmas reagensek 70
8.1.1 bra: Gyrs acetl kpzse formaldehidbl 70
8.1.2. bra: A formaldehid hatrszerkezetei 70
8.1.3. bra: A formaldehid protonldsa savas kzegben s a nukleofil tmadsa 70
8.2.1. bra: A klrmetilezs brutt reakciegyenlete 71
8.2.2. bra: A klrmetilezs mechanizmusa 71
8.2.3. bra: A klrmetilzs sorn gyakran alkalmazott szubsztrtumok 71
8.2.4. bra: A bisz(klrmetil)ter kpzdse formaldehidbl 72
8.2.1.1. bra: A ticlopidine ellltsnak kezd lpse 72
8.2.1.2. bra: A papaverine s a drotaverine ellltsnak kezd lpse 73
8.2.1.3. bra: sszekapcsolt szrmazkok kpzdse a klrmetilezsi reakciban 73
8.2.1.4. bra: A FriedelCrafts-fle reagens kpzdse 74
8.2.1.5. bra: A terbinafine szintzisnek els lpse s a vgtermk-hatanyag kplete 74
8.3.1.1. bra: A hidroximetilezs brutt reakciegyenlete 75
8.3.1.2. bra: A cimetidine kplete 75
8.3.1.3. bra: Az 5-metilimidazol ellltsa 76
8.3.1.4. bra: Az 5-metil-1H-imidazol hidroximetilezse 76
8.3.1.5. bra: Az omeprazole hidroximetilezse 77
8.3.2.1. bra: Az aminometilezs brutt reakciegyenlete 77
8.3.2.2. bra: Aminometilezs savas kzegben 77
8.3.2.3. bra: Aminometilezs nemaroms sznatomon 78
8.3.2.4. bra: Az aminokarbinol kpzdse 78
8.3.2.5. bra: A fenol aminometilezse 78
8.3.2.6. bra: A p-krezol aminometilezse 78
8.3.3.1. bra: A PictetSpengler-reakci 79
8.3.3.2. bra: A PictetSpengler-gyrzrs mechanizmusa 79
8.3.3.3. bra: A tetrahidrotienopiridin ellltsa 79
8.3.3.4. bra: A clopidogrel ellltsnak zrlpse 80
8.3.3.5. bra: A hydrochlorothiazide ellltsnak zrlpse 80
9.1. bra: Egy dipeptid szerkezete 81
9.1.1. bra: A vdett aminosavak jellse 81
9.2.1. bra: Lineris peptidszintzis 82
9.2.2. bra: A konvergens peptidszintzis 82
9.2.3. bra: A Merrifield-fle peptidszintzis 82
9.3.1.1. bra: A ftalilcsoport kplete 83
9.3.1.2. bra: Az aminocsoport vdse ftalilcsoporttal 83
9.3.1.3. bra: A ftalil vdcsoport eltvoltsa 83
9.3.1.4. bra: Az aminocsoport vdse formilcsoporttal 84
9.3.1.5. bra: Az aminocsoport vdse trifluoracetil-csoporttal 84
9.3.1.6. bra: Az aminocsoport vdse Z-csoporttal 84
9.3.1.7. bra: Klrhangyasav-benzilszter ellltsa 84
9.3.1.8. bra: A Z-csoport eltvoltsa hidrognezssel 85
9.3.1.9. bra: A Z-csoport eltvoltsa hidrolzissel 85
9.3.1.10. bra: Az aminocsoport vdse Boc-csoporttal 85
9.3.1.11. bra: Az aminocsoport vdse skpzssel 85
9.3.2.1. bra: A karboxilcsoport vdse direkt szterestssel 86
9.3.2.2. bra: szterests tionil-klorid jelenltben 86
9.3.2.3. bra: A terc-butilszter ksztse 86
9.3.2.4. bra: N-vdett aminosav benzilszternek ellltsa 87
9.3.3.1. bra: A karboxilcsoport aktivlsa sav-klorid kpzsvel 87
9.3.3.2. bra: A dimetiliminometiln-klorid kpzdse 87
9.3.3.3. bra: Az N-vdett aminosav-azid ellltsa 87
9.3.3.4. bra: Leuchs-anhidrid kpzse foszgnnel 88
9.3.3.5. bra: Leuchs-anhidrid ellltsa trifoszgnnel 88
9.3.3.6. bra: A karboxilcsoport aktivlsa diciklohexil-karbodiimid alkalmazsval 88
9.3.3.7. bra: Savkloridkpzs o-klr-vinilterrel 89
9.3.3.8. bra: Aktv szter ellltsa etoxi-acetilnnel 89
9.3.3.9. bra: Dipeptidkpzs aktv szter alkalmazsval 89
9.3.4.1. bra: Az aminocsoport aktvlsa izociant-kpzssel 89
9.3.4.2. bra: Dipeptid ellltsa izociant alkalmazsval 90
9.3.4.3. bra: A peptidszintzisekben hasznlatos nhny vd- s aktvlcsoport (interaktv
animci) 90
9.4.1. bra: Az aspartam szerkezeti kplete 90
9.4.2. bra: Az aspartam ipari ellltsa 90
9.4.3. bra: Az aspartam ellltsa enzimes eljrssal 91
10.1. bra: A ltium-alumnium-hidriddel reduklhat vegyletek s a keletkez f termkek 92
10.1.1. bra: A ltium-alumnium-hidrid ellltsa (a), hbomlsa (b) s bomlsa prtikus
oldszerekben (c) 93
10.1.2. bra: Zsilipes adagoltlcsr LiAlH
4
adagolshoz 93
10.1.1. Tblzat: A LiAlH
4
ter tpus oldszerekben kszlt oldatainak maximlis tmnysge 94
10.1.3. bra: Karbonilcsoport redukcija LiAlH
4
reagenssel 94
10.1.3.1. bra: 11-Dehidro-tesztoszteron-3-enol-etilter ellltsa 96
10.1.3.2. bra: Az A-vitamin-szintzis zrlpse 96
10.1.3.3. bra: Primer aminok ellltsa savamidok s nitrilek ltium-alumnium-hidrides
redukcijval 97
10.1.3.4. bra: A homoamin (R = Me) s a 2-(3,4-dietoxifenil)etil-amin (R = Et) intermedierek
ellltsa a megfelel nitrilek ltium-alumnium-hidrides redukcijval. 97
10.1.3.5. bra: Egy pirrolidinoindol-szrmazk vdcsoportjnak talaktsa ltium-alumnium-
hidriddel 97
10.1.3.6. bra 1-Aril-2-nitropropnek redukcija ltium-alumnium-hidriddel 97
10.2.1. bra: A ntrium-borohidrid ellltsa s hidrolitikus reakcii. 98
10.2.1.1. bra: Karbonilvegyletek redukcija ntrium-borohidriddel 98
10.2.2.1. bra: Pregnn-3,11,20-trion szelektv redukcija ntrium-borohidriddel 99
10.2.2.2. Salbutamol ellltsa a megfelel oxovegyletbl ktredukcis lpsben 99
10.2.2.3. bra: A clemastine intermedierjnek szintzise hagyomnyos ton 100
10.2.2.4. bra: Clemastine intermedier ellltsa fmorganikus ton 100
10.2.2.5. bra: A gemifloxacin oldallnc szintzisnek rszlete (Boc: terc-butoxikarbonil vdcsoport)
100
10.3.1. bra: Az alumnium-triizopropilt ellltsa 101
10.3.2. bra: A MeerweinPondorfVerley-redukci mechanizmusnak vzlata 101
10.3.3. bra: A MeerweinPondorfVerley-redukci brutt reakciegyenlete 101
10.3.2.1. bra: |-hidroxi-vajsav-etilszter ellltsa MeerweinPonndorfVerley-redukcival 102
10.3.2.2. bra: A chloramphenicol aminoketon intermedierjnek redukcija 103
10.4.1. bra: DIBAL-H ellltsa 103
10.4.2.1. bra: Karbonilvegyletek redukcija DIBAL-H reagenssel 104
10.4.2.2. bra: Benzaldehid redukcija DIBAL-H reagenssel 105
10.4.3.1. Gyrbe zrt tioszter szelektv redukcija DIBAL-H reagenssel 105
10.4.3.2. bra: |-Hidroxi-ketonok sztereoszelektv redukcija DIBAL-H reagenssel 105
10.4.3.3. bra: Karbonsavak s szterek szelektv redukcija aldehidekk, illetve alkoholokk 106
10.4.3.4. bra: Prosztaglandin intermedierek ellltsa laktonok DIBAL-H reagenssel vgzett
redukcijval 106
10.4.3.5. bra: Savamid reduktv hastsa DIBAL-H reagenssel 106
10.4.3.6. bra: Savamidok talaktsa tercier aminn DIBAL-H reagenssel magas hmrskleten 106
10.4.3.7. bra: Benzonitril redukcija klnbz hmrskleten klnbz mennyisg DIBAL-H
reagenssel (interaktv animci) 107
10.5.1. bra: Reduktv aminlsi reakci ntrium-cianoborohidriddel 107
10.5.1.1. bra: Androsztn-3,17-dion reduktv aminlsa ntrium-cianoborohidrid segtsgvel 108
10.6.1.1. bra: CBS kataliztor ellltsa (S)-2-(difenil-hidroximetil)pirrolidinbl 108
10.6.1.2. bra: A CBS kataliztor jelenltben vgzett bornos redukcik felttelezett mechanizmusa.
109
10.6.1.3. bra: |-Metil csoportot tartalmaz kataliztor ellltsa 109
10.6.3.1. bra: Ezetimibe intermedier ipari ellltsa CBS-katalizlt reakciban (TBDMS: terc-butil-
dimetilszilil-csoport) 110
10.6.3.2. bra: CBS-katalizlt redukci alkalmazsa optikailag aktv |
2
-receptoragonistk
szintzisben 111
10.6.3.3. bra: A fluoxetine hatanyag-szintzisnek redukcis lpse 112
10.6.3.4. bra: A PGE
2
-szintzis CBS ltal katalizlt redukcis lpse 112
11.1.1. bra: Biolgiailag aktv molekulk kedvez hatst hordoz sztereoizomerjei (pldk) 117
11.3.1. bra: Homo- s heterokirlis dimerek kpzdse R
1
s S
1
enantiomerek keverknek oldatban
vagy olvadkban 119
11.3.2. bra: A transz-permetrinsav egyik homokirlis dimerjnek s az o-aminosavak heterokirlis
dimerjnek szerkezete 119
11.3.2.a bra: A transz-permetrinsav homo- s heterokirlis dimerjnek szerkezete (interaktv
animci) 120
11.3.3. bra: Konglomertum-, racemt- s szilrdoldat-kpz enantiomerkeverkek fzisdiagramjai
121
11.4.1. bra: Konglomertumkpz racm vegylet induklt kristlyostssal vgezhet
rezolvlsnak menete 122
11.4.1.a bra: Konglomertumkpz racm vegylet induklt kristlyostssal vgezhet
rezolvlsnak szemlltetse oldhatsgihromszg-diagramon (interaktv animci). 123
11.4.1.1. bra: Chloramphenicol intermedier rezolvlsa induklt kristlyostssal 123
11.4.1.2. bra: Az 1-metil-benzilalkohol 3,5-dinitrobenzoesavas szternek olvadspontadatai 124
11.5.1. bra: Az R
1
,S
1
racm anyag s az R
2
vagy S
2
rezolvlszer klcsnhatsaiban keletkez
diasztereomerek s ezek izomriaviszonyai 125
11.5.2. bra: A rezolvls s fordtott rezolvls reakcielegyei 126
11.5.2.1. bra: A kinetikus rezolvls egyenletei (D,L: racemt, R: rezolvl gens, E: kirlis
kataliztor vagy enzim, A: akirlis reagens) 127
11.5.2.2. bra: A kinetikus rezolvls sorn keletkez diasztereomerek konverziid diagramja s a t
id utn megszaktott reakciban elrhet diasztereomer felesleg (de) 127
11.5.2.3. bra: Racm 3-amino-3-fenilpropionsav-butilszter enzimatikus rezolvlsa 128
11.5.2.4. bra: Racm cisz-4-benziloxi-2,3-epoxibutanol enzimatikus rezolvlsa (R = Me, Et vagy
Pr) 128
11.5.4.1. bra: A kovalens diasztereomer kpzses rezolvls folyamata 129
11.5.4.2. bra: A captopril hatanyag s intermedier szintzise kovalens diasztereomer kpzssel 129
11.5.5.1. bra: Racm 1-feniletanol savas karakter szrmazkk alaktsa ftlsavanhidriddel 130
11.5.5.2. bra: Az 1-fenilglicin savas s bzikus szrmazkai 130
11.5.6.1. bra: Diasztereomers-pr kpzse ekvivalens mdszerrel 131
11.5.6.2. bra: Flekvivalens rezolvlsi mdszerek 131
11.5.6.3. bra: Kt oldszer fzis rezolvls 132
11.5.7.1. bra: Rezolvlszerek racmbzisokhoz 132
11.5.7.2. bra: Rezolvlszerek racmsavakhoz 133
11.5.8.1. bra: A diasztereomers-kpzses rezolvls oldhatsgihromszg-diagramja s
olvadspont-sszettel diagramja 136
11.5.8.2. bra: Rezolvlhatsg becslse DSC-diagram alapjn 136
11.5.8.3. bra: A diasztereomers-kpzses rezolvls egyenslyi modellje s az ebbl levezetett
egyenlet a rezolvlhatsg szmtsra 137
11.5.8.4. bra: A diasztereomers-kpzses rezolvls f lpsei 138
11.5.9.1. bra: Konglomertumkpz enantiomerkeverk tkristlyostsnak vrhat eredmnye a
kiindulsi sszettel fggvnyben (interaktv animci) 139
11.5.9.2. bra: Racemtkpz enantiomerkeverkek tkristlyostsnak vrhat eredmnye a
kiindulsi enantiomer-sszettel fggvnyben (interaktv animci) 139
11.5.9.3. bra: Konglomertumkpz enantiomerkeverk tiszttsa tbbszri tkristlyostssal
(interaktv animci) 140
11.5.9.4. bra: A racemtkpz tofisopam-enantiomer dstsa tkristlyostssal 140
11.5.9.5. bra: Dilthiazem hidroklorid tiszttsa tkristlyostssal 141
11.5.9.6. bra: Racemtok konglomertumm alaktsa szterestssel 141
11.5.9.7. bra: A Corey-lakon s a transz-krizantmsav enantiomerkeverkek tiszttsa oldszermentes
kristlyostssal 142
11.5.9.8. bra: A tisercin konglomertu kpz enantiomerkeverk tiszttsa szelektv kicsapssal 142
11.5.9.9. bra: Racemtkpz anyagok szelektv kicsapsnak jellegzetes lefutsa. A kicsapott (ee
I
) s
a szrletben marad (ee
II
) anyag enantiomertisztasga a kiindulsi enantiomer-sszettel (ee
0
)
fggvnyben (interaktv animci) 143
11.5.9.10. bra: A 2-fenilgicin enantiomerkeverk tiszttsa szelektv kicsapssal 143
11.5.9.11. bra: Az o-amino-fenilacetonitril tiszttsa szelektv felszabadts s extrakci mdszervel
143
11.5.9.12. bra: Racm aminodiol-hidroklorid regenerlsa kiszssal 144
11.5.9.13. bra: Az (S)-aminonitril izomer dstsa kiszssal 144
11.5.10.1. bra: A methyldopa aminonitril intermedierjnek rezolvlsa 144
11.5.10.2. bra: A chloramphenicol-gyrts (R,R)-aminodiol intermedierje s a rezolvlshoz hasznlt
R-sav 145
11.5.10.3. bra: A selegiline s intermedierjnek rezolvlsa borksavval 146
11.5.10.4. bra: A tetramisole rezolvlsa 146
11.5.10.5. bra: A racm fenil-glicin szintzise s rezolvlhat bzikus s savas karakter
intermedierjei 147
11.5.10.6. bra: A 2-fenil-glicin rezolvlsa (+)-kmforszulfonsavval 147
11.5.10.7. bra: Fenil-alanin rezolvlsa 148
11.5.10.8. bra: Aszparagin rezolvlsa O,O-dibenzoil-(R,R)-borksavval 149
11.5.10.9. bra: A cisz-2-hidroxi-ciklopentenil-ecetsav s a savas kzegben belle kpzd n.
Corey-lakton 149
11.5.10.10. bra: A prosztaglandin intermedier (cisz-2-hidroxi-ciklopentenil-ecetsav) rezolvlsa
vizes kzegben 149
11.5.11.1. bra: Racm alkoxi-karbonsavak optikai izomerjeinek elvlasztsa diasztereomer komplex
kpzssel 150
11.5.11.2. bra: Mentol rezolvlsa O,O-dibenzoil-(R,R)-borksav-monohidrttal 150
11.6.1. bra: 2-Fenil-glicin racemizcija lgos oldatban 151
11.6.2. bra: Az 1-metil-benzilklorid racemizcija Lewis-sav jelenltben 151
11.6.3. bra: Transz-krizantmsav-etilszter gyks izomerizcija 152
11.6.4. bra: o-Aminosav-nitrilek racemizcija a Strecker-szintzis krlmnyei kztt 152
11.6.5. bra: Az (S,S)-aminodiol racemizlsa oxidci s jbli MeerweinPonndorfVerley (MPV)
-redukci tjn 153
11.7.1.1. bra: A dinamikus kinetikus rezolvls reakcirendszere 153
11.7.1.2. bra: N-Acetilezett |-keto-o-aminosav-szter dinamikus kinetikus rezolvlsa homogn
katalitikus redukcival 154
11.7.1.3. bra: Ibuprofen-etoxietilszter dinamikus kinetikus rezolvlsa 154
11.7.2.1. bra: Fenil-glicin-etilszter msodrend aszimmetrikus transzformcija (R,R)-borksavval
155
11.7.2.2. bra: A chlorocid aminoketon intermedierjnek msodrend aszimmetrikus transzformcija
156
12.1.1. bra: A fm-szn kts polarizltsga s pillratomjainak tulajdonsgai 159
12.1.2. bra: A ciklopropil-difenilmetil-klium s 4,4-difenilbut-3-enil-magnzium-bromid szerkezete
159
12.1.3. bra: Acetofenon reakcija fenil-magnzium-bromiddal s fenilalkli reagensekkel (interaktv
animci) 160
12.1.4. bra: Az etil-magnzium-klorid reaktivitsnak mdostsa crium-kloriddal 160
12.2.1.1. bra: A butil-ltium hexamer szerkezete hexnos oldatban (R = -C
3
H
7
) 161
12.2.1.2. bra: Butil-ltium asszocitumok tetrahidrofurnban( interaktv animci) 161
12.2.1.3. bra: A Schlenk-egyensly 162
12.2.1.4. bra: Kt- s hromfog, tercier amin tpus komplexnsok 162
12.2.1.5. bra: A butil-ltium TMEDA s PMDTA komplexnsokkal kpzett asszocitumai 162
12.2.2.1. bra: A LiC-KOR szuperbzis kpzdse 163
12.2.2.2 bra: Nem fmorganikus szuperbzisok, a LiDA-KOR s LiTMP-KOR 163
12.2.2.3. bra: Benzol metalllsa klnbz reagensekkel (interaktv animci) 164
12.3.1.1. bra: Polris fmorganikus vegyletek ellltsa a reduktv helyettests mdszervel 164
12.3.1.2. bra: A fontosabb mellkreakcik halognvegyletek s alklifm reakcijban 164
12.3.1.3. bra: Naftalinnal, antracnnel, di-terc-butil-difenillel kpzett fmkomplexek 165
12.3.1.4. bra: Butil-ltium ellltsa s a ltium regenerlsa 166
12.3.1.5. bra: A butil-ltium izomerek bomlsi reakcii 166
12.3.1.6. bra: Butil-ltium-oldat tartalmnak meghatrozsa ketts titrlssal 167
12.3.1.7. bra: A Grignard-reagens ellltsa metil-jodid segdreagenssel 168
12.3.2.1. bra: Polris fmorganikus vegyletek ellltsa kicserlses mdszerrel (X= halogn,
hidrogn, kalkogn, szn; R s R= alkil-, arilcsoport, M = alklifm) 169
12.3.2.2. bra: Fenil-ltium ellltsa brmbenzolbl 169
12.3.2.3. bra: A halogn fm kicserls lehetsges mellkreakcii; a fenil-ltium ilyen tpus
ellltsnl vrhat mellktermkek szerkezete 169
12.3.2.4. bra: Brm/ltium kicserlsi reakci kt ekvivalens terc-butil-ltiummal 170
12.3.2.5. bra: A terbinafine szerkezete s 3,3-dimetilbutinil-ltium intermedierjnek ellltsa 170
12.4.1. bra: Az irnytott metallls felttelezett tmeneti llapotnak vzlata 171
12.4.2. bra: Az irnytott metalllsok tpusai 171
12.4.3. bra: Az irnytott metallls menete. Az 14 szmok a szvegben lv magyarzat
sorszmra utalnak 172
12.4.4. bra: Meticillin intermedier ellltsa irnytott metalllssal 174
12.4.5. bra: Kardiovaszkulris hats 5,6-dialkoxi-1H-kinolin-2,4-dion intermedierjnek ellltsa
ltilssal 174
12.4.6. bra: Ellipticine intermedierek ellltsa polris fmorganikus reagensek segtsgvel 175
12.4.1.1. bra: Az N-pivaloil-2-(3-metoxifenil)etilamin ltilsa klnbz reagensekkel (interaktv
animci) 175
12.4.1.2. bra: Az 1-(4-metoxifenil)pirrol regioszelektv ltilsa klnbz komplexnsok
jelenltben (interaktv animci) 176
12.4.2.1. bra: Az 1-(2-hidroximetilfenil)pirrol metalllsa klnbz reagensekkel s a tvirnytott
metallls felhasznlsa klcium hztartst befolysol hatanyagok szintzisben (interaktv
animci) 176
12.4.2.2. bra: A 3,3-dimetoxi-2-(N,N-dietilkarbamoiloxi)bifenil LDA ltal inicilt trendezdse
177
12.5.1. bra: A 2-hidroxietil-1-metilpirrol ellltsa irnytott metalllssal 177
12.5.2. bra: 2-Hidroximetil-1-metilpirrol ellltsa klrmetilezses mdszerrel 177
12.5.3. bra: Ticlopidine intermedier ellltsa fmorganikus ton 178
12.5.4. bra: A 3-hidroxietil-tiofn ellltsa fmorganikus mdszerrel 178
12.5.5. A |-ltio-tiofn talakulsa o-litio-tiofnn, intermolekulris transzmetalllsi folyamatban (a
csillag a 3-brm-tiofn heteroaroms gyrjt jelli) 178
12.6.1. bra: A toluol disszocicija s nhny vegylet pK
a
-rtke 179
12.6.2. bra: Nhny szubsztitult benzolgyrs hidrognjeinek kinetikus savassga 180
12.6.1.1. bra: A hidratropasav ellltsa etil-benzol metalllsval (interaktv animci) 180
12.6.2.1. bra: Az ibuprofen szuperbzisos metalllsi reakcikon alapul szintzise (interaktv
animci) 181
12.6.2.2. bra: A 4-metil-benzilklium s a 4-etil-benzilklium reakcija izopropil-bromiddal 181
12.6.3.1. bra: A tamoxifene ellltsa fmorganikus ton 182
12.7.1.1. bra: Polris fmorganikus vegylet reakcija szn-dioxiddal 183
12.7.1.2. bra: Polris fmorganikus vegyletek reakcija sav-kloridokkal 185
12.7.1.3. bra: Polris fmorganikus vegylet s klrhangyasav-etilszter reakcija 185
12.7.1.4. bra: A 3-ltio-2-metoxipiridin reakcija metil-formittal 185
12.7.1.5. bra: Ltiumorganikus vegylet acilezse metil-acetttal s az enoltkpz mellkreakci 186
12.7.1.6. bra: Polris fmorganikus vegylet reakcija N,N-dimetil-formamiddal 186
12.7.2.1. bra: Polris fmorganikus vegylet addcija karbonilcsoportot tartalmaz vegyletre 187
12.7.2.2. bra: Polris fmorganikus vegylet reakcija oxirnnal 187
12.8.1.1. bra: Ltium-diizopropilamid ellltsa butil-ltiummal 188
12.8.1.2. bra: Ltium-diizopropilamid ellltsa fm ltiummal 188
12.8.2.1. bra: A ltium-2,2,6,6-tetrametilpiperidid s a ltium-bisztrimetilszililamid szerkezete 189
12.8.2.2. bra: Bzisok alkalmazsa enoltkpzsnl: deprotonls s nukleofil szubsztitci 189
12.8.3.1. bra: A gemfibrozil izovajsavbl kiindul szintzise 189
12.8.3.2. bra: A gemfibrozil diszterbl kiindul szintzise (R = 3-(2,5-dimetilfeniloxi)propil) 190
12.8.3.3. A simvastatin intermedier ellltsa enoltkpzst kvet metilezssel (TBDMS= terc-
butil-dimetilszilil) 190
12.9.1. bra: Trifenilmetn reakcija butil-ltiummal, a tetrahidrofurn vzmentessgnek ellenrzsre
191
13.1.1. bra: A keresztkapcsolsi reakcik ltalnos egyenlete 195
13.1.2. bra: A keresztkapcsolsi reakcik mechanizmusa 195
13.1.1.1. bra: A Suzuki-kapcsols (X = halogn, triflt) 197
13.1.1.2. bra: A tri-(3-piridil)boroxin s a 3-piridil-boronsav pinakollal kpzett szternek ellltsa
197
13.1.1.3. bra: Miyaura-mdszer boronsav-szterek ellltsra (X = halogn, dppf = 1,1'-
bis(diphenylphosphino)ferrocene, szerkezete a 13.3.1.3. brn lthat) 198
13.1.1.4. bra: A Suzuki-kapcsolsi reakciban hasznlt kataliztorok 198
13.1.1.5. bra: A FibreCat 1032 kataliztor (a fekete kr a polimergyantt jelkpezi) 199
13.1.1.6. bra: Az SPhos s az Alk-MAP ligandumok szerkezete 199
13.1.1.7. bra: A losartan szintzisnek kezdlpse (Tr = tritil) 200
13.1.1.8. bra: A losartan egyik szintzisvltozatnak zr lpse 200
13.1.1.9. bra: A furostifoline szintzisnek kulcslpse 200
13.1.1.10. bra: A valsartan ellltsnak zrlpsei 201
13.1.2.1. bra: A Kharasch-reakci 201
13.1.2.2. bra: Kharasch-kapcsols Grignard-reagenssel 202
13.1.2.3. bra: A 4-terc-butoxi-4-fluorbifenil ellltsa (dppp = 1,3-bis(diphenylphosphino)propane)
202
13.1.2.4. bra: A 2-[3-(4-benziloxifenil)propil]-1,3-dioxoln ellltsa s talaktsa biszulfit
szrmazkk 203
13.1.2.5. bra: A diflunisal ellltsa 203
13.1.3.1. bra: A Negishi-reakci 204
13.1.3.2. bra: Cinkorganikus vegylet ellltsa 2-fluor-3-jdpiridinbl s kapcsolsa 204
13.1.3.3. bra: A 3-tienil-cink-jodid ellltsa Riecke-cink alkalmazsval 204
13.1.3.4. bra: Oxazolgyrt tartalmaz intermedierek ellltsa Negishi-reakcival 205
13.1.3.5. bra: A tamoxifene kulcsintermedierjnek ellltsa Negishi-reakcival 205
13.1.4.1. bra: A Stille-reakci egyenlete 205
13.1.4.2. bra: Sadagols hatsa a Stille-reakciban 206
13.1.4.3. bra: A Stille-reakci alkalmazsa nukleozid ellltsra 207
13.1.4.4. bra: Tienopiridin-szrmazkok kulcsintermedierjnek ellltsa Stille-kapcsolssal 207
13.1.4.5. bra: Risperidone intermedierjnek ellltsa Stille-kapcsolssal 208
13.1.5.1. bra: A Sonogashira-kapcsols egyenlete 208
13.1.5.2. bra: A rzorganikus vegylet kpzdse 208
13.1.5.3. bra: Benzofurn- s indolvzas vegyletek ellltsa Sonogashira-kapcsolssal 209
13.1.5.4. bra: Eniluracil ellltsa 209
13.1.5.5. bra: Terbinafine ellltsa 210
13.1.5.6. bra: A terfenadine intermedier ellltsa 210
13.1.6.1. bra: Az 1-vinilnaftalin ellltsa 210
13.1.6.2. bra: A Hiyama-kapcsols 211
13.1.6.3. bra: A fluormentes Hiyama-kapcsols egyik vltozata 211
13.1.6.4. bra: Heterobiaril-szrmazkok ellltsa Hiyama-kapcsolssal 211
13.2.1. bra: A Heck-reakci egyenlete (X: halogn vagy triflt) 212
13.2.2. bra: A Heck-reakci mechanizmusa 212
13.2.3. bra: A Pd
2
dba
3
kataliztor kplete 213
13.2.4. bra: Aroms klrvegyletek Heck-reakcija Pd
2
dba
3
s P(t-Bu)
3
egyttes alkalmazsval 213
13.2.5. bra: Kondenzlt gyrs izoindolon-szrmazkok ellltsa 214
13.2.6. bra: Egy LTD
4
-antagonista ellltsa 214
13.2.7. bra: A naproxen intermedierjnek ellltsa 215
13.3.1.1. bra: A BuchwaldHartwig-reakci egyenlete 215
13.3.1.2. bra: A BuchwaldHartwig-reakci felttelezett mechanizmusa 216
13.3.1.3. bra: A BINAP- s dppf-ligandumok szerkezete 216
13.3.1.4. bra: A C-N kapcsolsi reakciban gyakran alkalmazott mono- s biszfoszfin-ligandumok
217
13.3.1.5. bra: A Pd 113 szerkezete 217
13.3.1.6. bra: A furopyridine ellltsa 218
13.3.1.7. bra: Aminopiridin-szrmazk ellltsa 219
13.3.1.8. bra: A norastemizole ellltsa 219
13.3.1.9. bra: A mitomycin intermedier ellltsa 219
14.1.1. bra: Dekarboxilezhet o-helyettestett karbonsavszrmazkok 221
14.1.2. bra: Karbonsav-kalciumsk dekarboxilezse 222
14.1.3. bra: Glicidil-szterek hidrolzise s dekarboxilezse 222
14.1.4. bra: o-Nitro-karbonsavak dekarboxilezse 222
14.1.5. bra: Triklrecetsav s trijdecetsav dekarboxilezse 222
14.2.1. bra: Ciklohexanon ellltsa pentn-dikarbonsavbl 223
14.3.1. bra: Az o-aminosavak dekarboxilezse 223
14.4.1. bra: A |-keto-karbonsavak dekarboxilezdse savas, illetve lgos kzegben (interaktv
animci) 224
14.5.1. bra: Aroms karbonsavak dekarboxilezse 224
14.5.2. bra: Hidroxi-benzoesavak termikus dekarboxilezse 224
14.5.3. bra: Szalicilsav savkatalizlt dekarboxilezse 224
14.5.4. bra: Aroms karbonsavak dekarboxilezse bzikus kzegben 225
14.6.1.1. bra: 3-Klr-difenilamin ellltsa dekarboxilezssel 225
14.6.2.1. bra: Nikotinsav ellltsa kinolinbl 225
14.6.3.1. bra: Az N-benzil-4-piperidon ellltsa dekarboxilezssel s a belle kszthet fentanyl
szerkezeti kplete 226
15.1. bra: Aroms aldehidek dekarbonilezse 227
15.1.1. bra: Malonszter-szrmazk ellltsa oxalilecetsav-diszter dekarbonilezsvel 227
15.2.1. bra: Ketonok ellltsa o-hidroxi-karbonsavak dekarbonilezsvel 227
15.2.2. bra: Aceton-dikarbonsav ellltsa citromsavbl 227

Gyógyszerkémiai Alapfolyamatok

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Gyógyszerkémiai Alapfolyamatok

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Szerkesztette:

o a tiszta enantiomerre adott hmrskleten s

You might also like