Szalai Genetika Genomika PDF

GENETIKA S GENOMIKA
Szerkesztette: Szalai Csaba
Szerzk:
1. fejezet: Lszl Valria
2., 3., 4., 6.,7. fejezetek: Tth Sra
5. fejezet: Pap Erna
8., 9.,10.,11.,12.,13.,14. fejezetek: Szalai Csaba
15. fejezet: Falus Andrs s Oberfrank Ferenc
A knyv a Semmelweis Egyetem orvostan-, gygyszersz- s fogorvostan-hallgatk

szmra tartott Genetika s genomika trgy eladsainak s rszben gyakorlatainak
anyagt tartalmazza. A kzpiskolai genetikai s a biokmibl tanult molekulris bio-
lgiai ismeretekre plve a knyv a humngenetiknak leginkbb az orvostudomnyok-
hoz kapcsold rszeit trgyalja bvebben. A 15 fejezet egy rsze orvosi genetikval fog-
lalkozik, de fejezetei ismertetik a genetikai informcitads folyamatt, citogenetikt,
epigenetikt, fejldsgenetikt, onkogenetikt, immungenetikt, populcigenetikt,
evolcigenetikt, illetve a humngenetikbl kintt j tudomnygnak, a humngeno-
miknak az alapismereteit, s alkalmazsait, pldul komplex betegsgek vizsglatban,
farmakogenomikban, nutrigenomikban vagy a genom-krnyezet klcsnhatsnak
tanulmnyozsban. Mivel a genomika a rendszerbiolgiai tudomnyokhoz tartozik, egy
fejezet a rendszerbiolgiai alapfogalmakat ismerteti, szintn orvosbiolgiai, betegsg-
kzpont megkzeltssel. A modern humngenetika s genomika eredmnyei szmos
trsadalmi, jogi s etikai problmt vethetnek fel. Egy fejezet ez utbbiakkal foglalkozik.
Minden fejezet vgn krdsek tallhatk, amelyekkel az olvask ellenrizhetik, hogy
megrtettk, feldolgoztk-e a fejezet ltal kzvettett ismereteket. Mivel e-knyvrl van
sz, bizonyos fogalmak nem kerlnek rszletes ismertetsre, hanem nhol wikipdia-
szeren kapcsolva vannak a vilghln tallhat rszletesebb anyaghoz. A knyvet az
egyetemi hallgatkon kvl mindazok figyelmbe is ajnljuk, akik ignylik, hogy orvos-
genetikai s genomikai ismereteik naprakszek legyenek.
Kulcsszavak: Mitzis, meizis, mutcik, polimorfizmusok, citogenetika, epigenetika,

mendeli rklds, fejldsgenetika, a nem genetikja, ssejtbiolgia, onkogenetika, im-
mungenetika, humngenomika, komplex betegsgek genomikja, genomikai mdszerek,
populcigenetika, evolcigenetika, farmakogenomika, nutrigenetika, gn-krnyezet
klcsnhats, rendszerbiolgia, bioetika.
Typotex Kiad
2013
COPYRIGHT: Falus Andrs, Lszl Valria, Oberfrank Ferenc, Pap Erna, Dr. Szalai
Csaba, Tth Sra, Budapesti Mszaki s Gazdasgtudomnyi Egyetem
Creative Commons NonCommercial-NoDerivs 3.0 (CC BY-NC-ND 3.0)

A szerz nevnek feltntetse mellett nem kereskedelmi cllal szabadon msolhat,
terjeszthet, megjelentethet s eladhat, de nem mdosthat.
Szakmai lektor: Molnr Viktor; Csertex Kutatlaboratrium vezetje
ISBN 978 963 279 185 2

Kszlt a Typotex Kiad gondozsban
Felels vezet: Votisky Zsuzsa
Kszlt a TMOP-4.1.2/A/1-11/1-2011-0079 szm, Konzorcium a biotechnolgia s

bioinformatika aktv tanulsrt cm projekt keretben.
Tartalomjegyzk
1. A genetikai informci tadsa ............................................................................................................. 9

1.1. A sejtciklus s szablyozsa ......................................................................................................... 9
1.1.1. G0G1 tmenet ...................................................................................................................... 10
1.1.2. G1S tmenet, S-fzis ......................................................................................................... 12
1.1.3. G2M tmenet....................................................................................................................... 12
1.1.4. M-fzis..................................................................................................................................... 13
1.1.4.1. A kromoszma szerkezete ................................................................................... 14
1.1.4.2. A sejtmaghrtya eltnse s jrakpzdse ................................................. 16
1.1.4.3. A mitotikus ors felptse s szerepe a mitzisban ................................. 16
1.1.4.4. A metafzisanafzis tmenet ............................................................................ 19
1.1.5. A citokinzis legfontosabb folyamatai ....................................................................... 20
1.1.6. Ellenrzsi pontok ............................................................................................................. 21
1.2. A meizis .......................................................................................................................................... 22
1.2.1. A meizis szakaszai ........................................................................................................... 22
1.2.2. Oogenezis............................................................................................................................... 26
1.2.3. Spermatogenezis ................................................................................................................ 26
1.2.4. Meizis szablyozsa ........................................................................................................ 28
1.3. A fejezethez tartoz krdsek .................................................................................................. 29
2. Mutcik s polimorfizmusok............................................................................................................. 30
2.1. A mutcik csoportostsa ........................................................................................................ 30
2.2. Gnmutcik ................................................................................................................................... 32
2.3. DNS-hibajavts (repair) ............................................................................................................ 37
2.4. Mutagenitsi vizsglatok ............................................................................................................ 39
3. Citogenetika. Kromoszmamutcik ............................................................................................... 41
3.1. Szerkezeti kromoszmamutcik = strukturlis kromoszmaaberrcik ............ 42
3.1.1. Delcik .................................................................................................................................. 42
3.1.2. Duplikcik ........................................................................................................................... 43
3.1.3. Transzlokcik .................................................................................................................... 43
3.1.3.1. Reciprok transzlokcik ....................................................................................... 43
3.1.4. Inverzik ................................................................................................................................ 45
3.1.5. Gyr (ring) kromoszma .............................................................................................. 45
3.1.6 Izokromoszma.................................................................................................................... 46
3.1.7. Dicentrikus kromoszma ................................................................................................ 48
3.1.8. Acentrikus fragment.......................................................................................................... 49
3.2. Szmbeli kromoszmamutcik = numerikus aberrcik ........................................... 49
3.2.1. Euploid kromoszmamutcik ..................................................................................... 49
3.2.2. Aneuploid kromoszmaaberrcik ............................................................................. 50
3.2.3. A leggyakoribb szmbeli kromoszma-rendellenessgek ................................. 51
Szalai Csaba (szerk.) www.interkonyv.hu

4 Genetika s genomika
3.2.3.1. 21-es triszmia ......................................................................................................... 52

3.2.3.2. 13-as triszmia ......................................................................................................... 52
3.2.3.3. 18-as triszmia ......................................................................................................... 52
3.2.4. Nemi kromoszmk szmbeli kromoszma-rendellenessgei ........................ 53
3.2.4.1. Turner-szindrma ................................................................................................... 53
3.2.4.2. Klinefelter-szindrma ............................................................................................ 53
3.2.4.3. Triplo X-szindrma ................................................................................................. 53
3.2.4.4. Dupla Y-szindrma, szuper frfi, Jacobs-szindrma .............................. 53
3.3. Uniparentlis diszmia (UPD) ................................................................................................. 54
3.4. Mixoploid mutcik...................................................................................................................... 54
3.4.1. Mozaicizmus ......................................................................................................................... 54
3.4.2. Kimrizmus ........................................................................................................................... 55
4. Epigenetika................................................................................................................................................. 57
4.1. Epigenetikus vltozsok molekulris mdosulsok .................................................... 57
4.1.1. DNS-metilci ...................................................................................................................... 57
4.1.2. CpG mint mutcis forrpont ........................................................................................ 58
4.1.3. Hisztonmdosulsok ......................................................................................................... 58
4.2. Nem-kdol RNS-ek ..................................................................................................................... 59
4.3. Epigenetikus jelensgek ............................................................................................................. 59
4.3.1. X-kromoszma-inaktivci............................................................................................. 59
4.3.2. Genomikus imprinting...................................................................................................... 60
4.3.2.1. Imprintinggel sszefgg betegsgek ............................................................. 61
4.3.2.2. Az imprinting clja .................................................................................................. 62
4.4. Az epigenetikai hatsok jelentsge ...................................................................................... 62
4.5 A fejezethez tartoz krdsek ................................................................................................... 64
5. Mendeli rklds: autoszomlis rklds ................................................................................ 65
5.1. Bevezets.......................................................................................................................................... 65
5.2. Genetikai alapfogalmak, rtelmezsk ................................................................................. 67
5.3. Fogalmak/jelensgek, amelyek befolysoljk/rnyaljk a klasszikus
monognesnek vlt rkldst ................................................................................................. 68
5.4. Autoszomlis dominns rklds ........................................................................................ 71
5.4.1. Az autoszomlis dominns (AD) rklds ltalnos jellemzse ................... 71
5.4.2. Struktrgn mutcija ltal okozott betegsgek ................................................... 72
5.4.2.1. Marfan-szindrma ................................................................................................... 72
5.4.2.2. Osteogenesis imperfecta ....................................................................................... 72
5.4.3. Receptorgn mutcija ltal okozott betegsgek .................................................. 73
5.4.3.1. Achondroplasia ......................................................................................................... 73
5.4.3.2. Familiris hiperkoleszterinmia........................................................................ 73
5.4.3.3. Policiszts vese ........................................................................................................ 73
5.4.4. Jelenleg ismeretlen funkcij fehrjt kdol gn mutcija ........................... 73
5.4.4.1. Huntington Chorea ................................................................................................. 73
5.4.5. Protoonkognek mutcija ............................................................................................ 74
5.4.6. Farmakogenetikai betegsgek....................................................................................... 74
5.4.6.1. Porfiria ......................................................................................................................... 74
5.4.6.2. Malignus hypertermia............................................................................................ 74
5.5. Autoszomlis recesszv rklds ......................................................................................... 74
5.5.1. Az autoszomlis recesszv (AR) rklds ltalnos jellemzse ..................... 74
5.5.2. Enzimoptik ....................................................................................................................... 75
www.interkonyv.hu Szalai Csaba (szerk.)

Tartalomjegyzk 5
5.5.2.1. Fenilketonria........................................................................................................... 75
5.5.2.2. Klasszikus albinizmus ............................................................................................ 75
5.5.2.3. Congenitlis adrenalis hyperplasia................................................................... 76
5.5.2.4. Xeroderma pigmentosum ..................................................................................... 76
5.5.3. Ciszts fibrzis ............................................................................................................................ 76
5.5.4. Hemoglobinoptik ........................................................................................................... 77
5.5.4.1. Sarlsejtes anmia................................................................................................... 77
5.5.4.2. Thalassemik ............................................................................................................. 77
5.6. Gnek s tumorok ......................................................................................................................... 77
5.7. Gnek s gygyszerek ................................................................................................................. 78
5.8. Konklzi ......................................................................................................................................... 79
5.9. Krdsek ........................................................................................................................................... 79
6. A nem szerepe az rkldsben ........................................................................................................ 81
6.1. X-kromoszmhoz kttt rklds ..................................................................................... 81
6.1.1. X-hez kttt dominns (XD) rklds ..................................................................... 81
6.1.2. X-hez kttt recesszv (XR) rklds ....................................................................... 82
6.2. Y-kromoszmhoz kttt (holandrikus) rklds ........................................................ 84
6.3. Nem ltal befolysolt rklds .............................................................................................. 84
6.4. Nemre korltozd rklds ................................................................................................. 84
6.5. Genomilis imprinting ................................................................................................................ 85
6.6. Citoplazmatikus rklds ........................................................................................................ 85
6.6.1. Anyai hats ............................................................................................................................ 85
6.6.2. Mitokondrilis rklds ................................................................................................ 85
6.7. Az X-kromoszma inaktivcija .............................................................................................. 86
7. Biolgiai folyamatok genetikja ......................................................................................................... 88
7.1. Fejldsgenetika............................................................................................................................ 88
7.1.1. Morfognek ........................................................................................................................... 89
7.1.2. Homeobox gnek ................................................................................................................ 89
7.2. A nem genetikja ........................................................................................................................... 89
7.2.1. A hmnem kialakulsa emlskben ............................................................................. 90
7.2.2. A ni nem kialakulsa emlskben ............................................................................. 92
7.3. ssejtbiolgia ................................................................................................................................. 93
7.4. Onkogenetika .................................................................................................................................. 94
7.4.1. Onkognek ............................................................................................................................ 94
7.4.2. Tumorszuppresszor gnek ............................................................................................. 95
7.4.3. Anti-apoptotikus gnek.................................................................................................... 95
7.4.4. Telomerz .............................................................................................................................. 96
7.5. Immungenetika .............................................................................................................................. 96
7.6. A fejezethez tartoz krdsek ................................................................................................100
8. Bevezets a genomikba .....................................................................................................................101
8.1. Genomika .......................................................................................................................................101
8.2. Humn Genom Projekt ..............................................................................................................102
8.3. DNS-szekvenls .........................................................................................................................103
8.4. Rsztvevk a humn genom projektben ............................................................................105
8.5. A HGP nhny eredmnye .......................................................................................................105
8.6. A humn genom varicii ........................................................................................................107
8.7. Junk DNS a humn genomban ............................................................................................110
8.8. Komparatv genomika ...............................................................................................................112

8.9. Irodalom .........................................................................................................................................113

8.10. Fejezethez tartoz krdsek ................................................................................................114
9. A komplex betegsgek genomikai megkzeltse .....................................................................116
9.1. Komplex betegsgek ltalnos jellemzi ...........................................................................116
9.2. Krnyezeti tnyezk ..................................................................................................................117
9.3. Mirt fontos kutatni a multifaktorilis betegsgek genomikai httert? ..............117
9.4. rklds bizonytsa ...............................................................................................................118
9.5. Az rkld hnyad szmtsa ..............................................................................................119
9.6. Multifaktorilis betegsgek genomikai htternek tisztzst nehezt jellemzk
.............................................................................................................................................................119
9.7. Genomikai mdszerek fejldse, nehzsgek ..................................................................121
9.8. Ritka varicik problmja .....................................................................................................122
9.9. Epigenetikai problmk ...........................................................................................................123
9.10. A genom vletlenszer viselkedse...................................................................................123
9.11. Statisztikai problmk ............................................................................................................123
9.12. Megoldshoz kzelt utak ...................................................................................................124
9.13. Mirt gyakoribbak manapsg a multifaktorilis betegsgek? ................................125
9.13.1.Takarkosgn-hipotzis ...............................................................................................126
9.13.2. Tisztasghipotzis .........................................................................................................127
9.13.3. Tovbbi elmletek .........................................................................................................128
9.14. Irodalom.......................................................................................................................................129
10. Betegsgek genomikai vizsglati mdszerei ............................................................................131
10.1. Genetikai markerek .................................................................................................................131
10.2. Betegsgek genomikai htternek vizsglati mdszerei ..........................................132
10.2.1. Genetikai varicik szerepnek vizsglata betegsgekben ...........................132
10.2.2. GWAS ..................................................................................................................................134
10.2.3. GWAS-eredmnyek rtkelse .................................................................................135
10.2.4. Parcilis genomszrsek ............................................................................................136
10.2.5. Pozicionlis klnozs ...................................................................................................136
10.2.6. Szemlyre szabott genomika .....................................................................................136
10.2.7. jgenercis szekvenls (NGS) ..............................................................................138
10.2.8. Gnexpresszi-mrs ...................................................................................................138
10.2.9. Egyb mikroarray-alap mdszerek ......................................................................139
10.3. llatmodellek .............................................................................................................................140
10.3.1. llatmodellek elnyei ..................................................................................................140
10.3.2. llatmodellek htrnyai ..............................................................................................141
10.3.3. Ksrleti betegsgmodellek ........................................................................................142
10.4. Irodalom.......................................................................................................................................142
11. Populci- s evolcigenetika .....................................................................................................145
11.1. Populcigenetika ....................................................................................................................145
11.1.1. Mintagyjtsek tpusai.................................................................................................145
11.1.2. Biolgiai minta gyjtse populcigenetikai vizsglatokhoz .......................146
11.1.3. HardyWeinberg-eloszls ..........................................................................................147
11.1.4. Kapcsoltsg s haplotpus ..........................................................................................148
11.1.5. Founder populcik ......................................................................................................151
11.1.6. Asszocicis vizsglatok .............................................................................................152
11.1.7. Kockzatszmts ..........................................................................................................153

Tartalomjegyzk 7
11.2. Evolcigenetika ......................................................................................................................154

11.2.1. A humn genomot forml gn-krnyezet klcsnhatsok .........................154
11.2.2. Genetikai sodrds ........................................................................................................155
11.2.3. Mirt gyakori nhny slyos betegsget okoz mutci? .............................155
11.2.4. Pldk a genomot forml szelekcis hatsokra ..............................................157
12. A genom s a krnyezet klcsnhatsa ......................................................................................160
12.1. Mutcik penetrancija..........................................................................................................160
12.2. Nagy penetrancij mutcik s a krnyezet klcsnhatsa..................................161
12.3. Pldk kis penetrancij mutcik s a krnyezet egymsra hatsra ..............162
12.4. Dohnyzs s a genom klcsnhatsa..............................................................................162
12.4.1. Dohnyzsra val hajlam genomikai httere......................................................163
12.4.2. Dohnyzs s gnek klcsnhatsa betegsghajlamokban...........................165
12.4.3. Dohnyzs-gn klcsnhats multifaktorilis betegsgekben ....................166
12.5. Gn-krnyezet klcsnhats vizsglata a genomikai rban..................................172
12.6. Nutrigenetika s nutrigenomika.........................................................................................176
12.7. A gn-krnyezet klcsnhats vizsglat jvje ............................................................177
12.8. Irodalom.......................................................................................................................................177
12.9. A fejezethez kapcsold krdsek .....................................................................................179
13. Farmakogenomika ..............................................................................................................................181
13.1. A farmakogenomika cljai .....................................................................................................181
13.1.1. Gygyszerfejleszts .......................................................................................................181
13.1.2. Gygyszermellkhatsok ............................................................................................182
13.2. Gygyszermellkhatsok genomikai httere ................................................................184
13.3. Farmakogenomikai kutatsok nehzsgei .....................................................................184
13.4. Farmakokinetikt befolysol gnek, gnvaricik ...................................................186
13.5. Farmakodinamikt befolysol gnek, gnvaricik .................................................187
13.6. Pldk farmakogenetikai vizsglatokra, eredmnyekre ...........................................188
13.6.1. Statinok farmakogenetikja .......................................................................................188
13.6.1.1. Clopidogrel ............................................................................................................190
13.6.2. Az asztma farmakoterpija ......................................................................................190
13.6.3. -agonistk farmakogenetikja ................................................................................191
13.7. A farmakogenomika jvje ...................................................................................................193
13.8. Irodalom.......................................................................................................................................194
13.9. A fejezethez kapcsold krdsek .....................................................................................196
14. Betegsgek rendszerbiolgiai megkzeltse ..........................................................................198
14.1. Bevezets .....................................................................................................................................198
14.2. Klcsnhatsok brzolsa ..................................................................................................198
14.3. A humn interaktom ...............................................................................................................199
14.4. Betegsggnek a hlzatokban ...........................................................................................200
14.5. Betegsghlzatok ...................................................................................................................202
14.6. Csompontok s lek ..............................................................................................................203
14.7. Kzs gn hipotzis .................................................................................................................204
14.8. Kzs metabolikus tvonal hipotzis ...............................................................................205
14.9. Kzs miRNS-hipotzis ..........................................................................................................206
14.10. Fenotpus betegsghlzat.................................................................................................206
14.11. A rendszerbiolgiai mdszerek alkalmazsa..............................................................206
14.12. Irodalom ....................................................................................................................................209
14.13. A fejezethez tartoz krdsek ...........................................................................................210

15. A genetikai kutats bioetikai, kutatsetikai krdsei ...........................................................212

15.1. Elzmnyek ................................................................................................................................212
15.2. A genetikai kutats etikai kihvst hordoz terletei, a hatrok krdse ......213
15.3. A biobankok ................................................................................................................................216
15.4. Nhny ltalnos etikai vonatkozs krds ................................................................217
15.5. A genetikai kutatsokra specifikus bioetikai s kutatsetikai krdsek ............218
15.6. A genetikai eredet informcik kereskedelmi hasznostsnak etikai krdsei
.............................................................................................................................................................218
15.7. A genetikai kutats, a biobankok, adatok kezelsnek etikai s jogi szablyozsa
.............................................................................................................................................................219
15.8. Konklzi .....................................................................................................................................220
15.9. Irodalom.......................................................................................................................................220
15.10. Fejezethez tartoz krdsek ..............................................................................................220

1. A genetikai informci tadsa
Az llnyek felptst s mkdst a bennk tallhat genetikai informci a

krnyezettel val klcsnhats sorn hatrozza meg. Ennek a DNS-ben trolt
informcinak az tadsa eltr mdon valsul meg egy szervezeten bell, illetve a
genercirl genercira trtn tads sorn. Az elbbi esetben az a cl, hogy az
informcitads hinytalanul s hibtlanul trtnjen, ugyanakkor a kvetkez nem-
zedkre trtn tads sorn a genetikai informci mennyisgnek vltozatlansga
mellett a variabilits fokozsa a cl, legalbbis a magasabb rend llnyek esetben.
Elszr a szervezeten belli, sejtrl sejtre trtn informcitadssal foglalkozunk.
1.1. A sejtciklus s szablyozsa

A genetikai informci (DNS) sejtrl sejtre egy adott szervezeten bell, a sejtciklus sorn
addik t. A sejtciklusban a sejtek megkettzdnek, majd kettosztdnak. Klnbsget
kell azonban tennnk a sejtmagban s a citoplazmban trtn esemnyek kztt. A
sejtmag DNS-e nagyon pontosan s szablyozottan duplikldik, majd kromoszma
formban kettosztdik, aminek az lesz a kvetkezmnye, hogy osztdssal kt,
genetikailag azonos sejt keletkezik. Kevsb szigoran szablyozott a citoplazma
megkettzdse, lnyegben nvekedse, majd kettosztdsa.
A sejt anyagainak megkettzdse az interfzisban trtnik, amelyben a G1
(preduplikcis, a DNS megkettzdst megelz), az S (DNS szintzis) s a G2
(posztduplikcis) szakaszokat klntjk el. Az M fzisban elszr a kromoszmk
osztdnak kett, ez a mitzis, amit a citoplazma ktfel osztdsa, azaz a citokinzis
kvet. Sokszor ezt a kt szakaszt egytt nevezik mitzisnak.
A soksejt szervezetek sejtjei igen eltr intenzitssal osztdnak, a sejtek nagy rsze
n. G0 szakaszban van, ahol se osztds, sokszor mg nvekeds sincs. Ahhoz hogy a
sejtek jbl belpjenek a G1 szakaszba, n. nvekedsi faktorokra s/vagy ms
sejtekhez vagy az extracellulris mtrixhoz trtn letapadsra van szksgk.
A sejtciklusban egy nagyon bonyolult irnyt, vezrlrendszer mkdik, amelynek
alapvet komponensei a ciklin dependens (fgg) protein kinzok, a Cdk-k. Nevket
az aktivitsukhoz szksges ciklinekrl kaptk. Ez utbbiak mennyisge a sejtciklus
sorn peridikusan, ciklikusosan vltozik. A ciklin-dependens kinzok aktivitst a
megfelel ciklinszinten kvl mg ms tnyezk is befolysoljk. Ezek kz tartoznak a
Cdk-aktivl s -gtl kinzok, amelyek a Cdk-okat foszforilljk. Az aktivl kinz
hatsra foszforilldott Cdk aktv, a gtl kinz ltal foszforillt viszont inaktv lesz.
Ezeket a foszftcsoportokat foszfatzok tvoltjk el, rtelemszeren az elbbi
eltvoltsa gtolja, az utbbi pedig serkenti az enzim mkdst. Egy msik csoportja
a fehrjknek, a ciklin dependens kinz gtlk, nevkbl addan gtoljk az enzim
mkdst. A Cdk-ok mkdse igen sokrten szablyozhat mg a fentieken kvl is.
Mindegyik, mr emltett fehrje expresszija szablyozhat a transzkripci s a
transzlci szintjn, s termszetesen a proteaszmban trtn lebonts, illetve az
Lszl Valria www.interkonyv.hu

azt megelz ubiquitinls szintjn is. Ez teszi olyan hihetetlenl bonyolultt, de

egyben rendkvl finoman szablyozhatv a sejtciklust. A ciklin dependens kinzok
klnbz clfehrjk foszforillsn keresztl irnytjk a sejtciklust. Az utbbi
vekben mutattk ki, hogy a ciklin dependens kinzokon kvl mg ms kinzok is (pl.
Polo, Aurora stb.) szerepet jtszanak a sejtciklus regulcijban.
A sejtciklus szakaszai nem cserlhetk fel, szigor sorrendben kvetik egymst. Az,
hogy tovbb lehet-e lpni az egyik szakaszbl a msikba, az n. ellenrzsi pontoknl
dl el. Az ellenrzs clja, hogy valban genetikailag azonos sejtek keletkezzenek az
osztds sorn (1.1. bra).
1.1. bra. A sejtciklus fzisai (G1, S, G2, M) s ellenrzsi pontjai (G1, G2, M). Az irnyt
rendszer csak abban az esetben engedi folytatni a sejtciklust, ha az ellenrz pontokon
semmilyen hiba nem lltja meg a folyamatot
Az ellenrzs hrom f ponton trtnik. Az els a G1 fzis vgn van, ez a G1

ellenrzsi pont (magasabb rendekben restrikcis pontnak nevezik), ahol elssorban
a DNS psgt ellenrzi a rendszer. A msodik ellenrzsi pont a G2 fzis vgn van, ez a
G2 ellenrzsi pont, ahol ismt a DNS srtetlensgt, valamint a megkettzds hibt-
lansgt ellenrzi a rendszer. Vgl az M ellenrzsi pont az osztds metafzisban
van, ahol az a krds, hogy vajon pontosan rendezdtek-e a kromoszmk az egyenlti
skban, azaz hogy pontos lesz-e a kromatidk sztvlsa. A sejtciklus csak akkor folytat-
dik, ha a DNS nem srlt, pontosan duplikldott s a kromoszmk megfelelen helyez-
kedtek el az egyenlti skban.
s most rviden sszefoglaljuk a soksejtekre jellemz sejtciklus folyamatait s azok
szablyozst.
1.1.1. G0G1 tmenet

Mivel a felntt soksejt szervezetekben a legtbb sejt G0 szakaszban van, a sejtciklusba
vissza kell trnie a sejtnek. Ez lnyegben a G1-ben R, azaz restrikcis ponton val
tjutst jelenti. A restrikcis pont eltt klnbz krnyezeti hatsok rik a sejteket.
Amennyiben ekkor megfelel extracellulris mtrix komponens svagy nvekedsi fak-
tor stimulus ri a sejtet, akkor az addig hinyz ciklin: a ciklin D trsa s transz-
lcija is megn, ugyanakkor nhny Cdk-gtl mennyisge viszont lecskken gy,
hogy elssorban a proteaszmban val lebomlsuk fokozdik. Ezek a Cdk-gtlk a
www.interkonyv.hu Lszl Valria

1. A genetikai informci tadsa 11
p16, p15, p18 s p19 s jellemzjk, hogy specifikusak, kizrlag a Cdk4 s a Cdk6
mkdst gtoljk, oly mdon, hogy megakadlyozzk a D ciklin ktdst, de a mr
kialakult a komplexnek az aktivitst is gtoljk. Az aktv Cdk4/6-D ciklin komplex
legfontosabb szubsztrtja a pRb (retinoblasztoma, a retina tumoros megbetegedst
okoz gn termke) s a p107, valamint a p130 fehrjk. Foszforillatlan llapotban
ezek mindegyike megkti az E2F-eket, a folyamatban kzponti szerepet betlt transz-
kripcis faktor csald tagjait. A pRb s a msik kt fehrje trszerkezete a foszforillds
hatsra gy vltozik meg, hogy elengedik az trst serkent E2F proteineket. Ez a
foszforillds jelenti a sejtciklus restrikcis pontjn val tlpst. Az E2F csald
tagjai ezutn szmos, az S fzisba lpshez szksges, illetve arra jellemz gn
transzkripcijt indukljk. Ilyenek pl. az E ciklin, az A ciklin, a timidin kinz, a DNS
polimerz stb. Az E ciklin a Cdk2-vel kapcsoldik s a Cdk4/6-D-ciklinhez hasonlan az
Rb proteint foszforillja elssorban (pozitv visszacsatols). Az A ciklin a Cdk2-vel
kapcsoldva viszont nlklzhetetlen az S fzis beindtshoz (1.2. bra).
1.2. bra. sszefoglal bra a G0 fzisbl a sejtciklusba val visszatrs feltteleirl s a

visszatrs gtlsrl
A kls krnyezeti hatsok termszetesen kedveztlenek is lehetnek, ilyen pl. a

hipoxia (nagymrtk sejtproliferci esetn a sejtek vrelltsa nem megfelel), vagy a
DNS srlst okoz tnyezk (itt van a mr emltett G1 ellenrzsi pont, aminek a
mkdsre mg visszatrnk). Ezekben az esetekben, a sejtekben nagy mennyisgben
mutathat ki aktv p53 fehrje, ami szintn egy transzkripcis faktor, s fokozza egy
msik, ltalnos Cdk gtl fehrjnek, a p21-nek az trdst. A p21 viszont gtolja
mindegyik, G1 fzisban jelen lv Cdk komplex (a Cdk46-D ciklin, a Cdk2-E ciklin s
a Cdk2-A ciklin) aktivitst is, teht nem engedi a sejtet az S fzisba lpni. Ennek az
ltalnos Cdk-gtl csaldnak van mg kt ismert tagja, a p27 s a p57. Ezek a proteinek

megakadlyozzk a hibs DNS megkettzdst, felfggesztik a sejtciklust, lehetv tve

a hiba kijavtst. Rviden, meggtoljk, hogy genetikailag klnbz sejteket eredm-
nyezzen a sejt osztdsa (1.2. bra).
A fentiekben emltsre kerlt a kt legismertebb tumorszuppresszor gntermk. Az
egyik a p53, amelynek a hinya vagy nem funkcikpes formja a tumorok felben
kimutathat. A tumorok kialakulsnak msik gyakori oka az rb gn recesszv mutcija.
Lnyegben az sszes felsorolt Cdk-gtlt kdol gn a tumorszuppresszorok kz
tartozik, hiszen mindegyik gtolja a Cdk-k aktivitst, s gy a sejt osztdst.
1.1.2. G1S tmenet, S-fzis

Az S fzis legfontosabb esemnye a sejt DNS-nek a megkettzse, replikcija. Mivel az
eukaritasejtekben igen nagy mennyisg DNS van a prokaritkhoz kpest, egy kromo-
szmn bell tbb helyen tallhat orig, ahonnan egyszerre indul el mindkt irnyba a
replikci. Ide ktdnek az inicicis fehrjk, a DNS sztcsavarodik, majd a replik-
cis komplex tbbi tagja is bekapcsoldik. Ezek szmos, csak rszben ismert fehrjbl
ll komplexek. Mint az egsz sejtciklus alatt, ebben a lpsben is a ciklin dependens
kinzok jtsszk a f szerepet. A Cdk2-E-ciklin komplex aktivlshoz szksg van a je-
len lv Cdk-inhibitor, a p27 lebontsra, amit egy ubiquitin-ligz, az SCF (Skp-Cullin-
F-box protein) vgez. Vgl az aktivlt Cdk2-k (s egy msik proteinkinz, a Cdc7) fosz-
forilljk a replikcis komplex mg pontosan nem ismert tagjait. Ez a hats egyttal
meggtolja az jabb inicicis komplexek kialakulst, illetve ktdst. Ennek a
lpsnek az a jelentsge, hogy biztostja, hogy csak egyszer duplikldjon a DNS.
A DNS-megkettzds vagy -replikci sorn a DNS mindkt szla mintaknt,
templtknt szolgl, s a komplementaritsnak megfelelen plnek be a nukleotidok a
kpzd lncba. Radioaktv izotppal jelzett monomerekkel vgzett vizsglatokkal iga-
zoltk a szintzis szemikonzervatv voltt, teht azt, hogy a szintzis utn keletkezett
kt molekulban az egyik szl mindig a rgi, a msik pedig az jonnan kszlt. A bzis-
prosods egyrtelmsge miatt gy a keletkez kt DNS szksgszeren megegye-
zik egymssal.
1.1.3. G2M tmenet
1.3. bra. Az aktv MPF kialakulsa. A Cdk1-hez elszr a B ciklin kapcsoldik, majd a
komplexet kt, egy aktivl s egy inaktivl kinz foszforillja. A mg mindig inaktv
MPF-rl egy foszfatz lehastja az inaktivl foszftcsoportot s gy ltrejn az aktv MPF
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK28366/figure/A4636/?report=objectonly; 2013. 02. 20.

A G1S tmenetnl jobban ismert a G2M tmenet szablyozsa, az MPF kialakulsa,

aktivldsa s mkdse. Az MPF (maturation (vagy mitosis) promoting factor) egy
ciklinfgg kinz, a Cdk1 s a B ciklin komplexe, amelynek az aktivlshoz tovbbi
poszttranszlcis modifikcikra (fehrjeszintzis utni talaktsok) van szksg. Ezek
a kvetkezk: az inaktv MPF kt, egy gtl s egy aktivl kinz szubsztrtja, amelyek
kzl az elbbi tirozinon, az utbbi treoninon foszforillja az MPF-et. Ezutn a mg
mindig inaktv MPF-rl egy foszfatz (a CDC25 gncsaldba tartoz gn termke)
lehastja a gtl kinz ltal felrakott foszftcsoportot, s ezzel vlik funkcikpess,
aktvv az MPF (1.3. bra).
Az MPF-nek szmos szubsztrtja van, ezek kzl a legels a mr emltett Cdc25 fehr-
je, teht az a foszfatz, amelyik mkdse rvn aktivldik az MPF. gy ebben a folya-
matban egy pozitv visszacsatols tpus szablyozs sorn egyre tbb MPF aktivldik.
Emlssejtekben hrom foszfatz kzl, Cdc25A, B s C, ezen a ponton az utbbi mkdik.
Ezutn az MPF stimullja a sejt M fzisba val lpst szmos clfehrje
foszforilcijn keresztl. Elszr is foszforillja a lamina fibrosa A, B s C laminjait,
ennek kvetkezmnye lesz a sejtmaghrtya lebomlsa.
Az aktomiozin ATP-zt is foszforillja, ami az enzim aktivitst gtolja, gy megvl-
tozik a mikrofilamentumok elrendezdse is, aminek a sejt jellegzetes morfolgiai meg-
vltozsa, a lekerekeds lesz a kvetkezmnye s meggtolja az id eltti citokinzist.
A kromoszmk kondenzcijt a kondenzinek foszforilldsa vltja ki. A
hisztonok kzl a H1 s a H3 is foszforilldik.
Kzvetett mdon ugyan, de az APC is aktivldik a G2M-fzistmenetben.
Az MPF szubsztrtjai a MAP-ok (mikrotubulusokhoz asszocilt proteinek) is. Ezek
megvltozsa eredmnyezi a sejt mikrotubulus rendszernek az osztd sejtre jellemz
talakulst, teht a mitotikus ors megjelenst.
A G2M tmenet, az MPF aktivcija csak akkor lehetsges, ha az itt mkd
ellenrzsi rendszer a DNS-t s annak duplikcijt hibtlannak tallta.
1.1.4. M-fzis
Az M-fzis, csakgy, mint az interfzis, egy sszetett folyamat, egymst kvet lpsek,
esemnyek sorozatbl ll, de nhny jellegzetes, morfolgiailag is elklnthet sza-
kaszra szoktk bontani. A mitzis alatt a sejt DNS-nek kromoszma formjban val
kettosztdsa, az azt kvet citokinzisben pedig a citoplazma felezdse trtnik.
A mitzis szakaszai s esemnyei rviden a kvetkezk:

Profzis. A legfontosabb vltozs a sejtmagban trtnik, ugyanis a sejtmag kromatin-
llomnybl fokozatosan kialakulnak a kromoszmk. Ez a DNS maximlis spiraliz-
ldst jelenti. Mivel az M-fzist megelzen a DNS replikldik, minden kromoszma
kt kromatidbl (testvr vagy sister kromatidkbl) ll. A citoplazmban pedig a szin-
tn megkettzdtt centroszma (sejtkzpont) kettvlik, a sejt kt ellenkez plusra
kezd vndorolni, s megkezddik a mikrotubulusokbl ll mitotikus ors kialakulsa.
Prometafzis. Eltnik a sejtmagvacska, a kromoszmk kialakulsa tovbb folyik. A
sejtmaghrtya vezikulumokra esik szt. A kromoszmk centromr rgijnl meg-
jelenik a kinetokor, kromatidnknt egy. Ehhez kapcsoldnak a mikrotubulusok kzl a
kinetokor mikrotubulusok. A msik kt fajta mikrotubulus, az asztrlis s polris is
kialakul.

Metafzis. A kinetokor mikrotubulusok kzremkdsvel a kromoszmk a sejt

egyenlti skjba rendezdnek. A kinetokor rgik a sejt kt plusa fel nznek, a
mikrotubulusok mindegyik kromoszmhoz, mindkt centroszma irnybl kapcso-
ldnak.
Anafzis. A kromoszmk kromatidi kettvlnak, a sejt kt plusa fel vndorolnak.
Az anafzis elejn (anafzis A), a kromatidk egymstl val eltvoltsban a kinetokor
mikrotubulusok, a vgn (anafzis B) pedig a polris mikrotubulusok jtszanak szerepet.
Ez a fzis a mitzis legrvidebb szakasza.
Telofzis. A kinetokor mikrotubulusok eltnnek, a sejt kt plusra kerlt kroma-
tidk, ill. utdkromoszmk krl megjelenik a sejtmaghrtya. A kromoszmk despira-
lizldsval ismt kromatinllomny alakul ki. Kialakulnak a magvacskk. A polris
mikrotubulusok mg jobban megnyjtjk a sejtet.
A mitzis utn nzzk a:

Citokinzist. A citoplazma befzdse az anafzis vgn kezddik, s a telofzisban
vlik nyilvnvalv. A sejt kzepnl, a mitotikus ors tengelyre merlegesen egy
befzds keletkezik, ami egyre mlyl, s gy egyre szkl a kapcsolat a kt sejtfl
kztt. A polris mikrotubulusok tfed rgijnak a maradvnybl az n. kzptest
(midbody) jn ltre. Vgl a sejt citoplazmja teljesen kettvlik, s a centroszmk
irnytsval az interfzisra jellemz mikrotubulus rendszer keletkezik.
Az elzekben rviden ismertetett folyamatokat most rszletesebben is trgyaljuk.
1.1.4.1. A kromoszma szerkezete

Ahhoz, hogy az eukaritk nagy mennyisg, tbb cm hossz, megkettzdtt DNS-e
pontosan, trs nlkl megfelezdjn, kromoszmkba (nhny m hosszsgak) kell
rendezdnie. Ekzben a DNS hossza eredeti hosszsgnak tzezredre cskken. Azt,
hogy ez pontosan hogyan is trtnik, mg nem ismerjk. Az albbiakban egy olyan
modellt ismertetnk, amelynek bizonyos pontjai mr bizonytst nyertek (1.4. bra).
A DNS hiszton oktamerbl (2 - 2 H2A, H2B, H3 s H4) ll korongokra csavarodva
nukleoszmkat hoz ltre, amelyeket a folyamatos DNS-molekula kt ssze. Ez az n.
nukleoszmlis szerkezet, amelynek az tmrje 11 nm. A H1 hiszton sszepakolja a
nukleoszmkat, gy egy 30 nm tmrj kromatin vagy msnven szolenoidszl
keletkezik. A H1 hiszton a szolenoidszl kialakulsakor hat nukleoszmt kapcsol ssze
egy skban. A szervezds kvetkez szintjt az jelenti, hogy a kromatinszl
fehrjevzhoz (kromoszmavz) kapcsoldva hurkokat kpez. Ezek a hurkok jelentik a
replikci s a transzkripci alapegysgt, amelynek az tmrje mr 300 nm. Vgl ez a
huroksor erteljesen tovbb spiralizldva a metafzisos kromoszmt hozza ltre,
amelynek az tmrje 1400 nm (1.4. bra). A kromoszmakondenzciban az MPF ltal
foszforillt kondenzinek jtszanak fontos szerepet. A kromoszma szerkezetnek
kialaktsban, illetve mkdsben kt egymshoz hasonl szerkezet fehrjekomplex
vesz rszt, az elbb emltett kondenzinek s a kohezinek. Mindkt komplex rszben
ATP-z aktivitssal br klnbz, n. SMC (structural maintance of chromosomes)
fehrjkbl, illetve regull proteinekbl ll. A legjabb elkpzelsek szerint a fehrje-
komplexek gyrket alkotnak (1.5. bra).

1.4. bra. A DNS ketts hlix kromoszmv szervezdse

http://www.nature.com/scitable/topicpage/eukaryotic-genome-complexity-437; 2013. 02. 20.
Kohezin Kondenzin
1.5. bra. A kohezin s a kondenzin

http://www.nature.com/nrg/journal/v4/n7/box/nrg1110_BX3.html; 2013.02.19.
A metafzisos kromoszma jellegzetes rszei a kvetkezk. Mivel a DNS az S fzisban

megkettzdtt, a kromoszma kt kromatidbl ll, amelyek ekkor mr csak az
elsdleges befzdsnl, a centromr rginl kapcsoldnak egymshoz. A DNS-
szintzis utn a DNS-molekulkat az elzekben emltett kohezin gyrszeren tartja
ssze. Ennek nagy rsze a kromoszmakondenzci sorn mr a profzisban levlik, a
metafzis vgre mr csak a centromr terletn marad meg. A centromr krnyki

kohezin lehastsa utn vlnak szt az anafzisban a kromatidk. A centromrrgi elhe-

lyezkedse alapjn szoktk a kromoszmkat osztlyozni (lsd 3. fejezet, Citogenetika).
A centromr rgi kijelli a kinetokor helyt, amely a profzis s prometafzis alatt
kapcsoldik a centromrhez, s amelyhez a kinetokor mikrotubulusok (kb. 30-40)
kapcsoldnak. Morfolgiailag a kinetokor egy hrom rtegbl ll fehrjelemez, ami
tbbek kztt mind dinein, mind pedig kinezin tpus motorfehrjt tartalmaz. Isme-
retes egy olyan autoimmun betegsg, a szkleroderma, amelyben a betegek valamelyik
kinetokorfehrje ellen termelnek antitesteket.
A centromr kt karra osztja a kromoszmkat, amelyek vgei a telomrk. Ezek a
terletek a kromoszmk integritsnak megrzsben fontosak (1.6. bra).
1.6. bra. Eukarita kromoszma

http://www.emc.maricopa.edu/faculty/farabee/biobk/biobookmito.html; 2013. 02. 20.
Vannak olyan kromoszmk, az emberi genomban 5 pr, amelyeken msodlagos

befzds is van. Itt tallhat nagy kpiaszmban a nagy (45S) rRNS gnje, ezrt ezt
NOR-nak, nukleolris organiztor rginak nevezik.
1.1.4.2. A sejtmaghrtya eltnse s jrakpzdse
Az MPF f szubsztrtjt jelentik a bels sejtmagmembrnhoz kapcsold lamina
fibrosa laminjai. A prometafzisban, a foszforillds hatsra, vezikulumokra esik szt
a magmembrn. A lamin B a membrnhoz kttten, az A s a C pedig szolubilis form-
ban tallhat a citoplazmban. A sejtmagprus is alkotelemeire bomlik. Az osztds
vgn, a telofzisban, foszfatzok hatsra megtrtnik a laminok defoszforilldsa. A
lamina fibrosa jrarendezdse a kromoszmkon kezddik, gy krlttk kialakul a
sejtmaghrtya. A kromoszmk kzelednek egymshoz, a magmembrnrszletek ssze-
olvadnak, s a prusok is jraszervezdnek. Vgl a kromoszmk dekondenzldsval
jjalakul a kromatinllomny.
1.1.4.3. A mitotikus ors felptse s szerepe a mitzisban
A mitotikus ors rszei a centroszma s a mikrotubulusok. Az llati sejtekben a
legfbb mikrotubulus-organizl centrum (MTOC) a centroszma, ami interfzisban
ltalban a sejtmag kzelben foglal helyet. Kzpontjban kt egymsra merleges,
hengeres test (a centrilumok) helyezkedik el, amiket alapjuknl fehrjk kapcsolnak

ssze. Krlttk egy amorf, szerkezet nlkli terlet, a pericentriolris mtrix van,
amelyben sok klnbz fehrje tallhat. A centrilumok 9x3, szlkerkszeren
elrendezd mikrotubulusbl llnak. A pericentriolris anyagbl nnek ki csillagszeren
a mikrotubulusok, ezrt nevezik ezt a rgit aszternek (1.7. bra). A mikrotubulusok
vge a centriolumok fel, a vge pedig kifel ll. Minden eukaritasejtben van mikro-
tubulus-organizl centrum (MTOC), de ez nem felttlenl jelent centrilumot. Kimu-
tattk, hogy a mikrotubulusok organizlshoz, a tubulinmonomerek polimerizcijhoz
nem a centriolumra van szksg, hanem a tubulinnak egy formjra, a -tubulinra,
amely llati sejtekben a centroszmamtrixban, mint -tubulin-gyr, tallhat.
1.7. bra. A centroszma (sejtkzpont) sematikus kpe. Kzpen kt egymsra merleges

centriolum, krltte a pericentriolris mtrix helyezkedik el. Ez utbbi a mikrotubulusok
nuklecis helye http://www.irbbarcelona.org/index.php/es/research/programmes/cell-
and-developmental-biology/microtubule-organization; 2013.02.19.
A DNS-tartalom mellett a centroszma megkettzdse s felezdse biztostja a

sejtciklus sorn, hogy genetikailag egyenrtk sejtek keletkezzenek. Ha a centro-
szma nem kettzdik meg, nincs mitotikus ors, nem trtnik osztds, s ez poliploi-
dit eredmnyez. Ugyanakkor, ha tbbszr duplikldik, akkor tbb plus alakulhat ki a
sejtben, s a kromoszmk egyenltlenl oszlanak meg az utdsejtek kztt (lsd az
atpusos osztdsok okait). A ksi G1 fzisban a centriolumok egy kiss eltvolodnak
egymstl, majd az eredetiekre merlegesen, az S-fzisban egy-egy j centriolum jn
ltre, teht megkettzdnek. A kt centriolumpr a G2 vgn, illetve a mitzis elejn
sztvlik egymstl, vgl a mikrotubulris rendszer, illetve a motorfehrjk segts-
gvel a sejt kt plusra vndorolnak, ahol a mitotikus ors jellegzetes mikrotubulus-
rendszernek a kialakulst organizljk (1.8. bra).
Ehhez azonban az MPF kzremkdsre is szksg van. Ugyanis az MPF szubsztrt-
jai kz tartoznak a MAP-ok, a mikrotubulus asszocilt fehrjk, amelyek az osztds
elejn szintn foszforilldnak. Valsznleg ennek ksznheten rendezdik t a sejtek
mikrotubulus-rendszere, alakul ki a mitotikus ors. Interfzisos sejtben kevs, hossz s
relatve stabil szerkezet mikrotubulus van. A mitotikus orsra ezzel szemben a
nagyszm, rvid s rendkvl dinamikus mikrotubulus a jellemz.
Profzisban az egymstl eltvolod centroszmk krl minden irnyba vletlen-
szeren, igen sok, hosszsgt dinamikusan vltoztat mikrotubulus keletkezik. A mik-
rotubulusok akkor stabilizldnak, amikor vgkkel kapcsolatot teremtenek vala-

milyen kplettel. Az egymssal szembe nvekv mikrotubulusok ugyanis kapcsoldhat-

nak egymssal, gy jnnek ltre az egymst rszben tfed polris mikrotubulusok. Az
tfed rgiban valsznleg vg motorfehrjk tallhatk, amelyek rszben a stabili-
zlsban, ksbb, az anafzis B-ben pedig a kt plus eltolsban jtszanak szerepet.
1.8. bra. A centroszma megkettzdse s felezdse

http://www.nature.com/nrc/journal/v2/n11/box/nrc924_BX3.html; 2013. 02. 20.
A prometafzisban, amikor a sejtmaghrtya eltnik, a mikrotubulusok nemcsak

egymshoz, hanem vletlenszeren a kromoszmkhoz is ktdhetnek. Megfigyeltk,
hogy ilyenkor a kromoszma az egyik kinetokorjval, mint egy csszdn, vgigcsszik a
mikrotubuluson, a dinein kzremkdsvel.
A centroszma krl egy nagyon sajtsgos er, a polris szl rvnyesl, amelynek
a termszete nem ismert. Mindenesetre a hats lnyege, hogy a sejt plusrl minden
nagyobb rszecske kizrdik. Az egyik magyarzat erre a jelensgre az a konkrt
mechanikai hats lehet, ami a mikrotubulusok intenzv nvekedsbl szrmazik. Ahogy
nnek, szinte ellkik az odakerl kpleteket, pl. a kromoszmkat. Ugyanakkor, ismt
csak vletlenszeren, a nvekv mikrotubulusok vgkkel kapcsoldnak a kromo-
szmk plus felli kinetokorjhoz, mikzben a msik plus fel es egyelre szabadon
van. Ehhez a kinetokorhoz majd a msik plus fell nveked mikrotubulusok kap-
csoldhatnak. Ezeket a mikrotubulusokat nevezzk kinetokor mikrotubulusoknak.
A kinetokor mikrotubulusok segtsgvel a kromoszmk vgl a metafzisban, a
sejt egyenlti skjban fognak elrendezdni (1.9. bra).

1.9. bra. A mitotikus ors felptse. Rszleteket lsd a szvegben

http://www.mun.ca/biology/desmid/brian/BIOL2060/BIOL2060-19/19_25.jpg; 2013. 02. 20.
Ez az elhelyezkeds azonban soha nem stacioner, a kromoszmk a mikrotubulusok

dinamikjnak megfelelen oszcilllnak az egyenlti skban. Mivel a mikrotubulusok
folyamatosan, ugyanolyan sebessggel nnek a vgkn, mint amilyen sebessggel
depolimerizldnak a vgkn, hosszuk teht nem vltozik.
1.1.4.4. A metafzisanafzis tmenet
A mitotikus osztds metafzisa vgn a sejtekben az anafzist elsegt komplex
(APC) aktivldik, proteinkinzok kzremkdsvel. Az APC lnyegben egy ubiquitin
ligz, teht egy olyan enzim, amely ubiquitint kapcsol a fehrjkhez, amivel a protea-
szmkhoz irnytja ket. Az egyik szubsztrtja a szekurin, ami egy enzimet, a szepa-
rzt gtl protein. Amikor a szeparz felszabadul a gtls all, lehastja a kromosz-
mkrl a kromatidkat sszetart kohezint, s gy a kinetokor mikrotubulusok el tudjk
ket hzni a sejt kt plusra. A msik szubsztrt a B ciklin, amelynek proteolzisvel az
MPF inaktivldik. Ez teszi lehetv az M-fzis befejezst: a mitotikus ors eltnst, a
kromoszma dekondenzldst, a maghrtya jrakpzdst s a citokinzist.
A metafzisban is mkdik egy ellenrzsi pont, ez az M ellenrzsi pont, aminek a
mkdsre mg visszatrnk. A jelentsge az, hogy az interfzisban megkettzdtt
DNS akkor felezdik el pontosan, ha a kromoszmk kromatidi kzl az egyik az egyik,
a msik pedig a msik plusra vndorol.
A kinetokor mikrotubulusoknak a kinetokor rgikhoz val kapcsoldsi lehetsgei
az 1.10. brn lthatk. A kromatidk pontos felezdst az amfitelikus kapcsolds
biztostja. Akkor, ha a mitotikus ors nem megfelel, teht nem minden kromoszmhoz
kapcsoldnak kinetokor mikrotubulusok mindkt plus fell, szabad kinetokor rgi
van: nem aktivldik az APC, megll az osztds addig, amg a hiba ki nem javtdik. A
kolhicin, ami a mikrotubulusok sztesst okozza, gy lltja meg az osztdst a meta-
fzisban. Ha a metafzisban hibtlanul rendezdtek el a kromoszmk, akkor az APC
aktivldik, s a sejt tovbblphet az anafzisba. Ennek a szablyozsra is visszatrnk
mg.

1.10. bra. A kinetokor mikrotubulusok kapcsoldsa a kinetokor rgikhoz

http://en.wikipedia.org/wiki/File:MT_attachment_configuration-en.png; 2013. 07.03.
Az anafzis-A sorn a kinetokor mikrotubulusok mindkt vgkn rvidlnek. A

kinetokor egy vg motorja, ami kivtelesen nem dinein, hanem kinezin, sszekapcsolja
a kromoszma mozgst a mikrotubulus depolimerizcijval. gy a kromoszmk
kromatidi a sejt kt plusra kerlnek, de a kt plus tovbbi eltvoltsa mr az
anafzis-B-ben trtnik (1.11. bra).
1.11. bra. A kromatidk sztvlasztsa (anafzis A)

s a plusok egymstl val eltvoltsa (anafzis B)
http://greatcourse.cnu.edu.cn/xbfzswx/wlkc/kcxx/11English.htm; 2013. 02. 20.
1.1.5. A citokinzis legfontosabb folyamatai

A citoplazma kettosztsban a citoszkeleton ms komponensei vesznek rszt, mint a
kromoszmk sztvlasztsban, de a kt citoszkeletlis rendszer nem fggetlen
egymstl. A citoplazma kettvlsnak helyt elszr is maga a mitotikus ors jelli ki.

Aszimetrikus elhelyezkeds mitotikus ors eltr mret sejteket eredmnyez. A ksi

anafzisban (anafzis B), miutn a kromatidk mr a kt plusra vndoroltak, kialakul a
centrlis ors (kzpzna), ami a polris mikrotubulusokon kvl nagyon sok kln-
bz eredet s funkcij fehrjt tartalmaz. Pl. vannak kzttk kromoszma eredet
fehrjk, motorproteinek (kinezinek) s kinzok is, pl. a Polo-kinz, ami az jabb adatok
szerint fontos szerepet jtszik a mitotikus ors kialaktsban. Az anafzisban a mito-
tikus ors tengelyre merlegesen, a plazmamembrn alatt egy aktin s miozin II fila-
mentumokbl ll, n. kontraktilis gyr alakul ki. Nem ismert mg pontosan, hogy a
centrlis ors milyen mdon szablyozza a kontraktilis gyr ltrejttt, de kinzok s
monomer G-fehrjk szerept valsznstik. A ktfle filamentum egymson val elcs-
szsa vgs soron a sejt fokozatos befzdshez vezet. Vgl, a kontraktilis gyr alatt,
a kt sejtet mr csak a kzptest (midbody), a centrlis ors maradvnya kti ssze. Az
j sejtek membrnja vezikulumok beolvadsval jn ltre. A vezikulumok transzportja
valsznleg a centrlis ors mikrotubulusainak mentn trtnik.
1.1.6. Ellenrzsi pontok

A fejezet bevezetsben mr emltettk az ellenrzsi pontokat, illetve azok jelent-
sgt. De vajon hogyan mkdnek a sejtciklus kritikus pontjain, a G1 vgn, a G2 vgn s
a metafzisban? A rendszernek hrom f komponense van, az rzkel, ami szleli a
DNS-ben bekvetkez hibt, s ezt, mint jelet tovbbtja egy kzvett molekulnak
(transzducernek), ami vgl a vgrehajt fehrjket, az effektorokat mkdteti.
A G1 s a G2 ellenrzsi pontokban a DNS srlseit, pl. az egyszl DNS-t, vagy a
mindkt szlat rint trseket rzkelik bizonyos fehrjk. A kzvett molekulk is
protein kinzok (nem ciklin dependensek), amelyek a G1 ellenrzsi pontban a p53-at
foszforilljk, amivel az stabilizldik s meglltja a sejtciklust, teht itt a p53 a vg-
rehajt molekula. A G2 ellenrzsi pontban viszont a foszfatz, a Cdc25 foszforilldik,
ezltal inaktivldik, s nem hastja le az inaktivl foszftcsoportot az MPF-rl, s a sejt
nem tud az M fzisba lpni.
Az M ellenrzsi pontban az rzkel fehrjk a kromoszmk szabad kinetokor-
jhoz ktdnek. Ugyanakkor ezek a fehrjk az APC mkdshez is szksges fehrjt
is megktik, mkdst gtoljk, teht amennyiben a szabad kinetokorokhoz kapcsold-
nak, az APC nem aktivldik, teht a sejt megll a metafzisban.
Az ellenrzsi rendszerek mkdse termszetesen a fent lertaknl jval bonyolul-
tabb, rszleteiben csak most kezdjk megismerni, mindenesetre ezek precz mkdse
biztostja, hogy genetikailag azonos sejtek keletkezzenek az osztds sorn.
A szablyozsi s /vagy az ellenrzsi rendszer hibja esetn a norml osztdstl
eltr, n. atpusos osztdsok trtnhetnek. Ezek kzl egyik-msik fajtl s sejtt-
pustl fggen nem felttlenl kros, de tbbsgk a tumorsejtek jellemzje. Termsze-
tesen mindegyik atpusos osztds genetikailag eltr sejteket hoz ltre.
Endomitzisban nem tnik el a sejtmagmembrn, ezrt a sejt DNS-mennyisge
megn. Termszetesen a sejtmag s a citoplazma mrete is n, n. rissejtek kelet-
keznek. A megkettzdtt DNS kettvlhat a sejtmaghrtyn bell, ez a kromoszma-
szm nvekedsvel jr (poliploidia), de az is lehet, hogy nem vlnak el a kromatidk,
ami riskromoszmk (politn, sok kromatids) kialakulshoz vezet.
A citokinzis elmaradsa is rissejteket eredmnyez, de ezekben a sejtekben
termszetesen tbb mag lesz.
Szmos rendellenessg htterben a mitotikus ors hibja ll.

Amennyiben a centroszmk megkettzdse s/vagy sztvlsa nem szablyosan

trtnik, bipolris osztds helyett multipolris osztds: tri-, tetra- stb. polris
osztds kvetkezik be.
A testvr kromatidk nem sztvlsa (nondiszjunkci) kiszmthat kromosz-
maszm-vltozshoz (aneuploidia) vezet, az egyik utdsejtben eggyel tbb, a msikban
pedig eggyel kevesebb lesz. Az oka a syntelikus vagy monotelikus kinetokor mikro-
tubulus kapcsolds a kinetokorhoz (lsd 1.9. bra).
A merotelikus kapcsolds ugyanakkor hdkpzdshez (anafzis hd) vezethet, az
a kromatida, amelyik kinetokorjhoz mindkt plus fell ktdnek mikrotubulusok,
eleinte hidat kpez a kt kromoszmagarnitra kztt, de a ksbbiekben minden
valsznsg szerint eltrik (kromoszma szerkezeti mutci) s a centromer nlkli
fragment kilkdik a sejtmagbl, s n. mikronukleuszt kpez. Ezt a jelensget muta-
genitsi tesztben alkalmazzk olyan hatsok, vegyletek kiszrsre, amelyek fokozzk
a kromoszmk trst.
1.2. A meizis
A genetikai informcinak genercirl genercira trtn tadsnak kt formja van.
Az evolci sorn elszr az ivartalan szaporods alakult ki, amely elssorban az alacso-
nyabb rendekre jellemz. Meglehetsen egyszer folyamat, egyetlen szl kell hozz,
s mivel mitotikus osztdssal kialakul szomatikus sejtekbl, sejtcsoportokbl lesznek
az utdok, ezrt genetikailag azonosak lesznek a szlegyeddel.
Az ivaros szaporodsnak, amelyhez kt szlegyed kell, az a lnyege, hogy ennek a
kt szlnek a genomja keveredik egymssal, gy az utdok klnbznek mind a szleik-
tl, mind pedig egymstl. Az ivaros szaporodsnak egyik fontos evolcis elnye, hogy
egy adott faj egyedeinek genetikai vltozkonysgval lehetv vlik az elre nem
jsolhat, vratlan krnyezeti tnyezkhz val alkalmazkods. Nagyon fontos teht a
fajok fennmaradsa szempontjbl. A folyamat fontossgt az is bizonytja, hogy mg
azoknl az alacsonyabb rend llnyeknl is, ahol az ivartalan szaporods a jellemz
(pl. a baktriumoknl, az egysejteknl), elfordul az n. genetikai rekombinci,
amellyel idegen DNS, informci jut a sejtekbe, s gy a genetikai vltozatossg biztost-
hat.
Ez a rekombinci az ivarosan szaporod llnyeknl egy specilis sejtosztds, a
meizis sorn trtnik, amikor kialakulnak az ivarsejtek, ill. a gamtk, a nvnyekben
pedig a sprk.
Az ivarosan szaporod llnyeknl lnyegben a sejteknek kt nemzedke vlto-
gatja egymst: egy diploid sejtekbl ll, amely meizissal haploid sejteket hoz ltre, s a
haploid sejtekbl ll, amely pl. alacsonyabb rend nvnyeknl dominl lehet, de
magasabb rendeknl mr ersen redukldott, st llatokban egyetlen sejtre, az ivar-
sejtre korltozdik.
A haploid gamtk egyeslsvel (megtermkenyts), a zigta kialakulsval helyre-
ll a fajra jellemz diploid kromoszmaszm, s kezdett veszi egy j egyed lete.
Hogyan alakulnak ki ezek a haploid sejtek? A folyamat lnyege az elzek alapjn
ketts: a meizis sorn egyrszt felezdik a kromoszmaszm, msrszt pedig keveredik
a genetikai informci.
1.2.1. A meizis szakaszai

A meizis kt egymst kvet sejtosztdsbl ll.

Az els osztds profzisa sorn a mitzishoz hasonlan, termszetesen kialakul-

nak a kromoszmk, eltnik a magbl a magvacska s a vgn a maghrtya lebomlik. A
profzisban trtnik a homolg rekombinci, amelynek sorn a homolg (azonos
mret s alak apai, illetve anyai eredet) kromoszmk prba llnak, s bizonyos
terleteik kicserldnek egymssal.
Ez a meizis leghosszabb szakasza, amely 5 alszakaszra oszthat: leptotn, zigotn,
pachitn, diplotn s diakinzis. A vkony fonalakknt lthat ktkromatids (az oszt-
dst megelz interfzis S szakaszban a DNS megkettzdik) kromoszmk a leptotn
szakaszban, random mdon, mindkt vgkkel a maghrtyhoz horgonyzdnak ki, majd
a maghrtya egy a centroszmhoz kzel es pontjnl csoportosulnak, mintegy virg-
csokrot alkotva (bouquet konfigurci). Ezltal a homolg kromoszmk egymshoz
kzel kerlnek, ami szksges a kvetkez szakaszhoz. A zigotn szakaszban kezddik
el a homolg kromoszmk prba llsa, ms nven szinapszisa. Az jabb vizsg-
latok szerint mg a prba llst megelzen, mg a leptotn szakasz elejn, tbb szz
helyen duplaszl DNS-trs kvetkezik be, s csak ezt kveti a szinapszis. A prba
llst egy n. szinaptonms komplex segti, amelyet leginkbb egy ltrhoz lehet
hasonltani. Laterlis s tranzverzlis elemei klnthetk el. Az utbbiak tfed ter-
leteit centrlis elemeknek nevezik (1.12. bra).
1.12. bra. A szinaptonms komplex szerkezete. Ltraszeren tartja ssze a homolg

kromoszmkat, a bivalenseket, a tetrdokat
http://drugline.org/img/term/synaptonemal-complex-14373_1.jpg; 2013. 02. 20.
A DNS feltekeredse rvn egyre jobban lthatv vlnak a kromoszmk, mikzben

prba llsuk a pachitn szakaszban befejezdik. A bivalens (kt kromoszmt tartal-
maz) kromoszmk tetrdokat kpeznek (2x2 kromatida), ami ltszlag kromoszma-
szm-cskkenst eredmnyez (pszeudoredukci). A dupla szl DNS-trsek tbbsge
kijavtdik, de egy rszk homolg rekombincihoz, crossing overhez (tkeresztez-
ds) vezet, azaz az egyes, egymsnak megfelel kromatidaterletek kicserldnek. Ez a
folyamat valsznleg a szinaptonms komplexen ilyenkor megjelen, n. rekombi-
ncis csomk, hatalmas 100 nm-es multienzim komplexek segtsgvel trtnik. A
crossing over molekulris mechanizmusnak rszleteire itt nem trnk ki. A lnyege az,
hogy a szomszdos kromatidk kztt reciprok mdon bizonyos szakaszok kicse-
rldnek. A crossing over brmelyik kt kromatida kztt ltrejhet, a testvr-
kromatidk kztt csakgy, mint az apai s anyai, nem testvr kromatidk kztt. A
gneknek j kombincija azonban csak akkor keletkezik, ha az apai s anyai eredet

kromatidk rekombinldnak egymssal. Egy pr kromoszmt tekintve 13 crossing

overrel lehet szmolni. Mg az egymssal csak igen kis terleten homolg X- s Y-
kromoszmk rvid karjai kztt is, az n. PAR1 (pszeudoautoszomlis rgi) minden
esetben trtnik tkeresztezds. A rekombinci fontossgt bizonytja az is, hogy
jabban ellenrzsi pont ltre utal eredmnyeket kaptak. Ennek az ellenrzsi
pontnak a funkcija a crossing overek kialakulsnak s lefolysnak az ellenrzse.
A diplotn szakaszban a szinaptonms komplex nagyrszt eltnik, a homolgok
egy kiss eltvolodnak egymstl, a kromoszmk csak a crossing over terletn marad-
nak sszekapcsoldva, ezeket kiazmknak nevezzk. Vgl a diakinzisben, a bivalen-
sekben a homolgokat a kiazmk, a testvrkromatidkat pedig a kohezin tartja ssze,
ami a kvetkezkben csak a centromr rginl marad meg. A profzis sorn kialakul a
kromoszmk kinetokor rgija, s ellenttben a mitzissal, itt egy kromoszma mind-
kt kromatidja egy irnyba, az egyik plus fel nz, ugyanakkor a kt kromoszm
viszont klnbz plusok fel (1.13. bra)
1.13. bra. A kinetokorok eltr irnyultsga mitzisban s meizis I-ben

http://www.cell.com/retrieve/pii/S0092867406011524; 2013. 02. 20.
Az els osztds metafzisban kromoszmaprok rendezdnek az egyenlti

skban, mivel a homolgokat sszetart kiazmk csak a fzis vgn tnnek majd el, s
most mg sszetartjk a kromoszmaprokat.
Az anafzisban pedig, lvn, hogy egy-egy homolg kromoszmnak a kinetokorjai
azonos plus fel nznek, a hozzjuk kapcsold kinetokor mikrotubulusok nem a kro-
matidkat, hanem a kromoszmkat hzzk el a kt plus fel. gy a szinapszis nem-
csak a crossing overt teszi lehetv, de a kromoszmaszm felezdst is. A homolgok
sztvlsa, teht az, hogy egy adott pr tagjai kzl melyik kerl az egyik, ill. a msik
plusra, vletlenszer folyamat. Ez pl. ember esetben 223 varicis lehetsget jelent.
A telofzisban a sejtmaghrtya jraszervezdik, kialakul a kt sejtmag, majd a cito-
plazma is kettosztdik. Mivel az anafzisban a homolg kromoszmaprok tagjai
vlnak szt, annak ellenre, hogy a kt utdsejtbe kerl kromoszmk kt kromatidt
tartalmaznak, ezek a sejtek mr haploidok, ezrt az els osztdst redukcis oszt-
dsnak is szoktk nevezni.

Az els osztdst tbbnyire rvid interfzis kveti, amelyben azonban nem

trtnik DNS-replikci.
A meizis msodik osztdsban is megklnbztetnk pro-, meta-, ana- s telo-
fzist, de ezek lnyegben a mitzis fzisaira hasonltanak. gy a metafzisban az egyes
kromoszmk rendezdnek az egyenlti skban, majd az anafzisban a kromoszmk
testvrkromatidi vlnak szt egymstl.
A meizis vgre teht, kromoszmaszm tekintetben megegyez, ngy haploid
sejt keletkezik, gy amikor kt gamta egyeslsvel ltrejn a zigta, helyrell a fajra
jellemz diploid kromoszmaszm. Ugyanakkor ezeknek a sejteknek a genetikai
informcija nem azonos, rszben az els osztds profzisban lezajl crossing over,
rszben pedig a homolg prok vletlenszer sztvlsa miatt. Ez biztostja a faj
fennmaradsa szempontjbl annyira fontos, nagymrtk variabilitst.
A meizis sorn elfordul leggyakoribb rendellenessg a non-diszjunkci, amely
akr az els, akr a msodik osztds sorn elfordulhat (1.14. bra). Ez azt jelenti, hogy
vagy a homolg kromoszmaprok tagjai (els osztds esetben), vagy egy kromo-
szma kromatidi (msodik osztds esetben) az anafzisban nem vlnak szt egy-
mstl. Ha ilyen non-diszjunkci trtnik, ez megvltoztatja a keletkez ivarsejtek
kromoszmaszmt. Amennyiben ilyen ivarsejt vagy sejtek vesznek rszt a megterm-
kenytsben, n. aneuploid genom mutcihoz vezet.
Meizis I
Non-
diszjunkci
Meizis II
Non-
diszjunkci
gamtk
Homolg kromoszmk testvr kromatidk

non-diszjunkcija
1.14. bra. Meiotikus non-diszjunkci

http://drugline.org/img/term/meiotic-nondisjunction-9351_1.jpg; 2013. 02. 20.
Az ivarsejtek keletkezse gerincesekben egy bonyolult folyamat, amelynek csak

egy rsze a meizis. Az egyedfejlds igen korai szakaszban az n. sivarsejtek a fejl-
d gondokba vndorolnak. Mitotikus osztdsok, majd a meizis, s vgl a hmivarsejt
esetben differencilds utn vlnak rett gamtkk.

1.2.2. Oogenezis
A legtbb llat esetben a petesejt igen nagy a testi sejtekhez kpest, ugyanis annyi
tartalk tpanyagot, sziket (lipid, fehrje, sznhidrt) kell tartalmaznia, ami elegend
az embrinak addig, amg nll tpllkozsra lesz kpes. A madaraknl pl. a tojsbl
val kikelsig kell a sziknek tpllni az embrit, ezrt nekik polilecitlis, sok sziket
tartalmaz petesejtjk van, mg az emlsk kis sziktartalm, oligolecitlis petesejt.
Ezzel egytt az emlsk s termszetesen az ember petesejtje is sokkal nagyobb mret,
mint a szomatikus sejtek.
Az sivarsejtek, az embri fejld gondjban oogoniumm (46 kromoszma) ala-
kulnak s mitzissal osztdnak. A meizis els osztdsba lpve primer oocitv (46
kromoszma) alakulnak, s a profzis diplotn szakaszban maradnak vekig, esetleg
vtizedekig. Kzben egy burok, a zona pellucida alakul ki krlttk, megjelennek ben-
nk az n. kortiklis granulumok, amelyek tartalma a spermium behatolsa utn rl
ki, s a felsznt megvltoztatva megakadlyozza jabb spermiumok behatolst a sejtbe.
A pubertskortl kezdve, hormonlis hatsra, ciklusonknt egy-egy sejt folytatja a
meizist. A citokinzisben a citoplazma aszimetrikusan vlik kett, a nagyobbik sejt a
msodlagos oocita (23 kromoszma), mg a kisebbik sejt a polocita (sarki sejt 23
kromoszma) lesz. A citoplazma egyenltlen sztvlst valsznleg a mitotikus ors
aszimetrikus elhelyezkedse biztostja. Mindkt sejt jbl osztdik, ez a meizis
msodik osztdsa: a sarki sejtbl kt sarki sejt (23 kromoszma) lesz, a msodlagos
oocita pedig, ismt egyenltlenl osztdva, ltrehozza a nagy petesejtet (23 kromo-
szma), s egy kis polocitt (23 kromoszma). Emberben, de ltalban a gerincesekben,
ez a msodik osztds szintn felfggesztdik itt, a metafzisban. Az ovulci alkal-
mval a sejt ebben a stdiumban kerl ki a petefszekbl, s csak a megtermkenyts
hatsra fejezdik be a meizis msodik osztdsa (1.15. bra).
1.2.3. Spermatogenezis
Mg a legtbb faj esetben a petesejt az adott llny legnagyobb, nll mozgsra nem
kpes sejtje, addig a msik gamta, a spermium a legkisebb, mozgsra is kpes sejt.
A spermatogenezis a pubertsban kezddik, a herecsatornk kls falt alkot sper-
matogniumok egy rsze folyamatosan mitzissal osztdik. Egy msik csoportja a
sejteknek ugyanakkor primer spermatocitv alakul, s belp a meizis els oszt-
dsba, amelynek a vgn kt haploid sejt, az n. msodlagos spermatocita keletkezik.
A msodik meiotikus osztdssal jnnek ltre a spermatidk.
Ezutn egy differencildsi folyamat kezddik, amelynek eredmnyeknt a kerek,
mozgskptelen sejtekbl aktv mozgsra kpes spermiumok lesznek. Ezt a differen-
cildsi lpst nevezik spermiohisztogenezisnek. A folyamat a Sertoli sejtekbe (dajka
sejtek) begyazdva trtnik. Innen a spermiumok a herecsatornk lumenbe kerlnek
(1.15. bra).

Puberts
kortl
1.15. bra. Oogenezis (rzsaszn) s spermatogenezis (kk) sszehasonltsa.

Rszleteket lsd a szvegben
http://www.nature.com/nrg/journal/v11/n2/fig_tab/nrg2723_F1.html#figure-title; 2013. 02. 20.
A differencildott spermium jellegzetes felptse (feji s farki rsz) egyetlen clt

szolgl, azt, hogy biztonsgosan eljuttassa sajt DNS-tartalmt a petesejthez.
A fej tartalmazza a sejtmagot, amelyben a DNS teljesen heterokromatikus lla-
potban van, hogy minl kisebb helyet foglaljon el. Ennek a szerkezetnek a kialaktsban
a hisztonok helyett mg pozitvabb tlts (ersebben bzikus) fehrjk, a protaminok
vesznek rszt.
Kzvetlenl a sejtmag eltt, a feji rszben, az n. akroszma vezikulum tallhat,
amely lnyegben egy hatalmas szekrcis vezikulum. Az akroszma vezikulum hidro-
litikus enzimeket tartalmaz, ezek feladata a petesejt klnbz burkainak a feloldsa a
megtermkenyts sorn.
A spermium farki rsze a nyakbl s az ostorbl ll.
Az utbbi a mr ismertetett, 9x22 mikrotubulus rendszeren kvl, a perifrisan 9
n. denz fibrillumot is tartalmaz, amelyekben fleg keratin tallhat. A funkcijuk nem
ismert.
A nyakon ezeken kvl mg egy egymssal fzionlt mitokondriumokbl ll
hvely (mitokondrilis hvely) is van, ahol a spermium mozgshoz szksges ATP
termeldik.
Az utbbi idszak vizsglatai kimutattk, hogy a spermatogenezis, illetve az oogene-
zis sorn az els osztds profzisa tekintetben is szmos klnbsg van, ezeket foglal-
ja ssze az 1.1. tblzat.

primer spermatocita primer oocita
A szinapszis kezddik a kromoszmk
vgein belsejben
A szinaptonms komplex
tmrebb kevsb tmr
rvidebb hosszabb
A kiazmk helye a kromoszmk
vgein belsejben
A kiazmk szma
kevesebb tbb
1.1. tblzat. Klnbsgek a spermatogenezis s az oogenezis els osztdsnak

profzisban
1.2.4. Meizis szablyozsa

A meiotikus osztds szablyozst eddig elssorban a ktltek s a halak oogenezise
sorn vizsgltk. Magt az MPF-et is elsknt a ktltek oogenezisnek szablyoz-
jaknt ismertk meg, s csak a ksbbiekben derlt ki, hogy a mitzis regullsban is
ugyanaz a faktor, a Cdk1-bl s a B-ciklin-bl ll MPF jtszik szerepet.
A meizis szablyozsnak elssorban azokat a pontjait vizsgljk, amelyek kln-
bznek az oogenezis s spermatogenezis sorn.
Az egyik ilyen pont a meizisba val belps, amely az oogenezis sorn az
embrionlis korban, mg a spermatogenezisben a pubertskorban trtnik. A klnbsg
htterben a retinsav ll. A retinsav mindkt nem embriban termeldik a megfelel
sejtekben, azonban a retinsav metabolizmusban szerepet jtsz CYP26B1 aktivitsa
eltr. Fi embrikban, aktivitsnak ksznheten, a retinsav lebomlik, mg lny
embrikban kisebb mennyisgnek, aktivitsnak ksznheten nem bomlik le, s szig-
nlknt fokozza a STRA8 transzkripcis faktor expresszijt s hatst, az oogniumok
belpnek a meizisba.
A meizis elindul, de diplotnben megll, amelynek a htterben a primer oocita
megemelkedett cAMP-szintje ll. Ez ugyanis olyan protein kinz A regullt vltozsokat
vlt ki, amelyek az MPF-et inaktivljk. A folyamat felfggesztsnek feloldsa a puber-
tskortl ciklusosan egy-egy sejtben megtrtnik, valsznleg elssorban az LH hat-
sra bekvetkez cAMP-szint cskkensnek hatsra indirekt mdon aktivldik az
MPF s folytatdik az osztds.
Ugyanakkor a msodik osztds metafzisban (msodrend oocita) ismt megll az
osztds. Ebben egy mg nem azonostott citosztatikus faktor (CSF) szerept ttelezik
fel, amit a c-mos protoonkogn termke, a Mos fehrje (szerin-treonin kinz), s MAPK
tvonalon gtolja az APC aktivitst, ezltal megll a folyamat. Az osztds befeje-
zsnek felttele a megtermkenyts, amikor megn a sejt Ca2+ ion szintje, ami akti-
vlja az APC-t. Az aktv APC ubiqutinlja a B ciklint s a szekurint, amelyek lebomlanak

a proteaszmkban. A szekurin hinyban a szeparz levlasztja a kohezint a kromo-

szmk centromr rgiinl, s a testvrkromatidk a sejt kt plusra tudnak vndo-
rolni. A B ciklin lebomlsa pedig inaktivlja az MPF-et s a sejt, amely lnyegben mr
zigta, befejezi az osztdst.
Ezutn a zigta barzdldni kezd, sejttani szempontbl tekintve egy klnleges
sejtciklusba, az embrionlis sejtciklusba lp. A dolog rdekessge, hogy ugyanaz az
MPF ettl kezdve mr egy msik folyamatot, a mitzist szablyozza.
1.3. A fejezethez tartoz krdsek

1. Definilja a sejtciklust.
2. Milyen szakaszai vannak a soksejtekre jellemz sejtciklusnak?
3. Mely sejtciklusszakaszokban vannak ellenrzsi pontok s mi a mkdsk lnyege?
4. Sorolja fel a legfontosabb, sejtciklust szablyoz molekulkat.
5. Mi jellemzi a G0G1 tmenetet?
6. Jellemezze a G1S tmenetet.
7. Hogyan szablyozdik az M fzisba val belps?
8. Mik a kohezinek s kondenzinek?
9. Az M fzis szakaszai s trtnsei.
10. A kromoszma szerkezete.
11. Hogyan alakul ki a mitotikus ors, s hogyan mkdik?
12. Mi az APC s hogyan mkdik?
13. Hogy megy vgbe a citokinzis?
14. Sorolja fel s jellemezze az atpusos osztdsokat.
15. Hogyan mkdnek az ellenrzsi pontok?
16. Mi a meizis lnyege s jelentsge?
17. Hasonltsa ssze a mitzist s a meizist.
18. Jellemezze a homolg kromoszmkat. Mi a homolg rekombinci s mi a jelen-
tsge?
19. Milyen alszakaszait klnbztetjk meg a meizis I profzisnak?
20. Mi trtnik a meizis I profzisnak egyes alszakaszaiban?
21. Hasonltsa ssze a meizis I-et s II-t.
22. A meiotikus non-diszjunkci s kvetkezmnyei.
23. Helyezze el a meizist az oogenezis folyamatban.
24. Helyezze el a meizist a spermatogenezis folyamatban.
25. Mit tud a meizis szablyozsrl?

2. Mutcik s polimorfizmusok
A klasszikus definci szerint mutcinak az rktanyagban, a DNS-ben ugrsszeren

bekvetkez, rkld vltozst nevezzk. Ma a mutcik defincija ennl komplexebb:
a mutci nem ms, mint a DNS-szekvenciban bekvetkezett olyan vltozs,
melynek populcis gyakorisga kisebb, mint 1%. Ezzel szemben polimorfiz-
musnak az olyan vltozatot nevezzk, melynek populcis gyakorisga nagyobb,
mint egy 1%. Ez az elklnts mestersges s kiss zavar, hiszen mindkt esetben a
DNS-szekvencit rint eltrsekrl van sz, s hasonl mechanizmusok vezetnek kiala-
kulsukhoz. Mivel a mutcik s polimorfizmusok helye, eredete, ltrejttnek mecha-
nizmusa, megnyilvnulsnak szintje, kvetkezmnye rendkvl sokfle lehet, ezrt a
csoportostsuknak is szmos lehetsge addik (ld. mg 8. fejezet). Mindkt esetben a
nagyon kis szakaszt rinttl (pontmutci SNP = single nucleotide polymorphism, egy
nukleotidot rint polimorfizmus) a nagyon hossz szakaszt rintkig (szerkezeti kro-
moszmamutcik kromoszma-polimorfizmusok, pl. 1qh+) terjedhet a skla. Hason-
lkppen mindkt esetben vannak tnetet/ betegsget okoz s nem okoz eltrsek.
Jelen fejezetben a mutcikkal s ezen bell is inkbb a kisebb lptk gnmutcikkal
foglalkozunk, mg a nagyobb DNS-szakaszt rint elvltozsok a Citogenetika fejezetben
(3. fejezet) kerlnek trgyalsra. A polimorfizmusokat s ezek biolgiai-genetikai szere-
pt, orvosi jelentsgt a genomot trgyal 8. fejezet ismerteti.
2.1. A mutcik csoportostsa

A mutcik rtkelse szempontjbl dnt fontossg, hogy hol, milyen sejttpusban
kvetkeznek be. Eszerint lehetnek szomatikus s csravonal (germinlis) mutcik.
A szomatikus mutci egy adott testi sejtben alakulhat ki, majd az egymst kvet
osztdsok sorn e sejt utdaira taddik, gy egy azonos eredet, azonos mutcit
hordoz sejtcsoport, kln alakul ki. Attl fggen, hogy az egyedfejldsben korbban
vagy ksbben jn ltre a mutci, az rintett sejtek szma, a mutns kln mrete eltr
lesz.
A szomatikus mutci klasszikus pldja az az eset, amikor az egyik szem kk, a
msik barna. Ekkor a mutci a kt szemtelep elklnlse utn kvetkezett be. Mskor
a kk szemben barna foltokat ltunk, ilyenkor a mutci mg ksbb, csak az egyik
szivrvnyhrtya bizonyos sejtjeiben jelent meg. A szomatikus mutcik termszetes
krlmnyek kztt a nvnyi vegetatv szaportst kivve nem addnak t az
utdoknak.
Ugyanakkor orvosi jelentsgk nem elhanyagolhat, mivel a tumorkpzsben is
szerepet jtszhatnak. Knudson hipotzise szerint (two hit theory) bizonyos daganatok
kialakulshoz a tumorszuppresszor gneket (lsd a 7. fejezetet, Biolgiai folyamatok
genetikja) rint, kt egymst kvet mutcis esemny szksges. A tumorszuppresz-
szor gnek mutcii recesszvek, azaz kt mutns kpia kell a teljes funkcivesztshez, a
tumor kialakulshoz. Ebbl az egyik ltalban mr rkltten jelen van, mg a msik
www.interkonyv.hu Tth Sra

2. Mutcik s polimorfizmusok 31
csak egy, vagy bizonyos szervekben alakul ki, gy a korbbi heterozigta llapot elvsz,
s a homozigta mutns tumor szupresszor gn miatt kialakul a daganat. A jelensget a
heterozigtasg elvesztsnek = loss of heterozygosity = LOH-nak nevezik, s a mai
molekulris biolgiai vizsglmdszerekkel feldertve alkalmas lehet a rkmegelz,
prekancerzus llapot kimutatsra.
A csravonal (germinlis) mutcik az sivarsejtekben vagy a gametogenezis sorn
az ivarsejtekben bekvetkez mutcik, melyek az utdokra trktdnek, s ppen
ezrt orvosi szempontbl dnt fontossgak.
Eredetk szerint lehetnek spontn, a hibs DNS-replikci sorn ltrejv, s
klnbz krnyezeti hatsok (sugrzs, kemiklik stb.) induklta mutcik.
A mutcis gyakorisg fgg az evolcis szinttl, a DNS-hibajavts (repair) hinya
miatt prokaritkban jval magasabb a mutcis rta, mint az eukaritkban. Ennek
megfelelen a prokarita jelleg DNS-sel br mitokondriumokban is magas mutcis
gyakorisgot figyelhetnk meg. Ennek rtke mintegy tzszerese!! a nukleris DNS
mutcis rtjnak, ami gnenknt s genercinknt kb. 10-5.
A spontn mutcik leggyakrabban 1.) dezaminci, vagy 2.) depurinci eredm-

nyeknt jnnek ltre.
1.) A dezaminci nyomn citozinbl uracil, adeninbl pedig hipoxantin lesz.
2.) A depurinizc sorn a DNS cukor-foszft gerince pen marad, de a purinbzis pl.
guanin leszakad, gy foghjas lesz a DNS, azaz egy bzisnyi lyuk lesz a lncban.
A spontn mutcik gyakorisgt a sejt-, illetve szvettpus is befolysolja, a gyakran
osztd sejtek, szvetek tbb spontn mutcit hordoznak, hiszen minl tbbszr
kvetkezik be DNS-megkettzds, annl nagyobb az esly a hibs bzisbeplsre.
Az induklt mutcik legismertebb pldja az UV-sugrzs induklta mutci (2.1.
bra). Az UV-sugrzs timin dimerizcit vlt ki, ez eltorztja a DNS-t, akadlyozza a
DNS-replikcit s a transzkripcit. Hasonlkppen bizonyos bzisanalgok, mint a
brm-dezoxiuridin (BrdU) beplse a DNS-replikci sorn, majd az ezt kvet nem
korrekt hibajavts, az eredeti szekvencia megvltozst eredmnyezi.
Az alkill vegyletek (EMS = etil-metn-szulfont, MNU = metil-nitrozo-urea) hat-
sra etil- vagy metilcsoportok kapcsoldnak a DNS bzisaihoz pl. a guaninhoz, melybl
gy O6-metilguanin keletkezik. Ez azrt okoz mutcit, mert az O6-metilguanin citozin
helyett timinnel kapcsoldik, azaz a metillt bzis ltrejttt kvet DNS-megkettzds
sorn ms bzis fog az jonnan szintetizlt lncba beplni, s gy a mutci rgzl.
Az interkall vegyletek (proflavin, acridine orange) kpesek a DNS bzisai kz
beplni, vagy a DNS valamelyik szln hurkot ltrehozni, amely a ksbbi replikcik
s hibajavtsi folyamatok nyomn a DNS megrvidlshez (delcijhoz) vagy meg-
hosszabbodshoz (duplikcijhoz) vezethetnek.
Bizonyos karcinognek (pl. a benzpirn) nagyobb molekulkat kapcsolnak a DNS-
hez, n. adduktokat hozva ltre.
A mutcikat a szerint is csoportosthatjuk, hogy az rktanyagban milyen mr-
tk vltozst okoznak. Eszerint beszlhetnk gnmutcirl ezt pontmutcinak is
nevezik , kromoszmamutcirl, mely tbb gnt rint elvltozs, illetve genommut-
cirl, mely az rktanyag egszt rintheti.
Tth Sra www.interkonyv.hu

2.1. bra. Pldk induklt mutcikra
2.2. Gnmutcik
A gnmutcik rinthetik az adott gn egyetlen bzist ekkor beszlnk szkebb
rtelemben vett pontmutcirl s rintheti a gn kisebb vagy nagyobb hnyadt is.
Az egyetlen bzisra korltozd mutci lehet bzisbetolds = addci; bziskiess =
delci, illetve bziscsere = szubsztitci. Az els kt esetben, ha a betoldott, illetve
kiesett bzisok szma nem egyenl hrommal vagy annak egsz szm tbbszrsvel
(6, 9, 12 stb.), akkor gynevezett frame-shift azaz kereteltolsos mutci jn ltre. Ez
azt jelenti, hogy a mutci helytl a transzkripcis leolvass irnyban a kdolt
informci megvltozik (lsd az albbi pldt).

Eredeti szekvencia:
5 GCC ATT TCA GCC TGC ACT AGC 3

MUTCI
5 GCC ATT TCG AGC CTG CAC TAG C 3 betolds
eltold leolvassi keret
5 GCC ATT TCG CCT GCA CTA GC 3 kiess
Amennyiben 3 vagy 6, 9 stb. a beszrt vagy kiesett bzisok szma, gy in frame

mutcirl van sz, azaz csak az rintett szakasz informcitartalma vltozik, a gn
tbbi rsz nem.
A bziscsere esetn kt tovbbi lehetsg addik, a tranzci s a transzverzi. Az
elbbinl egy purinbzist egy msik purinbzis vagy egy pirimidint egy msik pirimidin
vlt fel, pl. AG vagy CT. Az utbbi esetben egy purinbzis egy pirimidi bzisra, vagy
fordtva, egy pirimidin egy purinra cserldik.
A szubsztitcis mutcik kvetkezmnyei megint tbbflk lehetnek. Vannak
misszenz, nonszenz s n. csendes (silent) vagy szenz mutcik.
A misszenz mutci nyomn a kodon megvltozik, s gy egy msik aminosav pl be

a fehrjbe; ilyen pl. a sarlsejtes vrszegnysget okoz mutci, ahol a bziscsere ered-
mnyekppen glutamin helyett valin pl be 6. aminosavknt a hemoglobin -globin
lncba.
A nonszenz mutcival az eredeti kodon stop jelre vltozik, s gy a fehrjelnc korai
termincija, s egy rvidebb fehrjemolekula lesz a vgeredmny.
A csendes (silent vagy szenz) mutci esetben a genetikai kd degenerltsgnak
ksznheten, br a kodonban van vltozs, a fehrjbe ugyanaz az aminosav pl be,
teht a mutcinak nincs kvetkezmnye. Ez elssorban a kodon 3., illetve 2. bzisnak
cserjekor alakulhat ki.
Mivel egy sejt lete sorn DNS-e tbbszr is replikldik, illetve tbbszr is ki lehet
tve indukl gensek hatsnak, gy tbb akr klnbz tpus mutci is rheti.
Az ismtelt mutcik nmelyike a korbban mr mutlt rszt is rintheti, visszalltva az
eredeti szekvencit. Ekkor n. back vagy reverz mutcirl van sz, azaz a DNS vissza-
mutl, s gy a mutci esetleges kros kvetkezmnyei is megsznnek.
A mutci kvetkezmnynek ltszlagos eltntetsre mg egy lehetsg van.
Prokaritkban megfigyeltk, hogy br a DNS mutlt, mgsem plt be eltr aminosav
a fehrjelncba. Kiderlt, hogy ilyen esetben a tRNS is mutlt, s az mRNS megvltozott
kodonjhoz mgis az eredeti aminosavat szlltotta. Az ilyen tRNS-t szupresszor tRNS-
nek nevezzk.
Ha a mutci a gn egy hosszabb szakaszt, azaz tetszleges szm bzist
rinti, akkor gndelcirl, -addcirl vagy ha az adott szakasz megfordul, akkor
gninverzirl van sz. Hosszabb kiessek nemcsak egy gnt, hanem akr gncsal-
dokat (ahol az egy si gnbl evolvldott, hasonl, de nem azonos funkcij gnek kz-
vetlenl egyms utn helyezkednek el a DNS-en) is rinthetnek. Ilyen a globin gncsal-
dot rint delcik esete a klnbz hemoglobinbetegsgekben (hemoglobinoptik-
ban), pl. a talasszmikban (a mutcis mechanizmust ksbb a forrpontok trgyal-
sakor rszletezzk). Termszetesen minl hosszabb szakaszt rint az elvltozs, annl

slyosabbak a kvetkezmnyek is, azaz annl inkbb hibs, megvltozott vagy funkci-
kptelen lesz a fehrjetermk is.
A gnmutcik, pontosabban az addcik egy klnleges esete, amikor Alu szek-
vencik vagy LINE elemek transzpozcival vagy retrotranszpozcival beplnek
egy gn kdolszakaszba. Ekkor az ugrl elem (transzpozon vagy retropozon) be-
toldsa megszaktja az eredeti exonszekvencit, s gy megvltozott informcitartalm
RNS s fehrje kialakulshoz vezet. A hemoflia A nhny esetben egy Alu szekvencia
betolds a betegsg oka.
Hasonlkppen gnmutcit eredmnyezhet egy adott gnrekombinci eredmnye-
knt ltrejv megkettzdse is. Ez bekvetkezhet meizisban, amikor a nem test-
vrkromatidk kztti egyenltlen crossing over vezet gnduplikcihoz, vagy
mitzisban, amikor a nagyon ritkn mitotikus rekombinci (crossing over) zajlik
le a testvrkromatidk kztt. Ez utbbi esetben a mutci szomatikus, s pl. tumor-
kpzdshez vezethet, olyan utdsejtek ltrehozsval, amelyek egyikben a hetero-
zigtasg elvsz. (A msik utdsejtben a gn hrom kpiban fordul el, az egyik homo-
lgon gnduplikci van, a msikon egy kpiban lesz jelen az adott lkuszon.)
Itt kell megemlteni az n. mutcis forrpontokat (hot spots). Az egyes DNS-sza-

kaszok, gnek nagyobb esllyel mutldnak ott, ahol ismtld = repetitv szekvencik
fordulnak el. Ezek az ismtldsek megzavarhatjk a replikcit, illetve a homolgok
meiotikus prba llst. A replikcis zavarnak fizikai okai vannak: a sztcsavarodott
DNS ugyanazon szln elhelyezked szimmetrikus vagy ismtld szekvencik a
komplementarits alapjn prba llhatnak, hurkokat kpezhetnek, s ezzel zavart
okozatnak a replikciban s a repairben rintett enzimek mkdsben. Pl. a hemofilia
B-ben, a IX. faktort kdol gn azon szakaszain, ahol nagy kiterjeds, direkt CG-ismt-
lds van, 10100-szor tbb mutci fordul el. Az itteni nagyobb mutcis gyakorisg
epigenetikus okokra is visszavezethet lehet. A metillt citozin knnyen dezaminldik
timinn, ezzel tulajdonkppen egy CT tranzci lesz az egyik szlon, a msikon ennek
megfelelen pedig GA.
A fentebb emltett egyenltlen crossing overrel (lsd a 3., Citogenetika fejezetben
is) magyarzhat nagyobb szakaszok, olykor teljes gnek ismtldse. J plda erre az
-talasszmia kialakulsa. Normlis krlmnyek kztt a 16-os kromoszma mindkt
homolgjn egymst kveten, kt-kt -globin gn tallhat. A hibs crossing over
eredmnyeknt olyan ivarsejtek jhetnek ltre, amelyekben pl. vagy csak 1, vagy 3 -
globin gn tallhat, a fertilizcit kveten pedig olyan zigtk alakulhatnak ki, ame-
lyekben eggyel kevesebb vagy eggyel tbb -globin gn van. Az -globin gnek szmtl
fgg az rintett szemly egszsge: 0 kpia intrauterin letalits, 1 kpia slyos anmia,
2 kpia enyhe anmia, 3 kpia tnetmentes hordoz. Ma tbb mint 30 olyan betegsget
ismernk, amelynek oka az egyenltlen crossing over (ilyen pl. a szntveszts is).
Nemcsak a direkt ismtld, hanem a palindrm szekvencik (olyan szekvencik,
amelyek bzissorrendje 53 irnyban mindkt szlon azonos) is gyakori forrsai az
ltalban addcis s delcis mutciknak.
A gnmutcik egy klnleges estt jelentik a nukleotid ismtldsi egysgeket
rint, n. repeat mutcik. A taln legismertebb, 3 nukleotidot rint trinukleotid
repeat mutcik mellett, ms hosszsg, akr 24 nukleotidot rint, s ezzel fehr-
jben oktapeptid egysgek felszaporodst eredmnyez (CreutzfeldJakob-betegsg),
mutcik is lteznek.
A trinukleotid mutciknak tbb csoportjt is ismerjk.

1. A CAG triplet felszaporodsval jr, n. poliglutamin betegsgeket (a CAG a

glutamin kdja). A jelenleg ismert CAG trinukleotid repeat mutcik slyos
idegrendszeri megbetegedst, n. neurodegeneratv krkpet okoznak, br az
ismtld repeatek szma eltr. A Huntington chorea s a Kennedy-betegsg
esetben a repeatek a gn fehrjekdol szakaszt rintik.
2. A msik ismert nagyobb csoport a polialanin betegsgek, ahol GCN triplet (az N
brmelyik nukleotid lehet), s ezzel a fehrjben alaninfelszaporods ll a fknt
transzkripcis faktorokat rint mutcik, s ezzel ltalban fejldsi rendelle-
nessggel jellemezhet szindrmk pl. szinpolidaktilia vagy kz-lb-genitlia
szindrma mgtt.
3. Mg az elbb emltett trinukleotid repeatek a gnek kdolterletn vannak, ad-
dig a miotnis izomdisztrfia s a fragilis X-szindrma esetben az ismtldsek
a gn le nem fordtd szakaszn (UTR = untranslated region) vannak, s ltalban
nagyobb a repeatek szma is.
NHNY PLDA TRINUKLEOTID-REPEAT BETEGSGEKRE:

Repeatek szma
Betegsg Elforduls Trinukleotid Norml Mutns alll
Huntington 1: 10 000 (CAG)n 1134 42100
Fragilis X 1: 2000 (CGG)n 1050 52500
Miotnis d. 1: 8000 (CTG)n 535 50200
Kennedy 1: 50 000 (CAG)n 1131 4065
A repeatmutcik jellemzje, hogy csak bizonyos ismtldsi szm felett betegsg-

okozk, teht van egy n. premutcis llapot is, s hogy az ismtldsi szm
nvekeds = expanzi a genercivlts, valsznleg a meizis sorn kvetkezik be.
Az ismtldsi egysgek (pl. a CAG) szmnak nvekedse valsznleg egy olyan, a
mutcis forrpontoknl mr emltett folyamat eredmnye, amikor a replikci sorn a
DNS egyik szla a sok ismtld szekvencinak ksznheten kihurkoldik. Ha ez a
hurkolds az jonnan keletkez szlat rinti, akkor a replikcis appartus ezt gy
rzkeli, mintha mg nem egszen msolta volna le az eredeti szlat, teht jabb ismt-
ldsi egysgeket ad hozz a szintetizld j szlhoz.
Ezzel az j szl tbb ismtldsi egysget tartalmaz. A rgi s az j szl eltr hosszt
ezt kveten a hibajavtsi mechanizmus egyenlti ki, oda is betoldva a megfelel szm
j ismtldsi egysget. A fentiek fordtottja teht az ismtldsi egysgszm cskke-
nse is elfordulhat. Ilyenkor a kihurkolds a templtszlat rinti, azaz a ltrejv j
szl rvidebb lesz, mint az eredeti volt. Azonban ebben az esetben is a repair korriglja a
hibt, vagyis a rgi szlbl kivgja a felesleges szm repeatet, s gy vgl is egy keve-
sebb ismtldsi egysget tartalmaz DNS-molekula lesz a vgeredmny.
Mivel a DNS-replikci mind mitzis, mind pedig meizis eltt megtrtnik, elvben
mindkt esetben bekvetkezhet az ismtldsi egysgszm vltozsa. Ezzel szemben a
GCN triplet repeatek esetben inkbb az egyenltlen crossing overrel, azaz egy meio-
tikus esemnnyel magyarzzk a repeatszm-vltozst.
Mivel a repeatek szma genercirl genercira vltozik, az a repeatmutci nem
stabil, ezrt ezeket jabban dinamikus mutciknak is nevezik. A prokaritk esetben

ennek a dinamizmusnak fontos szerepet tulajdontanak a gazdaszervezet immunrend-

szernek baktriuml hatsainak kivdsben; az eukaritkban a tumorkpzsben
jtszhat esetleg szerepet.
A repeat mutcik betegsgokoz szerept knny beltni, hiszen a kdolrszbe
betoldott ismtldsi egysgek szmnak nvekedsvel, az expanzival, az rintett gn
szerkezete egyre jobban eltorzul, azaz az ltala meghatrozott fehrje is egyre inkbb
hibs, funkcikptelen lesz.
Ezzel kapcsolatos egy, a humngenetikban mr rgta ismert, m sokig nem
magyarzhat jelensg, az anticipci. Az anticipci azt jelenti, hogy egy rkld
betegsg genercirl genercira egyre fiatalabb korban, teht egyre korbban
s egyre slyosabb formban jelenik meg. Mivel az orvosi jelentsg repeat
expanzik fleg a meizisban (vagy az azt megelz S fzisban) kvetkeznek be, s
ltaluk az adott gn egyre jobban krosodik, a fenti jelensg jl megmagyarzhat.
Gnmutcik esetben nemcsak a mutci mrtke, azaz az rintett DNS-szakasz
hossza fontos, hanem eukaritkban, gy az emberben, a helye is. Nem mindegy, hogy a
mutci kdol- vagy nem kdolszakaszban (UTR = untranslated region), exonban,
intronban vagy ppen a kett hatrn van-e. Ez utbbi esetben n. splicing mutcirl
van sz, hiszen az exon-intron hatr szekvencii fontos szerepet jtszanak az intron
kihurkoldsban, a lassz konfigurci ltrejttben, s ezzel spliceosoma mkds-
ben. A splicing mutci nyomn vagy elvsz egy exon, vagy az intron is lefordtdik, azaz
mindenkppen hibs fehrje lesz a vgeredmny.
Mg egyetlen egy gn,klnbz helyeken bekvetkezett, bziscserre vagy hibs
splicingra visszavezethet mutcii is teljesen eltr vagy eltr slyossg tneteket
okozhatnak, mint ahogy ez a ciszts fibrzis nagyszm mutcija esetben ismert.
A le nem fordtd UTR-mutcik szerepe csak az utbbi vekben vlt rthetv,
hiszen els pillantsra azt hihetnnk, hogy egy olyan DNS-szakaszt rint mutci,
amelyik nem kdol fehrjt, s gy hibs fehrje sem termeldik, nem okoz tneteket,
betegsget. Ezzel szemben ma mr tudjuk, hogy pl. az 5 UTR rgi szksges a mRNS
riboszmhoz val kapcsoldshoz, s a normlis fehrjeszintzishez. gy az is rthetv
vlt, hogy nmely trinukleotid repeat mutcik, melyekben az expanzi az UTR-rgit
rinti, mirt betegsgokozk. Emellett a citozintartalm repeatek metilcija egy sor
epigenetikus vltozst indukl (metilkt fehrjk, nem-kdol RNS-ek kapcsoldsa,
kromatin remodellezs), amely ugyancsak magyarzhatja az UTR-mutcik betegsg-
okoz szerept.
Br a Humn Genom Projekt eredmnyekppen az emberi DNS-szekvencia mr
majdnem teljesen ismert, a szekvencia ismerete nem jelenti a gnek ismerett, s a
gn ismerete sem jelenti automatikusan funkcijnak ismerett!
Ez klnsen azokban az esetekben jelent gondot, ahol a mutci eredmnyekppen
egy j, ms funkcij fehrje termeldik, viszont sem az eredeti fehrje, sem a mutci
nem ismert. Ilyenkor n. funkcinyerses = gain of function mutcirl van sz. Ebben
az esetben jval nehezebb a felderts. Ez jellemezte a Huntington chorea vizsglatt is,
ahol a vgl azonostott huntingtin nev fehrje pontos eredeti funkcija ma sem igazn
ismert.
Egyszerbb a helyzet akkor, ha mutci nyomn egy korbban mr ismert szerkeze-
t s funkcij fehrje tnik el, vagy vltoztatja meg mkdst. Ekkor n. funkci-
vesztses = loss of function mutcirl van sz, mint pl. a fenilketonuria vagy a
sarlsejtes anmia esetben. A funkcivesztses mutcik ltalban recesszv jelleget
eredmnyeznek, vagyis csak homozigta formban jelennek meg a fenotpusban. Ez
azrt lehet gy, mert a legtbb gntermk esetben nem szmt a pontos mennyisg, fl

adaggal is mkdik a rendszer. Vannak azonban dzisrzkeny gnek, ahol az 50%-ra

cskkent mennyisg termk nem elg. Ez az n. haploinszufficiencia (haplo =
egyszeres; inszufficiens = elgtelen). Teht mr a heterozigta llapot is kros fenotpust
hoz ltre, ekkor a funkcivesztses mutci dominns rkldsmenettel prosul.
Az is elfordul, hogy a mutci miatt nemcsak a gntermk eredeti funkcija vsz el,
hanem a mutns termk megakadlyozza a normlis termk mkdst, pl. nem tudnak
dimerizlni. Ez az n. dominns-negatv hats, vagyis a mutci dominns fenotpussal
jr s heterozigta formban is megnyilvnul.
2.3. DNS-hibajavts (repair)

Ha a DNS-ben vagy magukban a gnekben ilyen sokfle mdon jhetnek ltre mutcik,
akkor az sem meglep, hogy az evolci sorn szmos mechanizmus alakult ki az
rktanyag psgnek biztostsra, azaz a mutcik kivdsre, a keletkezett hibk
kijavtsra. E mechanizmusok sszefoglal neve a DNS-hibajavts vagy repair.
A hibajavtsi mechanizmusokat a szerint csoportostjk, hogy
1.) a mutcit okoz kmiai reakcit fordtja-e meg, ez a direkt repair vagy
2.) a hibs bzis/oka/t vgja-e ki, s helyettesti jval, ez az n. exczis (kivgsos) repair.
1.) A direkt repair legjobb pldja az UV-sugrzs induklta timin dimerek elt-
voltsa. Az elssorban prokaritkra s nhny eukaritra (pl. leszt) jellemz folya-
mat a fotoreaktivci. Ennek sorn a lthat fny energijnak felhasznlsval a piri-
midin bzisok kztt ltrejtt ciklobutn gyr felhasad, s mivel a bzisok maradnak az
eredeti helykn, a korbbi szerkezet visszall.
Br az UV-sugrzs az egyik leggyakoribb mutagn (gondoljunk csak az egyre
nvekv zonlyuk miatt a Fld felsznt egyre intenzvebben r UV-sugrzsra),
sajnlatos mdon sok faj, kzte az ember sem kpes erre a fotoreaktivcis repairre.
Vajon ez magyarzhat az ember ksi azaz a vd zonpajzs, s gy a fldfelsznt elr
kisebb mennyisg UV-sugrzs megjelenst kvet evolcijval?
A msik direkt hibajavtsi mechanizmus az alkillt bzisok eltvoltsra szolgl. Az
O -metilguanin metiltranszferz enzim eltvoltja a guanin metilcsoportjt gy, hogy azt
6
a sajt aktv centrumban lv ciszteinhez kapcsolja. Az ilyen jelleg enzimek mind a

pro-, mind pedig az eukaritkban megtallhatk.
2.) Az exczis repair a direkt hibajavtsnl sokkal gyakoribb. Hrom tpusa van:
a) bzis kivgsos
b) nukleotid kivgsos
c) mismatch (hibs illesztses) hibajavts
a) A bzis exczis repair sorn az egyetlen hibsan beplt bzis kivgdik, majd a
rst a DNS-polimerz a megfelel, immr j bzissal betlti, az p komplementerszlat
hasznlva templtknt.
b) A nukleotid exczis repair sorn nemcsak a mutlt rsz, pl. a timin dimer
vgdik ki, hanem az azt megelz s kvet nhny msik nukleotid is, azaz egy
rvidebb oligonukleotid. Ezutn a hinyt a DNS-polimerz betlti a srtetlen komple-
menterszl alapjn, s a DNS-ligz sszekti a rgi s a kijavtott szakaszt. E folyamathoz
emberben 7 klnbz gn termke szksges, melyek brmelyiknek hibja az UV-

sugrzs induklta mutcik kijavthatatlansgval jr. Ez jellemez nhny ritka rk-

letes betegsget, mint pl. a Cockayne-szindrma vagy a xeroderma pigmentosum. Ez
utbbi krkp is j plda a genetikai heterogenitsra, hiszen a klnbz exczis repair
enzimek hibi ugyanolyan tneteket eredmnyeznek.
c) A mismatch repair sorn a nem pontosan komplementer, azaz a ketts hlixbe
nem pontosan illeszked bzis kerl felismersre, majd eltvoltsra. A DNS-replikci
sorn a nem jl beptett bzisok egy j rsze mg a szintzis sorn a DNS-polimerz n.
proof-reading korrektor, azaz bethiba-felismer tulajdonsgnak (35 exo-
nuklez-aktivits) ksznheten felismersre s eltvoltsra kerl. Azokat, amelyek
ezen a szrn tcssztak, javtja ki a mismatch repair tbb enzimbl ll komplexe.
Mg a bakterilis mismatch hibajavts viszonylag jl, addig az emberi kevsb is-
mert. Annyit azonban tudunk, hogy az egyik gyakori rkletes vastagblrk kapcsolatos
a mismatch repairben rszt vev fehrjekomplex gnjeinek nhny mutcijval. Vagyis
nemcsak az egy meghatrozott fehrjt kdol gn srlse, hanem a brmilyen
gnhibt kijavt mechanizmus srlse is betegsghez vezethet.
Mind a direkt, mind pedig az exczis repair a DNS-replikci eltt trtnik, ezzel
biztostva, hogy lehetleg csak hibtlan DNS-molekula kettzdjn meg. A sejtek
azonban tbbszrs biztostssal mkdnek, gy az elbbi kt hibajavts mechanizmus
hibja esetn mg kt tovbbi, alternatv, replikci utni (posztreplikcis) javt
mechanizmus llhat rendelkezsre. Az egyik a rekombincis repair, a msik az n.
error-prone (hibagazdag) vagy SOS repair. A rekombincis hibajavts sorn a kija-
vtatlanul maradt mutci, pl. timin dimer gtolja a DNS-szintzist, gy a neki megfelel
helyen egy rs lesz az j szlon.
(A szintzis teljesen azrt nem szakad meg, mert a DNS-polimerz mint az Okazaki
fragmentumok esetben is kpes rszletekben szintetizlni az j szlat.) A rs ksbb
az eredeti szllal rekombinldva betltdik, mg az eredeti szlon keletkezett rst a
DNS-polimerz s ligz egyttesen betltik, lvn, hogy itt semmifle a szintzist gtl
hiba nem volt. Az egsz mechanizmus lnyege, hogy gy lehetsg nylik az eredeti hiba
ksbbi, a kvetkez replikcit megelz kijavtsra.
A legnehezebben javthat mutcik az ltalban ionizl sugrzs vagy oxidatv
krosods miatt ltrejv ktszl DNS-trsek (double stranded breaks), ugyanis
ekkor szemben az elz hibajavtsi mechanizmusokkal nem ll rendelkezsre egy
templtknt szolgl szl, aminek alapjn elvgezhet a korrekci. A ktszl trsek
lvn hogy szabad vgeket generlnak fokozzk a kromoszmk instabilitst, s ezzel
szerkezeti kromoszma-rendellenessgek ltrejtthez vezethetnek. Kijavtsukra kt
mechanizmus szolgl:
a) az n. non-homologous end joining (NHEJ) = nem homolg vgek egyestse

b) a homolg rekombinci
A NHEJ sorn egy specilis DNS-ligz enzim egy kofaktor segtsgvel egyesti a trt
vgeket. Ha a ktszl trs terletn a ltrejtt darabokon az egyik szl tlnylik,
hosszabb, s mikrohomolg szakaszt is tartalmaz, a repair nagy valsznsggel pontos.
Ha a darabok vgein a szlak egyforma hosszak, nagyobb az esly nem sszetartoz
darabok egyestsre, s ezltal szerkezeti kromoszma rendellenessgre is.
A homolg rekombincin alapul javts vagy a homolg kromoszma megfelel
szakaszt, vagy a sejtciklus G2 fzisban a mr ltrejtt testvr kromatidt hasznlja fel
templtknt a hibajavtshoz egy, a crossing over sorn hasznlthoz hasonl enzimrend-
szer rvn.

Az SOS hibajavts vagy error-prone repair csak prokaritkban ismert (br felt-
teleznek hasonl mechanizmusokat eukaritkban is), s csak olyan extrm esetekben
mkdik, amikor a sejt tllse a tt. Ha igen ers sugrzs vagy ms mutagn tnyez a
DNS jelents rszt krostja, akkor nincs id a korbban emltett precz, mde
idignyes javt mechanizmusokra, hanem ha meglehetsen pontatlanul is, de vissza
kell lltani a DNS psgt, elkerlve ezzel az azonnali sejthallt. Knnyen belthat,
hogy ilyen mechanizmusra a tbbsejt eukaritkban nincs szksg, hiszen ott egyetlen
sejt pusztulsa nem jelenti az llny hallt; a tbbi sejt tveszi a kiesett sejt funkcijt.
Termszetesen a genom intaktsgnak megvsra nemcsak a klnbz hibajavt
mechanizmusok llnak rendelkezsre, hanem olyan inaktivcis rendszerek is, melyek a
mutagn hats anyagokat kzmbsteni, inaktivlni kpesek. Ilyen az oxidatv s ezrt
mutagn szuperoxidokat eliminl peroxiszomlis rendszer, amelyben a szuperoxid-
dizmutz a peroxidokat H2O2-v alaktja, majd azt a katalz bontja, s gy neutralizlja.
2.4. Mutagenitsi vizsglatok

A mutcik kros hatsainak elkerlsre azonban nem tmaszkodhatunk kizrlag a
sejtjeinkbe az evolci sorn beplt hibajavt mechanizmusokra, hanem lehetleg
mindent meg kell tennnk az esetleges mutagn hats anyagok ellltsnak s
forgalomba hozatalnak elkerlsre. Ezt a clt szolgljk a mutagenitsi vizsglatok.
A nemzetkzi elrsok szerint minden leend gygyszer, vegyszer s kemiklia tesik
n. gygyszerbiztonsgi vizsglatokon, amelyek egyik csoportjt a klnbz muta-
gntesztek alkotjk. Fontos, hogy a lehet legszlesebb spektrum a prokaritktl az
eukaritkig, azon bell az emlskig, illetve az emberig terjed in vivo, illetve in vitro
vizsglatokat vgezzk el a mutagn = mutcit indukl hatsok kizrsra.
ltalban a baktriumokon vgzett, pontmutcik kimutatsra alkalmas direkt
vizsglatok az elsk, ilyen az Ames-teszt, ekkor a tesztelend anyagot kzvetlenl adjk
a megfelel baktriumtrzsek tenyszethez.
Elfordulhat azonban az is, hogy nem maga a tesztanyag, hanem annak valamelyik
metabolitja mutagn, ilyenkor emls mj-mikroszma-frakcit vagyis a metabolizmus-
hoz szksges enzimeket is hozzadjk a ksrleti rendszerhez.
A mutagenitsi vizsglatok fegyvertrban nemcsak pontmutcik, hanem a repairt
is rint mutcik, valamint szmbeli s szerkezeti kromoszmamutcik kimutatsra
alkalmas eljrsok is vannak.
Az egyik legszlesebb krben alkalmazott in vitro eljrs az n. sister chromatid
exchange (SCE) technika, amellyel a testvrkromatidk kicserldst lehet kimu-
tatni. Ugyan mg ma sem ismert, mirt van testvrkromatida kicserlds az egszsges
testi sejtekben hiszen a testvrkromatidk genetikai anyaga 100%-ig azonos (a hibs
replikci hatsa elenysz) de a DNS-krost, mutagn anyagok fokozzk a kicser-
ldsek gyakorisgt, a normlis 4-5/sejt (mitzis) rtkrl ennek akr sokszorosra is.
E technika azonban orvosi, diagnosztikai jelentsggel is br; vannak fokozott kro-
moszmatrkenysggel, -instabilitssal jr, szerencsre ritka, rkld betegsgek,
mint pl. a Bloom-szindrma, ahol az SCE-vizsglat eredmnye, a 60 SCE/sejt rtk a
krismzs alapjul szolglhat.
A mutcik kvetkezmnyeinek rtkelskor fknt a populci-, illetve evolci-
genetikban hasznlatos kategrik: a hasznos, a kros s a neutrlis mutcik cso-
portjai. Ekkor a mutcikat nem az egyed, hanem a faj tllse szempontjbl rt-
kelik. Azonban nem szabad elfelejteni, hogy ekkor a mutcit nem nmagban, hanem
az adott krnyezettel kapcsolatban vizsgljk. Erre a legjobb, immr klasszikus, plda

az angliai nyrfaaraszol lepke fehr, illetve fekete pigmentcij vltozatainak esete (ld.
http://biologiaievolucio.blogspot.hu/2012/01/nyirfaaraszolo-lepkek-evolucio-mukodes.html).
Ez egyben arra is figyelmeztet, hogy nemcsak a genetikai anyag, hanem ettl
fggetlenl a krnyezet is vltozik, s ami az egyik krnyezetben hasznos vagy
kzmbs volt, az a msik krnyezetben kros lesz, vagy fordtva.
Ezzel kapcsolatban meg kell emlteni azt is, hogy a vad/mutns gnvltozat, alll
megklnbzets mindig egy adott krnyezetre, populcillapotra vonatkozik: mindig
az a mutns jelenti a vad tpust, amelyik a leggyakoribb.
Hasznos webhelyek:
www.genomic.unimelb.edu.au/mdi/
www.hvgs.org/mutnomen/
http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/hahaha.php
http://decipher.sanger.ac.uk/
www.ncbi.nlm.nih.gov

1. Mi a klnbsg egy pontmutci s egy SNP kztt?
2. Eredet szerint milyen mutcis tpusokat ismer?
3. Ismertessen nhny kmiai s fizikai mutagnt!
4. Mirt vezethet egy ktszl DNS-trs szerkezeti kromoszma-rendellenessghez?
5. Mi a klnbsg a polialanin s poliglutamin betegsgekhez vezet okok kztt?
6. Mi a mutcis forrpontok ltnek magyarzata?
7. Mi kze az anticipcinak a nukleotid repeat mutcikhoz?
8. Mirt nincs SOS repair soksejtekben?
9. Mikor trtnik meg a mutcis hibajavts?
10. Ismertessen nhny, a mutagenits vizsglatra alkalmazott mdszert!
11. Mi lehet a splicing mutcik kvetkezmnye?

3. Citogenetika. Kromoszmamutcik
A genetikn bell a citogenetika a kromoszmk fajra/sejtre jellemz szmval, a kro-

moszmk szerkezetvel, jellemz szakaszaikkal, ezek funkcionlis szerepvel, illetve az
elzket rint eltrsekkel, azaz a kromoszmamutcikkal is foglalkoz tudomny-
terlet. A kromoszmamutcik a kromoszmk szerkezetben vagy a kromoszmk
szmban bekvetkezett vltozst jelentik, relatve ritkk, ebben trnek el a normlisan
elfordul, gyakori, rtalmatlan kromoszma-polimorfizmusoktl. Mivel mindkt tpus
kromoszma-rendellenessg esetben sok gnt rint elvltozsrl van sz, s mivel a
kromoszmk, illetve azok rintett rszeinek mrete a fnymikroszkpos felold-
kpessg hatrn bell van, gy a nagyobb kromoszmamutcik mr fnymikroszkp-
pal is vizsglhatk, szemben a kzvetlenl csak molekulris biolgiai mdszerekkel
azonosthat gnmutcikkal. Ugyanakkor a korszer hibridizcis (FISH vagy CGH)
technikk alkalmazsa a korbban fnymikroszkppal nem felismerhet kicsiny szer-
kezeti elvltozsok (pl. mikrodelcik vagy CNV-k) azonostst is lehetv teszik.
A kromoszma-rendellenessgek kialakulsa szempontjbl kt szempont tekint-
het kulcsfontossgnak: mikor s hol trtnik. Br mind mitzisban, mind pedig mei-
zisban ltrejhetnek kromoszmamutcik, a meizisban bekvetkez kromoszma-
rendellenessgek hibs gamtk kpzdshez, s ezzel beteg utdok szletshez vezet-
hetnek. gy orvosi jelentsgk is nagyobb, mint a mitotikus kromoszmaaberrcik. A
mitzisban bekvetkez kromoszma-rendellenessgek szempontjbl az a fontos, hogy
az egyedfejlds sorn mikor s milyen sejttpusban alakult ki. A korai barzdldsi
osztdsok sorn trtnt mutcinak a szervezet egszt rint slyos kvetkezmnyei
lehetnek, mg egy llandan proliferl sejttpusban (pl. epitl sejtek), felnttkorban be-
kvetkezett aberrcinak elhanyagolhat lehet a szerepe. Ugyanakkor a tumorsejtek
kialakulsban s ksbbi gyors prolifercijban kulcsszerepe lehet bizonyos kromo-
szmamutciknak.
A kromoszma-rendellenessgek ltrejttben kt kromoszmarszletnek van ki-
emelt jelentsge: a centromrnak s a telomrnak.
A centromra a kromoszmk elsdleges befzdsnek (konstrikci), a testvr-
kromatidk kapcsoldsnak helye, melynek pozcija az adott kromoszmra jellemz,
szigoran megszabott. Ide kapcsoldik a kinetochor s azon keresztl a kinetochor mik-
rotubulusok. Jelentsge a testvrkromatidk, illetve a kromoszmk anafzisos szegre-
gcijban van, s gy fknt a szmbeli kromoszmamutcik kialakulsban van szere-
pe. A centromra nlkli kromoszmadarabok (acentrikus fragmentumok) nem jutnak
el a sejt megfelel plusaira, hanem elvesznek az egymst kvet osztdsok sorn.
A centromra krnykn sok ismtld, G-C gazdag szekvencia van, maga a centro-
mra pedig a legksbben replikld DNS-t tartalmazza.
A kromoszmk vgei, a telomrk TTAGGG repetitv szekvenciban gazdag szakaszok,
biztostjk a kromoszmk szerkezetnek integritst s stabilitst, s szerepet jtszanak a
sejtregedsben, a tumorkpzsben, illetve a szerkezeti kromoszma-rendellenessgek
ltrejttben, hiszen hinyban a kromoszmk szerkezete labiliss vlik, s a telomra
nlkli darabok knnyen sszetapadhatnak, utat nyitva sokfle rendellenessgnek.

3.1. Szerkezeti kromoszmamutcik = strukturlis

kromoszmaaberrcik
A szerkezeti kromoszma-rendellenessgek kialakulsnak elfelttele a kromoszma/k
trse, mely lehet spontn vagy induklt. A strukturlis aberrcik csoportostsa pedig
a trsek szmn s azok kromoszmn belli helyn alapszik (3.1. bra).
3.1. bra. A szerkezeti kromoszmaaberrcik csoportostsa
3.1.1. Delcik
Ha egy kromoszma eltrik, s a letrt darab elvsz, delcirl beszlnk. Ekkor az
rintett sejtbl hinyozni fog a letrt darab ltal hordozott genetikai informci, aminek
kvetkeztben a sejt vagy nem normlisan mkdik, vagy elpusztul. Miutn a delcik
kvetkeztben bizonyos funkcik kiesnek, bizonyos fehrjk, pl. enzimek nem terme-
ldnek. A delcik segtsgvel fel lehet trkpezni a kiesett gn helyt ez volt a
gntrkpezs egyik legkorbbi mdja, a delcis trkpezs.
Ha a trs a kromoszma vghez kzel van, terminlis delci jn ltre. Ebben az
esetben egyb gnek mellett a telomra is elvsz, s ez is hozzjrul a tnetek slyos-
sghoz, a korai letalitshoz. A legismertebb plda a terminlis delcira a cri du chat
vagy macskanyvogs-szindrma: itt az 5-s kromoszma rvid karja deletl (5p-). A
betegsg az ilyen rendellenessget hordoz csecsemk jellegzetes, nyvog srsrl
kapta a nevt.
Az intersticilis delci sorn egy kromoszmn bell kt trs van, s a kztes
darab kiesik, majd elvsz. Az ilyen elvltozsok is ltalban igen slyos testi s szellemi
fogyatkossggal jrnak, spontn vetlshez, korai hallhoz vezethetnek az rintett
kromoszmtl fggen. A legismertebb intersticilis delci a 15-s kromoszma
hossz karjt rinti: del15(q11-13). Ez a PraderWilli-, illetve az Angelman-szindrma

3. Citogenetika. Kromoszmamutcik 43
(lsd 4. fejezet; epigenetika s genomilis imprinting). Az elbbiben apai delcirl, az

utbbiban anyai delcirl van sz.
Ugyancsak intersticilis, de kismret, n. mikrodelcik llnak a Williams- s a
DiGeorge-szindrma (del7q11.23 s del22q11.2) htterben is.
3.1.2. Duplikcik
A duplikci sorn egy adott kromoszmarszlet megkettzdik. Ez vagy replikcis
hiba vagy a meizisban bekvetkez egyenltlen crossing over kvetkezmnye. Mindkt
esetben az rintett rgiban elfordul repetitv szekvencik magyarzhatjk a replik-
cis appartus elcsszst, illetleg a homolgok nem pontos prba llst (skipping).
A delcikhoz hasonlan a duplikcikat is felhasznltk egy gn, illetve gncsoport
kromoszmlis helynek azonostsra, vagyis gntrkpezsre.
3.1.3. Transzlokcik
A transzlokcik kialakulshoz egynl tbb, ltalban 2 vagy 3 trs kell. A letrt
rsz/ek thelyezdnek egy msik kromoszmra. Aszerint, hogy a letrt darab honnan
szrmazik, illetve hny darab cserl helyet, tovbbi alcsoportokat klntenek el a
transzlokcikon bell.
3.1.3.1. Reciprok transzlokcik
A reciprok transzlokci sorn legalbb kt trsponttal kell szmolni, amelyek lehetnek
kt homolg kromoszmn vagy kt teljesen eltr, nem homolgon is. A letrt
kromoszmadarabok kicserldnek, majd az j helyre forrnak vissza.
Ennek eredmnyeknt kt megvltozott szerkezet kromoszma jn ltre. Ez
azonban az esetek legnagyobb rszben nem okoz fenotpusos vltozst, azaz tneteket
vagy betegsget. Ilyenkor n. kiegyenslyozott transzlokcirl van sz. A jelensg
azzal magyarzhat, hogy csak az rintett gnek helyzete vltozik, maguk a gnek nem.
A trspontok ltalban a nem kdol szakaszokra esnek, ugyanis a kdol rgik
arnya az emberi genomban mindssze <2%.
Azokban az esetekben, amikor a trspont gnen bell van, az thelyezds nyomn
maga a gn srl, gy termke is hibs eltr funkcij vagy aktivits, mennyisg,
vagy esetleg funkcikptelen lesz, ami kros jellegek megjelenshez, pl. tumor-
kpzdshez vezethet.
Erre a legjobb plda a Philadelphia kromoszma (Ph1) kpzdshez vezet, a 9-es
s a 22-es kromoszmk kztti reciprok transzlokci, amelynek citogenetikai
rvidtse t(9;22)(q34;q11).
Ez a transzlokci a krnikus mieloid (CML), illetve az akut limfoid leukmiban
(ALL) fordul el. A 22-es kromoszmn a trspont a BCR (breakpoint cluster region)
gnben van, mg a 9-es kromoszma trspontja az ABL (Abelson murine leukemia)
protoonkognt rinti. Mivel az ABL gn egy tirozin-kinz enzimet kdol, a transzlokci
nyomn egy olyan BCR/ABL fzis fehrje keletkezik, amelynek nemcsak a molekula-
tmege nagyobb az eredeti enzimnl, hanem nagyobb az aktivitsa is. Ugyanis a
transzlokci rvn elvsz az ABL sajt, jl szablyozott promotere, ezrt folyamatosan
trdik. Vgl ez vezet a sejt ellenrizetlen szaporodshoz, azaz a tumor kiala-
kulshoz.
Egy msik, orvosi szempontbl fontos plda a tbbnyire EpsteinBarr-vrus ltal
okozott Burkitt-limfma. Ebben a betegsgben a 8-as kromoszmn kdolt cMYC
protoonkogn transzlokldik, vagy a 14-es, vagy a 2-es, vagy a 22-es kromoszmra

t(8;14) vagy t(8;2), illetve t(8;22), ahol vagy az immunglobulin nehzlnc (14-es kro-
moszma) vagy az Ig knnylnc gnjei (-lnc 2-es kromoszma, illetve -lnc 22-es
kromoszma) tallhatk. Mivel az Ig lncokat kdol gnek folytonosan trdnak, ezrt
az ide transzlokldott cMYC is amely egy heterodimer formban hat transzkripcis
faktort kdol llandan trdva tltermeldik, s a sejtproliferci fokozdshoz,
vgeredmnyben tumorkpzdshez vezet. A fenti kt eset jl pldzza a transzlokcik
s a protoonkognek kapcsolatt, ahol vagy a normlis fehrje tltermeldse (Burkitt-
limfma) vagy egy fzis br norml funkcij fehrje szablyozstl fggetlen
termelse (CML) felels a daganat kialakulsrt.
Ha 2 trspont helyett 3 fordul el, n. inzercis transzlokci, rviden inzerci j-
het ltre. Ekkor az egyik kromoszmbl kitrt darab (2 trs) bepl, inzertldik a
msik kromoszmba (1 trs).
Mivel az emberi kromoszmaszerelvny 46 kromoszmbl ll, s ezek brmelyik-
nek brmelyik darabja helyet cserlhet, gy nyilvnval, hogy a transzlokcis lehets-
gek szma szinte korltlan.
A transzlokcik egy specilis esete a Robertson-fle transzlokci vagy centrikus
fzi (3.2. bra). Ebben a szerkezeti kromoszma-rendellenessgben csak akrocentri-
kus kromoszmk vesznek rszt, teht emberben csak a 13-as, a 14-es, a 15-s, a 21-es
s a 22-es kromoszmk valamelyike lehet rintett. Nemcsak a rszt vev kromoszmk
tpusa, de a trspontok helye is szigoran megszabott: mindig a centromra kzelben
vagy a centromra terletn van a trs.
gy vagy olyan rendellenes fzionlt kromoszmk jhetnek ltre, amelyek egyike
kezdetben akr kt centromrt is tartalmazhat (dicentrikus), vgl azonban csak egy
centromra marad aktv; msik pedig centromra nlkli, ami a ksbbi osztdsok
alatt elvsz, s ezzel a kromoszmaszm is cskken.
Ha a trspont pontosan a centromra terletn van, kt egycentromrs, br tren-
dezett kromoszma kpzdik. Az trendezds kvetkeztben az eredeti akrocentri-
kusokbl kt eltr mret, egy nagyobb s egy kisebb, szubmeta- vagy metacentrikus
kromoszma jn ltre.
Kromoszma trsek
Fzi
Robertson-fle transzlokci
3.2. bra. Robertson-fle transzlokci vagy centrikus fzi http://mhanswers-

auth.mhhe.com/biology/genetics/mcgraw-hill-answers-changes-chromosome-structure-
and-number: figure 8.19. nyomn; 2013.07.03.

A kis szubmetacentrikus, amely mindkt karjn NOR (nuklelusz organiztor) rgit

tartalmaz, az egymst kvet osztdsok sorn elvsz. Mivel azonban akrocentrikus
kromoszmk rvidkarjn tallhat NOR rgibl sszesen 10 darab van az emberi
genomban, ezrt kett elvesztse nem jr semmilyen fenotpusos vltozssal, vagyis a
centrikus fzi kiegyenslyozott.
A centrikus fzi eredmnyeknt nemcsak egy rendellenes szerkezet kromoszma
jn ltre, hanem a kromoszmaszm is 46-rl 45-re cskken.
A jelenlegi citogenetikai bizonytkok alapjn kt, egymst kvet centrikus fzival
magyarzhat a Hominidk evolcija sorn bekvetkezett kromoszmaszm-cskke-
ns. Mg az emberszabs majmok kzl a gorilla, a csimpnz s az orngutn 48
kromoszmval br, addig az ember 46-tal. Ez azt jelenti, hogy a centrikus fziknak az
emberszabsak s az ember fejldsi vonalnak sztvlsa utn kellett bekvetkezni.
3.1.4. Inverzik
Az inverzi (megforduls) olyan szerkezeti kromoszmaaberrci, melynek sorn
ugyanaz a kromoszma ktszer trik el, s a trspontok kz es darab 180o-kal
megfordul. Kt tpusa van:
1.) pericentrikus
2.) paracentrikus inverzi
1.) A pericentrikus inverziban a kt trs a kromoszma kt karjn, vagyis a

centromra kt oldaln van. A 9-es kromoszma pericentrikus inverzija relatve
gyakori.
2.) A paracentrikus inverzinl mindkt trspont a kromoszmnak ugyanazon
karjn tallhat, gy a megforduls a centromrt nem rinti.
Mind a para-, mind pedig a pericentrikus inverzira igaz, hogy a trspontok ltal-
ban a nem kdolrszben vannak, ezrt az ilyen rendellenessget hordozk is normlis
fenotpusak.
A jelenlegi ismereteink szerint az inverziknak is szerepe lehetett az emberi
kromoszomlis evolciban, mivel nhny humn kromoszma szerkezete levezethet
az emberszabs s a keskenyorr (Catharrinae) majmok kromoszmibl. St ilyen
trendezdsek meglte vagy hinya alapjn (inv2) soroltk a szumtrai s bornei
orngutnokat kt kln alfajba, st ma mr kln fajnak tekintik ket.
3.1.5. Gyr (ring) kromoszma

Ebben az esetben a kromoszma mindkt karjn ltalban a telomrk kzelben
van trs, majd a trsvgek sszezrulnak s egy kromoszmagyr alakul ki. A letrt
darabok az egymst kvet osztdsok sorn elvesznek, gy a gnjeik ltal kdolt
informci is. A hordozk az rintett kromoszma milyensgtl s az elveszett rgi
nagysgtl fggen tbb vagy kevsb slyosan fogyatkosak. A szomatikus
retardci a testifejlds-beli visszamaradottsg azzal is magyarzhat, hogy a
gyrkromoszma DNS-nek tovbbi replikcija zavart: sokszor rdggyr, ris-
gyr (duplikci miatt), trendezett (rekombinns) kromoszma vagy ppen egy sej-
ten belli kt gyr kromoszma, teht kromoszmaszm-vltozs lesz a vgeredmny.

3.1.6 Izokromoszma
Az izokromoszma olyan rendellenes szerkezet kromoszma, amely mindkt karjn
ugyanolyan gneket tartalmaz. Kialakulsakor a testvrkromatidk nem a kromoszma
hossztengelyre prhuzamosan vlnak szt, s kezdenek a sejt kt plusra vndorolni,
hanem a hossztengelyre merleges a sztvlsuk skja.
gy olyan utdkromoszmk, s vgl olyan ezeket tartalmaz utdsejtek alakulnak
ki, amelyek mindkt karjukon vagy csak a rvid karnak, vagy csak a hossz karnak
megfelel informcit hordozzk, a msik kar informcija elvsz. Mivel egy kromosz-
makaron sok-sok gn tallhat, ezrt akr ezek tbblete, akr ezek hinya igen slyos
elvltozsokhoz vezet, gyakran letlis. Kivtelt kpez az X- s az Y- kromoszma, a
legtbb ismert izokromoszms eset ilyen. Ennek oka, az Y-kromoszma viszonylagos
gnszegnysge, illetve az X-kromoszma inaktivci kompenzl hatsa.
A duplikci kivtelvel, a fenti szerkezeti rendellenessgek ltalban a DNS
megkettzdst megelzen (G1 fzisban) alakulnak ki, ezrt a replikci mr a srlt
DNS-t rinti, s azonos testvrkromatidk kialakulshoz vezet. Ezek sztvlsa az oszt-
ds vgn azonos kromoszmaaberrcit hordoz utdsejtek ltrejttt eredmnyezi.
Br az ilyen tpus elvltozsok mind mitzisban, mind pedig meizisban kialakulhat-
nak, orvosi szempontbl felttlenl az utbbi a fontosabb, hiszen a hibs gamta rvn
hibs kromoszmamutcit hordoz utd szlethet.
Kt bivalens
Kvadrivalens
Trivalens
3.3. bra. Nhny transzlokci meiotikus kvetkezmnye

http://c431376.r76.cf2.rackcdn.com/26210/fgene-03-00112-HTML/image_m/fgene-03-
00112-g001.jpg: figure 3.4. nyomn; 2013.07.03.
A szerkezeti aberrcik kzl a transzlokcik s az inverzik nemcsak kiegyens-

lyozott, tnetmentes formban lteznek. E rendellenessgek hordozi esetben a ki-
egyenslyozatlan kromoszmakszlet, slyos fejldsi rendellenessgeket mutat,
szomatikusan s mentlisan visszamaradott utd kockzata igen nagy. A tnetek sok-

szor mhen belli hallhoz, teht spontn abortuszhoz, halvaszlshez vezethetnek. En-
nek magyarzata a szerkezetileg hibs kromoszmk s normlis homolgjuk els meio-
tikus osztdsbeli prba llsnak nehzsgeiben rejlik (3.3. bra).
A reciprok transzlokcik esetn, a meizisban, a szoksos bivalens helyett, kvadri-
valens, a centrikus fziban trivalens, az inverzikban hurok alakul ki (3.4. bra), mely
megnehezti, nha megakadlyozza a normlis szegregcit, klnsen, ha figyelembe
vesszk a homolgok kztti rekombincit, a crossing overt is, s nagy valsznsggel
rendellenes kromoszmkat hordoz kiegyenslyozatlan ivarsejtkpzdshez vezet.
3.4. bra. Egy inverzi (paracentrikus) meiotikus kvetkezmnye http://mhanswers-

auth.mhhe.com/sciences/life-science/genetics/mcgraw-hill-answers-changes-
chromosome-structure-and-number: figure 8.11. nyomn; 2013.07.03.
3.5. bra. Egy reciprok transzlokci nhny szegregcis tpusa http://mhanswers-

auth.mhhe.com/biology/genetics/mcgraw-hill-answers-changes-chromosome-structure-
and-number: figure 8.17. nyomn; 2013.07.03.

Egyetlen reciprok transzlokcibl is tbb mint 10-fle, kiegyenslyozatlan rend-

ellenessget hordoz gamta szrmazhat (3.5. bra). Ezek nmelyike mr nemcsak az
rintett szegment tbbletvel vagy hinyval br rszleges (parcilis) triszmia, illetve
monoszmia hanem mr szmbeli kromoszma-rendellenessget is mutat, mivel ilyen-
kor mr maga a szegregci is hibs lesz, nem 2:2, hanem 3:1 vagy 4:0, azaz nem kt-kt
kromoszma kerl az utdsejtekbe, hanem az egyikbe 3 vagy 4, a msikba 1 vagy 0.
A szegregcis zavar a legslyosabb esetekben a gametogenezist is gtolhatja, s gy
infertilitshoz, sterilitshoz vezethet. Erre a legjobb plda a homolg akrocentrikus
kromoszmk kztti centrikus fzi. Pldul a t(15;15) s a t(14;14) Robertson-fle
transzlokcibl nem szlethet letkpes utd, a t(21;21) fzibl pedig vagy letkpte-
len vagy Down-kros utd szrmazhat (3.6. bra).
3.6. bra. Egy t(14;21) centrikus fzibl vrhat kiegyenslyozatlan kromoszmakszlet

ivarsejtek, illetve utdok http://mhanswers-auth.mhhe.com/biology/genetics/mcgraw-hill-
answers-changes-chromosome-structure-and-number: figure 8.29. nyomn; 2013.07.03.
3.1.7. Dicentrikus kromoszma

Dicentrikus, azaz kt centromrval br kromoszma nemcsak mint mr emltettk
centrikus fzi rvn jhet ltre, hanem kt nem homolg akrocentrikus kromoszma
rvid karjai kztt fellp n. nem-homolg rekombinci miatt is ltrejhet.
Mivel a dicentrikus kromoszmk az osztdsok sorn nem tudnnak a megfelel
plusokra vndorolni, ezrt egy ma mg nem tisztzott mechanizmus rvn a kt
centromra kzl az egyik inaktivldik, s gy egy, ugyan abnormlis szerkezet, de egy
centromrval br kromoszma marad fenn.

3.1.8. Acentrikus fragment

Ritkbban a kromoszm(k)rl letrt darab(ok) a sejtben, mint centromra nlkli kis
fragmentumok, a citoplazmban maradnak. Mivel a centromra hinyban az ilyen
darabok nem tudnak a megfelel sejtplusra vndorolni, vagy n. mikronukleuszt
formlnak, vagy a sejtosztdsok sorn elvesznek a sejtbl, s vgl csak az rintett, de
gy mr deletlt kromoszmk maradnak meg. Az acentrikus darabok leggyakrabban
valamilyen indukl, kromoszmatrst okoz mutagnhatsra, pl. sugrzs alakulnak
ki, ezrt felhasznlhatk a mutagnhatsok tesztelsre (mikronukleusz teszt).
3.2. Szmbeli kromoszmamutcik = numerikus

aberrcik
A szmbeli rendellenessgek, amikor egy vagy tbb kromoszma tbblete vagy hinya
fordul el, vgeredmnyben az egsz genom mrett mdostjk, ezrt ezeket genom-
mutciknak is tekintik.
A numerikus kromoszma aberrcik hromflk lehetnek:
1.) euploid
2.) aneuploid
3.) mixoploid mutcik
3.2.1. Euploid kromoszmamutcik

Euploidia esetn minden kromoszmafajtbl ugyanannyi van jelen a sejtben, azaz
haploid sejtben mindenbl egy, diploidban mindenbl kett, triploidban 3 s gy tovbb.
A haploid azaz az ivarsejtekre jellemz kromoszmaszerelvny alapszma n,
ennek egsz szm tbbszrsei, vagyis 2n, 3n stb. tallhat meg az euploid testi
sejtekben. Poliploidirl akkor van sz, ha az n valamilyen egsz szm tbbszrst
talljuk, akr a gamtkban, akr a szomatikus sejtekben. Mutcirl azonban csak
akkor van sz, ha az adott egyedben vagy csak az adott sejtben a fajra jellemz rtktl
(haploid vagy diploid) eltr szm kromoszma tallhat. A kromoszmaszerelvny
megsokszorozdsa, a sejtciklus M fzisban, az osztdsi appartus hibjnak, a
mikrotubulusok rendellenes szervezdsnek kvetkeztben alakul ki.
Nvnyekben a normlis rtktl val eltrs az lettel sszeegyeztethet, st gaz-
dasgi szempontbl kifejezetten elnys, hiszen a kromoszmk megsokszorozdsa
nemcsak a gnek, hanem termkeik megsokszorozdst is jelentik. Ezzel pedig a fehr-
jetartalom, a termshozam is n, ilyen pl. a termesztett bann, a bza stb. A nvnyi sej-
tekben megtallhat poliploidia vagy az adott faj/sejttpus evolcijnak eredmnye,
vagy tudatos nvnynemesti munka eredmnye. Poliploidia induklsra orsmrgek
Colcemid, Colchicin, Vincristin, Vinblastin azaz az osztdsi ors mikrotubulusainak
polimerizcijt gtl alkaloidok is felhasznlhatk, ebben az esetben autopoliploidia
jn ltre, hiszen ekkor minden kromoszma ugyanabbl a fajbl val. Ezzel szemben egy
faj egyedeinek vagy rokon fajok keresztezsvel ltrehozott hibridek (pl. bza) allopo-
liploidok lesznek.
A nvnyektl eltren a poliploidia llatokban, illetve az emberben mr mhen
bell hallhoz vezet, letlis. Kivtelt kpeznek bizonyos sejtek/szvetek, pl. a csontveli
megakariocitk, s a regenerld mjsejtek egy rsze is poliploid. Ekkor az evolci
vmillii alatt rgzlt az az informci, amely megszabja, hogy milyen sejttpusokra lesz
jellemz az egyedfejlds alatti kromoszmaszm-sokszorozds.

A spontn abortumok 10%-ban fordul el triploidia. rdekes mdon ezek 90%-a apai
eredet, vagy diploid spermium ltali megtermkenytsbl, vagy pedig ketts megter-
mkenytsbl szrmaznak. Csak kisebb hnyad ered diploid petesejt fertilizcijbl.
3.2.2. Aneuploid kromoszmaaberrcik

Aneuploidia esetn csak bizonyos kromoszmk tbblete, illetve hinya fordul el. Ha a
normlis kt homolg helyett csak egy van, monoszmirl, ha hrom, akkor trisz-
mirl beszlnk. Ha egy meghatrozott kromoszmbl egyetlen egy sincs az adott
sejtben/szervezetben, nulliszmirl van sz. Ez utbbi emberben s llatokban letlis,
nvnyekben nem. ltalnossgban elmondhat, hogy az emberi/llati szervezet a kro-
moszma tbbletet jobban tolerlja, mint a kromoszma hinyt. Tbb testi s fleg nemi
kromoszma aneuploid mutci triszmia fordul el lveszletettekben, ugyanakkor
csak egy az X-kromoszmt rint monoszmia (Turner-szindrma) fordul el lve-
szletettekben. Az aneupolid rendellenessgek mitotikus vagy meiotikus non-diszjunk-
ci (szt-nem-vls) kvetkeztben jnnek ltre, vagyis a testvrkromatidk vagy a
kromoszmk nem vlnak szt a kinetochor, a centromra vagy mindkett hibjnak
ksznheten az osztds anafzisban. Ritkbban (uniparentlis diszmial) egyes
kromatidk/kromoszmk az anafzis sorn lemaradnak a tbbitl anafzis kss
= anaphase lag s nem jutnak el a megfelel plusra, s ezrt az utdsejtbe sem.
Ennek ksznheten az egyik utdsejtben kromoszmatbblet, a msikban hiny
alakul ki. Termszetesen orvosi szempontbl a meiotikus non-diszjunkcik fontosabbak,
mivel ezekbl hibs gamtk, s vgl beteg utdok szrmaznak.
A mitotikus non-diszjunkcik esetn, dnt, hogy mikor s milyen sejttpus oszt-
dsakor kvetkeztek be. A korai, teht vgl sok sejtet/szvetet rint non-diszjunkci
slyosabb kvetkezmnyekkel jr (mozaicizmus).
A meiotikus non-diszjunkcikat a szerint csoportostjuk, hogy az els vagy a
msodik meiotikus osztdsban kvetkeztek-e be. Az els meiotikus non-diszjunkciban
a homolg kromoszmaprok nmelyike nem vlik szt, mg a msodik meiotikus non-
diszjunkci sorn hasonlan a mitotikus non-diszjunkcikhoz, a testvrkromatidk
szt nem vlsrl van sz. Ennek megfelelen kvetkezmnyeikben is eltrnek.
Az els meiotikus non-diszjunkci nyomn mind a ngy utdsejt, pl. a spermio-
genezisben a ngy spermium, hibs kromoszmakszlet aneuploid lesz. Kettben
kromoszmatbblet (n+1), kettben -hiny (n-1) alakul ki.
Ezzel szemben a msodik meiotikus non-diszjunkci kvetkezben csak az utd-
sejtek fele rintett. Egy-egyben lesz hiny, illetve tbblet.
A megtermkenyts sorn az ilyen hibs ivarsejteknek normlis gamtval val
egyeslse nyomn alakul ki a triszmis, illetve monoszmis zigta. A triszmis
esetekben a hrom homolg eredetben klnbsg van, attl fggen, hogy melyik
meiotikus osztdsban volt a mutci. Az els meiotikus osztdsbl szrmaz
triszmikban mindhrom homolg eltr eredet (pl. egy az anyai nagyanytl, egy az
anyai nagyaptl, a harmadik pedig az aptl rkltt). Ugyanakkor a msodik
meiotikus non-diszjunkcis triszmikban kt homolg azonos (pl. anyai nagyanyai vagy
nagyapai eredet) lesz, mg a harmadik a msik szltl, az aptl ered. Az emberi
aneupolid kromoszmamutcik 70%-a az els, 30%-a a msodik meiotikus non-
diszjunkcibl szrmazik.

3.7. bra. A non-diszjunkcik gyakorisgnak vltozsa az anyai letkor fggvnyben

http://9e.devbio.com/article.php?id=189: figure 2. nyomn; 2013. 07. 03.
Teht a legtbb meiotikus non-diszjunkci az els meiotikus osztds sorn

alakul ki s anyai eredet, s az anyai non-diszjunkcik ezzel az aneuploid, pl.
Down-kros utdok gyakorisga az anyai letkor elrehaladtval n (3.7. bra).
Ennek oka a ni gametogenezis sajtossgaiban rejlik: valsznleg a szinaptonms
komplex regedse az, ami a homolgok egyttes szegregldsnak eslyt cskkentve
vezet az abnormlis kromoszmaszm ivarsejt ltrejtthez.
ppen ezrt bizonyos anyai letkor felett (3540) a prenatlis vizsglatok ajnlottak,
illetve ktelezek, annak eldntsre, hogy a magzat szmbeli kromoszmaaberrcit
hordoz-e vagy sem.
3.2.3. A leggyakoribb szmbeli kromoszma-rendellenessgek

Br a legnagyobb emberi kromoszma, az 1-es kivtelvel, az sszes kromoszma tri-
szmijt megtalltk spontn abortumokban, lveszletettek kztt mindssze hrom
autoszomlis s nhny szexkromoszmt rint triszmia fordul el (3.8. bra). Ez kt
dologra is utal: egyrszt a triszmik sorsa igen ersen fgg az rintett kromoszma
gnjeinek szmtl, valamint milyensgtl, funkcijtl; msrszt igen ers mhen be-
lli szelekci mkdik, teht a legsrltebb magzatok mr a mhen bell elhalnak. A fen-
tieket tmasztja al az is, hogy a spontn abortumokban leggyakoribb 16-os triszmia,
mely egy relatve kismret kromoszmt rint, lveszletettekben soha nem fordul el!
A monoszmik, az X-kromoszma monoszmija kivtelvel, az lettel sszeegyez-
tethetetlenek.

Gyakorisg (%)
16 22 21 15 18 13 9 14 4 20 7 8 17 2 nemi 3 12 6 10 11 5 1 19
kr.-k
3.8. bra. Numerikus kromoszmaaberrcik

https://www.landesbioscience.com/curie/images/chapters/Levy_1.jpg: 2013. 07. 04.
3.2.3.1. 21-es triszmia

A 21-es triszmia Down-krt eredmnyez. Br Down-kr nemcsak a 21-es kromoszma
non-diszjunkcijval keletkezhet kisebb %-ban elfordul centrikus fzis vagy
transzlokcis eredet is ez a leggyakoribb tpus. Annak ellenre, hogy a 21-es
triszmis magzatok egy jelents hnyada in utero elpusztul, az tlagos populcis
Down-kr-gyakorisg 1:650, de ez az rtk drmaian vltozik az anyai letkorral; 45
ves korban ez mr nagyobb, mint 1:100 is lehet!
Br ma az lveszletett 21-es triszmisok letkiltsai megkzeltik az egszsge-
sekt, azonban a leukmia s nhny ms betegsg gyakorisga magasabb krkben,
mint az tlagpopulciban. Az elmlt vtizedekben jelentsen vltozott a Down-kr tr-
sadalmi megtlse, mg korbban inkbb a kikzsts volt jellemz, s kpezhetetlennek
tartottk ket, addig ma mr egyre nagyobb erfesztseket tesznek trsadalmi beillesz-
kedsk megknnytse rdekben (pl. specilis vodk, sok orszgban az egszsges
gyermekekkel kzs iskolai osztlyok, sportrendezvnyek stb.).
3.2.3.2. 13-as triszmia
A 13-as triszmia a Patau-szindrma. Hasonlan a Down-krhoz, ez is leggyakrabban
anyai non-diszjunkcibl szrmazik. 65% az els meiotikus osztdsban bekvetkezett
non-diszjunkci eredmnye. Szletsi gyakorisga 1:12 500 1:21 700. Az ilyen jsz-
lttek < 5%-a li tl az els letvt.
3.2.3.3. 18-as triszmia
A 18-as triszmia az Edwards-szindrma. Elssorban anyai non-diszjunkcira vezet-
het vissza. Az esetek 95%-a!! az els meiotikus osztdsban bekvetkez kromoszma
szt-nem-vls kvetkezmnye. Az lveszletettek kztti gyakorisg 1:6000 1:10 000,
a fogamzskori gyakorisg ennl jval nagyobb lehet, mivel a magzatok kb. 95%-a
mhen bell elhal. Az Edwards-kros jszlttek 30%-a egy hnapon, >95%-a egy ven
bell meghal.

3.2.4. Nemi kromoszmk szmbeli kromoszma-rendellenessgei

3.2.4.1. Turner-szindrma
A Turner-szindrmra a 45,X0 kariotpus jellemz. Ez az egyetlen letkpes mono-
szmia. Ennek magyarzata abban rejlik, hogy mg az autoszmk mindkt homolg-
jnak aktivitsa szksges a normlis fenotpus kialaktshoz teht monoszmijuk
letlis , addig nkben csak az egyik X-kromoszma aktv (lsd az X-inaktivcis dzis
kompenzci), vagyis egy funkcionlis monoszmia s Barr-test-negativits ll fenn.
Azonban a normlis ni nemi jellegek kialaktshoz mindkt X-kromoszmra is szk-
sg van, mint erre a Turner-szindrma tnetei utalnak.
Br gyakorisga jszltt lnycsecsemk kztt 1:5000, fogamzskor a gyakorisg
ennl jval nagyobb, de 99% spontn abortl. Ez j sszhangban van a monoszmik
letkpessgrl vallott nzetekkel. Eredete 80%-ban apai meiotikus non-diszjunkcira
visszavezethet, vagyis az ilyen betegeknek csak egy, anyai X-kromoszmjuk van.
Mg a szexulis fejlds zavara rthet, addig a szindrmra jellemz alacsony
testmagassg magyarzata ma sem teljes. Felttelezik, hogy a riboszma kis alegysg
egyik fehrjjt kdol gn (RPS4X) is szerepet jtszhat ebben. Ugyanis ennek a gnnek
van Y-kromoszmlis megfelelje (RPS4Y) is, vagyis normlis nkben s frfiakban
egyarnt ktszeres dzisban termeldik ez a riboszomlis fehrje. Turner-szindrm-
sokban teht ebbl az elgsgesnl kevesebb van, s ha riboszmbl kevesebb lesz, ez
messzemenen befolysolhatja az egyb fehrjk termeldst is, s gy kzvetve a
testmagassg kialakulst is.
Br a Turner-szindrmt leggyakrabban normlis intelligencia jellemzi, a verblis
kpessgek, s a trsadalmi beilleszkeds tern klnbsg van az apai, illetve az anyai X-
kromoszmt rklt betegek kztt. Az anyai X-et hordozk a felmrsek szerint
gyengbb kpessgek, mint az apai X-et rklt pciensek. A jelensg rszben a ktfle
X-kromoszma eltr metilltsgval, a genomilis imprintinggel magyarzhat.
3.2.4.2. Klinefelter-szindrma
A Klinefelter-kr jellemzje a frfi fenotpus 47,XXY kariotpussal. Gyakorisga 1:1000.
Kzel azonos valsznsggel szrmazik anyai (56%) s apai (44%) non-diszjunkcibl.
Az anyai non-diszjunkcik 36%-a az els meiotikus osztdsban kvetkezik be. Mivel 2
X-kromoszmjuk is van, gy Barr-test-pozitvak. Ugyancsak a 2 X-kromoszma jelenl-
tnek, pontosabban bizonyos X-kromoszomlis gn-termkek nagyobb dzisnak tulaj-
donthat sterilitsuk is.
3.2.4.3. Triplo X-szindrma
Nies fenotpus s 47,XXX kariotpus jellemzi. 89%-ban anyai, 8%-ban apai eredetek,
a fennmarad 3% a megtermkenyts utni mitotikus non-diszjunkci eredmnye.
jszlttkori gyakorisga 1:1000. Jellemz a dupla Barr-test.
3.2.4.4. Dupla Y-szindrma, szuper frfi, Jacobs-szindrma
Normlis, az tlagosnl kiss magasabb frfiak, 47,XYY kariotpussal. Szletsi
gyakorisg 1:1000. Kizrlag apai msodik meiotikus non-diszjunkcibl szrmaznak.
Szemben az sszes eddig emltett meiotikus non-diszjunkcival, kialakulst nem
befolysolja az letkor, hiszen az apai gametogenezis a pubertstl folyamatos, nincse-
nek elregedett hmivarsejtek.
Jellemzje mg a fokozottabb agresszivits, a rosszul trt frusztrci, taln emiatt is
talltak nagyobb szmban ilyen kromoszma-rendellenessget brtnkben fogva tar-
tottak kztt. Az agresszivits s az esetleges bnzi hajlam krdse azonban akkor
lenne csak 100%-ban eldnthet, ha a teljes frfinpessg kariotpusrl s agresszi-

vitsrl lenne sszehasonlt vizsglati adat. Ma mr szmos ms, az agresszivitssal

kapcsolatba hozhat gnt, pontosabban gnmutcit ismernk, gy az Y-kromoszma
szerepe megkrdjelezdtt.
A meiotikus osztds jellemzinek ismeretben feltehetnnk, hogy a kt normlis
fertilitssal jr aneuploidia, a 47,XXX s a 47,XYY esetben az utdok kztt nagyobb
gyakorisggal fordul el hasonl rendellenessg. Pldul a dupla Y-szindrmban az
albbi kariotpus utdok vrhatk: 2 XXY, 2 XY, 1 XX s 1 XYY. Ezzel szemben csak
normlis utdok szletsrl szmoltak be eddig a kzlemnyek, melynek pontos
magyarzata mg vrat magra.
3.3. Uniparentlis diszmia (UPD)

Ezt a molekulris biolgiai mdszerekkel igen, citogenetikai mdszerekkel nem vagy alig
azonosthat rendellenessget az elmlt vtizedben ismertk fel. Az UPD azt jelenti,
hogy az rintett szemlynek a kromoszmaszma normlis, ugyanakkor egy adott
kromoszmjnak mindkt homolgja a normlistl eltren ugyanattl a szltl,
vagy csak az aptl vagy csak az anytl, szrmazik (3.8. bra). Ennek kialakulshoz kt
egymst kvet, nmagban is numerikus aberrcihoz vezet esemny ll a
htterben: egy meiotikus non-diszjunkci s egy, a korai barzdldsi osztdsok
sorn bekvetkez, anafziskss (anaphase lag). Teht valjban elszr egy tri-
szmis zigta jn ltre, s csak ezt kveten vsz el a 3. homolg. Attl fggen, hogy
els, vagy msodik meiotikus non-diszjunkci zajlott-e le, beszlhetnk uniparentlis
heterodiszmirl vagy uniparentlis izodiszmirl. Az elbbinl egy szlbl kt
eltr homolgot (egy-egy nagyanyait, illetve nagyapait) rklt az utd, vagyis a non-
diszjunkci az els meizisban kvetkezett be. Az utbbiban az egyik szl kt azonos
homolgot (vagy csak nagyanyait vagy csak nagyapait) rktett t, ekkor a msodik
meiotikus osztdsban volt non-diszjunkci.
Az UPD esetn a homolgok eredettl fggen, a genomilis imprinting miatt, eltr
tnetek szlelhetk. A PraderWilli- s Angelman-szindrmk egy rszben nem
delci, hanem az UPD ll az eltr tnetek htterben.
3.4. Mixoploid mutcik

A mixoploid avagy kevert ploiditssal jr mutcik esetben ltalban kt (nha tbb),
eltr kromoszmaszm sejtvonal tallhat egy szervezeten bell. Kt formja ltezik:
a mozaicizmus s a kimrizmus.
3.4.1. Mozaicizmus
A genetikban mozaiknak nevezzk az olyan llnyt, melynek szervezetben kt el-
tr kromoszmaszm, de azonos eredet sejtvonal tallhat. Ezek vagy aneuploid
vagy poliploid mozaikok.
Az elbbiben a barzdlds sorn lezajlott mitotikus non-diszjunkci eredmnye-
knt, vagy anafziskss miatt kt olyan, eltr kromoszmaszm sejtvonal alakul ki,
ahol az egyik normlis, a msik aneuploid, ltalban triszmis. Pldul ktsejtes
embrit felttelezve, ha az egyik sejt normlisan osztdik, a msik pedig nem, akkor
vgl 2 normlis, 1 triszmis s 1 monoszmis sejt lesz. Mivel a monoszmis sejtek
nem letkpesek, vgl 2:1 lesz a normlis s a triszmis sejtek arnya.

A poliploid mozaikossg esetben egy normlis s egy poliploid, ltalban

triploid/tetraploid sejtvonal van jelen. Ekkor azonban a mitotikus ors hibja vezet a
rendellenessg ltrejtthez. Ismt csak ktsejtes embrit felttelezve: ha az egyik nor-
mlisan osztdik, a msik nem, akkor vgeredmnyben 3 sejt lesz 4 helyett, s ebbl 2
normlis, egy pedig tetraploid.
Attl fggen, hogy mikor, a barzdlds sorn, vagy az organogenezisben vagy
mg ksbb, kvetkezik be a rendellenessg, lesznek a tnetek slyosabbak vagy eny-
hbbek. Azaz a normlis s hibs sejtek arnya a dnt. A nemi kromoszmkat rint
mozaikossg relatve gyakori.
A gonadlis mozaicizmus esetn csak a csravonal sejtjei rendellenes kromoszma-
szmak, ezrt a numerikus aberrcit hordoz utdok kockzata igen nagy. Sajnos az
ilyen rendellenessgek feldertsre rutinszeren jelenleg sincs md, csak a mr
megszletett beteg utd/ok alapjn kvetkeztethetnk erre.
Tgabb rtelemben mozaikossgnak tekinthetk a szomatikus gnmutcik is,
amikor egy adott gn eltr mutnsai tallhatk az eltr szervekben vagy ugyanannak
a szervnek a sejtjeiben (pl. eltr szn szemek).
3.4.2. Kimrizmus
A grg mitolgia oroszlnfej, madrkarm, kgyfark szrnye utn kimrnak nevez-
zk azt az llnyt, amely kt eltr eredet ms-ms zigtbl szrmaz sejtvonalat
tartalmaz. A kimra ktpetj ikrek sszeolvadsbl, a petesejt s a sarki sejt (polocita)
ketts megtermkenytsbl vagy leggyakrabban ktpetj ikrek kztti mhen bell,
transzplacentlisan zajl hemopoetikus ssejt-kicserldsbl (vrcsoport-kimrizmus)
szrmazik.
jabban kimrnak nevezik azokat a transzgnikus llatokat/nvnyeket is, melyek
vagy klnbz eredet sejteket tartalmaznak, pl. nhny sejtes embrik fzijbl
erednek, vagy idegen gnek bevitelvel, pl. megtermkenytett petesejtbe val mikro-
injektlsval hoztk ket ltre.
Az utbbi vekben tbb kzlemny foglalkozott a mikrokimrizmus jelensgvel.
Mr kb. 20 ve ismert, hogy az anyai szervezetben, vrkeringsben fimagzattal val ter-
hessg utn akr a szlst kveten, akr terhessgmegszakts utn Y-kromo-
szmt hordoz, azaz Y-test pozitv sejtek is kimutathatk. Mostanra azonban kiderlt,
hogy ezek az anyai szervezettl idegen sejtek sok vvel (vtizeddel!) ksbb is
kimutathatk, teht nemcsak tlltek, hanem valsznleg szaporodtak is. Ez azt jelenti,
hogy a magzatbl ssejtek kerltek t az anya szervezetbe, ahol a vrram tjn eljutva
bizonyos szervekbe, megtapadhattak, s sejtklnokat formltak. Ezrt az a hipotzis is
felmerlt, hogy nmely autoimmunnak vlt betegsg valjban nem is autoimmun, ha-
nem az anya, azaz a ni szervezet szmra 50%-ban idegen (immunolgiailag ssze-
frhetetlen) sejtek elleni immunreakcirl van sz. Ez egyben arra is magyarzattal
szolglna, hogy mirt gyakoribbak az autoimmun betegsgek nkben.
Ugyanakkor az ellenkez irny (anybl magzatba) transzplacentlis sejtvndorls
sem kizrt, s szerepe lehet az utd alloatignek elleni tolerancijban, br ennek mecha-
nizmusa s kvetkezmnyei kevss ismertek.
Hasznos webhelyek:
www.nlm.nih.gov/medlineplus/geneticsbirthdefects.html
www.mayoclinic.com/health-information
www.rarechromo.org/html/ChromosomesAndDisorders.asp#ANAL

www.livingwithtrisomy13.org
www.trisomy18support.org
www.t21online.com
www.williams.org
www.turnersyndrome.org
www.klinefeltersyndrome.org
www.pwsausa.org

1. Mi a magyarzata az els meiotikus non-diszjunkcik nagyobb gyakorisgnak?
2. Mi az aneuploidia s a poliploidia oka?
3. Melyek a kromoszmk legfontosabb rgii?
4. Mivel magyarzhat a monoszmik kis elfordulsi gyakorisga?
5. Mi a mikrokimrizmus, s mi a biolgiai jelentsge?
6. Milyen krkpekben ismert az UPD kroki szerepe?
7. Milyen kvetkezmnye van az eltr pozcij kromoszomlis trspontoknak?
8. Milyen technikk hasznlhatk a kromoszmaaberrcik kimutatsra?
9. Mi a kimrizmus s a mozaicizmus?
10. Mi a centrikus fzik lehetsges kvetkezmnyei?

4. Epigenetika
Az elmlt nhny vben a genetika egyik legdinamikusabban fejld terletv vlt az

epigenetika. Ebben a trgykrben a PubMed adatbzisa szerint csak az elmlt vben
10 000-nl is tbb tudomnyos kzlemny jelent meg.
Maga az epigenetika kifejezs Conrad Waddington nevhez kapcsolhat, aki az 50-es
vek elejn az egyedfejlds folyamatainak tanulmnyozsa sorn egy n. epigenetic
landscape-rl (epigenetikai tjkp) beszlt, amikor megprblta megmagyarzni az
egyetlen sejtbl, a zigtbl kialakul sejtek rendkvli sokflesgt. Azaz, br genetikai-
lag ugyanolyanok, mgis morfolgiailag, funkcionlisan eltrek annak ksznheten,
hogy a tj milyen pontjra (hegyre, vlgybe vagy lejtjre) jutottak, vagyis hogy ho-
gyan hatott a gnszablyozs az egyedfejldsre. Ma epigenetikai jelensgeknek azo-
kat a mitotikusan s/vagy meiotikusan is trkthet folyamatokat nevezzk,
amelyek anlkl vltoztatjk meg az egyes gnek mkdst, azaz ltalban
expresszijuk mrtkt, hogy magt a DNS-szekvencit rintenk, azaz nem
mutcinak ksznhetk a gnmkds vltozsai.
Az ilyen jelensgek s a folyamatokban rszt vev, ismertt vlt enzimek, s szab-
lyozfehrjk kre egyre bvl, s ma mr az let szinte minden jelensgvel kapcsolat-
ban beszmoltak epigenetikai vltozsokrl. Az epigenetikai folyamatok megismers-
vel prhuzamosan sok korbban megmagyarzhatatlan megfigyels, jelensg vlt rtel-
mezhetv.
4.1. Epigenetikus vltozsok molekulris

mdosulsok
Az epigenetika eszkztrban a kromatint felpt molekulk DNS s hisztonok
mdosulsainak alapvet szerepe van. A mdosult, teht epigenetikus jelet kapott DNS,
s a hozzkapcsold, klnbzkppen mdosult hisztonok, a mdosulsoktl fggen
ms s ms, nem-hiszton fehrjket is vonzanak, s ezzel alapveten befolysoljk,
remodellezik a kromatin llapott. A kromatinnak kt f funkcionlis llapota van: a
heterokromatin, amely egy zrt, gtolt, nem trd llapotot jelent s az eukromatin,
amely egy laza, nyitottabb, a transzkripciban rintett komponensek szmra hozz-
frhet szerkezet. Az epigenetikus mdosulsok egy tovbbi, finomabb szablyozs
lehetsgt teremtik meg.
4.1.1. DNS-metilci
A DNS epigenetikus mdosulsa a citozin metilcijt jelenti, amikor is 5-metil-citozin
(5MeC) jn ltre. Ebben az esetben a metilld citozinok majdnem kizrlag az n.
CpG-dinukleotidokban tallhatk. A CpG-dinukleotidok a DNS valamelyik szln kova-
lensen sszekapcsolt citozin- s guaninbzisokbl llnak. A metillt citozin ugyangy

guaninnal prosodik, mint a metillatlan, teht a DNS ltal kdolt informci vltozatlan
marad. Ugyanakkor az 5MeC metilcsoportja a DNS nagy rka fel nz, ezrt hozzfrhet
a klnbz DNS-kt fehrjk szmra. CpG-dinukleotidokat elssorban a gnek
promoter rgijban tallhatunk, de gntl fggen a gn belsejben, az exonokban,
illetve az intronokban is megtallhatak lehetnek. Nem minden CpG metillt, az adott
sejttl, illetve annak metabolikus llapottl is fgg, hogy ezek a CpG-dinukleotidok
mennyire metilltak, vagyis hogy milyen a metilcis mintzat. A promoter CpG-inek
metilltsga egy alapvet gnexpresszis szablyozst biztost: itt a metilci
ltalban (de vannak kivtelek) a gnexpresszi gtlshoz vezet. Mivel az epige-
netikus jelek sejtosztdsrl sejtosztdsra tovbbaddnak, de genercirl generci-
ra mr ltalban nem, ez azt jelenti, hogy a DNS-metilcit vgz enzimrendszer ennek
megfelelen specializldott. Kt f metilcis enzimet ismernk: a fenntart DNS-
metiltranszferzt (DNMT1) s a de novo DNS-metiltranszferzt (DNMT3). A DNMT1 a
DNS-replikci sorn, a rgi szlnak megfelelen, a komplementer j DNS-szl CpG-iben
megtallhat citozinokra teszi fel a metilcsoportot, ezltal fenntartja az eredeti metil-
cis mintzatot. A DNMT3 a korbban mg nem metillt citozinokat kpes metillni. En-
nek pedig a gametogenezis sorn van jelentsge, amikor az eredeti rklt szli min-
tzat letrldik, majd egy j, az llny nemnek megfelel metilcis mintzat pl fel.
A metilcis mintzat eltvoltsban a DNS-demetilzok vesznek rszt.
4.1.2. CpG mint mutcis forrpont

A citozin spontn dezamincival uracill alakul. Ez a labilits a metillt citozinra is
rvnyes, de ebben az esetben nem uracil, hanem timin lesz az eredmny. Vagyis CpG-
dinukleotidbl TpG-dinukleotid lesz, s ez mr a DNS-szekvencia megvltozst,
azaz mutcijt jelenti. Mutcis adatbzisok elemzse kimutatta, hogy szmos beteg-
sg esetben a CpG-dinukleotidok a mutcis forrpontok.
A citozin kmiai labilitsra, azaz mutabilitsra utal az a tny is, hogy br a
metilci ltalnosan jellemz a DNS-re, a metillt citozinok gyakorisga sokkal kisebb a
vrt rtknl. Emberben a citozinok mindssze 3%-a metillt. gy tnik, hogy egy
hosszabb evolcis idintervallumot tekintve a CpG-gyakorisg lassan, de fokozatosan
cskken az lland CpGTpG talakulsnak ksznheten. Annak ellenre, hogy a
gerincesek genomjnak CpG gyakorisga kicsi, vannak olyan rvid, nem-metillt DNS-
szakaszok, amelyeknek CpG-gyakorisga megfelel a vrt rtknek. Ezek az n. CpG-
szigetek, amelyek CG gazdagok s gyakran a gnek 5 vgn tallhat tbb szz
nukleotidnyi szakaszokon fordulnak el. Az emberi genomban sztszrva, kb. 2730
ezer CpG-sziget tallhat. Ezekre a terletekre a CpGTpG talakuls nem jellemz. A
CpG-llandsg vagy annak ksznhet, hogy itt nem jhet ltre metilci, vagy pedig
annak, hogy ezek a szigetek funkcionlisan olyan fontosak, hogy a termszetes szelekci
megakadlyozta elvesztsket. Az emberi gnek kb. 50%-nak promoterben CpG-
sziget van, melyek ltalban metillatlanok. Abnormlis metilcijuk kros, s a
gnmkds szablyozsnak megvltoztatsval, pl. daganatok kialakulshoz
vezethetnek (lsd a 7. Biolgiai folyamatok genetikja fejezetben).
4.1.3. Hisztonmdosulsok
A DNS-metilci mellett a hisztonmdosulsok szerepe is alapvet az epigenetikus
folyamatokban. A hisztonok evolcisan ersen konzervatv, DNS-hez kapcsoldni
kpes, bzikus lizinben s argininben gazdag fehrjk. A H2A, H2B, H3 s H4 hiszto-

4. Epigenetika 59
nok 2-2 kpiban a nukleoszomlis oktamer felptsben vesznek rszt, mg a H1 hisz-

tonok a nukleoszmkat sszekt, n. linker DNS-hez ktdnek. A nukleoszomlis
hisztonok N-terminlis farka kinylik a nukleoszmbl, s ez az a terlet, ahol a hiszton-
mdosulsok bekvetkeznek. A hisztonmdosulsok f clpontjai elssorban a H3 s H4
hisztonfarkak megfelel pozcij lizin aminosavai, amelyek metilldhatnak, acetil-
ldhatnak, foszforilldhatnak s ubiquitinilldhatnak stb. Ezek a mdostsok egy
hisztonmintzatot alkotnak, amely a sejt tpustl, annak fejldsi llapottl s fizio-
lgis mkdstl, a krdses gntl, illetve gnszakasztl fggenek. Ez a mintzat az
n. hisztonkd, alapveten kihat az rintett terlet expresszijra. Mind a metillt
DNS, mind pedig a mdosult hiszton szmos, metillt DNS-t vagy hisztont kt fehrjt
s nem-kdol RNS-t vonz, s az gy kialakult sokelem komplex tagjai egymssal kl-
csnhatsban hatrozzk meg az adott fejldsi stdiumra, sejtre, gnre jellemz epige-
netikus mintzatot. E komplex brmelyik elemnek hibja okozhat hibs epigenetikus
jelet s gy hibs mkdst, krkpet. Erre kitn plda a Rett-szindrma, ahol egy
MECP2 (metillt citozint kt fehrjt meghatroz) gn mutcija ll a httrben.
4.2. Nem-kdol RNS-ek

A humn genom program sikert kveten nyilvnval vlt, hogy az emberi genom csak
<2% fehrjekdol, gy joggal merlt fel a krds: mi a funkcija a tbbinek?
Ma mr a genom egy jelents rszrl tudjuk, hogy szablyoz szerep, kicsi vagy
hosszabb lnc RNS-eket hatroz meg (ld. mg 8. fejezet). Ezek az RNS-ek RNS-RNS,
RNS-DNS, RNS-fehrje klcsnhatsok rvn mdosthatjk ms gnek expresszijt
anlkl, hogy az adott gn szekvencijt mdostank. Az ilyen RNS-ek hathatnak a
transzkripcira, gtolva azt, ilyen pl. a XIST RNS (lsd ksbb), de hathatnak
poszt-transzkripcionlisan is (pl. mikroRNS-ek), amikor a mRNS transzlcijt
gtoljk. A nem-kdol RNS szrmazhat ugyanarrl a kromoszmrl, ahol a szablyo-
zott gn is van (cisz-hats), s szrmazhat egy msik kromoszmrl is (transz-hats).
4.3. Epigenetikus jelensgek

A legfontosabb epigenetikai esemnyek: a genomikus imprinting, az X-kromoszma
inaktivcija. Ezeken tlmenen a karcinogenezis, az regeds, bizonyos pszi-
chitriai krkpek, st magatartszavarok is kapcsolatba hozhatk epigenetikus
folyamatokkal. Egyes megfigyelsek arra utalnak, hogy ezek a DNS-szekvencit nem, de
annak mkdst befolysol vltozsok nemcsak szomatikusan, teht mitzisrl mit-
zisra addhatnak tovbb, hanem a meizis rvn, a gametogenezis sorn, az ivarsejtekre
is ttevdnek, s gy a megtermkenytst kveten az utdokra is jellemzek lehetnek,
teht vannak az n. transzgenercis epigenezisre utal jelek is.
4.3.1. X-kromoszma-inaktivci
Az emlsk diploid organizmusok, ennek kvetkeztben egy bizonyos tulajdonsgrt fe-
lels autoszomlis gnlkusz mindkt alllja mkdik, vagyis a biallles gnexpresszi
a jellemz. Ha az autoszmk valamelyike kromoszmamutci kvetkeztben kiesik,
teht gy egy-egy lkuszon csak egy alll marad, ez ltalban letlis vagy slyos
tneteket eredmnyez. Ezzel szemben a nemi kromoszmk csak nkben alkotnak
homolg prokat (XX), mg a frfiakban az Y-kromoszma nem funkcionlis homolgja

az X-kromoszmnak. Mg az Y-kromoszma kevs, fknt a hm nemi determincirt

(SRY) s a gametogenezisrt (pl. AZF) felels gnt tartalmaz, addig az X-kromoszma
nagyszm testi tulajdonsgot meghatroz gnnel is br. Amennyiben az egyetlen X-
kromoszmn kdolt gnek frfiakban elgsgesek a normlis egyedfejldshez, a
normlis lettani folyamatokhoz, gy egy darab X-kromoszma elg kell, hogy legyen a
ni szervezet szmra is. Ez azt jelenti, hogy evolcisan szksgess vlt a kt nem
eltr X-kromoszomlis gndzisait kiegyenlteni, azaz a dzisbeli eltrseket
kompenzlni. Ezt a dziskompenzcit szoks lyonizcinak is nevezni a jelensg
lerja, Mary Lyon utn. Emlskben, gy az emberben is, ez a dziskompenzci a
ni szervezetben az X-kromoszma inaktivcija rvn valsul meg. Azonban
hangslyozni kell, hogy ms, ugyancsak heteromorf szexkromoszmval br llnyek-
ben a dziskompenzci ms mechanizmusokkal trtnik. Az emls embrionlis fejlds
kezdetn a blasztociszta stdiumban trtnik az X-kromoszma inaktivcija. A dzis-
kompenzci els lpseknt egy ma mg rszleteiben nem teljesen ismert mecha-
nizmussal, kromoszmaszmlls trtnik. Ez azt jelenti, hogy a sejt informcit szerez
a benne tallhat X-kromoszmk mennyisgrl. Amennyiben 2 vagy annl tbb X-
kromoszma van a sejtben, csak egy marad aktv, a msik (vagy a tbbi) inaktivldik.
Ez az inaktivlds vletlenszer (random), vagyis akr az anyai, akr az apai eredet
X inaktivldhat. Azonban, ha egyszer a kivlasztott X inaktivldott, akkor ez az llapot
az adott sejt valamennyi utdsejtjben lethossziglan fennmarad. A random X-
inaktivcinak ksznheten egy ni szervezetben lesznek olyan sejtek, amelyekben az
anyai, s lesznek olyanok, amelyekben az apai eredet X-kromoszma lesz inaktv.
Vagyis emiatt a ni szervezet n. funkcionlis mozaicizmust mutat. Az inaktv X-kro-
moszma intakt, gnjeinek zme nem rdik t, kivve a pszeudoautoszomlis rszeket
az X-kromoszma mindkt karjnak telomra kzeli terletn (PAR1 s PAR2 rgik),
illetve azt a nhny gnt, amely megmenekl az X-inaktivcitl. Ezek az inaktv X-
kromoszmn is aktvak maradnak. Annak kidertse, hogy mirt ezek a gnek
meneklnek meg s hogyan, intenzv kutatsok trgya ma is. Br az inaktivci a testi
sejtekben utdsejtrl utdsejtre tovbbaddik, ez nem jelenti azt, hogy az ivarsejtekben
is ez lenne a helyzet. A petesejtkpzs sorn az inaktivldott X-kromoszma jra
aktivldik, s fggetlenl attl, hogy vgl melyik X-kromoszma kerl az rett
ivarsejtbe, az aktv lesz. Az X-inaktivciban az n. XIC = X inactivation center jtszik
dnt szerepet. Itt, a Xq13 rgiban tallhat a XIST gn, amely csak az inaktv X-
kromoszmrl rdik t. A termk egy nagy, nem-kdol RNS, ami egy mg nem telje-
sen ismert mechanizmussal, mintegy bevonja a leend inaktv X-et. A XIST expresszijt
szmos ms epigenetikus esemny kveti: DNS-metilci, hisztonmetilci, megvltozik
a hisztonsszettel, mert megjelenik a macroH2A hisztonvarins, fokozdik a kromosz-
makondenzci, s vgl az inaktv X-kromoszmra jellemz lesz a ksi DNS-
replikci is, azaz az inaktv X-kromoszma DNS-e az sszes kromoszma DNS-hez
kpest ksbb kezd replikldni. A fokozott kromoszmakondenzci heterokroma-
tinizci-hoz vezet, vgl az rintett terlet transzkripcis hozzfrhetsge
gtldik, teht az adott kromoszma inaktv lesz.
4.3.2. Genomikus imprinting

A klasszikus genetikai ksrletek alapjn gy tnt, hogy mg heterozigtasg esetn sem
szmt, melyik alll melyik szltl szrmazik. Mivel mindkt alll expresszl, gy az
eredet nem fontos. Azonban bizonyos llatksrletek, illetve ritka emberi betegsgek
arra utaltak, hogy ez legalbbis nem minden gnre igaz. Egrembri-manipulcis ksr-

4. Epigenetika 61
letek sorn azt tapasztaltk, hogy ha egy egrpetesejtbe ugyanannak az egrnek egy
msik petesejtjbl szrmaz sejtmagot juttattak be, akkor az ily mdon ltrehozott
diploid sejt, egy gynogenota ugyan elkezdte az embrionlis fejldst, de hamarosan el-
pusztult, ugyanis a fetalis membrnok nem alakultak ki. Amikor a ksrleteket megism-
teltk oly mdon, hogy egy enuklelt petesejtbe kt spermiumbl szrmaz sejtmagot
juttattak, akkor, br szintn nem volt normlis az embrionlis fejlds, az elbbitl
eltr jelensget tapasztaltak. Az ilyen androgenotban embri nem, csak tlburjnz
fetalis membrnok alakultak ki. Vagyis az egrksrletek nyomn arra a kvetkeztetsre
jutottak, hogy az anyai s az apai genomfl funkcionlisan nem egyenrtk. Erre utaltak
olyan ritka emberi betegsgek is, mint a komplett mola hydatidosa. Ebben az esetben
csak apai eredet kromoszmkat talltak az szkterhessgbl szrmaz egybknt
diploid mintban. Vagyis egy res petesejtet valsznleg vagy egy diploid, vagy kt
spermium termkenytett meg, amire az is utal, hogy tovbbi vizsglatokkal minden
lkuszra homozigtnak bizonyultak. Ennek fordtottjt tapasztaltk a teratocarcino-
mk elemzsekor, amikor a kros szvetben csak anyai eredet kromoszmkat
talltak. Ezeknek a kezdeti megfigyelseknek alapjn gy vltk, minden kromoszmnk
hordoz valamilyen jelet, ami a szli eredetre utal. Ez a jel valamikor a gametogenezis
sorn rgzl, azaz valahogy bevsdik az rktanyagba. A genom szli eredetre
utal megjellst genomikus imprintingnek neveztk el.
Az imprinting mechanizmusnak tisztzsra tovbbi ksrletek trtntek. Amikor
az egrksrleteket oly mdon ismteltk meg, hogy csak egy kromoszmapr vagy egy
kromoszma distalis vagy proximalis rsze volt tisztn apai vagy anyai eredet, akkor
kiderlt, hogy nem a teljes genom, hanem csakbizonyos kromoszmaszakaszok, bizo-
nyos gnek hordoznak szli eredetre utal jelet. Ilyen jelensg az uniparentlis disz-
mia (UPD) is (lsd a 3. Citogenetika fejezetben), amikor ritka kromoszma szegregcis
anomlik nyomn olyan, a kromoszmaszmot tekintve normlis diploid szervezetek
jnnek ltre, ahol bizonyos kromoszmk/kromoszma rszek mindkt pldnya
ugyanattl a szltl szrmazik, s amik/akik az rintett kromoszmktl fggen slyos
tneteket, krkpeket mutatnak. Mivel a DNS bzissorrendje szempontjbl kzmbs,
melyik szltl szrmazik, a jellds epigenetikus. Ha egy apa egy olyan imprintlt
gnt ad tovbb gyermeknek, amit az desanyjtl rklt, akkor az adott gn
az apban anyai imprintinget hordoz, de az gyerekbe mr apai imprintinggel
kerl t. Ez azt jelenti, hogy az imprinting reverzibilis. Vagyis az X-inaktivcihoz
hasonlan, a szomatikus sejtekben az imprintinget eredmnyez epigenetikus jel, illetve
mintzat vltozatlan formban rkldik tovbb, de a csrasejtekben az eredeti
rklt mintzat letrldik, s az egyed nemnek megfelel j, ni vagy frfi epige-
netikus mintzat, imprinting pl fel. Eddigi ismereteink szerint emberben mintegy 100
imprintlt gnt ismernk, amelyek ltalban az egyedfejldsben klnsen a begya-
zds krli idszakban , a nvekedsben, illetve a viselkedsben jtszanak szerepet.
Ezek a gnek nem teljesen sztszrtan helyezkednek el a genomban, hanem csoportokat,
n. differenciltan imprintlt rgikat (clustereket) alkotnak. Egrben a 7. kromo-
szma, emberben a 11. s 15. kromoszma klnsen gazdag imprintlt rgikban.
4.3.2.1. Imprintinggel sszefgg betegsgek
Az imprintinggel kapcsolatos betegsgek kutatsa mg mindig gyerekcipben jr, hiszen
sok, nagyon finoman szablyozott mechanizmus vezethet ezek kialakulshoz. A legis-
mertebb, imprintingre visszavezethet betegsg a PraderWilli- s az Angelman-
szindrma, ahol a 15q11-q13 rgi rintett. Mg a PraderWilli vagy a fenti rgi apai
delcijnak vagy anyai UPD-jnek ksznhet, addig az Angelman-szindrma oka lehet
az anyai delci, az apai UPD, illetve az ebben a rgiban elhelyezked UBE3A (ubiquitin

ligz) mutcija is. St, mindkt esetben elfordulhat a magrt az imprintingrt felels
centrum (IC) mutcija is. A PraderWilli-szindrmt obezits, a kis kezek s lbak, a
kls nemi szervek fejletlensge, enyhe rtelmi fogyatkossg jellemzik. Az Angelman-
szindrmban egszen eltr tneteket figyelhetnk meg. Ekkor fejldsi visszamara-
dottsg, knyszeres mozgs, nevets, gyenge beszdkpessg vagy beszdkptelensg a
jellemzk.
Tovbbi ismert, ritka, imprintinggel kapcsolt betegsgek:
a. a BeckwithWiedemann-szindrma, ahol a 11p15.5 rgiban kt, differenciltan
imprintlt rgi (cluster) is megtallhat a H19, az IGF2 s a KCNQ10T gnekkel.
Az elbbire kisgyermekkori vesetumorral jr krkpek (Wilms-tumor, Beckwith
Wiedemann-szindrma) hvtk fel a figyelmet. A tumor kialakulsakor a vese-
szvetben a heterozigtasg elvesztse trtnik (LOH; lsd a mutcikat trgyal
2. fejezetben), de ekkor szinte mindig (tbb mint 90%-ban) az anyai alll vsz el.
b. a SilverRussell-szindrma (7p11.2 vagy 11p15.5);
c. a pszeudo-hipoparatiroidizmus (20q13.2)
d. a tranziens neonatlis diabetes mellitus (6q24).
4.3.2.2. Az imprinting clja
Szmos elmlet szletett az imprinting evolcis eredetnek magyarzatul. Az egyik
legismertebb az n. szli rdekellentt teria. Eszerint az apk akkor tudjk gnjeiket
a legjobban elterjeszteni, ha sok utdjuk van. Ha a sok szls kvetkeztben az anyai
szervezet kimerl, vagy az anya meghal, az apa egy msik partnerrel tovbbi utdokat
produklhat, s mg jobban elterjesztheti gnjeit. Ezzel szemben az anyk rdeke er-
forrsaik kmlse, vagyis azzal, hogy nem egyetlen utdba fektetik az sszes erforrst,
tovbbi reprodukcis ciklusokat is tllhetnek, s gy vgl is sikeresen adjk tovbb
sajt gnjeiket. Azaz az apai gnek serkentik mg az anya krra is a magzati nveke-
dst, mg az anyaiak korltozzk a magzat ltal hozzfrhet erforrsokat. Ez az elkp-
zels jl illeszkedik a mola hydatidosa s az ovarilis teratomk esetben megfigyeltek-
kel, illetve azzal a tnnyel, hogy az IGF2 (inzulinszer nvekedsi faktor 2 = insulin-like
growth factor 2) s receptornak (IGFR) gnje is imprintlt. E kt gn imprintingje
specilis: az apai IGF2 gn gyengn, mg az IGFR gn ersen metillt, az anyban ez pont
fordtva van. Ennek jelentsge abban ll, hogy ily mdon a kt szlbl szrmaz ha-
tsok kiegyenltdnek: hiba van tbb nvekedsi faktor, ha kevs a receptor. Mivel a
PraderWilli- s az Angelman-szindrma nem ersti meg a fenti terit, ezrt valsz-
nleg mg ms, nem ismert oka is lehet az imprintingnek. Az egyik ilyen jabb teria a
felegyenesedett testtartsnak s a terhessg alatti slyponteltoldsnak tulajdont sze-
repet. Eszerint az anyai imprinting korltozza a magzati nvekedst, s ezltal a sly-
pont elmozdulst, gy stabilabb tve a felegyenesedett testtartst s a jrst, ami let-
ment lehetett a korai embereldk szmra.
4.4. Az epigenetikai hatsok jelentsge

A DNS-metilci s az azt kvet a hisztonkdot s a kromatin szerkezett rint vlto-
zsok alapvetek a gnszablyozsban. Felttelezhetjk, hogy ezek a mechanizmusok
dntek a sejt s szveti identits megteremtsben s fenntartsban. Erre j pldval
szolglt a daganatsejtek vizsglata, ahol megfigyeltk a tumorszuppresszor gnek hiper-
metilltsgt, s az ennek ksznhet expresszi gtlst vagy az onkognek hipome-

4. Epigenetika 63
tilltsgt s a kvetkezmnyes aktivitsnvekedst. Mindkt vltozs kiemelt szerepet

jtszhat az onkogenezisben. A karcinogenezis mellett az asszisztlt reprodukcis eljr-
sok is rvilgtottak az epigenetikai vltozsok szerepre. Dolly, az els klnozott emls
megszletse ta sszegylt adatok arra utalnak, hogy a klnozott emlsk sok esetben
nem normlisak, pl. nagyobbak a normlisan fogantaknl, s krkben sokkal magasabb
az jszlttkori hallozs is. Mivel a sejtmagtranszferrel vgzett klnozshoz felhasz-
nlt, felnttszervezetbl szrmaz sejtmag rkt anyaga korbban mr egy sor epige-
netikus vltozson tesett, ahhoz, hogy az enuklelt petesejtbe beltetve normlisan
funkcionljon, ezeket a vltozsokat meg kellene fordtani. Azonban ebben az
epigenetikai reprogramozsban a petesejt citoplazmja is rintett, s gy tnik, hogy
ezek kztt a mestersges krlmnyek kztt ez nem mkdik tkletesen: a reprogra-
mozs ltalban nem teljes s nem tkletes.
A epigenetikai reprogramozs fontossgra utal az emberi IVF-eljrsok rvn
fogant utdokban megfigyelt nagyobb BeckwithWiedemann-szindrma gyakori-
sg is. Br az 1:5000 gyakorisg nem nagy, mgis magasabb ez az rtk a termszetesen
fogant utdokban megfigyelt gyakorisgnl. Valsznleg az IVF-technikk mestersges
krlmnyei nem kedveznek az epigenetikai reprogramozsnak. Ugyanakkor az epige-
netikai vltozsok alapvet szerepet jtszanak a krnyezethez val alkalmazkodsban.
A krnyezet epigenetikus jelentsgre tovbbi fontos bizonytkot szolgltattak az
ikervizsglatok. Az egypetj ikrek epigenetikus (pl. metilcis mintzatuk s
hisztonmdosulsaik szerinti) hasonlsga igen nagy, de ez az letkor elre-
haladtval cskken, utalva az eltr krnyezet, letmd s trend ltal kivltott
egyre fokozd epigenetikus eltrsekre.
Egy ellentmondsos elmlet az epidemiolgiai vizsglatokon alapul transzgener-
cis epigenezis. Svd vizsglatok kapcsolatot talltak az apk, illetve az apai nagyszlk
gyermekkori tpanyag-elltottsga s a proband lettartama, illetve a diabtesznek vagy
kardiovaszkulris megbetegedseknek ksznhet mortalitsuk kztt. (jabb
llatksrletek is sszefggst mutattak ki a szli zsrds dita s az utdok elhzsa,
valamint diabtesze kztt). Msok az apa gyermekkori dohnyzsnak kezdete, s az
utdok 9 ves korban mrt nagyobb testtmegindexe (BMI) kztt fennll kapcsolatot
rtk le. Ezeket a megfigyelseket nagyon nehz jelenleg megmagyarzni, klnsen
anyai gon, ahol a metabolikus szignlok placentn keresztli tvitelvel is szmolni
kell. Ugyanakkor az apai gon trtn vagyis a spermium kzvettette epigenetikai
tvitel knnyebben rtelmezhet.
A transzgenercis epigenetikus folyamatok szempontjbl klnse rdekes s
elgondolkodtat az olyan krnyezeti hatsok mint az trend, illetve a krnyezet-
szennyez anyagok (pl. nvnyvd szerek) szerepe s az ezek kvetkeztben ltrejtt
mdosulsok utdokra trtn tadsa. Mivel a foltok kulcsponti szerepet tltenek be a
DNS-metilcihoz szksges metildonorok kpzsben, ezrt rthet, hogy az trend
folttartalma epigenetikus szempontbl is fontos. Egy utbb hress vlt egrksrlettel
sikerlt ezt igazolni. A vad tpus egerek szrzetnek alapszne az n. aguti (egy sajtos
barnsszrke szn), emellett ltezik egy srga bundasznt okoz Avy (viable yellow)
mutci. Ez az alll metastabil, mivel csak nem metillt llapotban vezet srga
szrzetsznhez, metillt llapotban vltozatlanul aguti szn bunda alakul ki.
Radsul heterozigta llapotban (uAvyA) a nem-metillt mutns alll a dominns, mg
metillt formja a vad tpushoz viszonytva recesszv. Az uAvy nem-metillt alll a metillt
mAvy allllel szemben is dominns, teht a homozigta Avy llatban a szrzet szne az
alllok metilltsgnak fggvnye. A bizonyt erej ksrletben homozigta vad (AA)

anykat kereszteztek heterozigta (AvyA) apkkal. A vemhessg alatt az anyk egyik

csoportjt metildonorban gazdag trenden, a msikat norml trenden tartottk. Az els

csoportban a heterozigta utdok zme vagy aguti szn lett, vagy kisebb s kevesebb
srga folt jelent meg rajtuk (utalva a nem-metillt mutns alll korltozott kifejezds-
re). A norml trend pont fordtott hatssal jrt, tbb volt a teljesen srga vagy nagy sr-
ga foltos a heterozigta utdok kztt. Ebben az esetben a hats az F2 generciban is
megfigyelhet volt, de ksbb mr nem. Ennek a metastabil mutcinak tovbbi kvet-
kezmnyei is vannak: a srga bundj llatok ltalban kvrek s kzttk nagyobb
gyakorisggal fordulnak el tumorok is, vagyis ez is altmasztja az epigenezis s az
onkogenezis kapcsolatt.
Egy msik ksrletsorozatban vemhes anykat vinclozolinnal, egy anti-androgn
hats nvnyvd szerrel kezeltek. Ekkor mg az F4 generciban is szleltek
metilcis eltrseket (25 klnbz DNS-szekvencit vizsglva). Ekkor mindkt nem-
beli utdokat rintett az anyai kezels hatsa, de ennek tovbbi kvetkezmnyei csak
apai ton (patrilinerisan) addtak tovbb. Ez arra utalhat, hogy a transzgenercis
epigenetikus hatsok nem- s szervspecifikusan is hathatnak, s ezek kvetkezmnyei
megjelenhetnek ksbb, felnttkorban is. gy okoz lehetnek bizonyos ksi megjele-
ns felnttkori betegsgeknek.
A fenti s sok ms hasonl ksrlet, valamint humn adatok alapjn ma az epigeneti-
kus hatsok anyai tvitelnek kt mdjt ismerik el. Az egyik a direkt transzgene-
rcis epigenezis, ahol (mint az apkban) a csravonal sejtjeit rik az epigenetikus
vltozsok (epimutcik), mg a msik az egyedfejlds (intrauterin, illetve az
anyai utdgondoz viselkeds ltali perinatlis) epigenetikus reprogramozsa.
Br az epigenetikai vltozsok termszete s transzgenercis tvitelk mg
nem minden rszletben ismert s megrtett, azonban biztosan elmondhat, hogy
fontos szerepet jtszanak a gnmkds finom szablyozsban, a normlis s
kros fejldsi folyamatokban.
Hasznos webhelyek:
www.geneimprint.com
http://atlasgeneticsoncology.org/Deep/GenomImprintID20032.html
http://teach.genetics.utah.edu/content/epigenetics/
http://epigenie.com/
4.5 A fejezethez tartoz krdsek

1. Mi a dziskompenzci clja?
2. Mi lehet az imprinting evolcis magyarzata?
3. Mit neveznk differenciltan metillt cluster-nek?
4. Milyen molekulris mdosulsok llnak az epigenetikus vltozsok htterben?
5. Mirt lehetnek a CpG-dinukleotidok mutcis forrpontok?
6. Milyen szerepet jtszanak a nem-kdol RNS-ek az X-inaktivciban?
7. Milyen mechanizmusok okozhatjk az Angelman-szindrma kialakulst?
8. Mi a hisztonkd?
9. Mik a CpG-szigetek s mi az epigenetikus jelentsgk?
10. Mit neveznk kromatin remodellezsnek?

5. Mendeli rklds: autoszomlis
rklds
5.1. Bevezets
A mendeli rklds a klasszikus genetika alapja, s br mra jelentsen bvltek isme-
reteink e trgykrben, mindmig egyfajta viszonytsi pontknt szolgl a humn beteg-
sgek / jellegek rkldsnek vizsglathoz.
A mendeli rkldshez tartoznak leegyszerstve azok az rkldsi tpusok
sorolhatk, amelyek megfelelnek kt fontos kritriumnak. Egyfell alkalmazhatak rjuk
Mendel trvnyei, msfell a krnyezet nincs az rkldsre hatssal. Ily mdon a
klasszikus feloszts a kvetkez: autoszomlis dominns s recesszv, kodominns, X-
hez kttt dominns s recesszv, ill. Y-hoz kttt rklds.
A fenti kt kritrium merev rvnyessge s rtelmezhetsge az elmlt vtizedek
sorn azonban igencsak megkrdjelezdtt. Szmos olyan jelensg figyelhet meg
monognes betegsgek megjelensekor, amelyek nem rtelmezhetek a szigor beso-
rols szerint: vagy a dominancia elve akadozik egy-egy generciban, vagy a betegsg
slyossgi foka eltr, ill. a krnyezet befolysa sem teljesen mellkes ugyanazon gn
mutcijnak eltr manifesztldsakor. Mra mr egyrtelmv vlt, hogy az egy gn
egy lkusz genotpus csak rszben meghatrozja a betegsg klinikai tneteinek, s sz-
mos msodlagos genetikai faktor kombincija, valamint a krnyezet egyttesen alaktja
a kr manifesztldst, lefolyst. E jelensgek kz tartozik tbbek kztt a penetran-
cia, az expresszivits, az n. oligognes befolys, ill. egyb gn-gn klcsnhats, az
epigenetikus tnyezk kzl nkben az X-inaktivci, de a szmos egyb feltrt s mg
felfedezsre vr epigenetikai hats is.
Az emberi jellegek genetikjt nehezebb tanulmnyozni, mivel nincs md a visszake-
resztezsre, a genercik kzt eltelt id (genercis id) sokkal hosszabb, mint a klasszi-
kus modellek esetben (pl. baktriumok, lesztgomba, drosophila, egr, patkny) s
vgl a csaldok mrete is lnyegesen kisebb, mint a modellllatoknl.
Mig 6000-nl tbb monognes jelleget / betegsget ismernk. Fontos hangslyozni,
hogy mindezen monognes betegsgek htterben nem pontosan ugyanannyi teht kb.
6000 gn ll, hanem kevesebb. Ennek egyik oka az, hogy egyes gnek mutcii a kr-
nyezeti s egyb genetikai tnyezk (ld. lejjebb: modifiktor gnek) hatsra klnbz
betegsgekhez vezethetnek, s hasonlt tapasztalhatunk akkor is, ha ugyanabban a
gnben a mutcik a kdolt fehrje egy msik funkcionlis domnjt rintik. Msrszt
egyes betegsgeknl mikrodelcik, kromoszmaduplikcik okozzk a tneteket, mivel
azonban a mendeli szablyok szerint rkldnek, a humngenetikban a monognes
betegsgek kz soroljk ket. Radsul becslsek szerint a mendeli betegsgek kb.
10%-t nem a gnek kdol rgiiban elfordul mutcik okozzk. Ezek is mutatjk,
hogy az rklsmenet meghatrozsa nem a gnre, hanem a tulajdonsgra pl. A
mendeli rklds szerinti humn betegsgek elfordulsi gyakorisga a populcikban
Pap Erna www.interkonyv.hu

jval alacsonyabb a komplex polignes (multifaktorilis) betegsgeknl. (5.1. tblzat)

Gyakorl orvosoknl is elfordulhat, hogy akr egsz plyjuk sorn nem tallkoznak
monognes krkpben szenved beteggel. Ezek trgyalsa mgis nlklzhetetlen az
orvos szmra, hiszen az ember mint genetikum, ezek ismeretben kpezhet le.
Szmos genetikai folyamat, gnek kzti kapcsolatok, st maga a teljes genetika
viszonylag egyszerbben tanulmnyozhat s vizsglhat monognes rendszerekben.
Ezek ismerete segthet a polignes, multifaktorilis betegsgek kialakulsnak, lefoly-
snak, gygythatsgnak megrtsben is. A polignes, komplex betegsgeknek sok-
szor mg a gnjei sem ismertek, ill. szmos gn jtszik szerepet kialakulsukkor, ezltal
nem llthat fel az sszefggsek (leegyszerstett) ve sem: gn mRNS fehrje
krkp. A monognes betegsgek esetben azonban ez az v, ha kiegsztve is, de
tbbnyire felvzolhat.
Monognes
Huntington chorea AD 1:10 000
Osteogenesis imperfecta AD 1:10 000
Familiris hiperkoleszterinmia AD 1:500
Policiszts vese AD 1: 800
Ciszts fibrzis AR 1:3600
Fenilketonria AR 1:12 000
Albinizmus AR 1:100010 000
Duchenne-Izomdisztrfia XR 1: 4500 (fikban)
Mitokondrilis
Leber-fle optikus neuroptia 1:50 000
Kromoszmlis
PraderWilli szindrma Delci 1:30 000
Down-szindrma Triszmia 1:500 (lt. nem rkldik)
Multifaktorilis (Komplex)
Skizofrnia 1: 100
Diabetes mellitus II.* 7: 100
Diabetes mellitus I. 4: 1000
Mnis depresszi 1: 10
Emlkarcinma* 1: 10 (nkben)
Allergia 2: 10
Asztma 1: 10
Magas vrnyoms* 3: 10
Obezits* 1: 10
* Felntt-, illetve idskorban lnyegesen gyakoribb
5.1. tblzat. Nhny betegsg gyakorisga
Jelen fejezet nem hivatott valamennyi monognes krkp felsorolsra, elemzsre.

Ehhez egyb tanknyvek s a ksbb oktatsra kerl Klinikai genetika tantrgy mel-
lett rendelkezsre ll egy hatalmas online irodalmi forrs, az OMIM (online mendelian
inheritance in man). http://omim.org/. Szeretnnk azonban szemlletet formlni: az
ltalnos trvnyszersgeken kvl nhny j aspektusra irnytani a figyelmet, ezltal
bemutatni az rklds komplexitst, s rvilgtani, hogy a termszetben jelen eset-
ben az rkldsben nincsenek abszoltumok, a gneknek ms gnekkel s a krnye-
zettel val sszjtka vgtelen varicis lehetsget knl az egyes emberekben. Ezek
ismeretvel is kzelebb juthatunk a vgyott s taln a nem is oly tvoli jvben
megvalsthat, egynre szabott orvoslshoz. S egyttal szinte szrevtlenl tlpnk a
genetika vilgbl a genomika vilgba.
www.interkonyv.hu Pap Erna

5. Mendeli rklds: autoszomlis rklds 67
5.2. Genetikai alapfogalmak, rtelmezsk

Gn: a DNS azon szakasza, amely egy vagy tbb funkcionlis termket kdol. Ezek a
funkcionlis termkek lehetnek az mRNS kzvettsvel fehrjk, de lehetnek ms RNS-
ek is, mint tRNS, rRNS, snRNS, miRNS, siRNS stb.
Alll: ugyanazon gn vagy lkusz alternatv formja. Egy diploid sejtben az auto-
szomlis homolg kromoszmkon, ugyanazon a lkuszon kt alll van egyszerre jelen.
Ezek egymshoz val viszonya alapjn nevezzk recesszvnek vagy dominnsnak az
adott gn ltal kdolt jelleg rkldst.
Multiplex alllizmus: sok jelleg, ill. betegsg esetben az adott gnnek egynl tbb
(varins) alllje van (pl. ABO vrcsoport esetn hrom egszsges forma, ciszts fibrzis
esetben tbb szz mutci ismert).
Komplex heterozigtk: azok a szemlyek, akiknl a betegsggn mindkt alllje
mutlt, de ms-ms mutcit hordoznak az rintett alllok (pl. CFTR gn mutcii ciszts
fibrzisban). Jllehet a betegsg manifesztldik, teht a betegsgalll rvnyre jutsa
szempontjbl homozigtasgrl beszlhetnk, az eltr mutcik miatt az alllok DNS-
szekvencii nem egyformk, teht ilyen rtelemben heterozigtk.
Genetikai heterogenits: sok olyan kondci / betegsg ltezik, amely htterben
klnbz genetikai okok hzdhatnak meg.
lkusz heterogenits: tbb eltr gn mutcija teljesen hasonl fenotpust
hozhat ltre (pl. retinitis pigmentosa, siketsg).
A retinitis pigmentosa esetben eddig kb. 100 gn ismert, melyek mutcii kln-
kln ugyanazt a krkpet eredmnyezik: a csap- s plcikasejtek pusztulsa miatt
fellp ltsvesztst, ill. vaksgot.
A siketsg esetben tbb mint 50 gn ismert, melyek mutcii kln-kln ugyanazt
a krkpet okozzk.
alll heterogenits: ugyanannak a gnnek klnbz mutns allljei hasonl
vagy eltr krkpeket hozhatnak ltre (pl. FGFR3 mutcii. Ld. ksbb).
Dominancia / recesszivits: A dominancia / recesszivits fenotpusra vonatkozik,
nem gnekre. Egy jelleg dominns, ha a heterozigtkban is lthat, amennyiben nem
lthat, akkor recesszvnek mondjuk. Valjban ezek a kifejezsek az ugyanazon gn kt
alllja kztti kapcsolatot mutatjk. Amennyiben az egyik alll expresszija elnyomja a
msik alll expresszijt (fenotpusos megjelenst), dominancirl beszlnk.
Mitl dominns vagy recesszv egy jelleg?
A missense mutcik, ill. regulcis fehrjk mutcii gyakran funkcinyerst (gain
of function) okoznak, amikor is egy j, veszlyes fehrje kdoldhat. Ezek ltalban
dominns fenotpust eredmnyeznek, mert megjelenik az j hats, a fehrje akkor is
mkdik, ha inaktvnak kellene maradnia. Ezzel szemben a nonsense vagy frameshift
mutcik funkcivesztst (loss of function) okoznak, a fehrje nem kpes elltni az
addigi feladatt. Attl fggen, hogy a szervezet mennyire rzkeny az adott funkci el-
vesztsre, a fenotpus lehet dominns vagy recesszv. Amennyiben 50%-os gnaktivits
is elgsges az egszsges letfunkcikhoz, az rklds ltalban recesszv. Amennyi-
ben nem, haploinszufficiencirl beszlnk, az rklds dominns lesz.
Kodominancia: heterozigtkban fenotpusosan mindkt alll manifesztldik.
(Klasszikus plda az AB vrcsoport.) Betegsget okoz mutci esetn heterozigtkban
a tnetek szlelhetek, de gyengbbek, mint homozigtkban (pl. LDLR mutci fami-
liris hiperkoleszterinmiban).

5.3. Fogalmak/jelensgek, amelyek

befolysoljk/rnyaljk a klasszikus monognesnek
vlt rkldst
Az albbi jelensgek legtbbje, de nem mindegyike megvltoztathatja az egy gn egy
jelleg tiszta relcijt, a csaldfa-analzisben azonban szinte valamennyi nehezt krl-
mnyt jelent a genetikus vagy az orvos szmra.
Expresszivits: minsgi fogalom, egy adott jelleg tt ereje. Az autoszomlis
dominns rklds betegsgeknl gyakori, hogy ugyanazon mutci okozta betegsg-
ben szenvedkben eltr slyossg a kr manifesztldsa. Ilyenkor vltoz expresszi-
vitsrl beszlnk.
Penetrancia: egy jelleg / betegsg penetrancija annak a szzalkos valsznsgt
mutatja, hogy egy mintban (populciban vagy csaldban) a dominns mutlt alll hor-
doziban megjelenik-e az adott jelleg / betegsg. Autoszomlis dominns rkldsnl a
heterozigtknak elvben mind mutatniuk kellene a jelleget / betegsget, ez azonban
nem minden esetben valsul meg. Elfordul, hogy az Aa egyedekben egyltaln nem
manifesztldik a jelleg, de az utdokban amennyiben a dominns A alllt rklik
manifesztldik. Egy csaldon bell kiszmthat a fenotpus penetrancija (megjele-
nsnek szzalkos arnya a hordozkban).
P % = 100 x rintett szemlyek szma / obligt hordozk szma.
Obligt hordoznak az a szemly tekinthet, akinek legalbb egyik szlje rintett s
az utdja is rintett lehet, ill. aki maga is beteg. Ha pl. 4 obligt hordozbl (heterozig-
tbl) csak 3 szemlyben manifesztldik a betegsg egy csaldon bell, 75%-os a
penetrancija a betegsgnek, vagyis inkomplett penetrancival llunk szemben.
Az inkomplett penetrancia, csakgy mint a vltoz expresszivits, nem rtelmezhet
a mendeli trvnyek szerint. Ez a kt jelensg rnyalja leginkbb a klasszikus mendeli
rklds szablyszersgeit, trvnyszersgeit, jelentsen megneheztve a genetikus
vagy az orvos szmra a csaldfa-analzist. A magyarzatot abban kell feltteleznnk,
hogy nem csupn egyetlen gn expresszija trtnik ilyenkor, hanem ms gnek ter-
mkei, hatsai is kzrejtszanak a f gn expresszijban (lsd albb: modifiktor
gnek). Ezenkvl, ill. emellett az epigenetikus regulcis mechanizmusok (ld. elz
fejezet) egsz arzenlja befolysolhatja egy gn manifesztldst akr transzkripcis,
akr transzlcis szinten. Ebben jelents szerepe van a perinatlis imprintingnek. Eze-
ket a finom szablyoz mechanizmusokat nem pusztn bels, sejten belli faktorok ir-
nytjk, hanem a krnyezet is szmos eltrt hatst gyakorolhat rjuk. Vagyis a kt
szempont, ami a klasszikus mendeli rklds alapkve az abszolt monognes hats,
ill. a krnyezeti hatsok kizrsa ezen esetekben semmiss vlik. Itt tetten rhetjk
azokat az okokat, amelyek miatt ma mr egyre inkbb azt llthatjuk, hogy a monognes
rklds, mint olyan, tcsszik az oligognes fel, radsul a krnyezet befolysa sem
zrhat ki az rklds megvalsulsakor.
Anticipci: a betegsg genercirl genercira egyre korbbi letkorban s/vagy
egyre slyosabb formban manifesztldik. Az anticipci tekinthet volna a vltoz
expresszivits egy specilis esetnek is, de amennyiben a krnyezeti tnyezk vagy ms
gnek mdost szerepvel magyarzhat az eltr expresszivits, az anticipci eset-
ben ez nem llja meg a helyt. Ma mr biztosan tudjuk, hogy a genercirl genercira
korbbi letkorban megjelen betegsget a trinukleotid repeat mutcik expanzija
okozza. Ugyanakkor, amennyiben a mutlt alllt hordoz egyed elbb hal meg, mint
hogy a betegsg manifesztldott volna, a vizsglt csald szempontjbl ez inkomplett

penetrancinak tekinthet. A csaldfa-analzist termszetesen az anticipci is

bonyoltja.
Komplex heterozigtasg: a recesszven rkld betegsgeknl ugyanazon gn-
nek sokszor klnbz mutcit hordoz allljait rkli a szlktl az utd, miltal az
aa genotpus, helyesebben az a1a2 genotpussal rhat le. Ebbl azonban az is kvet-
kezhet, hogy a kt alll nem egyformn slyosan rintett, vagyis a betegsgben szenved
egyedek kztt a betegsg slyossga tekintetben eltrs jelentkezhet. Hovatovbb a
kt alll hatsa ki is olthatja egymst, ezltal nem manifesztldik a betegsg. A csaldfa-
analzis ez esetben is problmss vlik.
Pleiotrpia: egy rkld betegsg a szervezetnek egynl tbb szervt rinti s lt-
szlag egymstl eltr szervi manifesztcit, tnetegyttest hoz ltre. Ennek magyar-
zata, hogy ugyanaz a gn tbb szervben is expresszldhat, s esetleg teljesen ms funk-
cikat tlthet be (ld. 11. fejezet, EDAR gn pldja). Egy gn ltal kdolt fehrje akr to-
vbbi anyagcsere-folyamatok intermedier molekulja is lehet, vagy ugyanaz a regulcis
fehrje tbb folyamatot is szablyozhat, ill. egy struktrafehrje szmos szvetben is
elfordulhat. Ha az expresszlt fehrje (vagy az expresszlt enzim ltal szintetizlt
molekula) hormon, szintn sokrt hats lphet fel.
Heterognia: a pleiotrpia ellenttnek tnik, amennyiben tbb egymstl eltr s
egymstl fggetlen gn ugyanazt a fenotpust eredmnyezi. Recesszven rkld be-
tegsgeknl ilyenkor kt beteg szlnek is szlethet fenotpusosan egszsges gyer-
meke.
Fenokpia: egy rkld betegsg a hibs alll(ek) jelenlte ellenre krnyezeti
hatsok kvetkeztben nem, vagy kevsb manifesztldik. Ez trtnhet pl. gygyszerek
hatsra, vagy pl. a fenilketonria esetben megfelel dita alkalmazsakor. Ilyenkor a
krnyezet tulajdonkppen nem hagyja rvnyre jutni a hibs gn hatst, kompen-
zlhatja azt. Ennek az ellenkezje is elfordulhat, amennyiben kizrlag krnyezeti t-
nyezk is kivlthatnak egy egybknt genetikai htter betegsget egszsges alllok
ellenre, pl. slyos srlsek vagy fertzsek kvetkeztben. (Pl. rubeolafertzs okozta
siketsg.) Kros fenokpirl beszlnk, ha normlis genotpus ellenre kros fenotpus
alakul ki, ill. normlis fenokpirl beszlnk, ha a kros genotpus ellenre normlis
fenotpus mutatkozik.
j mutci: egy adott gnre nzve teljesen egszsges egyedek szletnek tbb gene-
rcin keresztl egy adott populciban, m egyszer csak egyik utdban megjelenik a
betegsg. Ennek htterben az ll, hogy valamelyik szlben az adott gn egyik alll-
jban spontn j mutci llandsul. Ezzel magyarzhat az a jelensg, hogy bizonyos
betegsgek nem tnnek el a populcikbl, ezek mutcii az egyedek valamelyikben
mindig jratermeldnek. Pl. a Rett-szindrma 95%-ban, az achondroplasia 80%-ban j
mutci miatt alakul ki.
letkor befolysa: egy eredetileg egszsges gnekkel rendelkez szlprnak
egszsges gyermekek szletse utn is, valamelyik szl letkornak jelentsebb el-
rehaladtval, szlethet valamilyen autoszomlis dominnsan rkld betegsgben
szenved gyermeke. Ez mint j mutci lp fel, rdekes mdon a monognes beteg-
sgeknl nem az anya, hanem az apa letkorval (ltalban 50 v felett) mutat ersebb
sszefggst. Ennek oka, hogy frfiakban a gametogenezis ks regkorig is fennmarad-
hat, a spermiogniumok nagyszm osztdsa miatt a regulcis mechanizmusokban is
zavarok tmadhatnak, miltal az S fzisban a replikcinl keletkez spontn mutcik
llandsulhatnak.
Letlis/szubletlis gnek: 100%-ban, ill. annl kisebb %-ban okoz halandsgot a
genetikai elvltozs.

A dominns letlis alll hallt okozhat mg azeltt, hogy utdokat hozna ltre az rintett
beteg (pl. HutchinsonGuilford-progeria http://ghr.nlm.nih.gov/condition/hutchinson-
gilford-progeria-syndrome). Ezltal kiszrdhetne a gn a populcibl, az jonnan
megjelen mutcik azonban jratermelik a letlis gnt. A Huntington Chorea esetben
pp ellenttes a helyzet: a hallos kimenetel betegsg ksn manifesztldik, vagyis
van ideje az rintett betegnek utdokat ltrehozni s trkteni a mutlt alllt.
Modifiktorgnek: azok a gnek, amelyek befolysoljk egy msik gn manifeszt-
ldst. Ilyenkor kt vagy tbb, klnbz lkuszon lv gnek kztti interakci tr-
tnik. Amennyiben egy eredetileg monognesnek vlt betegsg enyhbb vagy slyosabb
tneteket mutat, a httrben sok esetben az adott mutlt gn expresszijt befolysol
ms gnek llnak. Ezen, n. modifiktorgnek szma ltalban egy vagy kett. Valjban
ltezskre s befolysukra akkor irnyult figyelem, amikor a konkrt betegsggn
mellett ms, olyan mutlt gnt is talltak, amelynek a mkdse a betegsggn mani-
fesztcijra bizonythatan hatssal volt. Ezzel rtelmezhet, hogy ugyanaz a betegsg
eltr lefolys lehet az egyes egyedekben. (lsd expresszi, penetrancia feljebb). Az
episztzist sokig kln jelensgnek tekintettk, mra azonban vilgoss vlt, hogy nem
msrl van sz, mint a mr ismert s eddig ismeretlen modifiktorgnek s egyb gnek
kapcsolatrl. Jelenleg kevs modifiktorgnt ismernk mg, de felttelezhet, hogy a
gnek expresszijt, ill. egy betegsg manifesztldst nem pusztn egyetlen gn
irnytja, hanem sok esetben ezek a bizonyos modifiktorgnek is kzremkdnek (ld.
14. fejezet, Rendszerbiolgia). Tovbb rnyalja s bonyoltja a kpet, hogy a modifi-
ktorgnek is kvetnek valamilyen rkldsmenetet, teht azok mutcii is krdsesen
jutnak rvnyre, ugyanakkor a nem mutlt, egszsges modifiktorgnek egyni poli-
morfizmusaik szerint is eltren befolysolhatjk a betegekben a kr slyossgt. Azon
betegsgek rkldst, amelyeknl megtalltk mr a modifiktorgnt, teht bizonyt-
hatan nem egyetlen gn jtszik szerepet a betegsg kialakulsban, oligognes rkl-
dsnek nevezik. Ilyen pl. a ciszts fibrzis, vagy a policiszts vese. Mindkt betegsget
eddig klasszikusan a monognes rkldsek kz soroltuk. Azonban a teljes genom,
vagy az exom szekvenls olcsbb vlsval (10. fejezet), a rendszerbiolgiai szeml-
letnek megfelelen (14. fejezet) gyakorlatilag minden monognes betegsgrl ki lehet
mutatni, hogy az adott betegben a tnetekhez a f gn mutcija mellett szmos ms
gn mutcii, hatsai is hozzjrulnak.
Heterozigta elny (ld. mg 11. fejezet): az autoszomlis recesszven rkld be-
tegsgek esetben bizonyos krnyezeti tnyezknek ksznheten a heterozigtknak
reprodukcis elnye van/volt a homozigta egszsgesekkel szemben. Ez az adott be-
tegsg gyakorisgt az egyes populcikban jelentsen megvltoztatja. Brmilyen
krnyezeti hats befolyst vizsgljuk is a heterozigta elny kialakulsakor, valsz-
nsthet, hogy modifiktorgn-interakcik is szerepet jtszanak.
A nem befolysol hatsa: nhny betegsg megjelense vagy slyossga eltr a
frfi s ni nemben. (Rszletesen lsd a 6. fejezetben.) A nem ltal befolysolt jellegek
esetben egyes autoszomlis gnek az egyik nemben jobban expresszldnak (pl. ko-
paszsg), ill. a congenitalis adrenalis hyperplasia (CAH) esetben eltr fenotpus alakul
ki a kt nemben. Az n. nemre korltozd betegsgek esetben az rklds autoszo-
mlis, de specifikus hormonok szksgesek az expresszijukhoz, normlisan csak az
egyik nemben jelennek meg (pl. pubertas praecox.) A fenti esetben a nemi hormonok
mennyisge, ill. hatsa a f irnyt tnyez.
A krnyezet befolysol hatsa (ld. rszletesen a 12. fejezetben): egyes monognes
betegsgek a mutlt genotpus ellenre csak akkor manifesztldnak, ha meghatrozott
indukl hatsok rik a szervezetet. A kivlt ok sokszor gygyszer vagy lelmiszer.

Rgebben kogenetikusnak neveztk ezeket a betegsgeket (porfiria, malignus hiper-

termia, glkz-6-foszft-dehidrogenz deficiencia). (ld 5.4.4.) Termszetesen az induk-
l hats htterben szintn vagy modifiktorgnek megvltozott mkdse vagy epige-
netikus jelensgek llnak.
A 5.2. tblzat segtsget nyjthat abban, hogy az egyes fenti fogalmak, jelensgek
mely autoszomlis tpusbetegsgekkel hozhatk sszefggsbe.
Apai letkorfggs
expresszivits
heterogenits
heterogenits
Heterozigta
penetrancia
Anticipci
Inkomplett
Pleiotrpia
Fenokpia
alllizmus
Multiplex
Lkusz-
Vltoz
elny
Alll-
Achondro plasia X X
Marfan sz. X X X X
Osteogenesis ? X X X
imperfecta
Familiris X X
hiperkolesz-
terinmia
Polydactylya X X X
Huntington Chorea X
Siketsg X
Ciszts fibrzis X X X X
Fenilketonria X
Albinizmus X X
(albinjelleg)
CAH X X X X
Xeroderma X X
pigmentosum
Sarlsejtes anmia X X
5.2. tblzat. Az AD s AR rkldst ksr jelensgek/jellegzetessgek elfordulsnak

sszefoglalsa nhny betegsg vonatkozsban. A fenokpia oszlopban azok a
betegsgek vannak feltntetve, melyeknl a negatv (mutlt) gnhats ditval vagy
gygyszerrel gy kszblhet ki, hogy a kezels krnyezeti hats - rszben/egszben
egszsges fenotpust teremthet
5.4. Autoszomlis dominns rklds

5.4.1. Az autoszomlis dominns (AD) rklds ltalnos jellemzse
A 6000-nl tbb, mig megismert monognes jelleg / betegsg kzl kb. 4500 AD rk-
ldst tartanak szmon. Mint mr a bevezetsben emltettk, mindezen monognes
betegsgek htterben 6000-nl kevesebb gn ll: nmelykor a mikrodelcik, kromo-
szmaduplikcik okozta betegsgek a mendeli szablyok szerint rkldnek s a hu-
mngenetikban a monognes betegsgek kz soroljk ket, jllehet nem kln g-
nekre vezethet vissza a kr. Az AD betegsgek elfordulsnak sszgyakorisga az
lveszletsekre vonatkoztatva tlagban 1/ 1000, ill. 1/ 10 000 kz esik. Ettl term-
szetesen vannak eltrsek, a familiris hiperkoleszterinminl pl. a gyakorisg 1/ 500,
az achondroplasia-nl 1/20 000.

A betegsget okoz gnek a testi kromoszmn (autoszmn) tallhatk. A slyossg

s a gyakorisg egyforma mindkt nemben. A jelleg mr az Aa heterozigta genotpusnl
is, vagyis egyetlen mutlt alll esetn is manifesztldik.
Vannak esetek, amikor a heterozigta s homozigta genotpus egyedek kztt
nincs klnbsg a betegsg slyossgt tekintve. Az elzre plda a Huntington-kr,
amelynl, mint negatv dominns mutci, mr a huntingtin gn egyik mutlt alllja ltal
kdolt hibs fehrje is elidzi a slyos, hallhoz vezet betegsget. (Ne tvesszk teht
ssze: a kr letkor szerinti megjelenst s gyorsabb-lassabb lefolyst nem a homozi-
gta vagy heterozigta genotpus dnti el, hanem a mutlt alllban elfordul tri-
nukleotid repeatek szma. (Ld. 5.3.2.: anticipci.) A homozigta llapot ugyanakkor
szmos betegsgnl lnyegesen slyosabb kimenetelt eredmnyez, mint a heterozigta
llapot. (Pldaknt az osteogenesis imperfectt, a Marfan-szindrmt, a Waardenburg-
szindrmt vagy a familiris hiperkoleszterinmit emltjk.)
A homozigtasg meglehetsen ritka az AD betegsgeknl, ennek ltrejtthez
mindkt szl rintettsge szksges. (Az j mutcik szinte soha nem csapnak le egy-
szerre a gn mindkt allljra.) Gyakran a betegsg olyan slyos tnetekkel jr, ami ele-
ve akadlya a gyermekvllalsnak. Msik lehetsges magyarzat, hogy a betegsg a
dominns volta miatt nem marad rejtve, teht csaldtervezsnl a szlk szmtsba ve-
hetik, hogy beteg utdaik szlethetnek, s vagy egyltaln nem kockztatnak, vagy gene-
tikai tancsadhoz fordulnak, miltal egyre tbb betegsg szrhet ki prenatlisan.
Ugyanakkor a populcikbl az 5.3. alfejezetben trgyalt j mutcik fellpsvel a
betegsggn nem szmzhet.
A heterozigtarintettsg oka lehet haploinszufficiencia, dominns negatv hats, ill.
funkcinyerses vagy funkcivesztses mutci.
Az AD rklds krkpeket fleg struktrfehrjk, regulatorikus fehrjk s
receptorok gnjeinek, ill. protoonkogneknek a mutcii okozzk. Megjegyzend azon-
ban, hogy ez csupn mestersges besorols, amely all vannak kivtelek. Az 5.2. alfejezet-
ben trgyalt, a klasszikus mendeli rkldstl eltrt jelensgek kzl a vltoz
expresszivits, az inkomplett penetrancia, az j mutci fellpse, ill. apai letkorfggs
tipikusan erre az rkldsmenetre jellemzek. Albb nhny pldabetegsg ezek f-
nyben kerl trgyalsra.
5.4.2. Struktrgn mutcija ltal okozott betegsgek

5.4.2.1. Marfan-szindrma
A fibrillin gn mutcija okozza. A betegsg a pleiotrpia iskolapldja, hiszen a fibrillin
az elasztikus s nem elasztikus ktszvetekben egyarnt elfordul egyik legjelent-
sebb extracellulris fehrje. Szmos szerv lehet rintett: br, td, vese, vzrendszer, r-
rendszer, kornea stb. Egynenknt vltozhat, kinek mely szerve mutat slyosabb tnete-
ket, vagyis az expresszivits is vltoz. A krkpet okoz mutci kialakulsnl szoros
sszefggs mutathat ki az apai letkorral.
5.4.2.2. Osteogenesis imperfecta
A kollagn gnjeinek eltr mutcii eltr slyossg tneteket eredmnyeznek. A kol-
lagn gncsald 45 gnt foglal magba, sztszrva tbb kromoszmn, ezek eltr tulaj-
donsg fehrjemolekulkat kdolnak. Tekintve, hogy a kollagn az extracellulris mt-
rixban a legnagyobb arnyban elfordul fehrje, nem meglep, hogy ezen gnek mut-
cii szintn pleiotrp hatsak. Az expresszivits itt is eltr, s a homozigtkban a
csontok trkenysge oly fok lehet, hogy gyakorlatilag a beteg megszletsekor mr
letlis hats. Ugyanakkor elfordul, hogy vagy csak sketsg alakul ki a hallcsontocs-

kk rintettsge kvetkeztben, vagy siketsg nem, ellenben trkeny csontok s / vagy

kk szn sclera igen.
Az osteogenesis imperfecta rkldse mutathat inkomplett penetrancit is. Val-
jban nem tudjuk pontosan, mi hatrozza meg, hogy mely AD betegsg nem penetrldik
egy-egy rintett heterozigtban, itt is modifiktorgnek kzremkdse felttelezhet,
ahogyan erre mr fentebb tbbszr utaltunk.
5.4.3. Receptorgn mutcija ltal okozott betegsgek

5.4.3.1. Achondroplasia
Arnytalan trpesg, chondrodistrofis trpesg. A betegsget az FGFR3 (fibroblast
growth factor receptor) hrmas tpusnak a mutcija eredmnyezi. A gn mutciihoz
valjban hrom rkld betegsg is kthet az achondroplasia, a hypochondroplasia
s a tanatophoroplasia aszerint, hogy a gn mely rszn trtnt a mutci. Itt teht
alllheterogenitssal llunk szemben.
A mutci funkcinyerses, a receptor ligand nlkl is aktv marad. A mutci lta-
lban jonnan lp fel, az apai letkor elrehaladtval szoros korrelcit mutat.
5.4.3.2. Familiris hiperkoleszterinmia
Egy viszonylag gyakori betegsg 1:500. A tnetek slyossga jelentsen fgg a homo-
vagy heterozigta llapottl. Az LDL receptor gnjben szznl tbb mutcit mutattak
ki, vagyis ez esetben is multiplex alllizmussal tallkozhatunk. A betegsgre a lkusz
heterogenits is jellemz, hiszen tbb olyan gn ismert, melynek mutcii szintn rk-
ld magas koleszterinszintet okoznak. Ilyen pl. az LDLR egyik ligandjnak, az APOB-nek
a mutcija, vagy az LDLR lebontsban szerepet jtsz PCSK9 gn mutcii. Ezek szin-
tn dominns rkldst mutatnak, de a betegsgnek ismert recesszv rklds
formja is (ld. http://en.wikipedia.org/wiki/Familial_hypercholesterolemia).
5.4.3.3. Policiszts vese
Gyakorisga 1:800, az egyik leggyakrabban elfordul AD betegsg. A betegsg htter-
ben kt policisztin fehrjbl felpl receptor-ioncsatorna komplex ll, amely regullja
a G-fehrje szignalizcit s egy sejtmembrn felszni Ca++ csatornt. A policisztin1
fehrjt a PKD1 gn, a policisztin2 fehrjt a PKD2 gn kdolja. A mutcik 80% fltti
arnyban az els gnt rintik. A betegsg a korai vagy ksi felnttkorban manifesztl-
dik, jelents a csaldon belli variabilits a betegsg megjelense s slyossga tekinte-
tben. Ezek mind krnyezeti, mind genetikai tnyezktl fggenek, amennyiben fertz-
sek siettethetik a kifejldst, ill. a mutci helye is szmt a gnben. Modifiktorgnek is
jelentsen befolysoljk a betegsg kialakulst, teht a modifiktorhats mrtke mg
az adott egynben lv genetikai variciktl is fgg. A nitrogn-monoxid szintz (eNOS)
egyes polimorfizmusai kifejezetten a betegsg slyosbodst, korbbi letkorban trt-
n megjelenst indukljk.
5.4.4. Jelenleg ismeretlen funkcij fehrjt kdol gn mutcija

5.4.4.1. Huntington Chorea
A huntingtin gn trinukleotid repeat expanzis mutcija okozza. Az egszsges alll
ltal kdolt huntingtin fehrje szerepe jelenleg mg nem ismert, m hibs funkcit nyer
a fehrje a gnben lv CAG repeatszm emelkedsvel, ami magban a fehrjben a
glutamin aminosav sokszorozdshoz vezet. A szmnvekeds legtbbszr az apai
csravonalban kvetkezik be. (Ld. mg 5.3. s 5.4.1. alfejezeteket).

5.4.5. Protoonkognek mutcija

Ld. 5.6. alfejezet.
5.4.6. Farmakogenetikai betegsgek

Egyes monognes betegsgek a mutlt genotpus ellenre csak akkor manifesztldnak,
ha meghatrozott krnyezeti indukl hatsok rik a szervezetet. Egy rgebbi beoszts
szerint a farmakogenetikai betegsgeket az n. kogenetikus betegsgek kz soroltk.
Valjban a farmakogenetikai elnevezs sem pontos, hiszen tbb esetben a kivlt
krnyezeti faktorok nem pusztn gygyszerek lehetnek (ld. 12. fejezet).
5.4.6.1. Porfiria
Az rintett gnek a hem- s porfirinszintzis egyes lpseinek enzimjeit kdoljk. Asze-
rint, hogy a soklpses reakcisorban melyik enzim gnje mutldott, ms s ms por-
frikat klnbztetnek meg. Az rklds ltalban autoszomlis dominns, de
elfordulhat autoszomlis recesszv is. Jllehet az rintett egynekben a mutlt alll(ok)
jelen vannak, ezek puszta jelenlte nem elegend a fenotpusos manifesztcihoz, bizo-
nyos kivlt krnyezeti tnyezk hvjk csak letre a tneteket. A kivlt krnyezeti t-
nyezk sokflk lehetnek, gygyszerek, alkohol, szteroidok (pl. fogamzsgtlk), stressz,
kalriamegvons, fny stb. Jelen fejezet a porfrik bonyolult belgygyszati besorolst
s azok biokmiai httert nem hivatott trgyalni. Ehelytt genetikai megkzeltssel
arra a tnyre hvnnk fel a figyelmet, hogy a gnek nmagukban nem mindenhatk, s
jllehet pontosan ismert a monognes httr, a klasszikus mendeli smtl igencsak
eltr ennek a betegsgnek az rkldse.
5.4.6.2. Malignus hypertermia
A betegsg vratlanul, mtti altats kzben lphet fel. A betegsget legalbb 6 klnb-
z gn mutcija okozhatja, a legltalnosabban elterjedtek a CACNA1S s a RYR1 (riano-
dinreceptor) gn mutcii. A CACNA1S gn fehrjetermke a rianodinreceptor mkdst
szablyozza. Mivel pedig a rianodinreceptor a Ca++ ion csatornk mkdst szab-
lyozza, akr a CACNA1, akr a RYR1 gnek mutcija a szarkoplazms retikulumbl nagy
mennyisg Ca++ ion kiramlshoz vezet az ioncsatornk gyorsabb kinylsa s lassabb
zrulsa kvetkeztben. A megnvekedett Ca++ ion koncentrcija fokozott izom-ssze-
hzdst s fokozott htermelst eredmnyez, ami vgl csillapthatatlan lzat s akr
hallt is okozhat. Ez valban farmakogenetikai betegsg, mivel ennek mai tudsunk sze-
rint csak gygyszerek (barbiturtok, ill. izomrelaxnsok) lehetnek az elidzi. Az orvos
feladata, hogy rkrdezzen, nem fordult-e el hasonl problma az opercira vr
beteg csaldjban.
5.5. Autoszomlis recesszv rklds

5.5.1. Az autoszomlis recesszv (AR) rklds ltalnos jellemzse
A betegsg/jelleg a homozigta egyedekben manifesztldik (aa). A betegsgek slyos-
sga s gyakorisga egyforma mindkt nemben. Evolcis szempontbl az alapt hats
s a heterozigta elny okozhatta bizonyos betegsgek jelentsebb elterjedst egyes
populcikban (ld. 11. fejezet). Jellemz a komplex heterozigtasg. A csaldfa tpus ho-
rizontlis, de gyakori a sporadikus elforduls is. Az AR rkldsnl a rokonhzassgok
kvetkeztben megnhet az rintett egyedek szma, lnyegesen nagyobb lehet a beteg-

sg elfordulsi gyakorisga, mint az adott csaldon kvli populciban. A vrrokonsg

az addig rejtett gneket is lthatv teszi, hiszen a hordoz heterozigtk nagyobb
szmban fordulnak el egy ilyen csaldban.
Az AR rklds krkpeket fleg enzimfehrjk, a hemoglobin gnjeinek, ill. a
tumorszuppresszor gneknek a mutcii okozzk. Ide tartozik mg a ciszts fibrzis,
amely semelyik csoportba nem illeszthet. Itt is megjegyzend azonban, hogy hasonlan,
mint az AD besorolsnl, ez is csupn mestersges feloszts, amely all vannak kivte-
lek. Az AR betegsgek elfordulsnak sszgyakorisga az lve szletsekre vonatkoz-
tatva Eurpban tlagosan 2,5:10 000, br ettl az rtktl jelents eltrsek lehetnek
mindkt irnyban. A ciszts fibrzis elfordulsi gyakorisga pl. 1:1600, a fenil-
ketonri 1:10 000, a mukopoliszacharidzis 1:50 000.
5.5.2. Enzimoptik
A mutlt alllok mr heterozigtkban is cskkent enzimaktivitst eredmnyeznek. Ez
az aktivits heterozigtkban eshet pontosan a homozigta betegek s a homozigta
egszsgesek aktivitsrtkei kz, st, a hibs anyagcseretermk jelentsen emelked-
het is a szervezetben, ennek ellenre ltalban mgsem mutatkozik jele a betegsgnek.
A pleiotrpia jelensgt ezen betegsgeknl is knny rtelmezni, hiszen az enzimek
sokszor kaszkdreakcik valamely lpst katalizljk. Ha az enzim a kaszkd elejrl
vagy valamely elgazsi pontrl hinyzik, nagyobb a valsznsge, hogy tbb anyag-
csere-talakuls is krt szenved.
5.5.2.1. Fenilketonria
A fenilketonrit (PKU) a fenilalanin-hidroxilz hinya idzi el, tirozin helyett toxikus
hats fenil-piroszlsav keletkezik. A deficiencia a tirozin talakulsi kaszkdjt is
befolysolja. A tpllkkal kerl ugyan a szervezetbe tirozin, ez azonban alatta marad a
szervezet normlis tirozinignynek, ezrt kevesebb DOPA s melanin szintetizldik.
Mg a PKU fenilalanin-mentes vagy fenilalanin-szegny ditval kezelhet, ill. a mani-
fesztci kikszblhet, a vilgos br, kk szem, vilgos haj, mint fenotpus, megmarad
az rintettekben. jabban kiderlt, hogy a fenilalanin-hidroxilz tbbszzfle mutcij-
nak rvnyre jutst modifiktorgnek is befolysoljk.
5.5.2.2. Klasszikus albinizmus
Az n. klasszikus albinizmus kialakulsnak oka a tirozinkinz gn mutcija, minek
kvetkeztben a melaninszintzis elmarad. Ez az enzim is a fent emltett enzimkaszkd
egyik szereplje, gy a pleiotrp hats az albinkban is rvnyesl. Fontos azonban
megjegyezni, hogy szmos ms gn mutcija igen hasonl albin jelleget eredmnyez
fenotpust alakt ki. Ezek htterben hibs melanintranszport ll, a transzportban rszt
vev fehrjk gnjeinek meghibsodsa vgs soron ugyanazt a problmt idzik el, a
melaninszekrci hinyt. Mr szmos gn mutcijt azonostottk, s a betegsget is
ms-ms nvvel illetik (lkusz heterognia) (Ld. 5.3. tblzat.).

5.3. tblzat
A klasszikus albinizmus s az albin fenotpussal jr szindrmk elnevezse,

genetikai httere s a mutci kvetkeztben kiesett sejtbiolgiai funkci.
5.5.2.3. Congenitlis adrenalis hyperplasia
A congenitalis adrenalis hyperplasiaban (CAH) rvnyesl pleiotrp hatsok szintn
az egyes szteroidok keletkezsnek enzimkaszkd jellegvel magyarzhatk, a 21-
hidroxilz enzim gnjnek (CYP21A2) mutcija enzimhinyt okoz.
http://pediatrics.aappublications.org/content/106/6/1511.full
A CAH a yapi eszkimk krben 1:300 arny gyakorisgot mutat, mg ms popul-
cikban kb. 1:1015 000. Ez a Hemophilus influenzae B elleni vdettsggel magyarz-
hat heterozigtkban, vagyis heterozigtaelny ll a magas alllgyakorisg htterben.
5.5.2.4. Xeroderma pigmentosum
Xeroderma pigmentosum esetn a nucleotide excision repair (NER) DNS-javt enzi-
mek gnjnek valamelyike krosul, azaz itt lkusz heterognirl beszlhetnk (Ld. 5.2.
alfejezet).
http://ghr.nlm.nih.gov/condition/xeroderma-pigmentosum
5.5.3. Ciszts fibrzis

A betegsg gnje, a CFTR gn nem sorolhat semelyik klasszikus AR rkldst mutat
gncsaldba sem, hiszen a betegsget nem enzim vagy hemoglobin mutcija, hanem
egy kloridion csatorna regulcis fehrjemutcija okozza. Az eurpai populcikban a
leggyakrabban elfordul AR betegsg. A kzpkorban a heterozigtkban a kolera ellen
rvnyesl elny idzte el a populciban a mutlt alll feldsulst (ld. 11. fejezet).
A pleiotrpia a ciszts fibrzisnl logikusan teht nem anyagcserekaszkd-hibval
rtelmezhet, hanem azzal, hogy a sr nyktermels tbb szervben is szkti/eltmi a
vezetkeket, ill. lland gyulladst idzhetnek el az ott megtelepedett krokozk, a has-

nylmirigy, az ondvezetk, a tdk mind slyos llapotba kerlhetnek. A betegsg ma

mg nem gygythat, de a slyossga jelentsen eltrhet az egyes betegek kztt, ami a
modifiktorgnek hatsra utal, ill. arra, hogy egyes mutcik fehrjefunkcit krost
hatsa klnbzhet egymstl. A tbb mint 800 eddig tallt mutci kzl a deltaF508 a
leggyakoribb, ez a gn 10. exonjnak 508. kdonjnak a delcija. Amint azt az 5.3.
alfejezetben emltettk, a sokfle mutci kvetkeztben a betegsg genotpusra
jellemz a komplex heterozigtasg.
5.5.4. Hemoglobinoptik
5.5.4.1. Sarlsejtes anmia
A sarlsejtes anmit okoz mutci az egyik legkzismertebb. A btaglobin lnc 6.
aminosavcserje glutaminrl valinra, egy transzverzis szubsztitcira vezethet vissza,
az ilyen hemoglobin az n. hemoglobin S. Ez az oka a sarl alak sejt ltrejttnek s az
abbl kvetkez szmtalan pleiotrp hatsnak. A malrival szembeni heterozigta-
elny kialakulsa is erre vezethet vissza (11. fejezet).
5.5.4.2. Thalassemik
A thalassemikat tbbfle mutci okozhatja, a hemoglobin alfa s bta lncban is ke-
letkezhetnek frameshift, delcis s splicing mutcik. Ez magyarzza, hogy a thalasse-
mik fldrajzi elterjedtsgkben s a slyossg mrtkben is jelentsen eltrhetnek
egymstl. A malria ellen szintn vdettsget lveznek a heterozigtk.
5.6. Gnek s tumorok

Az onkogenetika tmakr a 7. fejezetben kerl rszletesebb trgyalsra. Fontos azonban
megemlteni a monognes rklds tmakrben is, amennyiben a tumorok kialakul-
st elidz gnek kzl sok ismert mr, s a gn s a hibs fehrjetermk egy-egy ar-
ny megfeleltetse lehetsges. Ennek ellenre a tumorokat a multifaktorilisan rkld
betegsgek csoportjba soroljuk, amennyiben a betegsg kialakulst a krnyezeti
tnyezk is drmaian befolysoljk, ill. tbb mutlt gn gntermknek egyttes
megjelense vagy kiesse vagyis tbb mutlt gn idzi el magt a betegsget. Ez az
n. multiple hit theory rviden azzal magyarzhat, hogy a sejt letben mg sokig
ms fehrjk is kpesek tvenni, helyettesteni a kiesett funkci(ka)t.
Gyakorlatilag valamennyi sejt hordoz tbb-kevesebb genetikai hibt. Egy-egy ilyen
hiba azonban mg nem alaktja t a sejtet rgtn tumorsejtt. Az eredeti sejtben kiala-
kult genetikai hiba mutci llandsul, az utdsejtekbe trktdik. Ahhoz, hogy a
mutcit hordoz sejt valban tumorsejtt alakuljon, a mutcik szmnak el kell rnie
egy kritikus mennyisget (multiple hit theory). A dominnsan rkld mutcik az
n. protoonkogneket rintik, s a megvltozott gnt nevezzk onkognnek. A tumor-
szuppresszor gnek rkldse recesszv. A vltozs valjban az adott gnek ltal
kdolt fehrje aktivitsban tkrzdik. A mutlt gnek termkei olyan szignalizcis
tvonalak szerepli, melyek a sejt nvekedst, osztdst s differencicijt szab-
lyozzk.
Amennyiben a mutci a csravonalban keletkezik, a hibs alll az utdokra is tr-
kthet. Szmos tumor esetben ismertek a betegsg kialakulst hajlamost gnek.
Fontos megemlteni, hogy jllehet a tumorszuppresszorgnek homozigta recesszv
formban fejtik ki negatv hatsukat, az rkldsmenetk mgis dominnsnak mond-
hat a manifesztcijuk alapjn, a csaldfkban gyakran minden generciban megjele-

nik a betegsg. (Mint mr fentebb emltettk, a vertiklis csaldfa a dominns rk-

ldsre jellemz.) Kiragadott pldaknt emlthet az RB1, a BRCA1-2, az APC gnek stb.
Amennyiben a hordoz egyedben a mutns alll olyan sejtekben tallhat, amelyek az
let valamely szakaszban intenzven proliferlnak, egy msodik, j mutci knnyen
keletkezhet az eredetileg mg egszsges alllon (two hit theory). Ezt a heterozigta-
sg elvesztsnek (loss of heterozygosity = LOH) nevezik. Teht jllehet, kt alll rin-
tettsge vezet a hibs funkcihoz, a msodik mutci kialakulsnak nagy valsznsge
miatt elg egyetlen szl is ahhoz, hogy az utdba trktett mutns alll nagyobb
kockzatot jelentsen a prediszpozci ltal a betegsg megjelenshez. jra fontos hang-
slyozni azonban, hogy a sejtekben tbb, recesszven mutlt homozigta alllpr, ill.
dominnsan mutlt heterozigta alllpr szksges ahhoz, hogy a malignus tumor val-
ban ki is fejldjn. http://themedicalbiochemistrypage.org/oncogene.php
5.7. Gnek s gygyszerek

Az orvosi gyakorlathoz elengedhetetlen annak a tnynek az lland szem eltt tartsa,
hogy az egyes emberek eltren reaglhatnak ugyanazon gygyszerekre. Ez az egynek
kzti polimorfizmusokra vezethet vissza, a tma bvebb elemzsre a Farmakogenomi-
ka fejezetben (12. fejezet) kerl sor.
Ehelytt is megemltjk azonban, hogy lteznek mutcik, amelyek monognes,
autoszomlis dominns vagy recesszv mdon, ill. X-hez kttten rkldnek, s felelsek
a bizonyos gygyszerekre adott adverz reakcikrt. Ezek a betegsgek ltalban nagyon
ritkk (ld. http://ebooks.thieme.com/pdfreader/color-atlas-genetics41792 273. o.) s
nem keverendk ssze az 5.4.6. alfejezetben ismertetett farmakogenetikai betegsgek-
kel. Nem keverendk tovbb ssze azzal sem, hogy az egyes emberek eltren reagl-
nak akr a leghtkznapibb gygyszerekre is, melyek htterben szintn a genomban
meglv polimorfizmusok llnak.

5.8. Konklzi
5.1. bra. A monognes rkldst befolysol tnyezk s azok egyms kzti kapcsolata
A klasszikus monognes rkldsnek s a mendeli trvnyeknek a megszokott

alkalmazsa s rvnyessge az utbbi egy-kt vtizedben j rtelmezst nyert. Mra
mr bizonyosnak tekinthet, hogy krnyezeti tnyezk, epigenetikus hatsok s n. mo-
difiktorgnek termkei egyarnt befolysoljk a jellegrt/betegsgrt felels alllpr
(gn) fenotpusos manifesztcijt. Ezltal az eddig viszonylag egyszernek tn mono-
gnes rklds tmakrben is jval komplexebb, bonyolultabb rendszer rajzoldik ki,
ahogy azt rgebben inkbb csak a polignes, multifaktorilis rkldsre tartottk rv-
nyesnek (ld. Rendszerbiolgia, 14. fejezet). A genetiknak mint tudomnyterletnek
genomikv tereblyesedsvel ez a kp a kzeljvben valsznstheten csak tovbb
finomodik majd. (Ld. 5.1. bra.)
5.9. Krdsek
1. Hogyan szl Mendel I., II. s III. trvnye?
2. Mit jelentenek az albbi fogalmak? gn, alll, multiplex alllizmus, komplex hetero-
zigtk, lkusz heterogenits, alll heterogenits, dominancia, recesszivits, kodomi-
nancia.
3. Mely jelensgek miatt nem alkalmazhatak egyrtelmen minden monognes beteg-
sgre a Mendel-trvnyek?
4. Mit jelentenek az albbi fogalmak? Trstson pldabetegsgeket mindegyikhez!
pleiotrpia, expresszivits, penetrancia, anticipci, fenokpia, komplex heterozig-
tasg, heterognia, szubletlis/letlis gn, j mutci, modifiktorgnek
5. Mit jelent, hogy az letkor, ill. a nem befolysolja egy jelleg manifesztcijt? Milyen
pldabetegsget tud ezekhez a befolysol tnyezkhz trstani?
6. Hogyan osztlyozhatk a monognes rkldsi tpusok?

7. Az oligognes rklds hogyan vltoztatja meg a monognes rkldsrl alkotott

eddigi kpet? Mondjon pldkat!
8. Milyen gnek mutciira vezethetk vissza ltalban az AD s AR betegsgek?
Mondjon pldabetegsget mindegyikre!
9. Beleszl-e, s ha igen, milyen mrtkben befolysolja a krnyezet a monognes
rklds jellegek/betegsgek manifesztcijt?
10. rtelmezze a farmakogenetikai betegsgek s a tumorok rkldst, ill. a betegsg
manifesztcijt a krnyezeti hatsok tkrben!
Ajnlott irodalom
http://ebooks.thieme.com
http://omim.org/

6. A nem szerepe az rkldsben
Nemnk egyrszt kzvetlenl a nemi kromoszmk, azaz az azok ltal kdolt gnek
rvn, msrszt indirekten a gametogenezis s megtermkenyts sajtossgai rvn is
hatssal van az rkldsre, a tulajdonsgok megjelensre.
6.1. X-kromoszmhoz kttt rklds

Mindkt X-hez kttt rkldsmenet rtelmezst nehezti, hogy emberben ni a
homogamts nem, a frfi a heterogamts. Mivel nkben 2 X-kromoszma van, k
lehetnek homo- vagy heterozigtk az X-hez kttt jellegre/betegsgre nzve. Azokat a
nket, akik a csaldfa adatai s/vagy genotipizls alapjn bizonytottan heterozigtk,
obligt heterozigtknak (konduktoroknak), a csaldfa alapjn csak valsznstett
heterozigtkat (pl. mg nincs rintett utdjuk, de beteg fitestvrk van) fakultatv
heterozigtknak nevezzk.
Ezzel szemben a frfiaknak csak egy X-k van, ezrt k hemizigtk, s vagy betegek/
jelleghordozk, ha mutcit hordoz X-kromoszmjuk van, vagy egszsgesek, ha
normlis (nem mutns) X-kromoszmval rendelkeznek. X-hez kttt rkldsme-
net krkpek esetben az rintett frfiak 1/3-a j mutci hordozja! Hiszen a
hemizigta frfiakban mindig megnyilvnul jelleg/betegsg miatt k reprodukcis
htrnyban vannak, s a gn kiszelektldik a populcibl. Nkben az X-kromoszma
inaktivcija mg tovbb bonyoltja a kpet, ugyanis az inaktivldott X milyensgtl
fggen heterozigtkban a fenotpus meglehetsen vltozatos enyhe vagy slyos is
lehet.
6.1.1. X-hez kttt dominns (XD) rklds

Ebben az esetben a csaldfa az autoszomlis dominnshoz hasonl lefuts, azonban a
kt nem rintettsge nem egyforma.
Az ilyen rkldsmenet fbb jellemzi:
1./ vertiklis csaldfa

2./ ktszer annyi n rintett, mint frfi; 2:1 n frfi arny
3./ egy rintett n utdainak 50%-a tekintet nlkl nemkre beteg
4./ egy rintett frfi minden lenya beteg, minden fia egszsges (az apa
lenyainak mindig az X-kromoszmjt adja, fiainak mindig az Y-t!)
5./ az rintett nk tnetei sokszor enyhbbek s vltozkonyabbak, mint a beteg
frfiak.
Mg a homozigta dominns XAXA nk tneteit csak az X-inaktivci enyhti, addig a

heterozigta XAXa nkt a normlis Xa-alll ltal meghatrozott termk (fehrje) is.

Az X-kromoszma PAR1 rgijban tallhat gnek ltal meghatrozott jellegek k-

zl az Xg-vrcsoport antign s az amelogenesis imperfecta = hinyos fogzomnc-
kpzs rkldsmenete ilyen. Ez utbbiban a fogak zomncrtege hinyzik, s az ilyen
fogak knnyebben szuvasodhatnak.
A legismertebb X-hez kttt dominns krkp, az X-kromoszma hossz karjn
kdolt, a hipofoszfatmia (rgebbi nevn D-vitamin-rezisztens angolkr), amelyet a
gyermekkori nvekedsi visszamaradottsg, angolkr s alacsony szrumfoszftszint
jellemez. Nagy dzis D-vitaminnal s foszftbevitellel kezelhet betegsg!
Ugyancsak ilyen rkldsmenet a fragilis X-szindrma, amely egy trinukleotid
(CGG) repeat mutci okozta betegsg. Ez a leggyakoribb, frfi mentlis retardcit
okoz betegsg. Mg a normlis repeatszm <30, az rintettekben ez a szm 200 s 2000
kztti. Kb. 50 s 200 repeat kztt az n. premutcis vagy ms nven szrke zna
hzdik. A beteg frfiakat felnttknt hossz arc, elll flek, nagy llkapocs s
nagymret herk jellemzik. A mentlis retardci mellett viselkedsi problmk s
hangulatvltsok is a tnetek rszt kpezik. A FMR1 gn ltal kdolt fehrje valsz-
nleg ms, idegrendszer mkdsben szerepet jtsz gnek mRNS-nek megktsvel
idzi el a tneteket.
Az X-hez kttt dominns csaldfa rtkelst megnehezti az n. X-hez kttt hm
letalits. Mivel nincs norml alll, ezrt a hemizigta, hmnem embrik mr a mhen
bell elhalnak. Ilyenkor a csaldban rendszerint nincs annyi utd, hogy szre lehessen
venni az ilyen rkldsmenetre jellemz, 2:1 n frfi ivararnyt. Hemizigtaletalitssal
jr, pl. az incontinentia pigmenti, amely kisgyermekkorban a br felhlyagosodsval,
a pigmentlds zavarval, rszleges szrzetvesztssel jr krkp, amely teht csak
nkben manifesztldik. De ilyen az epigenetikus rintettsg Rett-szindrma is, amely
tulajdonkppen egy idegi fejldsi rendellenessg. Itt a metil-citozint kt MECP2
fehrjt kdol gn mutcija kvetkeztben alakulnak ki lnyokban a jellemz, progre-
dil tnetek: a beszd s a szerzett motoros funkcik elvesztse, knyszeres kztr-
dels, ataxia s rohamok.
6.1.2. X-hez kttt recesszv (XR) rklds

Mig 400-nl tbb ilyen rkldsmenet jelleget azonostottak. Ez jval nagyobb szm,
mint ami az emberi gnek becslt szmbl 1 kromoszmra es rtk lenne, s azzal
magyarzhat, hogy a sajtos, a hm heterogamcibl add rkldsmenet miatt az
ilyen jellegek feldertse s azonostsa knnyebb. Az ilyen jellegek/betegsgek kztt
van viszonylag rtalmatlan, enyhe tneteket mutat, mint pldul a vrs-zld
szntveszts, slyos tneteket eredmnyez, mint a hemofilia, s hallos kimenetel,
mint a Duchenne-fle izomsorvads.
Az X-hez kttt recesszv rklds jellemzi:
1./ cikk-cakk rkldsmenet: a betegsg anyrl fira, a firl annak lnyra addik t
2./ a betegek szinte kizrlag frfiak (sokkal tbb rintett frfi van, mint n)
3./ beteg n beteg aptl s obligt heterozigta anytl szlethet
4./ beteg frfi rendszerint egszsges szlktl szrmazik, ahol az anya obligt hordoz
5./ nincs frfirl frfira val trkts
Ugyan a hemoflia egy legalbb 4000 ve ismert betegsg hiszen mr a Talmudban

emltik, hogy olyan csaldokban, ahol az anyai gi rokonok valamelyiknek figyermeke

6. A nem szerepe az rkldsben 83
a krlmetls kvetkeztben elvrzett, nem szabad krlmetlni az jszltt ficsecse-

mket az els pontos mutcit mgis csak 1986-ban rtk le. Az X-hez kttt recesszv
hemoflinak kt formja van: a hemoflia A, amely a VIII., s a hemoflia B, amely a IX.
vralvadsi faktor hibjra vezethet vissza.
A hemofilia A esetek 40%-ban a VIII. faktor gnjnek specilis mutcija fordul el.
A gn 22-es intronja kt kis, ismeretlen funkcij gnt, az F8A-t s F8B-t tartalmazza,
melyek kzl az A-nak kb. 400 kb tvolsgra tovbbi kpii is vannak. E kpik kztt a
meizis sorn intrakromoszmlis crossing over trtnhet, a kromoszma
megfelel darabjnak inverzijt okozva, s gy a VIII. faktor gnje kt tvoli
darabra esik szt.
Ez a vralvadsi faktor hinynak s a hemoflinak oka. A hemoflit okoz mutci
leggyakrabban az apai csravonalban, a meizis sorn trtnik. Az apai gametogenezis-
re jellemz nagyszm osztds, s az ezzel jr nagyobb spontn mutcis rta az oka,
hogy idsebb apk utdaiban, tbbek kztt, e mutci bekvetkeztnek is nagyobb
valsznsge.
Az egyik legismertebb s legtbbet vizsglt citoszkeletlis betegsg a Duchenne-
fle izomdisztrfia. Ez az X-hez kttt recesszv rklsmenet betegsg, melyet a XIX.
szzad msodik felben rtak le, a 23. letvben felllsi nehzsgekkel (Gower-fle
tnet) kezddik, s fokozd izomgyengesggel jr.
Az rintett figyermekek 10 ves kor krl tolszkbe knyszerlnek, majd 20 ves
kor krl meghalnak. Mivel a betegsg viszonylag gyakori (1:3500 a gyakorisga), s
mind a mai napig gygythatatlan, rthet, hogy intenzven vizsgltk.
gy derlt fny arra, hogy a betegsg oka a disztrofin nev citoszkeletlis fehrjt
rint gnmutci. A disztrofin, az izomsejtekre jellemz fehrje, melynek C-terminlis
vge egy hat komponensbl ll glikoprotein komplex rvn a szarkolemmhoz, N-ter-
minlis vge a citoszkeletlis aktinhoz kapcsoldik. A disztrofin a jelenleg ismert leg-
nagyobb gn termke, a gn 2400 kilobzis hossz, s ennek trsa tbb mint 16
rn t tart! A disztrofin funkcija az izomsejt membrnjnak stabilizlsa. A gnmut-
ci gyakran egy frame-shift-et okoz delci, s gy vagy nem kpzdik disztrofin, vagy
egy teljesen megvltozott szerkezet, funkcikptelen fehrje jn ltre. Amennyiben a
disztrofin gnben csak egy in-frame mutci kvetkezik be, azaz csak egy kisebb rsz
deletl, akkor az enyhbb tnet, n. Becker-fle izomdisztrfia alakul ki. Vagyis a
Duchenne- illetve a Becker-fle izomdisztrfik ugyanannak a gnnek az eltr,
mutns allljei, azaz itt is alll heterognia ll fenn. Mivel a disztrofin gn ese-
tben szmos ms mutci (pl. pontmutcik, duplikcik) is elfordul, ezrt a
multiplex allelizmus is fennll.
Mivel a beteg frfiak ltalban nem rik meg a szaporodkpes kort, nem tudjk hi-
bs gnjket utdaiknak tadni, ezrt a szubletlis mutns gnnek fokozatosan el kel-
lene tnnie a populcikbl. Azonban a betegsg gyakorisga meglehetsen lland; ez
csak gy lehetsges, hogy az j mutcik rtja magas, azaz a hibs gn jratermeldik.
A megfigyelsek szerint a disztrofint rint delcis j mutcik ltalban az
anyai csravonalban kvetkeznek be, az egyb tpusok pedig inkbb az apai
csravonalban, de ennek oka mg nem ismert.
Az X-kromoszma-inaktivci az X-hez kttt recesszv rklds esetben is
bonyoltja a pedigranalzist. A heterozigta nk fenotpusa attl fggen vltozik,
milyen az egszsges XA-t s a mutns Xa-t hordoz sejtek arnya. Ha a gntermk egy
szolubilis fehrje, mint a hemoflik esetben a vralvadsi faktorok, akkor a
hats kitlagoldik. Vagyis az ilyen nk tnetmentesek, de biokmiailag a nor-
mlistl eltrk lesznek. Viszont, ahol a termk helyhez, azaz egy bizonyos sejt-

tpushoz kttt, ott a tnetek mozaikos formban jelennek meg. Ilyen a hipo-
hidrotikus ektodermlis diszplzia, ahol a mutci verejtkmirigy-hinyt s a fogazat
hinyt vagy rendellenes kialakulst okozza.
6.2. Y-kromoszmhoz kttt (holandrikus) rklds

Jelenleg csak a hm nem kialakulsval, illetve a gametogenezissel kapcsolatos gnek: az
SRY s az AZY Y-hoz kttt rkldst bizonytottk. Nem ismernk Y-hoz kttt, s
nem a frfiinfertilitssal kapcsolatos, rkld betegsget!
Az egyetlen frfirl frfira tadd testi jelleg, a szrs fl nem Y-hoz kttt, de gnje
s annak lkusza mg nem ismert.
Az Y-hoz kttt rklds jellemzi:
1./ csak frfiak rintettek

2./ az rintett frfiak apja is rintett
3./ az rintett frfiaknak minden fia is rintett.
6.3. Nem ltal befolysolt rklds

Nhny jelleg esetben elfordul, hogy a kt nemben eltren expresszldik. Ez lehet
az X-hez kttt rklds kapcsn mr emltett hmletalits miatt, de lehet amiatt is,
hogy a bels krnyezet, azaz ms gnek hatsa miatt msknt, vagy egyltaln nem tud
kifejezdni az adott tulajdonsg, vagyis az rintett szemly nemtl fgg a tulajdonsg/
betegsg manifesztldsa.
A legismertebb ilyen jelleg a kopaszsg, amely frfiakban autoszomlis dominns
rklds, teht homo- s heterozigta llapotban is expresszld tulajdonsg. Ezzel
szemben nkben viszont recesszv rkldst mutat, teht csak homozigta for-
mban s magas szrumtesztoszteron-szint mellett alakul ki. Szintn fleg frfiak-
ban alakul ki a hasonl genetikai meghatrozottsg pubertas praecox egyik tpusa. Ez
utbbi esetben a luteinizl hormon (LH) receptora mutlt, gy ligand hinyban is
kivltja a fokozd tesztoszteronszintzist, s ezzel a korai pubertsra jellemz szomati-
kus vltozsokat.
6.4. Nemre korltozd rklds

Abban az esetben, ha szigoran csak az egyik nemben expresszl a gn, nemre kor-
ltozd rkldsrl beszlnk. Ennek klasszikus pldja a tejtermels, hiszen em-
lmirigyek mindkt nemben vannak, mgis csak a ni nemre jellemz a tejelvlaszts. A
szarvasmarha-tenysztk ltal rgta ismert tny, hogy a tehenek tejhozama a biktl,
vagyis az apallattl is fgg! St, nemcsak a szecernlt tej mennyisgnek, de sszette-
lnek (pl. lipidtartalom) kialaktsban is szerepet jtszanak az apai gnek. A pre-
eclampsia, amely vente tbb mint 50 000 n lett kveteli, kialakulst apai gnek is
befolysolhatjk. Ebben az esetben a fejld embri apai eredet genomfele gy befoly-
solhatja a placenta kialakulst, hogy az a terhessg vge fele hirtelen vrnyoms-
emelkedst okoz az anyban.

6.5. Genomilis imprinting

A gnek szli eredettl fgg expresszija a genomilis imprinting, amely az ezt ered-
mnyez folyamat sajtossgai (DNS-metilci, hisztonmdosulsok, kromatinremodel-
lezs) miatt a 4. Epigenetika fejezetben kerlnek trgyalsra.
6.6. Citoplazmatikus rklds

6.6.1. Anyai hats
A nem szerepe ms, klnleges rkldsi formk esetben is bizonytott. Ilyen pldul
a citoplazmatikus rklds, amikor a petesejtben trolt molekulk (mRNS-ek, nem-
kdol RNS-ek, illetve fehrjk) a megtermkenytst kveten befolysoljk az utd
egyedfejldst, gnjeik expresszijnak befolysolsval. gy az utd gnjeinek
kifejezdse anlkl lehet eltr, hogy a genomban mutci kvetkezett volna be,
teht ez a fajta rklds is epigenetikus vltozsok kvetkezmnye. Erre
Drosophilban s ms alacsonyabb rendekben szmos bizonytk van. Ilyen pldul a
jobb-, illetve balmenetes csigahz kialakulsa. Ekkor a petesejt rse sorn a tpll-
sejtekbl tjut faktorok a zigtra hatnak a ksbbiekben, vagyis a korai egyedfejlds
sorn, a barzdldsi osztdsokban, a mitotikus ors tengelynek orientcijt meg-
vltoztatva eredmnyezik a vz ellenttes irny csavarodst. Hasonlkppen, a sper-
miumok apai RNS-ei ltal elidzett, azaz az utd genomjban nem kdolt tulajdonsg
megjelensre is van transzgnikus egr modellben plda. Azonban a citoplazmatikus
rklds emberben betlttt szerepe mg igazolsra vr.
6.6.2. Mitokondrilis rklds

A nem szerepe vitathatatlan a mitokondriumok rkldsben, hiszen itt a petesejt cito-
plazmjban tallhat sejtorganellumok kzrlagos anyai tkrktsrl van sz. A
megtermkenyts sorn a spermium nyaki rsze kzpdarabja nem jut be a pete-
sejtbe, ezrt a zigta, s ksbb a belle kifejld organizmus is, csak anyai eredet
mitokondriumokat tartalmaz. Ez azt jelenti, hogy az anya minden utdjnak finak
s lnynak egyarnt trkti mitokondriumait, de a kvetkez genercinak
mr csak lenyai adjk tovbb, fiai nem.
Mivel az ilyen anyai rklds nem kveti a Mendel-szablyokat, ezrt ez az
n. nem-mendeli rklds egyik tpusnak is tekinthet.
Szmos betegsg a mitokondrilis DNS mutcii kvetkeztben alakul ki. Jelenleg 59
mitokondrilis krkpet ismernk, de szerencsre ezek mindegyike ritka. Mivel a mito-
kondrium f funkcija az oxidatv foszforillci, ezrt a mitokondrilis betegsgek a leg-
nagyobb energiaigny szerveket rintik (izomzat, idegrendszer). Az egyik legismertebb
mitokondrilis betegsg a pontmutci kvetkeztben kialakul Leber-fle optikus
neuroptia, melyet ltalban a tizenves vagy fiatal felnttkorban jelentkez centrlis
ltsveszts jellemez.
Itt kell megjegyeznnk, hogy vannak a nukleris DNS mutcijnak kvetkez-
tben kialakul mitokondrilis betegsgek is, hiszen a mitokondrium fehrjinek
dnt hnyada a sejtmagban kdolt! Ezek a mendeli rklsmenetek valamelyikt
mutatjk, mint pldul a 10-es kromoszma hosszkarjra lokalizlt, autoszomlis do-
minns rklds progresszv externlis ophtalmoplegia (klsszemizom-bnuls).

Az ismert mitokondrilis betegsgek esetben ktfle mutcitpus fordul el: pont-

mutcik s delcik. A tnetek slyossga a mutci tpustl, a mutns mitokondriu-
mok szmtl s termszetesen a szvettpustl fgg. A mitokondrilis mutcik nagy
rsze nem a csravonalban trtnik, hanem szomatikusan, radsul az egymst kvet
sejtosztdsok sorn mg egy szveten bell is, sejtrl sejtre vltozhat a mutns mito-
kondriumok mennyisge. Ezrt a sejtek citoplazmja is eltr lesz. Amikor a sejtek
citoplazmja azonos normlis vagy azonos mutns mitokondriumokkal br, homoplaz-
mirl, amikor eltr normlis s mutns vagy ktfle mutns mitokondrium , ak-
kor heteroplazmirl beszlnk. rthet, hogy ezltal a tnetek is vltoz slyossgak
lesznek. A heteroplazmis anyk utdaiban eltr slyossg tnetek jelenhetnek
meg attl fggen, hogy a petesejtbe mennyi mutns mitokondrium kerlt.
A mitokondrilis DNS vizsglatt, a homo-, illetve heteroplazmia megltt hasznltk
fel a kzelmltban, az 1918-ban kivgzett cri csald maradvnyainak azonostsnl.
Mivel a mitokondriumok anyai gon rkldnek, ezrt a cri csald mg ma l anyai gi
rokonait s ezek leszrmazottait vizsgltk, s hasonltottk ssze mitokondrilis DNS-
mintikat a maradvnyokbl kinyert s elemzett mintkkal. Nemcsak a maradvnyok
azonostsa sikerlt, de azt is kimutattk, hogy II. Mikls cr heteroplazmis volt.
Szintn a mitokondrilis DNS vizsglata segthet eldnteni egy rgi, az emberi evo-
lcit rint vitt: vajon a mai ember (Homo sapiens) eldei s a neandervlgyi ember
populcii keresztezdtek-e (lsd 8. fejezet)? De a populcigenetikban is sokszor
alkalmazzk a mitokondrilis mutcik sszehasonlt vizsglatt, pl. egyes npek,
npcsoportok eredetnek, leszrmazsi viszonyainak feldertsre. Kiderlt, hogy az
amerikai indinoknak egy delcis mutns mitokondriumuk van, teht akiben ilyen
delcit ki tudnak mutatni, annak legalbb 1 indin sanyja kellett, hogy legyen.
Hasonlkppen a mitokondrilis DNS vizsglatval kimutattk, hogy a magya-
rok s a finnek genetikailag nem, csak nyelvkben rokonok!
6.7. Az X-kromoszma inaktivcija

A testi sejtekben majdnem minden autoszomlis gnnek mind az apai, mind pedig az
anyai kpija expresszldik. Teht ezek termkei ktszeres dzisban vannak jelen.
Kivtelt csak az n. imprintlt gnek kpeznek (ld. 4. fejezet). Ugyanakkor az X nemi
kromoszma ltal kdolt gnek expresszijra hatssal van, hogy frfiban vagy nben
fordul-e el az X-kromoszma, illetve az a tny, hogy az X- s Y-kromoszmk gnjeinek
nincs homolgjuk a PAR gnjeit kivve. gy az X-kromoszomlis gnek nkben ktszer
akkora dzisban rdnnak t, mint frfiban. Ezt a dziskompenzcinak nevezett
jelensg akadlyozza meg. A 4. fejezetben lert X-kromoszma-inaktivci miatt a nk-
ben funkcionlis mozaicizmus jn ltre. Erre a legismertebb pldt a kalik (vagy a tek-
nctarka) macskk szolgltatjk. Csak a nstny macskk tarkk fekete s vrs fol-
tosak. A foltok mrete s megoszlsa attl fgg, hogy hol, mennyi sejt tartalmazza a
fekete sznt, illetve a vrs sznt kdol X-et inaktv formban. Mg a szomatikus sejtekre
a random X-inaktivci jellemz, addig az extraembrionlis kpletekben (placenta)
egy imprintlt, azaz az X-kromoszma eredettl (apai vagy anyai) fgg X-
inaktivci fordul el. A placentban mindig az apai X inaktv.
Az inaktv X-kromoszma interfzisban kimutathat. A magmembrnhoz tapadva
egy Barr-testnek nevezett, ersen festd n. ivari kromatinrgt eredmnyez a hm-
sejtek magjban. A neutrofil granulocitk karjozott sejtmagjnak dobver alak fgge-
lke az inaktv X, a Barr-test egy sajtos megjelensi formja. A Barr-test kimutatsa

gyors, fnymikroszkpos vizsglata egyszer, ezrt korbban, pl. sportversenyeken

gyors nemmeghatrozsi = szexlsi mdszerknt alkalmaztk.
Kezdetben gy vltk, hogy az rintett X-kromoszma teljes egsze inaktv, de ma
mr tudjuk, hogy a PAR-rgik sohasem inaktivldnak! St, a PAR gnjein kvl is
talltak olyan, X-kromoszms gneket, amelyek nem inaktivldnak, ezek egy rsze
funkcionlis, teht trd homolggal br az Y-kromoszmn, mg ms rszk csak nem
funkcionl pszeudognnel br az Y-on (ilyen a szteroid-szulfatz STS gnje vagy a
Kallman-szindrmrt felels anosmin gn).
Ms fajokban, ahol ugyancsak elfordul a heteromorf szexkromoszma, a dzis-
kompenzcinak ms mechanizmusai lteznek. Drosophilban a hm X-kromoszmja
ktszer olyan aktv, mint a nstny. Ekkor 1:1 arny helyett 2:2 alakul ki. Az is lehet-
sges, hogy nstnyekben mindkt X csak fele olyan aktv, mint a hm egy X-e, teht
1/2+1/2 : 1 = 1:1 a vgs arny.
Az X-kromoszma inaktivldsnak egy rdekes lehetsgt jelenti az n. X-
kancsal (skewed) X-inaktivci. Ez azt jelenti, hogy bizonyos szvetekben mindig csak
az egyik mondjuk mindig csak az apai X-kromoszma inaktivldik. Ennek
messzehat kvetkezmnyei lehetnek. Pl. egyes autoimmun betegsgek kialakulst (pl.
SLE), s nkben szlelt nagyobb gyakorisgt azzal is prbljk magyarzni, hogy a
csecsemmirigyben az ott megr T-limfocitk csak az egyik fle aktv X-kromoszma
ltal kdolt antignt tolerljk, a msikat nem. gy mindazon sejteket/szveteket, ahol a
msik X-kromoszma aktv, idegennek tekintik, s ellenk immunvlaszt generlnak, ami
a betegsg tneteinek megjelenshez vezet. Termszetesen ez nem lehet kizrlagos
oka az autoimmun betegsgeknek, hiszen gy pl. nem magyarzhat a betegsg eltr
letkorokban val jelentkezse.
Hasznos webhelyek:
www.hemophilia.org
www.mda.org
Strachan and Read (2004) Human Molecular Genetics (2nd edition, Garland)
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=books
1. Mi a nem kdol RNS-ek szerepe a citoplazmatikus rkldsben?

2. Milyen a dziskompenzcis mechanizmusokat ismer?
3. Mi lehet a kancsal X-inaktivci szerepe az autoimmun betegsgek kialakulsban?
4. A csaldfa alapjn hogyan klnthet el az X-hez kttt dominns rkldsmenet
az autoszomlis dominnstl?
5. Mi a homo- s heteroplazmia?
6. Milyen kvetkezmnyei lehetnek az anyai heteroplazminak?
7. Mit tud a preeclampsia genetikjrl?
8. Mi jellemzi a pubertas praecox rkldst?
9. Milyen gnek meneklhetnek meg az X-inaktivcitl?
10. Miben trnek el egy hordoz n tnetei, ha az X-hez kttt gn szolubilis illetve
sejthez kttt termket kdol?

7. Biolgiai folyamatok genetikja
Ebben a fejezetben 3 biolgiai folyamat genetikjba adunk rvid betekintst:
a. Fejldsgenetika
b. Onkogenetika
c. Immungenetika
7.1. Fejldsgenetika
A biolgia s a genetika szmra sokig megmagyarzhatatlan maradt az a tny, hogy
egyetlen megtermkenytett petesejtbl hogyan szrmazhat a szervezetre jellemz
annyifle sejt. Egy felntt szervezetben tbb mint 200-fle sejttpus tallhat, amelyek
genetikai anyaga, DNS-e azonos, ugyanakkor funkcionlisan jelentsen eltrnek. Csak az
epigenetikai szemlet (ld. 4. fejezet) tette/teszi lehetv az egyedfejlds sorn bekvet-
kez vltozsok pontosabb rtelmezst.
Az egyedfejlds sorn a fejldsi potencik fokozatosan beszklnek s gy a toti-
potens zigttl, a blasztociszta pluripotens embricsomjn t, eljutunk a csra-
lemezek multipotens sejtjeiig, s vgl a specifikus unipotens sejtekig, amelyek mr
csak sajt magukhoz hasonl sejtek ltrehozsra kpesek. A sejtsors-meghatrozs
vgeredmnyben egy naiv, sok mindenre kpes sejttel indul, amely genetikailag elkte-
lezdik egy meghatrozott irny differencildsra, s ezt kveten elszr reverzibilis,
majd irreverzibilis vltozsok eredmnyeknt eljut a vgdifferencildott llapotba,
amikor a sejt mr mindazokat jellegeket mutatja, amelyek az eredeti genetikai program-
bl megvalsultak.
Azonban mr korn nyilvnvalv vlt, hogy az egyedfejlds tulajdonkppen
nem ms, mint sejtsors- (cell fate) meghatrozs. Ennek sorn a differencild sejt-
nek egyarnt informcit kell kapni leszrmazsrl (lineage) s pozcijrl, azaz
sajt identitsrl. Mg az elbbiben elssorban intrinsic, bels (pl. az osztds szim-
metrikus vagy aszimmetrikus volta), addig az utbbiban kls, extrinsic tnyezk sejt-
sejt s sejt-mtrix klcsnhatsok vagy szolubilis morfognek jtszanak szerepet.
Az osztds aszimmetrijra pl. a neurogenezisben (neuroblast neuron + glia)
vagy a frfi, illetve ni gametogenezisben is tallunk pldt. Az elbbiben a spermatogo-
niumA s -B, az utbbiban a polocita s a petesejt ltrejtte egyarnt aszimmetrikus
osztds eredmnye. Az aszimmetria nem felttlenl jelent morfolgiai eltrst,
sokszor csak funkcionlis klnbsgek vannak az gy ltrejtt sejtekben (s aztn
az ebbl ered tbbi sejtben is). Br az aszimmetria oka nem teljesen tisztzott minden
esetben, felttelezik, hogy bizonyos gnek termkei nem egyenletesen oszlanak meg a
kiindulsi sejtben, s ez vezet az osztdsi ors tengelynek befolysolsn keresztl az
aszimmetrihoz. A msik lehetsges aszimmetriaok a magorst alkot mikrotubulus
tpusok (kinetokor, asztrlis, polris) eltr stabilitsn, s az ltaluk generlt hzerk
eltrsein alapul.

7. Biolgiai folyamatok genetikja 89
7.1.1. Morfognek
A sejtes differencildsban szerepet jtsz szolubilis molekulk, a morfognek,
amelyek hatsa a koncentrcigradiensktl fgg. Ilyen morfogn pl. az aktivin,
amely koncentrcijtl fggen kpes a klnbz sejttpusok meghatrozsra (pl.
~0,1 ng/ml koncentrciban mesenchima, mg 1,0 ng/ml koncentrciban harntcskolt
izom differencildst vltott ki in vitro).
Egy msik morfogn a sonic hedgehog, amelynek a velcs differencildsban
vagy a szemtelepek elklnlsben van szerepe. A velcsben a ventrlis, centrlis
sejtek ltal termelt sonic hedgehog fokozatosan diffundlva mr elenysz koncentrci-
ban jut el dorzlis sejtekhez, gy ezekbl rz neuronok jnnek ltre, mg a nagy(obb)
koncentrci hatsra a ventrlis s a laterlis sejtek mozgat neuronokk diffe-
rencildnak.
7.1.2. Homeobox gnek

Az egyedfejlds kezdetn elszr anyai meghatrozottsg gnek termkei hatnak
(lsd 6. fejezet, A nem szerepe az rkldsben), majd az embri sajt gnjei kzl a
szegmentcirt felels gnek expresszldnak, s ezt kvetik a pozicionlis identitsrt,
a tengelyek (cranio-caudlis, illetve vgtagokban a proximo-distlis) meghatrozsrt
felels HOX (homeobox) gnek. A homeobox gnek egy nagy gncsaldot alkotnak,
amely evolcisan rendkvl konzervatv, a csald tagjainak trbeli expresszis sorrend-
je a Drosophiltl az emlskig megegyezik. A gncsald minden tagja transzkripcis
faktort kdol. Mivel egy transzkripcis faktor kaszkdon keresztl szablyozzk az
egyedfejlds lpseit, a fejlds mesterregultorainak tekinthetk. A csald
minden tagja rendelkezik egy 60 kodonbl ll szekvencival, a homeobox-szal, amely
ezen transzkripcis faktorok DNS-hez ktdsrt felels fehrjemotvumt, a homeo-
domnt hatrozza meg. Emberben 4 HOX gncsald van: a HOXA, HOXB, HOXC s HOXD,
melyekbe vltoz szm gn tartozik.
A Hox gnek s a morfognek kapcsolatra a csirkeembri-vgtag differenci-
ldsval sszefgg ksrletek vilgtottak r. A vgtagbimb n. polarizl aktivits
znja (Zone of polaryzing activity = ZPA) sonic hedgehog morfognt expresszl, s
ennek koncentrcigradiense hatsra a HoxD csald tagjai meghatrozott sorrendben
expresszlva hozzk ltre az ujjakat. A morfogn HOX gn kapcsolatra utal az is, hogy
emberben mindkt helyen, azaz az SHH gnben s a HOXD csald valamelyik tagjban
bekvetkez mutci is ugyanazt a rendellenessget, a holoprosencephalit idzi el.
Termszetesen a normlis differencildshoz nemcsak ezek a korai kulcsgnek
szksgesek, hanem szmos specifikus nvekedsi faktor ltal aktivlt transzkripcis
faktor kaszkdrendszer, valamint a sejtek prolifercijnak s apoptzisnak megfelel
szablyozsa is elengedhetetlen, azonban ezek rszletes trgyalsa messze meghaladn
jelen fejezet korltait.
7.2. A nem genetikja

A fejldsgenetika egy ga foglalkozik a nemi determinci, illetve a nemi differen-
cilds krdseivel, azaz mindazokkal a genetikai folyamatokkal, amelyek rvn a frfi
s a ni nemre jellemz fenotpus kialakul.

7.2.1. A hmnem kialakulsa emlskben

Sokves kutatmunka kellett ahhoz, hogy azonostsk azt a gnt, molekulris fkapcso-
lt, amely elindtja a szexulis differencildsi folyamatot. Ez az Y-kromoszma rvid
karjra, a pszeudoautoszomlis (PAR1) rgi kzelbe lokalizlt SRY gn. Ha az Y-
kromoszma jelen van, s azon normlis SRY tallhat, akkor a hm szexulis
differencilds mindenkppen bekvetkezik.
Az SRY e szerept olyan transzgnikus egrksrlettel bizonytottk, amikor a nne-
m, XX-kromoszms blasztociszta stdium embri embricsomjba mikroinjektltk
az egr Sry-jnak megfelel DNS-szakaszt. Az ilyen embrikat kihord anykba visszal-
tetve, hm ivarszervvel, kls nemi jellegekkel s szexulis magatartsformkkal rendel-
kez egerek szlettek. Teht az Sry elgsges volt a nem megvltoztatshoz, vagyis
valban ez a hm nemi differencildsrt felels gn. Azonban ezek az egerek nem
voltak fertilisek, ami az emberi Klinefelter-szindrmhoz hasonlan, a kt X-kromo-
szma jelenltnek tulajdonthat.
7.1. bra. A hmnem kialakulsa emlskben

Az SRY egy olyan fehrjt ezt korbban TDF-nek, testis determinl faktornak
neveztk kdol, amely a korbbi elkpzelsekkel ellenttben, nem egy szokvnyos
transzkripcis faktor, hanem egy olyan fehrje, ami a DNS-hez ktdve azt meghajltja,
ezltal tve a klasszikus transzkripcis faktorok szmra hozzfrhetv a kzelben
lv DNS-szakaszokat, gneket.
Az SRY ltal beindtott differencildsi kaszkd kvetkez lncszeme a fejld
here Sertoli-sejtjeinek anti-Mller hormon (AMH) vagy MIS (Mullerian inhibiting
substance) termelse. Ezltal a ni nem fel val differencilds, vagyis a Mller-
vezetk fejldse gtldik. Ezutn nem sokkal megindul a Leydig-sejtek tesztoszteron-
termelse, s ezzel kialakulhatnak a gondok s a kls nemi szervek is.
Az SRY szerepre a korbban emltett ksrleteken tl emberi, a nem kialakulsnak
zavaraival jr betegsgek is utaltak. Ilyen a szexreverzi, amikor vagy XX nemi
kromoszmk mellett frfi fenotpus, vagy XY-genotpus mellett ni fenotpus
alakul ki. Ezek gy jhetnek ltre, hogy az apai meizis sorn a ktelez crossing
over helye nem a PAR1-ben van, hanem attl proximlisan, a centromra fel. gy
az SRY gn tkerl az X-kromoszmra, s ezzel egy rekombinns, hibs X s egy
mikrodeletlt Y jn ltre.
Olyan szexrevertnsok is vannak, ahol azrt alakul ki ni fenotpus, mert az SRY mu-
tlt. Ilyenkor sok esetben a fehrje HMG (high mobility group) rsze, vagyis a DNS k-
tdomnje hibs, s a DNS-kts elmaradsval a differencildsi kaszkd sem indul el.
Br az SRY nmagban elgsges a frfi nemi determincihoz, azaz a differen-
cilds elindtshoz, azonban szmos ms, autoszmlis (pl. a 17-es kromosz-
mn lokalizlt SOX9 [SRY HMG box related genes] transzkripcis faktort kdol gn) s
X-kromoszmra lokalizlt gn is szksges az SRY bekapcsolshoz, illetve a nemi
differencilds teljes folyamathoz.
A normlis nemi differencildshoz nemcsak az induktorok megfelel minsge s
mennyisge szksges, hanem az adekvt receptorok is. Ezek mutcija esetn is za-
vart szenved a nemi fejlds.
Az androgn inszenzitivitsi szindrma (AIS), korbbi nevn tesztikulris femi-
nizci (X-hez kttt, recesszv mdon rkld betegsg) hvta fel a figyelmet egy X-
kromoszmn lokalizlt gnre, melynek szerepe van a hm nemi differencildsban.
Ugyanis ebben a krkpben XY-genotpus s normlis szrumtesztoszteron-szint mellett
ni kls nemi jellegek alakulnak ki, holott a hasregben herk tallhatk! Mivel sem a
petefszek, sem az uterus nem fejldik ki, az ilyen betegek sterilek. A tnetekbl arra
lehetett kvetkeztetni, hogy a hiba a differencildsi kaszkd tesztoszteron utni
lpseiben keresend (vagy a receptor, vagy annak jeltvitele, esetleg a clgnek lehet-
nek hibsak). Vgl a tesztoszteronreceptor mutci(i)t azonostottk a szindrma
okaknt.
A hipofzis eredet nemi hormonoknak a nemi differencildsban betlttt szerept
bizonytjk a Kallman-szindrms betegek tnetei. E krkpben XY nemi kromosz-
mk mellett a herefunkcik hinya s a teljes szaglskptelensg (anosmia) a legjellem-
zbb tnet. A betegsg oka az X-kromoszma PAR1 rgijtl proximlisan elhelyezke-
d gn delcija. A gn egy olyan sejtadhzis fehrjt kdol, amelynek az idegsej-
tek vndorlsban van szerepe. Ezek az sidegsejtek az egyedfejlds sorn rszben a
szaglidegbe, rszben a hipotalamuszba vndorolnak. Ez utbbi helyen a gonadotrp
hormon releasing hormont (GHRH) termelik, s gy kzvetve a hipofzis gonadotrp
hormontermelsn keresztl a gondok differencildsra hatnak. Ezzel rthetv
vlnak a szokatlan tnetek: a herefunkcik s a szagls hinya. A KAL1 gnnek van Y-
kromoszms homolgja is, az azonban egy inaktv pszeudogn.

7.2.2. A ni nem kialakulsa emlskben

A ni nem kialakulsrl az SRY gn felfedezsnek idejn, 1990-ben mg azt gondoltk,
hogy az egy passzv folyamat, vagyis hogy Y-kromoszma, azaz SRY hinyban
mindenkppen ni nem jn ltre. Erre a szmtgpes nyelvezet nyomn azt mondtk,
hogy ez a default pathway. Utbb a ritka, nrl frfira trtn szexreverzit mutat
csaldok vizsglatbl kiderlt, van ni szex-determinl gn is, ez az R-spondin1
(RSPO1). Ugyanis, ha ez mutl, 46,XX kariotpus mellett frfi fenotpus jelenik meg.
Szemben az SRY-nal, ez egy szolubilis ligandot hatroz meg, amely a WNT4 faktorral
egy membrnreceptorrt (frizzled) vetlkedve indtja be a -catenin jeltviteli utat, s
vezet el a clgnek aktivcijhoz, s ezzel a ni nemi determincihoz, majd differenci-
ldshoz. Termszetesen, mint a frfiakban, itt is szmos egyb transzkripcis s nve-
kedsi faktor kell a vgdifferencilt llapot elrshez, s ezek kzl taln mg keveseb-
bet ismernk, mint a frfi nemi determinci s differencilds esetben. Annyi azon-
ban bizonyos, hogy a kt rendszer komponensei egymst klcsnsen gtoljk.
Jelenlegi ismereteink szerint a bipotencilis gondban a frfi s a ni tvonalat
meghatroz tnyezk mg egyenslyban vannak, s csak ksbb, az SRY, illetve az
RSPO1 expresszijval billen a mrleg nyelve az egyik vagy msik irnyba.
A ni szexulis differencildsban is fontos szerepet jtsz szteroidmetabolizmus
hibja okozza az autoszomlis recesszv rkldsmenet kongenitlis adrenlis
hiperplzit, vagyis az adrenogenitlis szindrmt. Ekkor a XX-genotpus
lnycsecsemk nem egyrtelm kls nemi szervekkel szletnek, jellemz a clitoris
megnagyobbodsa. Egyb tnetei a mellkvesekreg megnagyobbodsa, kortizonhiny,
sveszts. A betegsg a 21--hidroxilz enzim mutcijnak ksznhet. A mutci
miatt a progeszteron nem tud dezoxikortizonn alakulni, hanem 17-OH-progeszteronn
alakul. Ez utbbinak andrognszer hatsa van, s ez felels a frfiass vl kls nemi
szervekrt. Br a betegsg gyakorisga 1:800025 000 az europid populciban, a yupik
eszkimk kztt igen gyakori 1:500. Ennek oka valsznleg az, hogy a heterozig-
tknak szelekcis elnye van a Haemophilus influenzae B trzse ltal okozott bakterilis
fertzssel szemben, mely a normlis AA genotpus eszkimkban nemcsak egyszer
ntht, hanem agyhrtyagyulladst is okozhat.
sszefoglalsul: a nemi differencilds zavarait elssorban az albbi rkletes

elvltozsok okozhatjk:
a. az SRY, ritkbban az RSPO1 mutcii, illetve az ezt rint szerkezeti rendellenessgek

b. a szteroid (androgn/sztrogn) bioszintzis zavarai
c. az andrognreceptor mutcii
d. az AMH gn hibi
e. X0/XY mozaiciznus
f. a mezoderma, illetve a hgy/ivartelep (gononephrotom) differencildsban
szerepet jtsz gnek (pl. SF1, WT-1) mutcii.
A nemi kromoszmkat rint szmbeli aberrcik azrt is okozhatnak zavart a

nemi fejldsben, mert felborthatjk a folyamat szablyozelemeinek egyenslyt, Mg
a fenti rendellenessgek mindegyike vagy mr a kromoszomlis nemet befolysolta
vagy a nemi szervek, illetve a nemre jellemz fenotpus a gonadlis s genitlis nem
kialakulsnak zavart eredmnyeztk.
Ugyanakkor ismeretesek olyan krkpek is, amikor mind a gonadlis, mind pedig a
genitlis nem normlis, de az ivarsejtkpzsben mgis zavar ll fenn. Ezrt sok esetben

valamilyen autoszomlis mutci felels, pl. a gonadotrp hormonok vagy a szexul

szteroidok bioszintzise hibs, de ma mr ismernk olyan, Y-kromoszmhoz kttten
rkld nemzkptelensget, amelyet az Y-kromoszma hossz karjra lokalizlt
gnek okoznak (pl. AZF = azoospermirt felels gn).
7.3. ssejtbiolgia
A fejldsbiolgiai ismeretek gyarapodsa tette lehetv az 1980-as vek elejn az egr
embrionlis ssejtjeinek tenysztst, majd ezt kveten a transzgnikus egerek ltre-
hozst is. Azta e kt terlet egymsra hatva fejldik, az ssejtekrl val ismetereink
gyarapodsa nagyban hozzjrult a fejldssel s a differencildssal kapcsolatos
genetikai tuds bvlshez, aminek nyomn 1996-ban sikerlt az els emberi embrio-
nlis ssejtvonal-alapts is, innen pedig az t elvezetett az induklt pluripotens
ssejtek (iPS=induced pluripotent stem sejtek) ltrehozshoz. A blasztociszta
embricsomjbl szrmaz pluripotens embrionlis ssejtekben rejl lehetsgeket
mr korn felismertk, s a tenysztsi krlmnyek megfelel megvlasztsval az egy
adott sejttpus irnyba trtn differenciltatsval pl. inzulintermel -sejtekk
vagy dopaminerg neuronokk a terpis alkalmazsuk is elrhet kzelsgbe kerlt.
Azonban az emberi embrionlis ssejtek felhasznlsa mindig slyos etikai problmt
jelentett. Honnan szrmazzanak a felhasznlt embrik? Szabad-e pusztn ksrleti clbl
emberi embrit ltrehozni? Az in vitro megtermkenytsbl szrmaz, beltetsre nem
kerlt, n. szmfeletti embriknak mi legyen a sorsuk? Ezekre a krdsekre a klnbz
orszgokban klnbz vlaszok szlettek, melyeket az adott orszgok trvnykezse
kodifiklt. (Haznkban j emberi ssejtvonalat nem lehet ltrehozni, csak a korbban,
klfldn ltrehozott nhny vonallal lehet megfelel engedlyek birtokban dolgozni.)
ppen ezrt fogadta a nemzetkzi tudomnyos kzssg nagy elismerssel Shinya
Yamanaka 2012-ben vgl Nobel-djjal jutalmazott ttr eredmnyeit. Az ltala ki-
dolgozott mdszer segtsgvel sikerlt felntt, differencildott (unipotens) sejteket
visszakldeni az embricsom vagy az epiblaszt pluripotens sejtjeinek megfelel
llapotba. Az gy ltrehozott sejttpust nevezzk induklt pluripotens ssejtnek. A
visszaprogramozshoz a fejldsgenetikbl mr ismert szerep, n. pluri-
potencia faktorok kombinciit hasznltk gy, hogy az ezeket kdol gneket tartal-
maz plazmidokkal transzfektltk a clsejteket. Mivel ezek kztt (LIF, SOX2, KLF4,
cMYC) onkogn is szerepelt (cMYC), az gy ltrehozott sejtek terpis cl alkalmazsa
nem lett volna biztonsgos, ezrt ma reprogramozsra szmos ms mdszert, pl. onko-
gnmentes kombincit vagy csak a pluripotencirt felels fehrjk keverkt, alkal-
maznak. Br az gy ltrehozott sejtek, az embrionlis ssejtekhez hasonlan, irnytottan
differenciltathatk, s br terpis alkalmazsuk esetn immunolgiai sszefrhetetlen-
sggel sem kellene szmolni, hiszen a sejtdonor s a recipiens ugyanaz a szemly lenne,
sajnos a differencilds s termszetesen a reprogramozs sorn zajl epigene-
tikus vltozsokat mg mindig nem ismerjk minden rszletkben. Legfkppen
az epigenetikus mintzat felplst s tkletes letrldst nem sikerlt
minden rszletben megismerni, s irnytottan befolysolni sem tudjuk mg.
Mindezekkel egytt az iPS sejtek mind fejldsgenetikai, mind terpis cl kutatsa
risi jelentsggel br, hiszen ezltal szmos betegsg gygytsa vlna lehetv s a
donorhinybl add nehzsgeket is lekzdhetnnk ltaluk.

7.4. Onkogenetika
Br a karcinogenezis folyamatairl s kialakulsuk okairl szmos ms tantrgy keret-
ben is hallanak, ebben a fejezetben a daganatkpzds fbb genetikai trtnseit foglal-
juk ssze, hiszen sejtszinten a tumorok genetikai betegsgnek tekinthetk.
A daganatos betegsgek 3-bl 1 embert rintenek vilgszerte, vagyis egy embernek
~ 33%-os eslye van a daganat kialakulsra. Mr ez a nagy gyakorisg is arra utal, hogy
a tumorok ltrejtte ltalban nem monognes eredet. Kivtelt kpeznek az olyan
ritka monognes tumorok, mint pl. a retinoblastoma vagy a Li-Fraumeni-szindrma.
Kialakulsuk htterben szmos genetikai eredet hajlamost tnyez (mut-
cik) s krnyezeti hatsok llnak.
A rkot olyan betegsgcsoportknt rhatjuk le, amelyet mutns sejtek korlt-
lan prolifercija s a szervezetben val sztterjedse jellemez.
A karcinogenezist az albbi lpsek fmjelzik:
a. A nvekedsi szignloktl val fggetlensg

b. A korltlan prolifercis kpessg
c. A nvekedst gtl tvonalak hinya
d. Az apoptzis elkerlse
e. Angiogenezis
f. Metasztatizl kpessg.
A mutcik mind spontn, mind pedig valamilyen krnyezeti tnyez ltal indukl-
tan jhetnek ltre a 2. fejezetben (Mutcik s polimorfizmusok) trgyalt mechanizmu-
sok rvn. A legtbb mutagn anyag egyben karcinogn is.
A karcinogenezisben hrom nagy gncsaldot rint mutcik jtszanak
kulcsszerepet. Ezek az onkognek, a tumorszuppresszor gnek s az n. muttor-
gnek. A muttorgnek a DNS-hibajavtsban vesznek rszt (lsd 2. fejezet), teht ezek
hibs mkdse rvn rgzlhetnek a genomban a tumorkpzdshez vezet mutcik.
7.4.1. Onkognek
Az onkognek tulajdonkppen megvltozott funkcij, normlis gnek (protoonko-
gnek), amelyek alapveten a sejtciklus-szablyozsban jtszanak szerepet. Az ilyen
gnek kz tartoznak a nvekedsi faktorokat (pl. EGF), ezek receptorait (pl. EGFR), a
szignltranszdukcijukban rintett komponenseket (pl. Ras, Raf,) s transzkripcis fak-
torokat kdol gnek. Ezek mutcii vezethetnek el a nvekedsi faktoroktl fggetlen,
korltlan szaporodshoz pl. ez a mutns receptor tirozin kinzok konstitutv aktiv-
cijnak eredmnye is. Az onkognek aktivldst nemcsak a fenti szereplk pont-
mutcii, hanem gnamplifikci, illetve kromoszma-transzlokcik (pl. a krni-
kus mieloid leukmia esetben lert a Ph1 kromoszma ltrejtthez vezet t(9;22)
transzlokci (ld. 3. fejezet), amely egy fokozott tirozin-kinz aktivits fzis fehrjt
eredmnyez) is okozhatjk.
A klasszikus genetikai vltozsok mellett epigenetikai eltrsek epimutcik
is onkogn aktivldst vlthatnak ki. Ismeretes hogy az letkor elrehaladtval
fokozd genom hipometilci gyakran rint onkogneket. Ezzel nemcsak az on-
kognek nagyobb aktivitst tudjuk magyarzni, hanem azt az ismert jelensget,
hogy bizonyos daganatok gyakorisga az letkorral nvekszik. Az onkognek s az

epigenetika kapcsolatra egy sajtos pldt az imprintlt IGF2 (inzulinszer

nvekedsi faktor 2) ad. Normlis vastagblhmsejtekben csak az anyai alll
expresszl, de vastagbltumorokban az imprinting elvsz (LOI = loss of imprin-
ting), az apai alll is kifejezdik, s kialakul a tumor.
7.4.2. Tumorszuppresszor gnek

A nvekedsgtls elmaradsa a tumorszuppresszor gnek mutcijnak ksznhet. A
normlis tumorszuppresszorok a protoonkognekkel egytt a sejtciklust szablyozzk,
illetve rkdnek a genom psge felett. Amennyiben a genomban srlst szlelnek, a
sejtciklus lelltsra s a hibajavtsra utastjk a sejtet. E kt alfunkci szerint szoks
kapurkrl (gate keepers) s gondnokrl (care takers) beszlni. Az elbbibe
tartoznak a klasszikus tumorszuppresszorok pl. a RB s a TP53 gnek, az utbbiba a
ms feloszts szerint muttornak nevezett DNS-hibajavt gnek (pl. a mismatch
repair MLH1 s MSH2 gnjei).
Mg a protoonkognek egyetlen mutns alllja elgsges az onkogenezishez, teht itt
dominns mutcikkal kell szmolni, addig a tumorszuppresszorok esetben mindkt
alll mutcija kell a nvekedst gtl funkci elvesztshez. Itt teht recesszv a mu-
tns. A care taker vagy muttorgnek esetben a haploinszufficiencia jelensge is sze-
repet jtszhat az onkogenezisben, ugyanis az egyik alll mutcija esetn a megmarad
normlis alll mr csak cskkent funkcira kpes, s sokszor mr ez is elgsges a na-
gyobb szm kijavtatlan mutci miatt a daganatkpzdshez.
Knudson a tumorszuppresszorok (a RB) vizsglata sorn lltotta fel az n. kt-
tallat hipotzist (two hit theory). Eszerint bizonyos daganatok kialakulshoz a
tumorszupresszor gneket rint, kt egymst kvet mutcis esemny szksges.
Ebbl az egyik ltalban mr rkltten jelen van (pl. familiris retinoblasztma), mg
a msik csak bizonyos szervekben alakul ki, gy a korbbi heterozigta llapot elvsz, s
a homozigta mutns tumorszupresszor gn miatt kialakul a daganat. A sporadikus
esetekben mindkt mutci ugyanabban a szemlyben kvetkezik be. A jelensget a
heterozigtasg elvesztsnek = loss of heterozygosity = LOH-nak nevezik, s a mai
molekulris biolgiai vizsglmdszerekkel feldertve, alkalmas lehet a rkmegelz,
prekancerzus llapot kimutatsra.
Az onkognekhez hasonlan a tumorszuppresszor gneknl is szerepet jtszik
az epigenetika, az epimutcik. Mg a normlis tumorszuppresszorok promote-
rnek CpG dinukleotidjai nem metilltak, ezzel biztostva gn expresszijt, addig
a daganatokban ezek sokszor hipermetilltak, gy a gn transzkripcija gtldik, s
elvsz a tlzott sejtproliferci kivdsnek lehetsge. Egy msik epigenetikus
kapcsolat a tumorszuppresszor fehrjk s a HDAC (hiszton deacetilz) komplex kiala-
kulsa. A normlis szuppresszor fehrjk kapcsolatba lpnek a HDAC-zal, ezltal elindt-
jk a kromatin remodellezdst, a heterokromatinizcit, amely az rintett terlet gn-
jeinek mkdst korltozza, ezltal gtolva a sejtprolifercit. A mutns szuppresszo-
rok erre nem kpesek, az eukromatikus szerkezet megmarad s a proliferci folytatdhat.
7.4.3. Anti-apoptotikus gnek

A TP53 tumorszuppresszor gnnek, mint a genom rzjnek, nemcsak a DNS-kro-
sodst kvet sejtciklus lelltsban s a DNS-hibajavts stimullsban van szerepe,
hanem nagyfok, javthatatlan krosods esetben az apoptzis kivltsban is. Vagyis
ennek mutcija miatt nemcsak a sejtciklus folyhat vltozatlanul tovbb, hanem a slyo-
san krosodott, mutns sejtek is tllnek, teht a TP53 mutci kt oldalrl is hozzjrul

a tumorkpzdshez. Ezzel is magyarzhat az e gn mutcijval jr Li-Fraumeni-

szindrmban, a sok klnbz szervet egyidejleg rint sokfle tumor.
A bels, apoptotikus tvonal hibs mkdse, pl. a p53 s/vagy a mitokondrilis
Bcl-2 rintettsge miatt nemcsak az apoptzis elmaradsnak, hanem a tumorsejtek
kemoterpival szembeni rezisztencijnak is oka lehet.
7.4.4. Telomerz
Ismert, hogy az eukarita-DNS, a replikci sajtossgai miatt, a szomatikus sejtekben
osztdsrl osztdsra rvidl. Ez a kromoszmk telomrikus s szubtelomerikus
repetitv szakaszain jelentkezik, s kb. 5070 osztdst kveten a sejt elnyugvshoz, az
osztds lellshoz, regedshez vezet. A csravonal sejtjeiben a telomerz enzim,
amely egy reverz transzkriptz rszbl s egy telomerikus, DNS-komplementer
RNS-szakaszbl ll, kpes a telomra hosszt visszalltani. Ez a genom genercirl
genercira vltozatlan hosszban trtn tadsa szempontjbl alapvet fontossg.
Ugyanakkor a tumorsejtek is rendelkeznek telomra-helyrellt kpessggel. Ez
vagy a telomerz enzim indukcijval, vagy egy rekombincin alapul, alternatv
telomrahosszabbtssal lehetsges.
Ha egy sejt, klnbz mutcik miatt, elkerli az extrm rvid telomrk miatti
sejtpusztulst, genomja instabill vlik, ami a korbban mr emltett mutcikon (ampli-
fikci, transzlokcik) t a sejt onkogn transzformcijhoz vezet. Ezt csak tovbb
erstheti a mutlt gnek ltal induklt telomerz (pl. c-MYC kpes a telomerz promo-
terhez ktdve azt aktivlni!).
7.5. Immungenetika
Az immunolgia tantrgy keretben szmos, az immunrendszer mkdse szempontj-
bl alapvet genetikai folyamatrl is sz esett. Ezek kzl taln a legklnlegesebb az a
folyamat, amely az immunglobulinok (B-sejt receptorok) s a T-sejt receptorok risi
diverzitshoz vezet. Minden ember kb. 1011-fle ellenanyagot kpes ellltani,
holott az emberi haploid genom mrete csak 3x109 bzispr.
Ennek az ellenmondsnak a feloldst a szomatikus gntrendezds s szoma-
tikus mutcik teszik lehetv.
Az emberi genomban csak 3 immunglobulin (Ig)/B-sejt receptor (BCR) lkusz (IGH,
IGK s IGL) van, amelyek a nehz- s a ktfle knnylncot ( s ) hatrozzk meg,
valamint 4 T-sejt receptor (TCR) lkusz (TRA, TRB, TRG s TRD) tallhat, amelyek a 4
(,, s ) TCR lnc szintzist teszik lehetv.
Az risi diverzits ellenre minden egyes B- s T-sejt monospecifikus, azaz csak
egyfle Ig-t vagy TCR heterodimert kpes ellltani, amelyek csak egyetlen antignre
specifikusak. A klnbz B- s T-sejtek ms-ms antignre specifikus, ms-ms Ig-t s
TCR heterodimert expresszlnak, gy az e sejtek millirdjaibl ll populci egyttese
teszi az immunrendszert gyakorlatilag brmilyen antign felismersre kpess. A
diverzits a megfelel gnek sajtos jelrendezdsnek s expresszijnak ksznhet.
Emlkeztetl tekintsk pl. az Ig-okat. Minden Ig 4 lncbl ll, 2 nehz- (H) s 2
knny-(L)lncbl. Minden lnc pedig egy variblis (V) s egy konstans (C) rgit tartal-
maz. Az emberi genomban nincsenek komplett gnek a nehz s a knny Ig lnc meg-
hatrozsra, hanem minden egyes H s L lnc szmos egymstl szeparlt gn ltal meg-
hatrozott. A nehzlnc varibilis rgija 3 domnbl: a V(variable), a D (diversity) s J
(joining) ll. A knnylnc esetben a D szegmens hinyzik. A H lkuszon kzel 200 V,

kb. 30 D s 9 J gn (ebbl 3 pszeudogn) tallhat. Ezek a gnek a nem-immunszervek-

ben inaktvak, s csak a T- s B-sejtek rsekor vlnak aktvv. Az elsdleges immun-
szervekben ezekbl a gnekbl egy-egy (egy V, egy D s egy J) random kombinldik,
s kerl egyms mell gy, hogy egy olyan j fzis exont hoznak ltre, ami a H lnc
varibilis rgijt hatrozza meg.
A folyamatot szomatikus gntrendezdsnek vagy szomatikus rekombincinak
nevezik, amely DNS splicing rvn valsul meg (7.2. bra). A V-D-J rekombinciban a
rekombincit aktivl gn 1 s 2 ltal kdolt a RAG1 s -2 enzimek vesznek rszt.
Az immunglobulinok nehzlncban a D-J s V-DJ kapcsolds, a knnylncok kzl
a -lncban a V-JC, a -lncban pedig V-J trendezds valsul gy meg. Mind a nehz
(VDJ-C), mind pedig a knny lncok (VJ-C) tovbbi trendezdsei mRNS splicing
eredmnyeknt jnnek ltre.
7.2. bra. Szomatikus gntrendezds az immunglobulinok nehzlncnak

kialakulsakor http://en.wikipedia.org/wiki/File:VDJ_recombination.png; 2013. 07.03.
Ugyancsak RNS splicing zajlik a membrnkttt IgM C domnjrl a szolubilis IgM C

domnjre trtn vlts sorn is.
A T-sejt receptorok szomatikus gntrendezdse az immunglobulinokhoz
hasonl sorrendben zajlik.
A diverzitst tovbb fokozza az a tny, hogy a rekombinci nhny bzist 5 3
irnyban is csszhat, illetve, hogy a RAG rekombinzok ktszl DNS-trst vlt-
hatnak ki, amelynek hibajavtsa pontatlan, ezltal az antitestek specificitsa mg
inkbb eltrhet.
Msrszrl, van egy szomatikus hipermutcis mechanizmus, amellyel a vletlen-
szer bziscsers mutcik kvetkeznek be a B sejtek V rgijban.
Ez a mechanizmus nem mkdik ms sejtekben, s ms gneket nem rint, csak egy
kb. 1,5 kilobzisnyi rgit. Ez csak a B sejt aktivcijakor fordul el: miutn az egy

antign hatsra osztdni kezd, a ltrejv szomatikus hipermutci mdostja az

antignkt rgit. Az antignt legjobban kt sejtek lnek tl s a tbbi B sejtnl
tbbszr osztdnak. Ezt a folyamatot nevezik affinitsrsnek.
Ezt az aktivci induklt citidin dezaminz (AID) vltja ki, amely uracill
dezaminlja a citidint. Ez a klnbz mechanizmusok rvn, nem pontosan javtott
bzis mismatch tbb klnbz mutcit is eredmnyezhet.
7.3. bra. Szomatikus hipermutci s nehzlnc osztlyvlts

http://pandasthumb.org/archives/2006/07/3-recent-report.html; 2013. 07.03.
A szomatikus gntrendezds harmadik esete az immunglobulinok osztlyvltsa.

A nehz lncok C rgijuk alapjn 5 osztlyba sorolhatk. Minden H gn tartalmazza
mind az 5 Ig osztly C rgiit, olyan kromoszomlis elrendezsben, hogy az IgM C rgija
van a V rgihoz legkzelebb. Szmos klnbz C rgija van az IgG s az IgA
osztlyoknak, amelyek alapjn ezek tovbbi alosztlyokba sorolhatk. Az IgM az els
fajta ellenanyag, amelyet minden egyes B sejt termel. Azonban egy id utn a B sejt t-
vlt egy msik osztlyba tartoz ellenanyagra. Ez egy harmadik DNS splicing, amelyben
a DNS a VDJ s a konstans rgi kztt kivgdik, ezzel egy j Ig osztlyt hozva ltre.
Mivel a varibilis rgi ekkor vltozatlan marad, az antign specifitsa sem vl-
tozik. Az adott antignnel szembeni affinitsa vltozatlan marad, csak ms effek-
tormolekulkkal lp klcsnhatsba.
Ezek a diverzifikcis mechanizmusok gyakran eredmnyeznek nem mkd Ig
gneket: ezek vagy stop kodonokat tartalmaznak vagy a leolvassi keret csszik el.
A fejld B sejtek egy n. alll exklzis mechanizmust hasznlnak, amelyben
minden B sejt csak 1 aktv L lncot s 1 aktv H lncot termel. A sejt az L gnek minden
egyes pldnyt s a H gnek minden egyes pldnyt kiprblja.
Ha egy aktv lnc jn ltre, nincs szksg tovbbi DNS-splicingra. Ha azonban egy
nem mkd Ig jn ltre, a sejt ezutn kiprblja a kvetkez L vagy H gnt. Ez a
folyamat addig folytatdik, amg az aktv H s L lnc el nem kszl, vagy amg az sszes
gnt ki nem prbltk (viszont ebben az esetben a sejt elpusztul).

7.4. bra. Immunglobulinok osztlyvltsa: IgM IgG

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Class_switch_recombination.png; 2013. 07.03.
A fenti mechanizmusok mellett bizonyos epigenetikus mechanizmusoknak is szere-

pe van a diverzifikciban pldul azltal, hogy hisztonmdosulsok s az ezeket kvet
kromatin remodellezs egy n. rekombincis centrumot hoz ltre, s gy az adott Ig
vagy TCR rgit hozzfrhetv teszi a RAG rekombinzok szmra.
Az epigenetika immunolgiai szerepre utal egy korbban nem ismertetett mono-
gnes betegsg, az ICF-szindrma is. Ez az Immundeficiencival (agammaglobulinmia),
az 1-es, 9-es, 16-os kromoszmk Centromrikus instabilitsval s Facilis (arc)
diszmorfival jr betegsg a DNMT3B, egy de novo DNS-metiltranszferzt kdol, auto-
szomlis gn (20-as kromoszma) mutcija eredmnyeknt jn ltre. Ekkor, br a mu-
tci egy gnt rint, a tnetek mgis szmos ms gn hibs metilcijnak, pontosabban
a trben s idben megfelelen zajl metilci elmaradsnak ksznheten alakulnak ki.
Hasznos webhelyek:
www.imgt.org
www.p53.iarc.fr6index.html
www.methylgene.com
www.cancer.org
www.isscr.org


1. Milyen onkogn aktivcis mechanizmusokat ismer?
2. Mi az LOI?
3. Mi a care taker s gate keeper gnek feladata?
4. Mit tud az iPS sejtekrl?
5. Mi a sonic hedgehog s min alapszik hatsa?
6. Mi a HOX gnek szerepe?
7. Mi az SRY s az RSPO1 szerepe?
8. Mondjon pldt a karcinogenezissel kapcsolatos epigenetikus vltozsokra!
9. Ismertesse Knudson-hipotzist!
10. Mirt nem tekinthet a szomatikus rekombinci epigenetikus mechanizmusnak?

8. Bevezets a genomikba
8.1. Genomika
Br a genomika tudomnya mr tbb vtizedes mltra tekint vissza, tulajdonkppen
csak az elmlt kt vtizedben vlt mg az l termszettudomnyokkal foglalkozk
kztt is igazn ismertt. Annak ellenre azonban, hogy jelenleg is a leggyorsabban
fejld tudomnygak kz tartozik, a htkznapi emberek tlnyom tbbsge, st
pldul a rgebben vgzett orvosok, gygyszerszek szmra is gyakorlatilag ismeretlen
fogalmat takar. ppen ezrt a bevezetben nhny fogalmat definilunk.
Elszr is: Mi az a genom? A genom: Egy szervezet rkld informciinak sszes-
sge, mely DNS vagy egyes vrusokban RNS formjban troldik. A genom magba
foglalja mind a fehrjket kdol gneket, mind a nem-kdol DNS/RNS szekvencikat.
Emberben a genom egy diploid sejt teljes haploid DNS-tartalma, plusz a mitokondrilis
DNS. Mivel a frfiak s a nk genomja klnbzik abban, hogy a frfiaknak ktfle nemi
kromoszmjuk van (X s Y), a genom meghatrozsnl ezt is figyelembe kell venni. A
kvetkez fontos krds, hogy mivel foglalkozik a genomika? Igazbl erre tbbfle
defincit is lehet adni, ezek kzl taln a legegyszerbb: A genom mkdsnek, szer-
kezetnek, klcsnhatsainak vizsglata s az ezekhez tartoz mdszerek. A DNS vizsg-
latn tl azonban ide tartoznak az RNS-ek vizsglatai (transzkriptomika), a fehrjk
vizsglatai (proteomika), s a bioinformatika is. Mivel angolul a genomika s a hozzkap-
csold tudomnyok j rsze omics-ra vgzdik, ezekre sszefoglal nven omics-
knt, magyarul omika-knt is szoktak utalni, s nll szv, st tudomnygg ala-
kult (http://en.wikipedia.org/wiki/Omics; http://www.omicsworld.com/).
Egyes meghatrozsokban a genomikt a molekulris rendszerbiolgia szinonimj-
nak is definiljk, amelyben a genomszint szervezdsek alapjn ismerjk meg a vil-
got. Valjban a genomika inkbb a rendszerbiolgia rsznek tekinthet. A genomika
vizsglatnak trgya alapjn klnbz alcsoportokra oszthat. Lehet pldul: struktu-
rlis genomika; komparatv genomika; funkcionlis genomika; humn genomika; farmako-
genomika; orvosi genomika stb. Ebben a knyvben fleg az utols hrommal foglalkozunk.
Van mg egy fontos krds, ami sokak szmra problmt jelent. Mi a klnbsg a
genetika s a genomika kztt? Igazbl nem hzhat les hatrvonal a kt tudo-
mnyg kz, mindenesetre ltalnossgban elmondhat, hogy ha egy gnt vagy geneti-
kai varicit vizsglunk, akkor genetikrl szoktunk beszlni, ha tbb gnt vagy az egsz
genomot mint rendszert vizsgljuk akkor genomikrl beszlnk. Ebbl kvetkezik,
hogy a genomika, mivel a rendszerbiolgia tmakrbe tartozik, ltalban jval ssze-
tettebb mdszereket ignyel. Azonban, mg a tudomnyos szhasznlatban is, a kt sz
hasznlata ers tfedst mutat.
Szalai Csaba www.interkonyv.hu

8.2. Humn Genom Projekt

A genomika tudomny ugrsszer fejldst a Humn Genom Projektnek (HGP) kszn-
hette. A kvetkezkben, a teljessg ignye nlkl, rviden ismertetem a HGP trtnett,
clkitzseit s nhny eredmnyt [1].
rdekes mdon a HGP az amerikai Energiagyi Minisztrium (Department of
Energy, DOE) kezdemnyezsre indult el. Ennek a minisztriumnak az eldjei voltak
ugyanis az atombomba kifejlesztsnek irnyti. Miutn Japnban az amerikaiak
ledobtk a kt atombombt, az amerikai kongresszus azzal bzta meg a DOE eldjt,
hogy tanulmnyozza a genomot, hiszen a nukleris sugrzs hossz tv krost
hatsnak az oka a genom srlse. Mivel a genomot gy lehet legjobban tanulmnyozni,
ha megismerjk annak felptst, 1986-ban a DOE s az NIH (National Institute of
Health) elhatrozta a HGP elindtst. A szervezmunka 4 vig tartott, s 1990. oktber
1-jn hivatalosan is elindult a HGP.
A projektre 15 vet s 3 millird dollrt szntak. A projekt f cljai a kvetkezk
voltak: Azonostani a kb. 100 000 gnt a humn genomban; Meghatrozni a humn
genomot felpt 3 millird bzist; Nyilvnos adatbzisokban trolni az informcikat,
s szoftvereket fejleszteni az elemzshez; Bevonni a magnszektort; Etikai, trvnyi s
trsadalmi problmkat tisztzni; Modellszervezetek megszekvenlsa (pl. egr, csim-
pnz, hzillatok; nvnyek, mikroorganizmusok, patognek stb.). Ez utbbival vlaszt
kaphatunk olyan krdsekre, mint pl.: Mirt ember az ember (csimpnz vs. ember)?
Melyek az lethez nlklzhetetlen gnek (konzervlt gnek, amelyek minden llny-
ben megtallhatk)? Patognek, hzillatok, nvnyek megszekvenlsa.
A HGP nem ment teljesen zkkenmentesen. 1998-ban, a projekt tervezett idejnek a
felnl, mg csak az emberi genom 5%-a volt ismert, s remnytelennek ltszott a pro-
jekt sikeres teljestse. Craig Venter, a projekt egyik vezet alakja egy j mdszer beve-
zetst javasolta. Ez az n. shotgun sequencing lnyege az volt, hogy a genomot rvid
darabokra felszabdaltk, ezeket a darabokat megszekvenltk, majd az tfed szekven-
cik segtsgvel sszeillesztettk ket. A mdszer bizonytottan mkdtt kisebb (bak-
terilis) genomoknl, azonban a HGP vezeti gy gondoltk, hogy a nagysgrendekkel
nagyobb emberi genomnl ez a mdszer nem fog mkdni. Venter ezrt kilpett a HGP-
bl s sajt cget (Celera) alaptott, s magntke bevonsval be akarta bizonytani,
hogy jl mkdik a mdszere. Ez a kivls kataliztorknt hatott az esemnyekre. A
gyorsulshoz persze az is hozzjrult, hogy a 8 v alatt rengeteg olyan fejleszts trtnt,
amelyek hatsa ekkorra rett meg. A szekvenlst a Sanger ltal kifejlesztett didedoxi-
mdszerrel vgeztk, amelynek egyik htrnya az volt, hogy a DNS-t felpt ngy nuk-
leotid sorrendjt 4 kln zajl reakci segtsgvel llaptottk meg, melyek termkeit
egyms mellett, 4 kln cskban kellett elektroforzis segtsgvel futtatni. Ezzel kapcsolat-
ban kifejlesztettk, hogy ha 4-fle fluoreszcens festkkel jellik meg a 4 termket, azok
egyszerre, egyetlen kapillris elfo segtsgvel is futtathatk. Radsul pl. az Applied
Biosystem olyan szekvenlautomatt is kifejlesztett, amely egyszerre 96 kapillrissal
tudott dolgozni s mindssze napi 15 perc beavatkozst ignyelt. De kifejlesztettk pl-
dul a bakterilis mestersges kromoszma-vektort, amelyekbe a korbbiaknl lnyege-
sen nagyobb (100-200 kilobzis) genomdarabot lehetett klnozni. Az egyb jelents
fejlesztsek mellett kiemelkedik a szmtstechnika fejldse. A humn genomot felpt
tbb mint 3 millird bet trolsa, kezelse, annotlsa a 90-es vek elejn mg m-
regdrga szuperkomputereket ignyelt, manapsg mr brmelyik szemlyi szmtgp
is knnyedn megbirkzik a feladattal. Ezzel kapcsolatban rengeteg j bioinformatikai
mdszer kerlt kifejlesztsre s szmos nyilvnos, felhasznlbart, online adatbzist
www.interkonyv.hu Szalai Csaba

8. Bevezets a genomikba 103
alaktottak ki. Mindezek hatsra 1999-tl 15 hnap alatt 10%-rl 94%-ra ntt a meg-
ismert humn szekvencia arnya. A szekvenlsokat nagy, gyrszer pletekben vgez-
tk. A szekvenls sebessgre jellemz, hogy 1999-ben a HGP havonta 7 milli mintt
dolgozott fel, s msodpercenknt 1000 nukleotidot szekvenlt meg. A Celera teljestm-
nye mg lenygzbb. A mindssze 65 fs szemlyzetbl ll szervezet 1999. szeptem-
ber 8-a s 2000. jnius 17-e kztt 14,9 millird bzist szekvenlt meg, ami a teljes hu-
mn genom kzel 5-szrs lefedst tette lehetv. A Celera s a HGP vgl egymssal
megegyezve, egyszerre, 2001 februrjban, ugyanazon a hten kzltk eredmnyeiket
a vilg kt vezet tudomnyos lapjban, a Nature-ben s a Science-ben [2, 3]. A kzlt
eredmnyek mg csak a humn genom n. draft szekvencijt tartalmaztk, azaz
szmos lyuk (gap) volt mg benne, illetve sok szekvenlsi hibt tartalmazott. Ebben egy
szekvencia 4-5-szrs lefedssel volt megszekvenlva. A HGP hivatalosan 2003 prili-
sban zrult, amikorra elkszlt a magas minsg, jval kevesebb lyukat tartalmaz, 8-
9-szeres lefedettsg humn genom szekvencija [4].
8.3. DNS-szekvenls
A DNS-szekvenls fejldse a HGP befejezse ta is tretlen. A humn genom szek-
vencijt a HGP-ben Sanger mdszervel a didedoxi-szekvenlssal hatroztk meg. A
HGP sszkltsge 3 millird $ volt, Craig Venter genomjnak megszekvenlsa sszesen
70 milli $-ba kerlt. 2001-ben egy humn genom megszekvenlsa minimum egy vbe
tellett. Nyilvnval, hogy ekkora kltsg s ennyi id nem alkalmas arra, hogy a genom-
szekvenls a mindennapi rutinn vljon, de mg arra sem, hogy sok ember genomjt
megismerjk, sszehasonltsuk. Az is lassan vilgoss vlt, hogy ennek a mdszernek a
tovbbfejlesztsvel nem lehet jelentsen cskkenteni a kltsgeket, illetve az idt.
Azonban a szakrtk szmra nyilvnval volt, hogy ha olcsv s gyorss lehetne tenni
a szekvenlst, az risi elrelpst jelentene pldul a gygyszerkutatsban vagy a
szemlyre szabott gygyszatban, de a felhasznlsi lehetsgek szma szintn vgtelen.
Hogy a fejlesztseket elsegtsk, ltrehoztk az Archon X-djat a genomikrt (8.1.
bra) [5]. Ezt a djat, 10 milli $-ral egytt, az a cg kapja, amelyik kpes 100 emberi
genomot, maximum 10 nap alatt, maximum 1 hibval 100 ezer bzisonknt, s nem
tbbrt, mint 10 ezer $/genom kltsgrt megszekvenlni. Ez a felhvs 2006-ban sokak
szmra mg kicsit utpisztikus vgylomnak tnt, azonban hamarosan kiderlt, hogy a
clt valsznleg hamarabb fogjk elrni, mint ahogy azt sejtettk. Abban mindenki
egyetrtett, hogy nem is a kitztt 10 milli $ az igazi tt, hiszen, ha egy cg jelents
piaci elnyhz jut ezen a piacon, az ennl nagysgrendekkel nagyobb hasznot fog elrni.
Mindenesetre szmos cg, illetve szervezet egymssal prhuzamosan olyan radiklisan
j fejlesztsekbe, jtsokba fogott, hogy rvidesen tbben is a cl kzelbe kerltek. A
didedoxi-szekvenls helyett olyan mdszereket fejlesztettek ki, mint pl. a szekvenls
liglssal (solid technolgia, Applied Biosystem), a piroszekvenls (454 technolgia,
Roche) vagy a szekvenls reverzibilis termintorral (Solexa technolgia, Illumina). A
mdszerek annyira sikeresek voltak, hogy a szekvenlst 2007-ben megvlasztottk az
v mdszernek [6]. Az j mdszerek kzl elszr 2007-ben, a 454 technolgival,
James Watson genomjt szekvenltk meg 2 hnap alatt, 1 milli $-rt, ami mg ugyan
messze volt a kitztt cltl, de mris risi elrelpst jelentett a korbbiakhoz kpest.
St az sszes cg folyamatos fejlesztsben van, s egyre lejjebb szortjk mind az idt,
mind a kltsgeket. Pldul az Applied Biosystem 2008-ban 6 ezer $-rt szekvenlt meg
egy genomot. 2011-ben az Illumina HiSeq 2000 rendszervel 30x-os lefedettsggel kt
emberi genom megszekvenlsa 8 nap alatt trtnik, 6 ezer $ dollr/genom kltsggel. A

Complete Genomics nev cg egy cikkben 40x-es lefedettsggel mr 1500 $-rl rt. De a
verseny tovbb folyik, j technikkkal vagy a rgiek tkletestsvel szinte havonta
jelennek meg jabb hrek a szekvenls rnak cskkensrl s sebessgnek nveke-
dsrl (8.2. bra).
A szekvenls fejldst kihasznlva olyan projektek indultak, mint pl. az 1000
genom projekt, amely klnbz etnikum populcikhoz tartoz, sszesen 2500 ember
megszekvenlst tervezi. A projekt 2008-ban indult, s els eredmnyeit mr 2010
oktberben kzltk [7, 8]. De ilyen projektek pldul a Genome 10k projekt, amely
10 ezer gerinces faj megszekvenlst tervezi (http://genome10k.soe.ucsc.edu/), vagy a
2011 mrciusban indult i5k projekt, amely 5000 rovar megszekvenlst tzte ki clul
http://www.arthropodgenomes.org/wiki/i5K).
8.1. bra. A genomikai X-dj emblmja (5; 2013. februr 13.)
8.2. bra. DNS-szekvenls rnak (piros vonal) s az adatbzisokban trolt befejezett

DNS-szekvencik mennyisgnek (kk vonal) vltozsa 2000 s 2010 kztt, logaritmikus
skln. 2000 krnykn egy milli bzispr megszekvenlsa 10 ezer $-ba kerlt, amely
2010-re mr 1 $-ra cskkent. A befejezett DNS-szekvencia mennyisge 2000-ben 8 millird
bzisprral indult, s kb. minden 18. hnapban megduplzdott a mennyisge. 2010-re
270 millird bzisprra ntt. Ez azonban eltrpl a nyers adatok mennyisge mellett,
amelyet a Trace archive and Sequence Read Archive (SRA)-ban trolnak. Az itt trolt
mennyisg 25 trilli bzispr volt 2010-ben, amit, ha ebben a koordinta-rendszerben
akarnnk brzolni, 12 mterre lgna ki a knyvbl, ami ktszerese egy tlag zsirf
magassgnak. Az bra a Nature 2009:464:671 cikk brja alapjn kszlt

8.4. Rsztvevk a humn genom projektben

Elszr is rdekes krds, hogy kiket szekvenltak meg elszr? A Celera a Science-ben
megjelent cikkben ezt rta: 21 kevert etnikum nkntes donort vlasztottak ki (kor,
nem nmeghatrozott etnikum). Mindenkitl vettek 130130 ml vrt, a frfiaktl 5 adag
spermt 6 ht alatt. Vgl a mintk minsgt s az etnikumok diverzitst figyelembe
vve 2 frfit s 3 nt vlasztottak ki: 1 afrikait, 1 knait, 1 spanyolmexikit s 2 kau-
kzusit [3]. A hivatalos HGP 2 centrumban gyjttte a donorokat, hasonl elvek alapjn.
rdekessg azonban, hogy ksbb kiderlt, hogy a szpen hangz szempontokkal
szemben a Celera vgl Craig Venter genomjt szekvenlta meg.
A HGP-ben sszesen 18 orszg vett rszt, de kzlk messze kiemelkedett az USA. A
nemzetkzi genom projektet a HUGO (Human Genome Organization) koordinlta. A
HGP-rl s eredmnyeirl rszletesen olvashatunk a HGP hivatalos honlapjn
(http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/home.shtml), illetve szmos
ms, az interneten fellelhet forrsbl pl.
http://en.wikipedia.org/wiki/Human_Genome_Project.
8.5. A HGP nhny eredmnye

Az emberi genom szekvenlsa szmos rdekes, sokszor vratlan eredmnyt hozott,
amelyeket a tudomnyos vilg azta is folyamatosan frisst, illetve bvt. Taln a legmeg-
lepbb eredmny az volt, hogy a vrt, 100 ezres nagysgrend gnszm helyett alig
tbb mint 20 ezer gnt tartalmaz a humn genom. Az 8.1. tblzatban lthat nhny
statisztikai adat a humn genomrl.
Legutols frissts 2012. jlius
Genom nagysga (bzispr) 3 300 551 249
Ismert fehrjt kdol gn (darab) 20 476
Pszeudogn (darab) 13 322
Nem-kdol gn (darab) 22 170
Gn exon (darab) 700 947
Rvid varinsok, pl. SNP (darab) 54 418 495
Szerkezeti varins 9 235 137
8.1. tblzat. Nhny statisztikai adat a humn genomrl. Forrs:

http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Info/StatsTable
Nhny rdekesebb eredmny az albbiakban lthatk, kiegsztve/kijavtva jabb

eredmnyekkel, pl. az 1000 genom projektbl:
Legnagyobb gn: DMD, mely a Dystrophint kdolja: 2,2 Mb (2 221 182 bp)
Leghosszabb kdolszekvencia: titin: 104 076bp, < 34 500 aminosav)
Leghosszabb exon: titin: 17 106 bp

Legtbb exon titin gn: 351 db

20%-a a genomnak (605 Mb) gnsivatag = >500 kb. gn nlkl
Gngazdag kromoszmk: 17 19 22
Leggazdagabb: 19-es: 59,1 Mb = 1484 gn (Ensembl): 25,01 gn/Mb
Gnszegny kromoszmk: 4,13,18,X,Y
Y a leggnszegnyebb sszesen 72 gn; ~1,2 gn/Mb
Az intronoknak a 98,12% GT-bzisok vannak az 5 vgn s AG 3 vgn; 0,76%
GC-AG
A rekombinci magasabb a nkben, mint a frfiakban, de a mutcik szma ma-
gasabb a frfimeizisban, azaz az emberekben tallhat rkld mutcik tbb-
sge a frfiakban keletkezik.
Minden jszltt 60 j mutcit kap szleitl.
Minden ember tlagosan 250-300 funkcivesztse mutcival rendelkezik az
ismert (annotlt) gnekben, melyek kzl 50100 olyan gn, amely valamilyen
rkld betegsgben szerepet jtszik. Ez tbbek kztt jelzi, hogy mirt vesz-
lyes, ha egymssal rokonsgban l prnak gyermeke szletik. Ilyenkor nagy az
esly arra, hogy a szlprban heterozigta formban jelen lv, recesszv be-
tegsg a gyermekekben megjelenjen. Illetve, a funkcivesztses mutcinl, mivel
egyes ltfontossg fehrjk kisebb mennyisgben vannak jelen, megnvelhet
bizonyos betegsgekre val hajlamot vagy legalbbis befolysolja a hordozk
fenotpust. rdekes megjegyezni azonban, hogy ennek ellenttes hatsa is lehet,
amit majd a gn-krnyezet klcsnhats rszben trgyalunk, azaz bizonyos
krnyezeti tnyezkkel szemben (pl. fertzs) nvelheti az ellenll kpessget.
A humn genom 46%-a ismtld szekvencikbl ll. Ezek kzl sok a transzpo-
zon, azaz ugrl gn, amelyek viszont kb. 40 milli v ta inaktvak. A leggyako-
ribb ismtld szekvencit Alu-nak hvjk, mely a teljes genomunk 10,6%-t
foglalja el.
Tbb szz gnnk szrmazik baktriumokbl, horizontlis gntranszferbl.
A pericentromerikus s a subtelomerikus rgikban nagy szakaszok ismtldnek.
Jelenleg 156 imprintlt gnt (Genetikai imprinting: az apai s az anyai gnek ki-
fejezdse klnbz) ismernk, azaz ezek kzl vagy csak az anyai (56%), vagy
csak az apai (44%) aktv. Ha valami oknl fogva ebben a rendszerben hiba kvet-
kezik be, teht pl. ha mindkt gn aktv, slyos betegsgekhez vezet (pl.
BeckwithWiedemann s Angelman-szindrmk).
Ld.: http://www.geneimprint.com/site/genes-by-species.
CpG-szigetek olyan szekvencik ahol a CG dinukleotid arny magasabb a vrtnl.
Ezekbl 27 00029 000 db tallhat az ismtldsmentes rszeken; sokszor egy-
beesnek a gnek 5 vgvel (40%). A citozinon metilldhatnak, amivel befo-
lysolhatjk a gnek expresszijt, szerepet jtszanak a gn inaktivcijban s
az imprintingben. ltalban a promter rgi metilcija a transzkripcis aktivi-
ts cskkenst, a kdol rgi metilcija a nvelst okozza. A metilcis min-
tzat ersen sejtspecifikus. Az ssejteken a metilci 25%-a nem CG-n trtnik,
hanem CA-n (szemben a norml sejtekkel, ahol ez az arny csak 1%).
A gnexpresszi szablyozsban fontos szerepet jtszanak a nukleinsavak s a
hisztonok metilcija s egyb mdostsai. Ennek tanulmnyozsra indtottk
el a Human Epigenome Projectet [8, 9]. Ebbl egy j tudomnyg ntt ki, az epi-
genomika, amely a genom, illetve a genom mellett tallhat fehrjk olyan m-

dosulataival foglalkozik (pl. metilci, acetilci, hisztonmdosulsok), amelyek

nem rintik kzvetlenl a DNS-szekvencit, a bzissorrendet, de mkdsben
fontos szerepet jtszanak, st tovbb is rkthetek. A metilcis mintzat hibi
is vezethetnek betegsgekhez. Ide tartoznak az imprintlt gneknl emltett
szindrmk (az imprintltsg is a metilci rvn szablyozott), vagy pl. egyes
tumorok, fragilis X-vagy a Rett-szindrma (rszletesebben ld. 4. fejezet).
A gnexpresszi szablyozsban a promter rgik mellett, amelyek a transz-
kripcis starthely kzelben helyezkednek el, tvoli rgik is rszt vesznek. A ge-
nomban tlagosan 3,9 tvoli rgi klcsnhatst detektltak transzkripcis start-
helyenknt.
Az AT-gazdag rgik gnszegnyek.
Detektltak 298 db paralgot, egy exonos gnt (processed paralog), ebbl 97
igazoltan mkdik. Paralg = gnduplikci eredmnye, mkdnek, intronos
vagy intron nlkli vltozat, funkcija lehet ugyanaz vagy hasonl, de ms is, mint
az eredeti gnnek (vs. ortolg). Mivel a szelekcis nyoms a duplikldott gnen
kisebb vagy hinyozhat, szabadon mutldhat, gy nyerve j funkcikat.
Eddig (2012. oktber) 13 322 pszeudognt talltak. Ezek, szemben a paralogok-
kal, inaktv gnek: lehetnek nem expresszld msolatok: processed (intron
nlkli), unprocessed duplicated (intronos) vltozata az eredeti gnnek; de t-
rdhatnak RNS-s is. Korbban semmilyen szerepet nem tulajdontottak nekik,
azonban jabb kutatsok alapjn, az trd pszeudognek befolysolhatjk a
velk rokon gnek mkdst, pl. gy, hogy kompetciba kerlhetnek a gn-
expresszi-szablyozsban fontos szerepet betlt miRNS-ekkel vagy expresszi-
jukkal cskkenthetik a funkcionlis gn stabilitst. Becslsek alapjn a pszeudo-
gnek 9%-a rdik t.
A humn s ms llnynek genomjrl szmos weboldalon gyjthetnk informcikat,

pl.: http://genome.ucsc.edu/; http://www.ensembl.org/; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/.
A genetikai varicikkal, tmnkban betlttt jelents szerepk miatt, a kvetkez
alfejezetben foglalkozom.
A humn genom feltrkpezse a HGP hivatalos lezrsa utn sem fejezdtt be.
Megalakult a Genome Reference Consortium, amelynek f feladata, hogy a genomban
mg megtallhat hinyokat (gap-ek) feltrkpezze, illetve az esetleges hibkat korri-
glja. A gap-ek a genom nehezen megszekvenlhat, fleg ismtldseket tartalmaz r-
giiban tallhatk. Becslsek szerint a HGP befejezsekor 350 ilyen gap volt, a szerkezei
varicik egy rsze ezekben a gap-ekben tallhat. Ez a rgi nem kicsi, a teljes genom
kb. 5%-nak felel meg. A feladat nehzsgre jellemz, hogy 6 vvel ksbb, 2009-ben
mg csak 50 ilyen gap-et sikerlt megszekvenlni.
8.6. A humn genom varicii

Az emberi genom megismerst clz Human Genome Project (HGP) rsze volt a humn
genom variciinak a vizsglata is, ami tmnk szempontjbl olyan nagy jelentsg,
hogy lnyegt kln ismertetem [2, 3].
A genom leggyakoribb varicija az egy nukleotidot rint polimorfizmus, angol r-
vidtssel SNP (single nucleotide polymorphism). ltalban SNP-rl beszlnk akkor, ha
a varici populcis gyakorisga meghaladja az 1%-ot. Az ennl kisebb gyakorisgban
elfordul varicit ltalban mutcinak szoktuk nevezni, br ez utbbi kifejezst fleg

akkor hasznljuk, ha a varicinak fenotpusosan is megjelen, funkcit mdost hatsa

is van. Azonban az elmlt idben, az SNP-k meghatrozsa risit vltozott (ld. mdsze-
rek), s SNP-nek neveznek ltalban mindenfle, egy nukleotidot rint varicit, azzal
hogy hozzteszik, hogy mekkora a ritka alll gyakorisga, azaz a MAF-ja (minor allele
frequency). Ennek a pontos defincijt mg nem adtk meg, de ltalban gyakorinak
mondjk, ha a MAF > 5%, alacsonynak, ha a MAF 0,55% kztt van, s ritknak ha <
0,5%, nhny publikciban ez utbbi 0,3%.
Relatve a legtbb SNP az intronokban tallhat, utnuk kvetkeznek az intragenikus
rgik, s vgl legritkbb az SNP az exonokban. ltalban, tlagosan minden 1000 nuk-
leotid polimorf, viszont az sszes SNP-nek csak kb. 0,1%-a vltoztat meg aminosavkdot,
s ennek is csak kb. 40%-a non-konzervatv. A tbbi SNP els rnzsre semleges, azon-
ban a legjabb vizsglatok rmutatnak arra, hogy fenotpusos megjelens szempontjbl
(ide tartozik pl. a betegsgekre val hajlam, krnyezeti tnyezkre, gygyszerekre val
reagls is) nem meghatroz, hogy az illet SNP vltoztat-e meg aminosavkdot vagy
nem. St az utbbi idkben felfedezett betegsgekhez kapcsolhat SNP-k tlnyom
tbbsge nem vltoztat meg aminosavkdot [4].
Mr a HGP sorn is talltak nagyobb szekvenciavaricikat a genomban, azonban
ezek jelentsgt populcis szinten, az SNP-kel sszehasonltva, elhanyagolhatnak
mondtk. Azonban 2006 vgn, ahogy egyre javultak a genom vizsglati mdszerei, r-
jttek, hogy a genomban rengeteg kisebb-nagyobb mret kpiaszm-varici fordul el
[10]. Azaz vannak olyan, 1000-tl akr tbb megabzis nagysg nukleotid szekvencik,
amelyek, ha a genomokat sszehasonltjuk, klnbz kpiaszmban fordulnak el.
Ezekbl ugyan nincs olyan sok, mint az SNP-kbl, azonban mivel nagyobb genom-
terleteket rintenek, sszessgben kt ember kztt nagyobb varicirt felelnek,
mint az SNP-k. Ezt a tpus varicit elneveztk copy number variation-nak, azaz CNV-
nek [10]. Legtbbszr a genom szerkezeti varinsait ltalban a CNV-khez szoktk
sorolni. A 8.3. bra mutatja be a lehetsges szerkezeti varinsokat.
8.3. bra. A genomban elfordul szerkezeti varinsok

Becslsek szerint a teljes genom 12%-t rintik ezek a varicik, s eddig 2900 gnt
(a gnek 13%-a) talltak, amely rintett. Ez azt jelenti, hogy egyes emberek klnbz-
hetnek abban, hogy egy gnbl hny kpia tallhat meg bennk. Az esetek tbbsgben
ez semmilyen lthat tnetet nem okoz, de mr szmos betegsgben igazoltk a CNV-k
szerept. Ilyen pl. a skizofrnia, a HIV/AIDS hajlam, a Crohn-betegsg, vesebetegsgek,
Alzheimer-kr vagy az obezits. Az SNP mintjra, ahol a polimorfizmus sz arra utal,
hogy a varici gyakorisga nagyobb, mint 1%, bevezettk a copy number polymor-
phism (CNP) kifejezst is a gyakori CNV-kre.
A betegsgek mellett pl. a transzplantciban is szerepet jtszhatnak a CNV-k.
Pldul, vannak populcis szinten is gyakori, egsz gneket rint delcik. Ilyenkor,
ha a beltetst kap szervezetbl hinyzik egy gn, s gy az abbl expresszld fehr-
je, akkor, ha a donorszervben megtallhat ez a fehrje, az akceptor szervezet immun-
vlaszt adhat a beltetett szerv ellen az MHC-egyezs ellenre, pl. csontveli ssejt
tltetsnl graft versus host betegsg lphet fel [11].
A CNV-kkel kapcsolatban mg egy rdekes felfedezst tettek. ltalnosan elfogadott,
hogy az egypetj ikrek genetikailag teljesen egyformk. Ezt a dogmt vltoztathatja
meg az a felfedezs, hogy klnbsget talltak a CNV-k tekintetben egypetj ikrek
kztt [12]. Ez utbbi azt is mutatja, hogy szomatikusan is keletkezhetnek, pl. a magzati
fejlds sorn.
A CNV-k kimutatsa szempontjbl fontos, hogy a CNV-k egy rsznl tallhat olyan
SNP, amely kapcsoltan rkldik, azaz ezeknek a CNV-knek a kimutatshoz elgsges a
sokkal egyszerbben (ld. mdszerek fejezet) kimutathat SNP-ket detektlni.
A CNV-ket is figyelembe vve egy ember kt genomja (itt a kt szltl kapott kro-
moszmakszlete) tlagosan 0,5%-ban klnbzik egymstl, azaz a CNV-k krlbe-
ll 4x akkora klnbsgrt felelnek, mint az SNP-k. Ezt az elsnek megszekvenlt ember,
Craig Venter genomjbl llaptottk meg ([13] 8.2. tblzat). Azonban a klnbsg trt-
nelmileg rgen elvlt embercsoportok kztt akr a 3%-ot is elrheti. rdekessg, hogy
ezek a klnbsgek egy rsze vletlenszer mutcik rvn alakult ki (s n. random
drift, azaz vletlen sodrds sorn halmozdhat fel loklisan), msik rszk kialakuls-
ban viszont a termszetes szelekci jtszott szerepet. Ide tartoznak pl. a brsznt, vagy
az immunvlaszt befolysol (baktriumok, vrusok ltal formlt) genetikai varicik,
melyek egy rszt mr sikerlt beazonostani (ld. gn-krnyezet fejezet).
SNP-k szma
J. Craig Venter genomja 3 213 401
James Watson genomja 3 322 093
zsiai genom 3 074 097
Yoruban (afrikai) genom 4 139 196
Szerkezeti varinsok Venter genomjban
Darab Hossz (bp)
CNV 62 8 8551 925 949
Inzerci/delci 851 575 182 711
Blokkszubsztitci 53 823 2206
Inverzi 90 7670 345
8.2. tblzat. Genetikai varicik arnya klnbz megszekvenlt humn genomokban [13]
A modern ember-genom fejldsrl alkotott elkpzelsnk jelents vltozsokon

ment keresztl az elmlt vekben. 2010 mjusban Scante Pbo s munkatrsai elszr

a neandervlgyi ember, majd egy nemrgiben felfedezett emberpopulci a denisovai

(magyaros rssal gyenyiszovai) ember genomjt szekvenlta meg [14, 15]. Itt kell
megjegyezni, hogy jelenleg mg nem eldnttt krds, hogy ezek az embertl kln faj-
knt definilhatk-e, vagy ugyanazon faj egy alfajnak? Korbban az elmlet az volt,
hogy a modern emberek egy csoportja kb. 50 000 vvel ezeltt elhagyta Afrikt, s ben-
pestette a Fldet. Azonban ezekben a vizsglatokban azt talltk, hogy a modern ember
a Kzel-Keleten rszben keveredett a neandervlgyi emberrel, illetve bizonyos ember-
csoportok a denisovai emberrel. Ennek kvetkeztben bizonyos ma l embercsoportok
14%-ban a neandervlgyi, a ppua j-guineai s egyes szigeteken lk, ausztrl sla-
kosok, ceniaiak stb. pedig a denisovai ember genomjnak 46%-t hordozzk. Pl. a
melanzek, mindkt populcitl hordoznak genomnyomokat, genomjuk kb. 8%-ban.
Ezek nyilvn hozzjrulnak kt ember genomja kztti klnbsgekhez [16, 17].
rdekessgknt itt lehet megjegyezni, hogy egyes kutatsok alapjn ez a hozzkevere-
ds, vagy angolul admixture, pozitv hatssal volt a ma l ember immunrendszerre.
Becslsek szerint a ma l ember HLA-allljainak kb. 50%-a az archaikus emberektl
szrmazik, nvelve ezzel a patognek felismersben fontos szerepet betlt HLA vari-
ciinak szmt, gy populcis szinten a faj stabilitst (ld. 11. s 12. fejezetek).
A HGP utn a HapMap projektek s az 1000 genom projekt jrultak hozz jelents
mrtkben az emberi genom variciinak feltrkpezshez. Pldul a ht populcit
vizsgl 1000 genom projekt els eredmnyeit bemutat pilot cikkben 15 milli SNP-t,
1 milli rvid inzercit vagy delcit s 20 ezer szerkezeti varinst kzltek. Ezek tbb-
sge j varici volt. Becslsek szerint azonostottk az ezekben a populcikban tall-
hat sszes varici 95%-t [8].
A varicik s a gnek szma szempontjbl kiemelkedik az emberi genom 6p21.3
rgijban tallhat MHC (vagy HLA) rgi. Ezen a 7,6 Mb szakaszon kdoldnak az im-
munvlaszban, transzplantciban, vradsnl ltfontossg szerepet betlt MHC-
vagy HLA-gnek. Ennek a genomterletnek az n. class III rgijban tallhat a leg-
nagyobb gnsrsg (58 expresszld gn), illetve az egsz rgira jellemz a nagy-
fok diverzits. Egy vizsglatban ennek egy 4 Mb-nyi rgijban 37 ezer SNP-t s 7 ezer
szerkezeti varinst talltak, ami kb. egy nagysgrenddel nagyobb varicisrsg, mint a
genom tbbi rszn.
8.7. Junk DNS a humn genomban

Az alacsony gnszm mg a szakembereket is meglepte, st szinte sokknt rte. Erre jel-
lemz, hogy mg 2000-ben a Cold Spring Harbor Laboratory Genome Meetingen a ter-
let specialisti fogadtak a humn genom gnszmra. A szmok 26 ezer s tbb mint 150
ezer kztt terjedtek, gy vgl a legalacsonyabb szmot tippel nyerte a fogadst, pedig
mg is kb. 20%-kal magasabb szmot tippelt a valsgosnl. Az eredmny azrt is
meglepte a szakembereket, mert pldul az alig 1 mm nagysg, szabad szemmel gya-
korlatilag lthatatlan, igen egyszer felpts Caenorhabditis elegans nev fonlfreg,
amely az egyik legnpszerbb modellllat genetikai vizsglatokban, nagysgrendileg
hasonl szm gnt tartalmaz. Ebbl az alacsony gnszmbl kvetkezik, hogy a humn
genom fehrjt kdol rsznek arnya mindssze 1,2%-a a teljes genomnak. Mivel
korbban gy gondoltk, hogy a genom f feladata az, hogy fehrjket kdoljon, a
fehrjt nem kdol rszt a genom hulladknak, angolul junk-nak neveztk [18]. A
szakemberek azonban nyilvnvalan reztk, hogy az emberi genom egyszeren nem
llhat 98,8%-ban szemtbl, felesleges szekvencibl! Hogy tisztzzk ezt az ellentmon-
dst, 2003-ban elindtottk az Encyclopedia of DNA elements (ENCODE) projektet:

http://genome.ucsc.edu/ENCODE/, http://www.genome.gov/10005107, amely az els

fzisban azt tzte ki maga el, hogy a genom 1%-ban felderti az sszes funkcionlis
egysget [19]. Ez a projekt 2007-ben lezrult, de 2008-ban 80 milli $-os kltsgvetssel
tovbbi 4 vre meghosszabbtottk.
2012 szeptemberben klnbz jelents jsgokban 30 cikk jelent meg az eredm-
nyekrl (http://www.nature.com/encode/#/threads). Eszerint a genomnak kb. 80%-
hoz tudtak valamilyen funkcit csatolni, s 75%-a t is rdik valamelyik sejtben. Rvi-
den a kvetkez funkcionlis elemeket, tulajdonsgokat lehetett megklnbztetni:
Fehrjekdol rgik
RNS-kdol (fehrjre nem rdik t) rgik
Transzkripcis faktor kthelyek (kb. 70 000)
Enhancer rgik, tvoli szablyozrgik (kb. 400 000)
Tvoli hats kromatin-interakcik
DNS-metilci
Hisztonmdosts
A sok fontos eredmnyt itt mind nem lehet ismertetni, csak nhny rdekesebbet
emltek meg. Tbb vizsglatban is DN-z hiperrzkeny helyeket vizsgltak (angolul:
Deoxyribonuclease I (DNase I) hypersensitive site (DHS)). Ezekhez azrt tud hozzfrni
a DNS-t emszt enzim, mert a DNS-kt fehrjk a nukleoszmkat elmozdtjk. N-
hny ers ktds transzkripcis faktor ktdse helyet csinl a gyengbb ktds
(alacsony affinits) transzkripcis faktoroknak, ami lehetv teszi a transzkripcit. Az
eredmnyek alapjn a transzkripcis faktorok ktdse gtolja a DNS-metilcit, s
nem fordtva, ami nagy jelentsg az epigenetikai eredmnyek magyarzata szem-
pontjbl.
Az egyik vizsglatban DN-z I enzim segtsgvel 125 sejtvonalat hasonltottak ssze.
2,9 milli DN-z hiperrzkeny helyet detektltak sszesen, amelynek durvn 1/3-a
csak egyetlen sejttpusban volt megtallhat, s csak 3700 volt megtallhat mindegyik
sejttpusban. Ezek az eredmnyek mutatjk, hogy milyen risi klnbsgeket lehet ta-
llni abban, hogy az egyes sejtekben hogyan szablyozdik a genom mkdse.
Egyetlen sejtvonalban (K562), 127 417 promterkzpont kromatin-klcsnhatst
detektltak, amelynek 98% intra-kromoszomlis volt (gncsknak (gene kissing) is ne-
vezik). A gnek 90%-nl multign-interakcit lehet tapasztalni, amely tbb megabzi-
sig nylhat, szmos promter-promter s promter-enhancer klcsnhatst magban
foglalva. Ezeknek a klcsnhatsoknak jelents rsze sejtspecifikus.
Az eredmnyek azt is mutatjk, hogy a betegsgekhez kapcsolt, nem kdol rgik-
ban tallhat helyek kzl szmos valamilyen funkcionlis (szablyoz) rgiban van.
De a funkci szempontjbl a sejttpus fontos! Ki lehetett mutatni, hogy az egyes
betegsg-specifikus variciknak csak bizonyos sejtekben van funkcija. Az
ENCODE projekt ltal feltrt j funkcionlis rgik gy lehetsget nyjtanak, hogy az
egyes betegsgekben detektlt, eddig ismeretlen funkcij rgikhoz sejtspecifikus tu-
lajdonsgokat rendeljnk, megrtve gy szerepket a betegsgben.
A genom 3 dimenzis szerkezetnek s kromatinstruktrjnak is fontos jelentsge
van. Ez utbbira is trtntek vizsglatok. Eszerint, ha olyan algoritmussal hasonltottk
ssze a klnbz fajok genomjt, hogy az azokat alkot nukleinsavak milyen 3D-szer-
kezetet vesznek fel, akkor a humn genom 12%-t talltk konzervltnak [20]. Egyes el-
mletek szerint, ptipari hasonlatot hasznlva, a genomban kdolt fehrjket nevez-
hetjk ptkveknek, mg az azon kvli rszek tartalmazzk azt az informcit, hogy

ezeket a kveket hogyan kell gy sszerakni, hogy azokbl egy mkdkpes szervezet
jjjn ltre. Erre egyfajta bizonytk az is, hogy br az let mr 4 millird vvel ezeltt
kialakult a Fldn, a tbbsejt llnyek mindssze 525 milli vvel ezeltt jelentek
meg. Valsznnek tnik, hogy ez a 3,5 millird ves evolci kellett ahhoz, hogy egy
olyan szablyoz mechanizmus alakuljon ki, amely lehetv tette a bonyolultabb letfor-
mk ltrejttt. Nyilvnval, hogy a szablyozshoz szksges informci nem a fehrj-
ket kdol gnekben tallhat, azaz elvileg minl tbb ilyen szekvencia van egy genom-
ban, annl tbb szablyozmechanizmus frhet bele [18].
Az alacsony gnszmbonyolult szervezet ellentmondst nmileg feloldja az a fel-
fedezs is, hogy gnjeink 94%-a nemcsak egy fehrjt kdol, azaz pldul alternatv
splicing tjn a klnbz szvetekben ugyanabbl a gnbl ms-ms szerkezet s
funkcij fehrjk rdnak t. Egyszerbb szervezeteknl ilyen mechanizmus nincs, vagy
csak jval kisebb mrtk. Tovbb a fehrjk poszttranszlcis mdostsaival renge-
teg klnbz fehrje jhet ltre. Egyes becslsek szerint az ember fehrjinek szma el-
ri a 2 millit.
2001-ben mg gy gondoltk, hogy a genom f funkcionlis rszei a fehrjket k-
dol gnek. Az RNS-eket egyfajta segdszereplknek gondoltk, azaz f funkcijuk, hogy
(mRNS, t-RNS, rRNS formban) a fehrjre val trdsban segdkezzenek. Azonban az
utbbi vekben egyre msra fedezik fel, hogy az RNS-eknek milyen funkciik vannak
mg, fleg a szablyozsban. A leghresebb plda az RNS-interferencia s a mikro-RNS-
ek (miRNS) felfedezse, amelyrt 2006-ban Nobel-djat is adtak [21]. Kiderlt, hogy a
gnek > 60%-nak a szablyozsban jtszanak szerepet, egy miRNS akr tbb szz
gnben is, lehetv tve egy igen bonyolult, sszehangolt szablyozst. De ide tartoz-
nak a fleg a spermatogenezis szablyozsban, a transzpozonok elleni vdelemben sze-
repet jtsz piwi-interacting (pi) RNS-ek, vagy a pszeudgenrl trd competitive
endogenous RNS-ek (ceRNS), vagy antisense termini-associated short RNS-ek (aTASRs),
Large intervening noncoding RNS (lincRNS) stb. [22]. ltalban ezek f szerepe a transz-
kripcin, ritkbban a transzlcin keresztli gncsendests.
Az ENCODE projekt azonostott 8800 kis RNS-t, 9600 hossz, nem-kdol RNS-t
(long noncoding RNA), amelyek mind legalbb 200 bp hosszak. Azt figyeltk meg, hogy
ezek az RNS-ek meghatrozott sejtkompartmenekbe mennek, mintha meghatrozott
cmk lenne. Van, amelyik a sejtmagba, van, amelyik a nukleoluszba, van, amelyik a cito-
plazmba. Ez arra utal, hogy szerepk a szablyozsban igen szofisztiklt lehet.
8.8. Komparatv genomika

A junknak nevezett, fehrjre nem trd szekvencik fontos szerept mutatjk a
komparatv genomika eredmnyei is. A komparatv genomikban klnbz fajok
genomjt hasonltjk ssze, s olyan krdsekre keresik a vlaszt, mint pl.: Milyen gnek
jellemzek egy fajra (pl. csimpnz vs. ember)? Milyen szekvencik nlklzhetetlenek az
emlslethez (pl. egr vs. ember vs. gymlcslgy)? Melyek a tbbsejtek alapfehrji
(freg vs. ember vs. egysejtek)? stb. Ezek a mi tmnk szempontjbl olyan eredm-
nyeket hoztak, mint pl., hogy az egr hasonlsga az emberrel 90%, gnjeinek 99%-nak
van humn megfelelje, csak kb. 300 gnben klnbznk, azaz az egr jl hasznlhat,
mint modell llny emberi gnek funkcijnak vagy betegsgek vizsglatban [23].
Az egr az evolcis fejldsben kb. 75 milli vvel (420 milli egrgenerci) vlt el
tlnk. rdekes mdon a kutytl rgebben vltunk el, azonban tekintve a kutya lnye-
gesen hosszabb genercis idejt, gnszinten kisebb a klnbsg. Az emberi genomot

ezzel a kt llatfajjal sszehasonltva 77,5%-ban talltak konzervlt rgikat a fehrj-

ket kdol gneken kvl [24].
Konzervlt rgik: Ha kt genomikai rgi egymssal csaknem teljesen megegyezik
kt, egymstl mr rgen elvlt fajban, akkor ez a rgi szelekcis nyoms alatt van, azaz
valamilyen olyan funkcija van, amelynek vltozsa letkptelenn teszi az llnyt (a
mutns kiszelektldik). Az ember genomjnak, ha az emlskvel sszehasonltjuk, kb.
5%-a konzervlt.
Nyilvnvalan az ember legkzelebbi rokonnl, a csimpnznl, melytl >6,3 milli
vvel, s mindssze kb. 250 ezer embergenercival ezeltt vltunk el, mg tbb azonos-
sgot talltak. Ennek kzelsgt egy olyan, kicsit humoros pldval szoktk demonstrl-
ni, hogy kpzeljk el, hogy egy ember, ha megfogja az anyja kezt, s az is az anyjt, s
gy tovbb, akkor ha a mai ember Budapesten van, akkor kb. Debrecenben mr egy csim-
pnzszer anya fog llni. A csimpnzzal a hasonlsgunk 99%, ha az egymshoz illeszt-
het szekvencikat nzzk, sszessgben a hasonlsg 96%. A klnbsgekrt fleg
inzercik/delcik (indelek) a felelsek. rdekes mdon a legnagyobb a klnbsg az
Y-kromoszmban, ahol a kt faj 30%-ban klnbzik. Az X-kromoszma hasonlsga
miatt viszont, egy akkoriban nagy port felvert felttelezs is trtnt, azaz 1,2 milli vvel
a kt faj sztvlsa utn kimutathat mg genomcsere, azaz utdokat eredmnyez
prosods trtnt a kt faj kztt. Egy msik rdekessg, hogy talltak egy, amgy
nagyon konzervlt gnt (FOXP2), amely klnbztt az ember s a csimpnz kztt, de
nem az ember s a neandervlgyi ember (Homo neanderthalensis) kztt. A FOXP2 mu-
tcija emberben egy sajtos beszdzavart okoz, azaz a mutci hordozja kptelen a
nyelvtan legalapvetbb szablyait is megtanulni. Ezt annak idejn elneveztk (nyilvn
helytelenl) nyelvtangnnek.
Ha a ma l ember genomjt a rgen kihalt neandervlgyi ember genomjval hason-
ltottk ssze, aminosav-szekvenciban mindssze 10002000 klnbsget talltak, a
klnbsg a csimpnzokhoz kpest 2050 x kevesebb. Igaz, ahogy elzekben mr
trgyaltuk, a korbbi tudomnyos vlekedssel ellenttben a kt faj sztvlsa utn
(amely 500 ezer vvel ezeltt trtnt) prosodott egymssal, azaz mind az eurpaiak,
mind az zsiaiak genomjnak 14%-ban kimutathat a kt faj keveredse. 78 olyan
fehrjevltozst okoz klnbsget talltak az emberi genomban, amely ez id alatt
alakult ki, illetve j nhny olyan vltozst, amely az emberben pozitv szelekcinak
minslhet. Ilyenek pl. a spermamozgkonysgot, a sebgygyulst, a br mkdst
vagy a kognitv kpessgeket befolysol (javt) mutcik [17, 25].
8.9. Irodalom
1. http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/home.shtml 2009.
2. International Human Genome Sequencing Consortium: Initial sequencing and
analysis of the human genome. Nature 2001; 409:860921.
3. Venter JC et al. The sequence of the Human Genome. Science 2001; 291:130451.
4. International Human Genome Sequencing Consortium: Finishing the euchromatic
sequence of the human genome Nature 431, 931945 (21 October 2004)
5. http://genomics.xprize.org/
6. Rusk N, Kiermer V. Primer: Sequencing the next generation. Nature Methods
2008;5:15.
7. http://www.genome.gov/10005107; 2009.
8. Pennisi E. 1000 Genomes Project Gives New Map Of Genetic Diversity. Science 2010;
330: 5745.)

9. http://www.epigenome.org/; 2009.
10. Redon R. s mtsai.:Global variation in copy number in the human genome. Nature
2006; 444: 444454.
11. Armour JA. Copy number variation and antigenic repertoire. Nat Genet.
2009;41(12):12634.
12. Bruder CE, s mtsai.: Phenotypically concordant and discordant monozygotic twins
display different DNA copy-number-variation profiles. Am J Hum Genet.
2008;82:76371.
13. Ng PC, et al. Genetic variation in an individual human exome. PLoS Genet. 2008 Aug
15;4(8):e1000160.
14. Reich D, et al. Genetic history of an archaic hominin group from Denisova Cave in
Siberia. Nature. 2010 Dec 23; 468 (7327):105360.
15. Green RE, et al. A draft sequence of the Neandertal genome. Science. 2010 May 7; 328
(5979):71022.
16. Reich D, et al. Denisova admixture and the first modern human dispersals into
southeast Asia and oceania. Am J Hum Genet. 2011 Oct 7;89(4):51628.
17. Burbano HA, et al. Targeted investigation of the Neandertal genome by array-based
sequence capture. Science. 2010 May 7; 328 (5979):7235.
18. Gibbs W.W. (2003) "The unseen genome: gems among the junk", Scientific American,
289(5): 46-53.
19. The ENCODE Project Consortium. Identification and analysis of functional elements
in 1% of the human genome by the ENCODE pilot project. Nature 2007; 447:799
816.
20. Parker SC, Hansen L, Abaan HO, Tullius TD, Margulies EH. Local DNA Topography
Correlates with Functional Noncoding Regions of the Human Genome. Science. 2009;
324: 389392.
21. Fire A, Xu S, Montgomery M, Kostas S, Driver S, Mello C (1998). "Potent and specific
genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans". Nature 391
(6669): 80611.
22. Swami M. RNA world: A new class of small RNAs Nature Reviews Genetics 2009;10,
425.
23. Waterston RH. Et al. Initial sequencing and comparative analysis of the mouse
genome. Nature 2002; 420 (6915) 520562.
24. Kirkness EF et al. The Dog Genome: Survey Sequencing and Comparative Analysis.
Science. 2003; 301:18981903
25. Krause J et al. The Derived FOXP2 Variant of Modern Humans Was Shared with
Neandertals. Current Biology 2007; 17: 19081912
8.10. Fejezethez tartoz krdsek

1. Mi az a genom?
2. Mivel foglalkozik a genomika?
3. Mi a klnbsg a genetika s a genomika kztt?
4. Mikor indult a Humn Genom Projekt?
5. Melyik szervezet koordinlta a nemzetkzi Humn Genom Projektet?
6. Mondjon nhnyat a Humn Genom Projekt f cljai kzl!
7. Mi annak a cgnek a neve, amely 1998-ban kezdte meg a humn genom szekve-
nlst?
8. Mirt adjk az Archon X-djat a genomikrt?

9. Mondjon pldt genomprojektekre!

10. Mekkora kb. a humn genom mrete?
11. Hny fehrjt kdol gnt tartalmaz krlbell a humn genom?
12. Hny szzalka krlbell a fehrjekdol rsz a teljes genomnak?
13. Melyik a legnagyobb humn gn?
14. Melyik fehrjnek van a leghosszabb kdolszekvencija?
15. Melyik kromoszmn legnagyobb a gnsrsg?
16. Melyik a leggnszegnyebb kromoszma?
17. Mikor keletkezik a legtbb rkld mutci?
18. Mit neveznk CpG-szigeteknek?
19. Mi az a genetikai imprinting?
20. Hogy hvjk a leggyakoribb ismtld szekvencit?
21. A humn genom kb. hny szzalka tartalmaz ismtld szekvencit?
22. Egy ember tlagosan hny olyan gnt hordoz, melyben funkcivesztses mutci
van?
23. Mi az az SNP?
24. Minek a rvidtse a MAF?
25. Mi az a Copy Number Variations (CNV)?
26. Mi az a CNP?
27. tlagosan mennyire klnbzik kt ember egymstl genetikai szinten?
28. Keveredett-e a homo sapiens ms emberfajokkal/alfajokkal?
29. Melyik a humn genom legvaribilisabb rgija?
30. Mit neveznk pszeudognnek s lehet-e funkcionlis szerepe?
31. Hogyan keletkeznek a paralgok?
32. Hol gyakoribb a polimorfizmus az intronban vagy az exonban?
33. Mi az a junk-DNS s mi a jelentsge?
34. Mi a clja az ENCODE projektnek? Mondjon pldt az eredmnyeire!
35. Milyen eredmnyeket kaptak a DN-z hiperrzkeny helyek vizsglatval?
36. Milyen sszefggs lehet a transzkripicis faktorok s a DNS-metilci (epigenetika)
kztt?
37. Mi az a gncsk?
38. Milyen szerepei lehetnek az RNS-eknek?
39. Mivel foglalkozik a komparatv genomika?
40. Mik azok a konzervlt genomrgik, s mi a jelentsgk?
41. Milyen eredmnyeket kaptak az emberi, csimpnz s a neandervlgyi genom ssze-
hasonltsakor?

9. A komplex betegsgek genomikai
megkzeltse
9.1. Komplex betegsgek ltalnos jellemzi

Multifaktorilis vagy komplex betegsgeknek nevezzk azokat a betegsgeket,
amelyek nhny (oligognes vagy oligogenic), vagy sok (polignes vagy polygenic)
gn s krnyezeti hatsok rvn alakulnak ki. A multifaktorilis betegsgek, szem-
ben a monognes betegsgekkel, melyek a populci tredkt rintik, ltalban nagyon
gyakoriak, st azt lehet mondani, hogy lete sorn kisebb-nagyobb mrtkben minden
ember szenved valamilyen multifaktorilis betegsgben. Ide tartoznak az olyan npbe-
tegsgek, mint pldul: allergis betegsgek, asztma, rk, magas vrnyoms, cukorbe-
tegsg, kardiovaszkulris betegsgek, Alzheimer kr stb. De hozz kell tennnk, hogy a
tulajdonsgainkat (mind kls, mind bels) meghatroz tnyezk is multifaktorilisak,
s genomikai vizsglatuk nem klnbzik a betegsgektl, gy a kettt, mivel radsul
sokszor szoros kapcsolatban is llnak egymssal, nem vlasztjuk el egymstl lesen.
Nhny jellemzje a multifaktorilis betegsgeknek:
ltalban gyakoriak (vs. monognes betegsgek). Pl.: asztma gyakorisga 610%

(Magyarorszgon 7,5%; a tdgondozk ltal nyilvntartott asztmsok szma
250 000 krli), de vannak, ltalban fejlett orszgokban tallhat, vrosok, ahol
gyakorisga egyes korosztlyokban elrheti a 30%-ot. Vagy pl. a kardiovaszkul-
ris hall az sszes hall 39%-rt felels.
Csaldi halmozds figyelhet meg, de nem mutathat ki mendeli rklds. Ez
azt jelenti, hogy bizonyos betegsgek egyes csaldokban jelentsen gyakrabban
fordulnak el, mint a populcigyakorisg alapjn vrhat lenne, de a csaldfa
alapjn ltalban nem llapthat meg mendeli rklds (pl. dominns, re-
cesszv, X-hez kttt stb.).
ltalban gyakoribbak a posztreprodukcis korban. Azaz, szemben a monog-
nes betegsgek tbbsgvel, a betegsg akkor jelentkezik, amikor mr az illet-
nek megszlettek a gyermekei, st rszben fel is nevelte ket, azaz nincs kiszelek-
tlds, a betegsgre hajlamost gnek tovbbrkldnek.
sszgazdasgi jelentsgk risi. Pl.: kardiovaszkulris betegsgek az EU or-
szgaiban >170 millird /v, az USA-ban 300 millird $/v kltsget, az asztma
az USA-ban 18 millird $/v emszt fel.
Egyes betegsgek gyakorisga az elmlt vtizedekben, fleg a fejlett orszgok-
ban jelentsen emelkedett (pl. obezits, T2DM, magas vrnyoms, allergia,
asztma stb.). Az okok trgyalst ld. ksbb.
Gyakran tapasztalhat komorbidits (ld. Rendszerbiolgia fejezet).

9. A komplex betegsgek genomikai megkzeltse 117
Meg kell jegyezni, hogy bizonyos szempontbl minden betegsget tekinthetnk

multifaktorilisnak. Pldul az olyan egyok betegsgek, mint a fertz betegsgek is,
multifaktorilis htternek tekinthetek. Gondoljunk bele, hogy pldul egy vodai
kzssgben egyes gyermekek szinte minden betegsget elkapnak, msok meg soha
nem betegszenek meg. Ennek htterben fleg genomikai, rszben krnyezeti (otthoni
tpllkozs, higinia stb.) klnbsgek llnak. Mg a monognes betegsgek egyni
tneteit, slyossgt is komolyan befolysoljk genomikai s krnyezeti tnyezk.
9.2. Krnyezeti tnyezk

A krnyezeti tnyezk nagyon fontos szerepet jtszanak a multifaktorilis betegsgek
kialakulsban. Az esetek tlnyom tbbsgben egy adott genetikai httr csak bizo-
nyos krnyezeti krlmnyek kztt hajlamost valamilyen betegsgre (ld. ksbb). Kr-
nyezeti tnyeznek neveznk minden olyan faktort, ami nem genetikai. A teljessg ig-
nye nlkl ide tartoznak: mhen belli hatsok (az epigenetikai tnyezkn keresztl egsz
letre kihatnak), tkezs, stressz, dohnyzs, fertzsek, letmd, nevels, ghajlat stb.
9.3. Mirt fontos kutatni a multifaktorilis betegsgek

genomikai httert?
Felmerlhet a krds, hogy mi rtelme van a multifaktorilis betegsgek genomikai
httert vizsglni?
Taln a legfontosabb, hogy segt megismerni a molekulris patomechanimust.

Szemben a hagyomnyos mdszerek tbbsgvel, a genomikai mdszerek egy r-
sze hipotzismentes, azaz nem szksges a semmilyen prekoncepci arra vonat-
kozlag, hogy a betegsg kialakulsnak mi a lehetsges molekulris patomecha-
nizmusa. gy j mechanizmusokat, anyagcsere-tvonalakat, gneket fedezhetnk
fel. Ezek befolysolsa gygyszerekkel vagy akr letmdvltssal, terpival
nagyban javthat a meglev gygymdokon, hiszen ezeknek a betegsgeknek a
gygytsa, kezelse ltalban messze nem megoldott.
Az elz utn szintn fontos lehetsge a genomikai vizsglatoknak, hogy feltr-
hatja az emberek kztti genetikai klnbsgeket, s sszefggst lehet tall-
ni a genomikai httr s a kezelsre adott vlasz kztt. Ezt a tmt a farmako-
genomika fejezetben rszletesen trgyaljuk, itt azt emeljk ki, hogy a genetikai
httr megismersvel lehetsg nylik a szemlyre szabott kezelsre.
Ki lehet szrni a betegsgre genetikailag hajlamos embereket. Sokszor ezt
tekintik a genomika legfontosabb feladatnak, hiszen akr szletsnk utn
rgtn meg lehet llaptani genomikai htternket, ami lehetsget teremt, hogy
pl. ttrjnk a ma gyakorlatban lv diagnosztizld s kezeld stratgirl a j-
sold meg s elzd meg stratgira. Itt azonban meg kell jegyezni, hogy ebben az
esetben az elvrsok ltalban nagyobbak a realitsoknl. Ahogy azt a ksbbiek-
ben rszletesen trgyaljuk, az esetek tlnyom tbbsgben olyan soktnyezs s
bonyolult sszefggsekrl van sz, hogy hatrozott vlaszokat, s gy biztos
eredmnyeket, soha nem fogunk tudni adni, csak valsznsgeket; illetve ez
utbbinak az rtkt tudjuk nvelni.

Meg kell jegyezni, hogy a genomikai eredmnyek tltetse a gyakorlatba sokkal

lassabban s mshogy trtnik, mint ahogy mg a 90-es vekben vrtuk. Ezenkvl a
genomikra is igaz a technolgiai fejlds els trvnye: Mindig tlbecsljk az j tech-
nolgik rvid tv, s albecsljk a hossz tv hatst.
Itt a teljessg ignye nlkl nhny problmt megemltnk, hogy mik lehetnek azok,
amelyek gtoljk, hogy a genomikai eredmnyek a gyakorlatban is gyorsabban haszno-
suljanak.
1. Az emberek genetikailag tlsgosan heterognek ahhoz, hogy megvalsuljon a sze-

mlyre szabott terpia (br vannak mr pldk: tumorok kezelse kemoterpival).
2. Az emberek ltalban nem nagyon vehetk r letmd-vltoztatsra a jvbeni
egszsgk rdekben (ld. dohnyzs, ivs, drog, tkezs). Itt is van azonban
ellenplda. A mostanban indul szemlyre szabott genomikai cgek, kzvetlenl
a laikus megrendelnek adnak el, a genomikai httr alapjn megfogalmazott
tancsokat, amelyeket felmrsek alapjn sokan kvetnek, megelzve ezzel bizo-
nyos betegsgek kialakulst. Persze hozz kell tenni, hogy itt messze nem tlag-
emberekrl van sz, hanem az tlagosnl jval egszsgtudatosabb egynekrl.
3. A genomikai httrfenotpus sszefggs a vrtnl sokkal bonyolultabb (ld. ksbb).
9.4. rklds bizonytsa

Ha azt nzzk, hogy tbb betegsg gyakorisga az elmlt vtizedekben jelentsen emel-
kedett, mikzben a npessg genomikai httere nyilvnvalan nem vltozott, felmerl-
het a krds, hogy egyltaln van-e rkld rsze ezeknek a betegsgeknek?
Ennek egyik egyszer mdszere a R-rtk kiszmtsa. Ebben a paramterben az
als indexben szerepl R a rokonsg mibenltt jelenti, azaz itt az angol relative (rokon)
sz els betje. Pldul testvrek esetn az s bett (sibling) szoktk hasznlni. Itt a csa-
ldi halmozdst hasonltjuk ssze a populcis gyakorisggal. Pldul, ha annak az
eslye, hogy egy betegsg egy egypetj ikerpr mindkt tagjban megjelenik, 0,8, mg
ugyanennek a betegsgnek a populcis gyakorisga 0,2, akkor a s rtke 0,8/0,2 = 4.
Ebbl kt dolog ltszik: 1. Ha a = 1, akkor a betegsgnek nincs rkld hnyada; 2. a
populcisan gyakori betegsgeknl, ahol a nevez magas, a -rtke alacsony, mg a rit-
kbb genetikai betegsgeknl, ahol a nevez kicsi, a ltalban magas, s nyilvnvalan
nagyon magas a monognes betegsgeknl, ahol a szmll magas, a nevez alacsony.
sszehasonltskppen pl. a monognes cysticus fibrosis-nek a s-rtke 500, mg a
komplex multifaktorilis betegsg kzl az I-es tpus cukorbetegsgnek (type I dia-
betes mellitus = T1DM) 15, a II-es tpusnak (T2DM) 3,5, a skrizofninak 8,6, az aszt-
mnak 2 (br vannak populcik, ahol ez utbbi szm magasabb).
A legfontosabb ok, ami hibhoz vezethet a -rtk megadsakor, hogy a rokonok, f-
leg a testvrek ltalban ugyanabban a krnyezetben nnek fel, hasonl a tpllko-
zsuk, hasonl hatsok (fertzs, pszichs stb.) rik ket, s ez nyilvnvalan torztja a
vizsglatok eredmnyt, hiszen vrhatan a krnyezeti okok miatt is jobban hasonlta-
nak egymsra, mint kt egymssal rokonsgban nem ll ember. Ezen lehet javtani, ha
kln nevelt egypetj ikreket vagy testvreket vizsglunk. Ezzel az a problma,
hogy ilyenbl egyrszt jval kevesebb van, msrszt a kzs krnyezetet itt sem lehet
teljesen kizrni. Pldul az egypetj ikreknl az anyamhben rt kzs hatsok nagyon
jelentsen torzthatjk az eredmnyeket. Szmos vizsglat bizonytja ugyanis, hogy az
ember kpessgeit, betegsgre val hajlamait taln legersebben az anyamhben rt ha-

tsok mdosthatjk a krnyezeti hatsok kzl. Ismert pldul, hogy a koraszls hajla-
most szmos ksbbi betegsg (pl. T2DM) kialakulsra, vagy a nagy szletsi testsly
pl. T1DM-re. Illetve, egy kutatsban kimutattk, hogy pl. az intelligenciban (IQ-ban) az
rkld hnyad mellett a legersebbek az anyamhben rt hatsok. Mindezek ellenre
j nhny betegsgben szlettek rtkes eredmnyek ilyen tpus vizsglatokban, ami-
hez nagyban hozzjrult az is, hogy Dniban a msodik vilghbor krnykn, amikor
nagyon sok volt az rva gyerek, az volt a szoks, hogy a testvreket, mg az egypetj ik-
reket is, kln nevelszlkhz adtk rkbe. Emiatt relatv sok olyan testvrpr adata
llt rendelkezsre, akik kln nevelkedtek [1].
9.5. Az rkld hnyad szmtsa

Az rkld hnyad vagy rklhetsg egy populciban fgg a genetikai s kr-
nyezeti faktoroktl. Ebbl kvetkezik, hogy ez nem egy konstans fogalom. Ha egy popu-
lciban a krnyezeti tnyezk konstansak, akkor ott nagyobb a genetikai faktorok ha-
tsnak arnya a fenotpusra, s fordtva. A megfigyelt fenotpust (P) fel lehet rni, mint a
genotpus (G) s a krnyezeti hatsok (E) sszegt.
Phenotype (P) = Genotype (G) + Environment (E).
Hasonlan a fenotpusok variabilitst fel lehet rni:
Var(P) = Var(G) + Var(E)
Az rklhetsg (vagy rkld hnyad) defincija:
H2 = Var (G) / Var (P)
Az rklhetsg szmtsrl rszletesebben olvashatunk az angol nyelv Wikipdin itt.
A tudomnyos irodalomban az rklhetsget gyakran szzalkban adjk meg. Pl. a
magassg rkld hnyada 80%. Termszetesen ez egy populcis tlag, azaz az egy-
nekre nem vonatkoztathat. Az rkld hnyad azt jelenti, hogy a populciban ta-
pasztalt fenotpus-varicikrt milyen arnyban felelsek a genetikai faktorok
varicii. Meg kell jegyezni, hogy az rklhetsg meghatrozsnak felttele, hogy le-
gyen a populciban variabilits. Pl. ha mindenkinek fekete a haja egy populciban,
akkor erre nem lehet rklhetsget szmolni. Hasonlan nem lehet olyan krnyezeti
faktorokat figyelembe venni, amelyek konstansak. Pl., ha mindenki rizst eszik, vagy senki
sem kap antibiotikumot.
9.6. Multifaktorilis betegsgek genomikai htternek

tisztzst nehezt jellemzk
A genomikra is igaz az a gyakran emlegetett ttel, hogy minl jobban megismernk
valamit, annl inkbb rbrednk arra, hogy mennyi mindent nem tudunk. A HGP indu-
lsakor, s utna is, mg a 2000-es vek els felben gyakorlatilag minden szakember
azt jsolta, hogy a genomika forradalmastani fogja az orvostudomnyt, s ltalban a
nagyon kzeli jvben megvalsulni lttk a szemlyre szabott gygyszatot is. Mint
tudjuk ez 2012-ig biztos nem valsult meg, s most gy nz ki, hogy az elkvetkezend
vekben sem kerl sor nagy ttrsre. Mi lehet ennek az oka?

Az eddigi eredmnyek alapjn a legfontosabb okok a genom szablyozsnak

hihetetlen bonyolultsgbl s a betegsgek multifaktorilis jellegbl addnak. Az 9.1.
bra bemutatja, hogy ha egy QT-t genetikai faktorok hatroznak meg, a QT-nek milyen
populcis eloszlsa vrhat.
Elszr ehhez definiljuk a QT-t, illetve nhny hozz kapcsolhat fogalmat:
QT: a quantitative trait angol kifejezs rvidtse: valamilyen szmmal definil-

hat jellemz. Pl. LDL-C, vrnyoms, IgE-szint vagy az intelligenciakvciens (IQ)
rtke.
Discontinuous (dichotomous), azaz a diszkrt, nem folytonos rtkekkel jelle-
mezhet jellemzk, pl. ajakhasadk. Az ilyen tpus rtkeket is fel lehet a QT-
vizsglatokban hasznlni.
QT-kat is lehet dichotomizlni: pl. 130 Hgmm feletti szisztols vrnyoms a
kros.
QTL: quantitative trait locus: olyan genetikai lkusz (hely a genomban),
amelyik az adott jellemzvel (QT-val) egytt szegregl, azaz rokonokban azzal
egytt rkldik. Ilyenek pldul az hgyomri inzulin- vagy koleszterinszintet
befolysol genetikai lkuszok.
9.1. bra. A. Populci eloszlsa, ha egy lkusz, kt, egyenl gyakorisggal elfordul, s
egyenl hats alllja hatrozza meg a mrhet tulajdonsgot (QT-t). Ha az egyik alll
cskkenti az rtkt a msikhoz kpest, akkor hromfle populcit kapunk. B. s C.
brkon ugyanez lthat 2, illetve 3 lkusz esetn. Mint lthat, 3 lkusznl mr 7-fle
rtkkel rendelkez populcit kapunk, s egy adott rtkkel jellemezhet populcit akr
7-fle genotpus is adhat. D. A multifaktorilis s polignes betegsgeknl viszont akr tbb
100 vagy ezer lkusz is befolysolhat egy QT-t, gy a populci gyakorlatilag folytonos
eloszlst mutat a QT szempontjbl.

Trjnk vissza az elbb felvzolt problmra s az 9.1. brra. Ha egy lkusz kt

egyenl gyakorisggal elfordul alllja hatrozza meg a QT-t, az egyik cskkenti az
rtkt a msikhoz kpest, akkor az bra A rszn lthat mdon a QT szempontjbl
3-fle populcit kapunk. A B s C brkon ugyanez lthat 2 s 3 lkusz esetn. Mint
lthat 3 lkusznl mr 7-fle rtkkel rendelkez populcit kapunk s egy adott QT-
vel jellemezhet populcit akr 7-fle genotpus is adhat. A multifaktorilis s polig-
nes betegsgeknl, viszont akr tbb 100, vagy ezer lkusz is befolysolhat egy QT-t, a
QT eloszlsa a populciban folytonos lesz, ami azt is jelenti, hogy a QT meghatroz-
sval csak nagyon kevs informcit kaphatunk a genetikai httrrl, hozztve, hogy
ilyenkor mg a krnyezeti tnyezk hatst nem is vettk szmtsba.
Az 9.1. tblzatban tallhat nhny tnyez, amely jellemz a multifaktorilis beteg-
sgekre, s megnehezti a genetikai htterk tisztzst.
Problma Magyarzat
Genetikai heterogenits Klnbz alllkombincik ugyanahhoz a betegsghez
vezetnek.*
Fenokpia Kizrlag krnyezeti hatsok ugyanazt a klinikai kpet
eredmnyezik, mint a genetikai tnyezk.
Pleiotrpia Ugyanaz a mutci vagy polimorfizmus a krnyezet
hatsra ms klinikai kpet eredmnyezhet.*
Inkomplett penetrancia A magas genetikai hajlammal rendelkez egyn nem
beteg.
Nehz a pontos diagnzis Sokszor nincs standard diagnzis. Lehet klinikai tnet
vagy biokmiai paramter.
letkorral vltozhat a klinikai kp.
A tnetek epizdokban jelentkezhetnek.
Ms betegsg hasonl tnetekkel.
A klnbz betegsgek gyakran egytt fordulnak el.
*eltr a monognes betegsgeknl megfogalmazott defincitl (ld. 5. fejezet)
9.1. tblzat. A multifaktorilis betegsgek meghatrozst nehezt jellemzk
9.7. Genomikai mdszerek fejldse, nehzsgek

Mivel a genomikai eredmnyek jelentsge nyilvnval volt mind a trsadalom egsze,
mind a kutatk szmra, risi erfesztsek trtntek a genomikai mdszerek fejleszt-
sre, s hatalmas ttrseket rtek el (ld. mdszerek fejezet).
Ennek ellenre messze nem lehetnk elgedettek, s a vrtnl lnyegesen kevsb
jutottunk kzelebb a problmk megoldshoz. 2009-ben Manolio s munkatrsai, egy
azta is sokat idzett tblzatot mutattak be egyik kzlemnykben (9.2. bra), amely-
ben sszestik, hogy nhny multifaktorilis jelleg rkld hnyadnak mekkora rszt
sikerlt addig megtallni [2]. Ebben az sszefoglal cikkben sszestettk azt, amit a
kutatk mr addig is tudtak, azaz a GWAS (genome wide association study, ld.
mdszerek) eredmnyek a jellegek tlnyom tbbsgnek az rkld hnyadnak csak
a tredkt, kevesebb, mint 10%-t tudtk igazolni. gy pldul a magassgot befoly-
sol 44 lkusszal csak az rkld hnyad ~5%-t tudtk addig magyarzni, de az azta
180 lkuszra duzzadt eredmnyekkel is csak a 10%-t. Ezt gy kell rtelmezni, hogy a
vrhat magassgot 80%-ban rkld tnyezk hatrozzk meg, s ennek a 10%-t
tudjuk a jelenlegi genomikai eredmnyekkel magyarzni. Egy-kt olyan betegsget le-

szmtva, mint pldul az idskori makuladegenerci, ahol az rkldsrt nhny ers

hats genetikai mutci a felels, a jellegek tlnyom rsznl ugyanez a helyzet. gy
pldul a 2-es tpus diabetes mellitus (T2DM) rkld hnyadnak 6%, az hgyomri
cukorszint 1,5%, mg pldul a korai miokardilis infarktus 2,8%-t lehet magyarzni a
megismert genomikai eredmnyekkel. Ezzel szemben ugyanezt a monognes, mendeli
betegsgeknl gyakorlatilag 100%-ban meg tudjuk tenni.
Mi lehet ennek a jelensgnek az oka, amelyet egyes genetikusok, a vilgrbl vett
analgival lve az rklds stt anyagnak neveznek, azaz bizonytottan ltezik,
hatst detektlni tudjuk, de nem ltjuk, nem tudjuk megmagyarzni? A magyarzatra
az elzekben emltett nehzsgeken kvl szmos elmlet ltezik, s valsznleg ezek
nagy rsze valban igaz. A legelfogadottabbakat itt most rviden ismertetem.
9.2. bra. A betegsgek, jellegek rkld hnyadnak 2009-ig detektlt rsze. A

monognes betegsgek esetn ez ltalban 100%-osan sikerlt. Polignes, multifaktorilis
jellegek esetn a rengeteg befektetett munka s eredmny ellenre ez az rtk ltalban
jval kisebb. Az bra a [2] cikkben tallhat tblzat alapjn kszlt.
9.8. Ritka varicik problmja

Jellegkbl addan a GWAS-ra hasznlt chipekkel a gyakoribb varicikat tudjuk vizs-
glni, azaz a chipek tlnyom rsznl az 5%-nl gyakoribbakat. Ez egybeesik azzal az
elmlettel, amelyet gyakori betegsg gyakori varicinak (angolul common
disease common variants, vagy CD/CV) hvnak, azaz a gyakori betegsgeket gyakori
kis-, de sszeadd hats genetikai varicik okozzk. Ezzel szemben szmos bizony-
tk van r, hogy legalbbis egyes betegsgeket a ritka, de ers hats genetikai varicik
okozzk (ez a gyakori betegsg-ritka varins, angolul common disease-rare
variants (CD/RV) hipotzis. Ilyen pl. a mellrk, amelyben klnbz gnekben mr
tbb ezer olyan, populcis szintn ritka varicit talltak, amelyek hajlamostanak a
betegsgre. De hasonl pldkat lehet mondani a lipidanyagcservel, hallsvesztssel,

mentlis retardcival, autizmussal vagy skizofrnival kapcsolatban. Ezek hozzjrul-

nak a betegsgre val hajlam tovbbrktshez, de a rendelkezsre ll chipek-
kel, illetve GWAS-szal nem lehet ket detektlni.
A ritka varicik egy statisztikai problmt is okozhatnak, amit egy cikk szintetikus
asszocicinak hv. Itt megllaptottk, hogy egyes gyakori varicik vletlenszeren
gyakrabban fordulnak el a ritkbb, oki varicival, s ebbl hibs kvetkeztetseket
vonhatunk le. Azaz olyan gneket, szablyoz rgikat detektlhatunk, amelyek nem
jtszanak szerepet az adott fenotpusban.
9.9. Epigenetikai problmk

Az elmlt vek egyik jelents felfedezse volt, hogy nemcsak a DNS-t alkot nukleotidok
sorrendje, hanem annak mdosulsai (pldul metilcija, acetilcija) is genercikon
keresztl rkldhetnek. Ezzel foglalkozik az epigenetika. Egy meglep svd vizsglat-
ban pldul kimutattk, hogy az 1900-as vek elejn l emberek tkezsi szoksai befo-
lysoljk a napjainkban l unokiknak sorst, betegsgeit [3]. Itt egyrtelmen epige-
netikai rkldst lehet felttelezni. A nukleotidvaricik kimutatsra koncentrl
GWAS nyilvnvalan nem kpes ennek detektlsra.
Radsul a krnyezeti tnyezk mr a fogantats pillanattl hatnak. A kutatsok so-
rn kiderlt, hogy a magzatot rt hatsok az egsz letre kihatnak, leginkbb az epigene-
tikai mdostsokon keresztl. Ezek a krnyezeti hatsok azutn folyamatosan rnek
minket egsz letnkben. A szervezet adott llapota mindig fgg az t korbban rt kr-
nyezeti hatsoktl, a genetikai adottsgoktl s ezek klcsnhatstl. Radsul a gene-
tikai szablyozs is sokszint, jelenleg nem is teljes mrtkben feltrt. Ismert, hogy a
genomunk mkdse fgg a szekvencitl, de a funkcionlis egysgeket mg mindig
nem ismerjk teljesen, s messze nem csak a fehrjket kdol rgik a meghatrozak.
Az egyes gnek pedig nem nmagukban hatnak, hanem folyamatos klcsnhatsban ll-
nak a tbbi gnnel, bonyolult hlzatokat alkotva, melyben a klcsnhatsok is tbb-
flk lehetnek. Ezeknek a hlzatoknak a feldertsvel, megfejtsvel foglalkozik a
rendszerbiolgia, angol kifejezssel a systems biology, amellyel egy kln fejezetben
foglalkozunk (Rendszerbiolgia).
9.10. A genom vletlenszer viselkedse

2010 szeptemberben a kutatk a genom viselkedsvel kapcsolatban egy olyan tulaj-
donsgot fedeztek fel, amely tovbbi nehzsgekre hvta fel a figyelmet. Kiderlt, hogy
szemben a korbban gondoltakkal, a genom mkdsben, a genetikai hlzatok szab-
lyozsban sztochasztikus, vletlenszer zajok figyelhetk meg. Azaz a genom vlasza
egy hatsra, vagy mkdse mg akkor sem jsolhat meg teljes bizonyossggal, ha min-
den funkcionlis egysgt, s minden befolysol faktort ismernk. A vizsglatot vgzk
egysejtekben azt is igazoltk, hogy ennek a viselkedsnek evolcis elnye is van, azaz
a vletlenszersg, a zaj be van ptve a genomba [4].
9.11. Statisztikai problmk

Egy kvetkez problma az adatok elemzsbl, azaz az alkalmazott statisztikai mdsze-
rekbl szrmazik [5]. Az eddig tallt, betegsgekre hajlamost varicik jellemzen csak

1020%-kal emelik meg hordozjukban a betegsgre val hajlamot. Ez azt jelenti pl-
dul, hogy annak az eslye, hogy a varicit hordoz beteg legyen 1,11,2-szer magasabb,
mint annak, aki nem hordozza. Az ilyen gyenge hats gnek detektlsa pedig nagyon
nehz. Radsul a vizsglt betegek genetikailag heterognek, azaz egy azon betegsgre
szmos (gyakorlatilag szinte vgtelen szm) genetikai httr hajlamosthat. Statisztikai
szempontbl pl. elnys, ha minl nagyobb populcit vizsglunk, genomikai szempont-
bl azonban egyre n a populci genetikai heterogenitsa, gy az egyes genetikai vari-
cik hatsa felhgul.
Egy msik problma ezzel kapcsolatban a megfelel statisztikai mdszer hinya.
Problma pldul a tbbszrs teszt okozta statisztikai hiba kikszblse. Szzezer va-
rici mrse egyetlen chippel statisztikai szempontbl azt jelenti ugyanis, hogy 100
ezer fggetlen mrst vgznk. Ilyenkor az egyes asszociciknl a hamis llts valsz-
nsge sszeaddik (1-es tpus statisztikai hiba). Ennek az egyik megoldsa, ha a sta-
tisztikai hibahatrt elosztjuk a vizsglatok szmval. Ezt Bonferroni-korrekcinak hv-
juk. Pldul 100 ezer SNP vizsglatnl p = 0,05 helyett 5x10-7 rtket hasznlunk. Azon-
ban a fggetlen vizsglatok tnyleges szma nemcsak az SNP szmtl, hanem szmos
ms krlmnytl is fgg, gy pl. a mintaszmtl, a teszttl, vagy a vizsglt klinikai para-
mterek szmtl is. Azonban a Bonferroni-korrekci tl konzervatv, hiszen csak a
nagyon ers asszocicit mutat faktorokat tudja detektlni. Ezzel szemben a multifak-
torilis betegsgeknek ppen az az egyik legfbb jellemzje a CD/CV hipotzis alapjn,
hogy a betegsgre val megnvekedett hajlam sok, nmagban csak nagyon gyenge
hats genetikai varici klcsnhatsbl ered. Radsul ezek a betegsgek populcis
szinten genetikailag heterognek, azaz az egyes emberekben ms-ms genetikai fak-
torok lehetnek felelsek a betegsgrt. Ennek az lesz a kvetkezmnye, hogy a legtbb
genetikai varici eloszlsa csak nagyon kis mrtkben fog klnbzni a beteg s az
egszsges populci kztt, s a fent lert statisztikai mdszerrel nem lehet detektlni
ket. Radsul a helyzetet tbb ms tnyez tovbb bonyoltja, illetve a statisztikai r-
tkelhetsget rendkvli mrtkben megnehezti. Az egyik legnagyobb, hogy nem elg a
100 ezer varicit egyenknt vizsglni, hanem a varicik klcsnhatsait is, hiszen
elfordulhat, hogy az egyes varicik nmagukban nem, csak ms varicikkal, vagy
esetleg valamilyen krnyezeti faktorral egytt hatva okozzk a vizsglt fenotpust. Ilyen-
kor a vizsgland klcsnhatsoktl fggen az elvgzend elemzsek szma csillag-
szati magassgokban van. Pldul, 1,8 milli varici esetn csak a pros, elemzend
gn-gn klcsnhatsok szma 3,2 billi, s ismert, hogy ilyen klcsnhatsokban sok-
szor akr tbb szz szerepl is lehet.
9.12. Megoldshoz kzelt utak

A fent emltett problmkra a kutatk folyamatos fejlesztsekkel vlaszolnak. gy pl-
dul az elz fejezetben emltett 1000 genom projekt eredmnyeit felhasznlva mr fej-
leszts alatt vannak az olyan chipek, amellyel ritkbb varicikat is ki lehet mutatni (pl.
Illumina 5M chip-je). Illetve, a genetikai varicikra koncentrl detektlsok mellett
egyre inkbb fejldik a teljes genomszekvenls is (jgenercis vagy angolul new
generation sequencing, vagy NGS), ami egyre gyorsabb s olcsbb lesz. Elkpzelhet,
hogy a kzeljvben a GWAS-t ennek a techniknak a segtsgvel fogjk vgezni. Ez
ugyanis minden ritka mutcit ki tud mutatni. Hozz kell tenni azonban, hogy az ehhez
tartoz informatikai, szmtstechnikai igny nagysgrendekkel nagyobb (tekintve, hogy
itt egyetlen embernl terrabit mennyisg informcit kapunk) a csak a varicikra

koncentrlknl, ami valsznleg mg nagyobb kihvs, mint maga a mrs technikai

vgrehajtsa. Tovbb, a ritka varicik funkcionlis jellemzse is jelents problmkat
tartalmazhat.
Hasonlan, vannak mr metilcis mintzat elemzsre alkalmas chipek, az epigene-
tikai vizsglatok elsegtsre. Azonban mivel az epigenetikai (metilcis) mintzat sz-
vetenknt klnbz, illetve az eredmnyek interpretlsa is nagyon nehz, mg itt is
hossz t ll elttnk, hogy ezeket az eredmnyeket elszr a szakemberek, majd k-
sbb a nem szakemberek szmra is rtelmezheten hasznostani tudjuk. Tovbbi ne-
hzsg ezzel kapcsolatban, hogy az epigenetikai informci, szemben a genom szekven-
cijval, a klnbz krnyezeti tnyezk hatsra, illetve az letkor elrehaladsval
llandan vltozik.
A statisztikai problmk megoldsra is hatalmas erfesztsek trtnnek. Egy lehet-
sges megolds pldul a Bayes-statisztikai keretrendszer s a Bayes-hlk alkalmazsa,
amelyben Magyarorszgon is trtnnek fejlesztsek. Itt nem az egyes varicik gyakori-
sgt hasonltjk ssze a populcikban, hanem valsznsgi modellek, klcsnhatsi
hlk elemzse folyik. Felttelezhet, hogy megfelel statisztikai mdszerekkel mr a
ma meglev eredmnyekbl is sokkal tbb informcit ki lehet nyerni. Pldul, az egyik
kzlemnyben a mr meglev eredmnyek jraelemzsvel a magassg rkld hajla-
mnak 67%-t tudtk magyarzni, szemben az eredeti kzlemnyben tallhat 5%-kal
[6]. Egy msikban szmos, magas vrnyomsra hajlamost olyan gnt azonostottak,
amelyeket az eredeti kzlemnyben nem detektltak. Ebben nem az egyes genetikai
varicikra koncentrltak, hanem azt vizsgltk, hogy vannak-e olyan anyagcsere-
tvonalak, amelyben a genetikai varicik eloszlsa eltrt a vrttl [7].
Szintn nagy kihvst jelent, hogy a detektlt, betegsggel asszocilt SNP-k 93%-a nem
a fehrjekdol rgikba esik, s nagyon nehz a varicik betegsgben betlttt szere-
pt magyarzni. Ebben nagy segtsget jelenthetnek az ENCODE projekt eredmnyei (8.
fejezet; s http://genome.ucsc.edu/ENCODE/). Az egyik vizsglat pl. kimutatta, hogy a
nem-kdol GWAS-sal detektlt SNP-k 76,6% valamelyik vizsglt sejttpusban DN-z
hiperrzkeny helyen van, vagy azzal szoros kapcsoltsgban:
http://www.nature.com/encode/#/threads;
http://www.sciencemag.org/content/337/6099/1190.
A DN-z hiperrzkeny helyek szablyoz, promter s enhancer rgikra utalnak.
Viszont azt is megfigyeltk, hogy ezek a DN-z hiperrzkeny helyek sejtspecifikusak,
azaz az egyes SNP-k funkcii is sejt-specifikusak lehetnek. A vizsglatok azt is igazoltk,
hogy az SNP-k tlnyom tbbsge, a betegsgben relevns sejtben, vagy szvetben esett
a DN-z hiperrzkeny helyre, azaz befolysolta a genom szablyoz rgijt.
9.13. Mirt gyakoribbak manapsg a multifaktorilis

betegsgek?
Ismert, hogy tbb multifaktorilis betegsg gyakorisga az utbbi vtizedekben, s fleg
a gazdasgilag fejlettebb orszgokban jelentsen megntt, nmelyik gyakorisga kz-
lk jelenleg is folyamatosan n. Erre az egyik legjobb plda a kros kvrsg, az obezits
s a trsult betegsgeinek (T2DM, magas vrnyoms, szv- s rrendszeri betegsgek
stb.) gyakorisgnak a nvekedse az USA-ban. 2010-ben az USA llamaibl 16-ban volt
az obezits prevalencija >30%, szemben 2007-tel, amikor mg csak egyben volt ilyen
magas rtk tapasztalhat. St 20 vvel ezeltt egyben sem volt a betegsg gyakorisga
15%-nl magasabb. Az obezits prevalencijnak nvekedsrl 19852010 kztt

szemlletes animcit nzhetnk meg a http://www.cdc.gov/obesity/data/trends.html

weboldalon.
De hasonl a helyzet az allergis betegsgekkel kapcsolatban, amelyek, mint pl. a
sznantha, amely rgebben ritkasgnak szmtott, manapsg npbetegsgnek szmt,
s gyakorisga folyamatosan n. Ugyanez igaz az asztmra is. A XX. szzad elejn Buda-
pesten mg nem is volt a gyermekeknek kln, asztmval foglalkoz krhzi osztly, s
vente csak egy-kt j beteget talltak. Ezzel szemben napjainkban vente kb. 20 ezer j
asztms gyermeket diagnosztizlnak Budapesten.
Mi lehet az oka ezeknek a trendeknek? Az emberek genomikai httere egsz biztos
nem vltozott ezekben az vekben, ebbl kifolylag csak a krnyezeti tnyezk vltoz-
hattak meg! Mivel a genomika a rendszerbiolgiai tudomnyok kz tartozik, vizsglat-
hoz szksges a genomikai httrre hat krnyezeti faktorok feltrsa is.
A betegsgek gyakorisgnak nvekedsre szmos elmlet ltezik, ezek kzl a
legnpszerbbeket, legelfogadottabbakat ismertetem.
9.13.1.Takarkosgn-hipotzis
A takarkos gn (angolul thrifty gene) hipotzis azt lltja, hogy az emberisg evolcija
sorn, illetve az elmlt vszzadokban is alkalmazkodni kellett a periodikus hezsek-
hez. Ezek az hezsi idszakok sokszor vekig is eltartottak, s komoly szelekcis nyo-
mst gyakoroltak. Akinek a szervezete nem tudott elg takarkosan bnni a bevitt tellel
(energival), vagy a jobb idszakokban nem tudott megfelel mennyisget elraktrozni,
az kiszelektldott (meghalt, vagy nem tudott szaporodni), s azok a gnek maradtak
fenn, amelyek hordozi takarkosan tudtak bnni a bevitt kalrikkal [8]. A mai, fejlett
orszgokban l npessg, legtbbszr mg a szegnyek is, nincsenek kitve nagyobb
hezsi peridusnak, rengeteg, energiban ds lelmiszert vesznek magukhoz, ami a
trsulva a jellemz mozgsszegny letmddal obezitshoz, s a hozz kapcsolhat be-
tegsgekhez vezet. Ebbl az is kvetkezhet, hogy a mai fejlett (civilizlt) vilgban a
kisebb-nagyobb tlsly szmthat termszetesnek (a vad tpusnak), s az, aki ilyen
krlmnyek kztt nem hzik el, szmthat a mutnsnak, azaz a ritkbb genetikai va-
ricikat hordoznak.
Ide tartozik az a felttelezs is, hogy a mai relatv jlt epigenetikai szinten is tprog-
ramozza a szervezetet, ami mr kora gyermekkortl elhzshoz vezethet. Erre az egyik
bizonytk abbl a korbban mr emltett svd tanulmnybl szrmazik, amelyik azt ta-
llta, hogy azoknak a 20. szzad elejn lt azoknak a frfiaknak, akik serdlkoruk eltt
jltben ltek (nem heztek), a fi unoki nagyobb valsznssggel haltak meg cukor-
betegsgben, mint azok, akik heztek [3]. rdekes mdon ezzel szemben az hezs kife-
jezetten vdett a fi-unokk diabtesszel kapcsolt hallval szemben. Ezt a frfigon to-
vbbmen transzgenercis hatst patknyokban is megerstettk.
Hasonl, s valsznleg ersebb epigenetikai hatst gyakorol a nk viselkedse, do-
hnyzsa, tpllkozsa a terhessgk alatt a magzat tovbbi sorsra. Mivel a ma felnv
generciknak ltalban mr a szlei, nagyszlei sem heztek, magyarzhatja a tlsly,
s a hozz kapcsold betegsgek jrvnyszer elterjedst mr gyermekkorban is.
A takarkos gn hipotzishez tartozik mg a svisszatartshoz kapcsolhat elm-
let [9]. Rgebben, pl. a meleg Afrikban, a nagyfok izzads mellett, a hozzfrhet s
mennyisge is messze alatta volt a mainak. Ezrt alakult ki az, hogy az emberek tbbsge
szereti a st, a ss teleket, gy knyszertve tudat alatt magt arra, hogy minl tbb,
amgy ltfontossg st (konyhast, NaCl) juttasson folyamatosan a szervezetbe. Ez
rgebben, a snsg idszakban egy fontos szelekcis tnyez volt, hiszen a shiny

slyos egszsgkrosodshoz vezet. A mai vilgban, amikor korltlan mennyisgben ll

rendelkezsre s, ez tlzott sbevitelhez s magas vrnyomshoz vezet. Rszben ezzel
lehet magyarzni, hogy az USA-ban, Kanadban l Afrikbl szrmazk kztt lnyege-
sen gyakoribb a magas vrnyoms gyakorisga, mint az ugyanolyan krnyezetben l
fehrek kztt.
A takarkos gn hipotzisre szmos olyan pldt lehet sorolni, amelyben a pr v-
tizede mg hez populci hirtelen bekerlt a jltbe, az obezits, T2DM stb. gyako-
risga pedig ugrsszeren megntt. Erre az egyik leggyakrabban emltett plda az USA-
ban s Mexikban is l pima indinok esete. Az USA-ban l indinok kztt az obezi-
tssal sszefgg T2DM gyakorisga meghaladja az 50%-ot, mg korbban ez a betegsg
gyakorlatilag nem fordult kztk el. Jellemz mg, hogy a kevsb jltben l, s gene-
tikailag tlk feltehetleg nem nagyon klnbz mexiki pima indinok kztt ugyan-
ennek a betegsgnek a gyakorisga mindssze 8%.
Az elmlet szerint azt is kijelenthetjk, hogy a gyakori multifaktorilis betegsgek
egy rszt normlis gnek okozzk, amelyek rossz kombinciban fordulnak el, vagy
nem megfelel krnyezeti viszonyok kz kerltek.
9.13.2. Tisztasghipotzis
Az allergis betegsgek gyakorisgnak nvekedst magyarzza a tisztasghipotzis,
amelyre szmos bizonytk is van. Ez azt lltja, hogy a mai, relatv tiszta vilgban az j-
szlttnek nem engedjk, hogy kialakuljon a normlis immunrendszere, s ez vezet oda,
hogy az amgy rtatlan allergnekre (pl. virgporok, poratka) adjon IgE tpus immun-
vlaszt. Az elmlet szerint, a magzat immunvlasza el van toldva az n. Th2 tpus im-
munvlasz fel. Az jszltteket r fertzsek (kiegsztve az anyatejes tpllkozssal)
ezt az immunvlaszt toljk el Th1-es irnyba. A tiszta, betegsgek esetn antibiotiku-
mokkal kezelt jszlttben ez a folyamat nem zajlik le, megmarad a magzati, Th2 fel
eltoldott immunvlasz, s ez, allergis, atpis betegsgek kialakulsra hajlamost.
Ehhez hasonl folyamat ksbb is, akr felnttkorban is lejtszdhat. A Th2-es immun-
vlasz eredetileg a klnbz parazitk ellen alakult ki. Az elmlet szerint, mivel a fejlett
vilgban ltalban (szerencsre) nem kell a szervezetnek parazitk (pl. blfrgek) ellen
harcolnia, az immunvlasz unatkoz Th2-es karja j ellensget keres magnak, s
reagl az amgy rtatlan allergnekre. Ezekre az elmletekre szmos bizonytk van. A
hasonl genomikai httrrel rendelkez populcik tisztbb helyen l rszben ltal-
ban kimutathatan, szignifiknsan nagyobb az allergis betegsgek gyakorisga.
Steril krlmnyek kztt l egereken megfigyeltk, hogy sokkal nagyobb valsz-
nsggel alakul ki nluk asztma vagy 1-es tpus cukorbetegsg.
Meg kell azonban jegyezni, hogy ez nem jelenti azt, hogy kontrolllatlanul piszkosab-
ban kell lnnk, gyereket nevelnnk, hogy megelzzk az allergia kialakulst. Ugyanis
azt is megfigyeltk az ilyen populcikban, hogy a tisztbb krnyezetben l populcik-
ban lnyegesen magasabb volt a vrhat lettartam, mint a kevsb higinikus krlm-
nyek kztt lkben.
A korai antibiotikum-hasznlat is szmos ksbbi betegsggel asszocilhat. Pldul
egy vizsglatban megllaptottk, hogy gyakrabban lesznek kvrek azok, akiknl cse-
csemkorban antibiotikumot hasznltak. Ezt arra vezettk vissza, hogy ezeknek a gyer-
mekeknek megvltozott a blflrja, s ezzel a tpllk felszvdsa.
Ehhez kapcsoldik a tisztasghipotzis elmlet egy msik irnya, a Th1-rs (matu-
ration) hipotzis. Ez azt lltja, hogy a cskkent csecsemhalandsg ll az allergis
betegsgek megnvekedett prevalencijnak htterben. Ismert, hogy mg a XX. szzad

elejn is a csecsemk jelents rsze, ltalban klnbz fertzsek kvetkeztben,

meghalt. Az elmlet szerint ezek egy rsze azrt halt meg, mert gyenge volt a fertzsek
lekzdsben fontos Th1-es immunvlaszuk. A mai, gyenge immunvlasszal rendelkez
csecsemket klnbz antibiotikumokkal letben tartjuk, s bennk nem tud kiala-
kulni a normlis, Th1 irnyba eltoldott immunvlasz. A fentiekhez hasonlan, a bennk
dominnsabb Th2-es immunvlasz allergis betegsgek kialakulshoz vezethet.
9.13.3. Tovbbi elmletek

A fenti kt elmlet rokona a kvetkez is, amely azt lltja, hogy vannak olyan genetikai
varicik, amelyek rgebben szelekcis elnyt lveztek, manapsg viszont bizo-
nyos betegsgek kialakulsra hajlamostanak. Ilyenek lehetnek pl. a gyulladsi v-
lasszal kapcsolatos gnek varicii. Az erteljesebb gyulladsi vlasz rgebben a kln-
bz fertzsek lekzdsben szelekcis elnyt lvezhetett, manapsg viszont tbb mul-
tifaktorilis betegsgre hajlamosthat. Ilyenek pldul a krnikus gyulladssal jellemez-
het asztma, atherosclerosis, vagy az autoimmun betegsgek.
Ezzel kapcsolatos annak a kutatsnak az eredmnye, mely azt mutatta ki, hogy a fia-
talkorban hasznos gnek idskorban betegsget okozhatnak. Ismert, hogy az ers gyul-
ladsi hajlammal rendelkez emberek hajlamosak regsggel kapcsolatos betegsgekre
(pl. atherosclerosis). Viszont fiatalkorban elnyt jelenthet egy erteljesebb immunvlasz
[10, 11]. Ez az antagonosztikus pleiotrpia (antagonistic pleiotropy). Megllaptottk,
hogy a 100 ven felliekben ritkbbak az ers gyulladsi vlasszal asszocicit mutat
gnvaricik. Erre plda az egyes baktriumok elleni immunvlaszban fontos szerepet
betlt toll like receptor 4 (TLR4)-ben tallt Asp299Gly (D299G) SNP. Ez a receptor
gyengbb mkdsvel, s alacsonyabb NF-B aktivlssal asszocil. Tovbb, a hordo-
zk gyengbb vlaszt adnak Gram negatv baktriumokra s ez szepszisre s szmos
ms betegsgre hajlamost. Viszont a mai steril, antibiotikumos vilgban a polimorfiz-
mus alacsonyabb gyulladsi vlasszal s magasabb vrhat lettartammal asszocil, azaz
a 100 ven felli populciban gyakrabban fordult el, mint a populcitlag [12].
A tisztasghipotzishez kapcsolhat az n. Old Friends, azaz rgi bartok hipotzis,
amely azt lltja, hogy az allergia, s az autoimmun betegsgek ma tapasztalhat elterje-
dse azzal magyarzhat, hogy elvesztettk rgi bartainkat, azaz a mikroorganizmuso-
kat, akikkel egytt alakultunk ki az evolci sorn. Ismert, hogy az emberi szervezetben
kb. 100-szor annyi mikroba tallhat, mint ahny emberi sejt. Az emberi szervezet nor-
mlis mkdshez ezek szorosan hozztartoznak. Azonban az elmlt vszzadokban
tpllkozsunk, illetve a gygyszerek (antibiotikumok) ennek a flrnak az sszettelt meg-
vltoztattk, ami szervezetnk mkdsnek zavarhoz, s a fent emltett betegsgek elter-
jedshez vezetett.
http://www.sciencedaily.com/releases/2012/10/121003082734.htm
A fentieken kvl vannak tovbbi magyarzatok egyes multifaktorilis betegsgek
gyakorisgnak nvekedsre. Pldul, hogy a dzelolaj s a virgporok egymsra ha-
tsakor a virgporok allergizl hajlama megn. Ezzel is magyarzhat a nagyvrosok-
ban tapasztalhat magasabb asztmaprevalencia.
Egy msik elmlet alapjn a mai globalizlt vilgban, a bizonyos krnyezeti tnye-
zre szelektldott emberek mshol lnek, s az ottani krnyezetre rzkenyebbek
lesznek. Erre plda, hogy a fekete br, afrikai szrmazs emberek, akik a nagyfok
napsugrzsra szelektldtak, az szaki orszgokban D-vitamin-hinyosak lesznek, s ez
pl. autoimmun betegsgekre, vagy asztmra hajlamostja ket. Ehhez kapcsold elm-
let, hogy a korbban egymstl izolltan l populcik kztti kevereds is nvelheti a

polignes betegsgek gyakorisgt. Itt azt felttelezik, hogy egyes alllok egyms mell
kerlhetnek, s az amgy semleges hats alllok klcsnhatsa betegsghez vezethet.
9.14. Irodalom
1. Srensen TI, et al. Childhood body mass index--genetic and familial environmental
influences assessed in a longitudinal adoption study. Int J Obes Relat Metab Disord.
1992 Sep; 16(9):70514.
2. Manolio TA, et al. Finding the missing heritability of complex diseases. Nature. 2009
Oct 8; 461(7265):74753.
3. Kaati G, et al. Cardiovascular and diabetes mortality determined by nutrition during
parents' and grandparents' slow growth period. Eur J Hum Genet. 2002 Nov;10
(11):682-8.
4. Eldar A, Elowitz MB. Functional roles for noise in genetic circuits. Nature. 2010 Sep
9; 467(7312):16773.
5. Moore JH, Asselbergs FW, Williams SM (2010) Bioinformatics challenges for genome-
wide association studies. Bioinformatics 26: 445455.
6. Yang J s mtsai. Genomic inflation factors under polygenic inheritance. Eur J Hum
Genet. 2011;19(7):80712.
7. Torkamani A, Topol EJ, Schork NJ. Pathway analysis of seven common diseases
assessed by genome-wide association. Genomics. 2008 Nov; 92 (5):26572.
8. Johnson RJ, Andrews P, Benner SA, Oliver W. Theodore E. Woodward award. The
evolution of obesity: insights from the mid-Miocene. Trans Am Clin Climatol Assoc.
2010; 121:295305;
9. Lev-Ran A, Porta M. Salt and hypertension: a phylogenetic perspective. Diabetes
Metab Res Rev. 2005 Mar-Apr; 21(2):11831.
10. Franceschi C, et al. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immuno-
senescence. Ann N Y Acad Sci. 2000 Jun;908:24454.
11. Capri M, et al. Human longevity within an evolutionary perspective: the peculiar
paradigm of a post-reproductive genetics. Exp Gerontol. 2008 Feb; 43(2):5360.
12. Candore G, et al. Inflammation, longevity, and cardiovascular diseases: role of
polymorphisms of TLR4. Ann N Y Acad Sci. 2006 May; 1067:2827.

1. Mit neveznk multifaktorilis betegsgnek?
2. Milyen jellemzi vannak a multifaktorilis betegsgeknek?
3. Mirt fontos kutatni a multifaktorilis betegsgek genomikai httert?
4. Hogyan bizonythatjuk egy betegsg rklhetsgt?
5. Mi lehet a hibja a R-adatoknak?
6. Hogyan szrhetk ki az rklds vizsglatakor a krnyezeti hatsok?
7. Tulajdonsgok, betegsgek vizsglatnl mit rtnk rkld hnyadnak?
8. Mi az a QT?
9. Mik azok a discontinuous jellemzk?
10. Mi az a QTL?
11. Milyen tnyezk neheztik meg a multifaktorilis betegsgek vizsglatt?
12. Mi az a genetikai heterogenits?

13. Mi az az inkomplett penetrancia?

14. Mi a fenokpia?
15. Mi az a genetikai pleiotrpia?
16. Mondjon pldkat arra, hogy mirt nehz egy multifaktorilis betegsg fenotpust
meghatrozni!
17. Mi az a CD/CV s a CD/RV hipotzis?
18. Mondjon pldt a betegsgek fenotpust befolysol krnyezeti faktorokra!
19. Mi az a takarkosgn-hipotzis?
20. Mi az a tisztasghipotzis?
21. Mi lehet a magyarzata, hogy a GWAS-vizsglatok az rkld hnyad tredkt
talltk meg?
22. Milyen eredmnyeket hozott az ENCODE projekt a betegsggel asszocil, nem-
kdol rgira es SNP-kkel kapcsolatban?
23. Mi az a szintetikus asszocici?
24. Mirt neheztik meg az epigenetikai vltozsok a betegsgek genomikai htternek
vizsglatt?
25. Mi az az antagonisztikus pleiotrpia?
26. Mit jelent az, hogy a genom vletlenszeren viselkedik, s milyen nehzsget okoz?
27. Mi az a Bonferroni-korrekci?
28. Mivel asszocilhat napjainkban a fejlett vilgban az olyan polimorfizmus, amely
alacsonyabb gyulladsos vlaszt okoz?
29. Mi az az Old friends hipotzis?
30. Milyen kvetkezmnyei lehet az elvndorlsnak?

10. Betegsgek genomikai vizsglati
mdszerei
Ebben a fejezetben a multifaktorilis betegsgek, genomikai vizsglatok fontosabb md-

szereit, s a hozzjuk tartoz elmleti alapokat foglaljuk ssze. A csak genetikai vizsgla-
tokra alkalmas mdszereket, illetve a mdszerek technikai htterrl ms forrsokbl
tjkozdhatunk. A genetikai, statisztikai alapokrl itt csak annyiban lesz sz, amennyi
szorosan kapcsoldik a trgyalt mdszerek megrtshez.
10.1. Genetikai markerek

Minden olyan genetikai varici hasznlhat genetikai markernek, amellyel jelle-
mezni lehet egy lkuszt, s j esllyel, kt homolg kromoszmn lev lkusz
kztt klnbsget lehet tenni.
Az egyik legnpszerbb marker a mikroszatellita, amelyet short tandem repeat-
nek vagy STR-nek is szoktak hvni. Ezek 16 ismtldsbl (ms definci szerint 14
ismtldsbl) ll szekvenciaszakaszok, melyek ltalban neutrlisak. Ilyen pl. a TA-
ismtlds, pl. TATATATA, amelyet (TA)n-nel szoks jellni (itt n=4). Itt a polimorfizmus
abbl addik, hogy az ismtldsek szma kt homolg kromoszma kztt nagymr-
tkben klnbzhet. Azaz, pl. (TA)n-nl az n rtke szles skln mozoghat. Egy STR-nl
szoks megadni a diverzits fokt, azaz a heterozigtasg valsznsgt. Ez alapjn a
diverzits foka egy markernl annak a valsznsge, hogy egy marker egy vletlensze-
ren kivlasztott emberben heterozigta; 0 ha nem varibilis, 1 ha nagyon varibilis. Ez
utbbi rtket nyilvn nem veheti fel, mert ez azt jelenten, hogy a marker minden em-
berben ms. Informatv a marker, ha a diverzits foka 0,7, azaz >70% a valsznsge,
hogy egy vletlenszeren kivlasztott emberben a marker heterozigta. Az STR-eknek
az elnye az SNP-kkel szemben, hogy egy STR-nek tbb alllja is lehet (akr >10), szem-
ben az SNP-knl ltalnos 2-vel. Az emberi genom kezdeti feltrkpezshez, a monog-
nes betegsgek genomikai htternek feldertshez, teljes genomszrsekhez mikro-
szatellita markereket hasznltak, s sokszor hasznlnak mg ma is. St bizonyos esetek-
ben, pl. emberek (bnzk, ldozatok, rokonok stb.) azonostsra mg ma is ezek a hi-
vatalos markerek. A humn genomban kb. 30 ezer STR-markert ismernk. A humn
genom, vagy egrgenom szrseket ltalban 5 vagy 10 cM-os szettel vgeztk (ld. lent),
ami azt jelenti, hogy kt marker egymstl val tvolsga a humn genomban 5, illetve
10 cM. Ez utbbi a humn genomban 811 markert jelentett.
F elnyei:
(1) A nagyfok polimorfizmusbl add diverzits. Kt ember kztt jval kevesebb

STR-rel tudunk klnbsget tenni, mint a bialllikus SNP-kel. Pl. igazsggyi or-

vosszakrti azonostsnl hasznlt 10-15 STR-rel sszehasonltva, 20-50 SNP ad

azonos szint informcit.
(2) Rgebben hasznljk, ezrt pl. az igazsggyi adatbankok mind STR-alapak, gy
ezek hasznlatt preferljk.
Htrnyai:
(1) Bonyolult a kimutatsa

(ld. http://en.wikipedia.org/wiki/Microsatellite_(genetics)).
Az SNP-knl az utbbi vekben risi fejlds trtnt, amellyel az STR-ek
nehzkes kimutatsa nem tudott lpst tartani.
(2) Jval kevesebb van bellk, mint az SNP-kbl (kb. 30 ezer, vs. >30 milli)
(3) Mutcis rtja 100 ezerszer magasabb, mint az SNP-k, gy a rokonsgi vizsgla-
toknl htrnyban van.
(4) Eloszlsa nem olyan egyenletes, mint az SNP-k, ezrt vannak nem lefedett ge-
nomterletek.
Manapsg az STR-ek htrnyai messze meghaladjk elnyeiket, ezrt humn

genomikai vizsglatokban egyre inkbb SNP-ket hasznlnak (ld. lent GWAS). De pl. mr
kszl a 45 SNP-bl ll, emberi azonostsra tesztelt univerzlis teszt, amelyet a vilg 44
populcijban teszteltek, s tveheti az igazsggyi vizsglatokban hasznlt mikrosza-
tellitk szerept.
Az SNP-k elnyeit, mint markerek, tartalmazza az elz felsorols. Htrnya abbl
szrmazik, amelyik egyben az elnye is, hogy olyan mennyisgben lehet egy mrsben
meghatrozni ket, amely egy sor j, elemzsi, statisztikai problmt vet fel (ld. elz
fejezet).
10.2. Betegsgek genomikai htternek vizsglati

mdszerei
10.2.1. Genetikai varicik szerepnek vizsglata betegsgekben
Kt f tpust klnbztetnk meg:
Hipotzis, prekoncepci ltal irnytott; pl. jellt gnasszocicis vizsglat, gnek
szekvenlsa stb. (ltalban a genetikai mdszerek)
Hipotzismentes; pl. teljes genomszrs, teljes genomasszocicis vizsglat (genome
wide association study = GWAS), teljes genomszekvenls, mikroarray mrsek
(genomikai mdszerek)
A betegsgek genetikai htternek kidertsben, j gygyszerclpontok keress-

ben, a szemlyre szabott gygyszatban, azaz a gygyszerkutatsban nagyon fontosak a
genetikai varicik, hiszen szmos kutats igazolta, hogy a klnbz betegsgekre val
hajlamban, vagy a gygyszerekre val vlaszban dnt jelentsgek. A molekulris
genetika fejldsvel lehetsg nylt ezek vizsglatra is, hiszen mr a HGP-ben is renge-
teg varicit azonostottak, majd tbb nagy, nemzetkzi projekt is ezek feldertst tzte
ki clul (pl. Human Variome Project, HapMap, 1000 Genome project).
Kezdetben a legnpszerbbek az n. jellt (vagy kandidns) gnasszocicis vizs-
glatok voltak. Ezekben a vizsglatokban olyan gneket vlasztottak ki, amelyekrl tud-

10. Betegsgek genomikai vizsglati mdszerei 133
tk, hogy szerepet jtszanak a betegsg kialakulsban, bennk genetikai varicikat

kerestek, majd sszehasonltottk azok gyakorisgt beteg s egszsges populciban.
Rengeteg ilyen vizsglat trtnt a klnbz betegsgekben. Elnyk, hogy relatv ol-
csak, egyszerek, knny rtkelni ket s jl magyarzhat eredmnyeket adnak.
Ezekkel a vizsglatokkal azonban szmos problma volt, illetve van. Elszr is is-
merni kell hozz a betegsg patomechanizmust, azaz j gnek (j gygyszerclpontok,
j patomechanizmusok) felfedezsre nem alkalmas. Msodszor, klnbz okok miatt
szmos hamis pozitv eredmny szletett, s az eredmnyeket ksbb ms vizsglk
ms populcikban nem tudtk reproduklni. Vgl, pldul az is problmt jelentett,
hogy a korai mdszerekkel ltalban egyszerre egy, vagy csak nhny varicit tudtak
vizsglni, s mr akkoriban ismert volt, hogy az n. multifaktorilis, vagy gyakori beteg-
sgekben (pl. cukorbetegsg, atherosclerosis, magas vrnyoms, asztma stb.) tbb szz
genetikai varici egymsra hatsbl alakul ki az a genetikai hajlam, amely a krnyezeti
faktorok hatsra vgl betegsghez vezet.
10.1. bra. A nyilvnos SNP-adatbzis nvekedse. 2009 s 2010-ben az 1000 genom

projekt 8,5 milli j SNP-t tallt a megszekvenlt, klnbz etnikum genomokban [4]
Az els s az utols problma megoldsra a teljes genomszrs mdszert fejlesz-

tettk ki, amelyet kapcsoltsgi vizsglatoknak is szoktak nevezni. Ebben ltalban be-
teg testvrprral (ASP = affected sib pair) rendelkez csaldokban a genom teljes ter-
letn nagyjbl egyenletesen elosztva varibilis mikroszatellita markereket hatroztak
meg, s azt nztk, hogy a betegekben milyen genomterleteken tr el a markerek elosz-
lsa a vrttl. A markerekhez valsznsgi rtkeket rendeltek (LOD score), azaz, hogy
milyen esllyel asszocilnak a betegsggel (LOD = logarithm of odds, annak az eslynek
a 10-es alap logaritmusa, hogy kt lkusz genetikailag kapcsolt, sszehasonltva annak
az eslyvel, hogy nem kapcsolt. Pl. LOD = 3 azt jelenti, hogy 1000-szeres a valszns-
ge (103) annak, hogy kt lkusz egytt rkldik, mint annak, hogy nem.). A mdszer
szmos rtkes s hasznos eredmnyt hozott, j gnek felfedezshez vezetett, de sz-
mos problma volt vele. Az egyik, hogy a mikroszatellitk meghatrozsa, ahol az ismt-
ldsek pontos szmt kell meghatrozni, nagyon munka- s idignyes s drga is.

Ezrt egy-egy vizsglatba csak nhny szz mikroszatellitt tudtak bevonni, ami azt
jelentette, hogy az egyes mikroszatellitk egymstl nagyon tvol (ltalban kb. 10
cM-ra) estek. Ebbl kifolylag viszonylag kicsi volt az esly, hogy egy betegsg l-
kusszal egy mikroszatellita kapcsoltsgban legyen, azaz vele egyszerre rkldjn.
Ebbl kifolylag a legtbb betegsghez kapcsolhat varici elveszett. A drgasgon s a
nagy munkaignyen kvl mg olyan problmk is voltak pl., hogy nehz volt a minta-
gyjts (nehz megfelel szm, egyttmkdsre is hajlamos szlkkel rendelkez be-
teg testvrprt gyjteni).
10.2.2. GWAS
A 2000-es vek fejlesztsei sorn kiderltek, hogy az SNP-k kimutatsa automatizlhat,
s risi mennyisgben lehet ket egyszerre meghatrozni. Prhuzamosan tbb cg is
olyan rendszereket fejlesztett ki, amelyekben egyetlen chippel, vagy array-vel tbb 100
ezer SNP-t lehet meghatrozni. A versenyben a meghatrozsok rt is sikerlt ersen
leszortani. Ma mr a tbb 100 ezer varicit kimutatni kpes chipek ra 100 $ nagysg-
rend. A chipfejlesztsek sorn derlt ki, hogy az SNP-k mellett nagy jelentsgk van a
CNV-knek is. A cgek gyorsan reagltak. Az idkzben felfedezett CNV-kre jellemz
markerek pillanatok alatt belekerltek a vizsglatokba.
Jelenleg kt vezet cg van a piacon. Az egyik az Affymetrix, melynek a 6.0 array-e
906 ezer SNP-t s 946 ezer CNV-re jellemz markert tartalmaz. A msik az Illumina,
melynek jelenleg legfejlettebb termke a HumanOmni5BeadChip, amely 4,3 milli l-
kuszt jellemez, mely SNP-ket s CNV-ket is tartalmaz, radsul egy chippel egyszerre 8
mintt, mindssze 200 nanogramnyi DNS-bl kpes mrni. Kzben ms technikkban,
gy pldul a DNS-szekvenlsban is risit fejldtt a tudomny. Ennek folyomnya-
knt olyan projektek indultak, mint pl. az 1000 genom projekt, amely klnbz etniku-
m populcikhoz tartoz, sszesen 2500 ember megszekvenlst tervezi [4]. A pro-
jekt mr rengeteg j genetikai varicit trt fel (10.1. bra). Ezeknek a felhasznlsval
kszlt a fent emltett Illumina chip, amely gyakorlatilag minden olyan varicirl tartal-
maz informcit, melynek a populcis gyakorisga (a megszekvenlt afrikai, zsiai s
eurpai populcikban) nagyobb, mint 1%.
A GWAS-vizsglatok ltalban gy trtnnek, hogy a fenotpusos jellel (pl.
beteg) rendelkez, illetve kontrollpopulcit genotipizlnak, azaz a fent emltett
chipek segtsgvel >100 ezer SNP-t meghatroznak, majd megkeresik, hogy
melyik marker gyakorisga klnbztt a kt populci kztt. A statisztikai md-
szerek fejldsvel mr folytonos vltozkat is fel lehet hasznlni GWAS-okban. Pldul
a vrcukorszinttel, vagy vrnyomssal asszocil genetikai markerek keressnl mr
nincs szksg kt jl elklnthet populcira. Ha statisztikailag szignifikns sszefg-
gst tallnak, akkor azt mondjk, hogy a marker kapcsolt a jelleghez. Ez legtbbszr kt
dolgot jelenthet: [1] a marker a funkcionlisan befolysolja a jelleget (pl. fehrjefunkcit
vagy struktrt, genom 3D-struktrt, gnexpresszit); [2] a markerhez genetikailag
kapcsolt (vele ltalban egytt rkld) szekvenciavarici a jelleg funkcionlis oka
(ld. mg 11. fejezet). A mdszer a hipotzismentes mdszerek kz tartozik, azaz vg-
rehajtsa nem ignyel elzetes genetikai tudst a jellegrl.
Napjainkban a GWAS risi lehetsgeket nyjt a multifaktorilis jellegek genomikai
htternek tisztzsra, amit a klnbz kutatcsoportok gyakorlatilag rgtn ki is
hasznltak. Mivel ezek az eredmnyek nagy valsznsggel vals sszefggseket mu-
tatnak, pl. a betegsgek patomechanizmusnak j aspektusait mutatjk be, ltrehoztak
egy weboldalt is, amelyre sszegyjtve felkerlnek az eredmnyek (A Catalog of

Published Genome-Wide Association Studies (http://www.genome.gov/gwastudies/)).

Erre olyan vizsglatoknak az eredmnyei kerlhetnek fel, amelyekben minimum 100
ezer SNP-t vizsgltak, s csak olyan SNP-k, melyekre a p rtk 9,5x10-6, azaz ekkora a
tveds eslye. Az eredmnyek mennyisgre jellemz, hogy 2008. november 25. s
2011 novembere kztt 1062 publikci s 5267 SNP kerlt fel az oldalra.
10.2.3. GWAS-eredmnyek rtkelse

A GWAS-eredmnyek rtkelse klnsen nagy kihvs el lltotta a bioinforma-
tikusokat. Mint ahogy mr korbban is rtuk, a hamis pozitv llts elkerlse miatt
nagyon szigor statisztikai szablyokat kellett bevezetni az eredmnyek rtkelsnl. A
legegyszerbb, s legtbbszr hasznlt a Bonferroni-korrekci, amikor a 0,05-s p-rtket
osztjuk a vizsglt SNP-k szmval, s akkor mondjuk, hogy egy SNP asszocil, ha a r ka-
pott p-rtk ennl az rtknl kisebb. Ennek teljeslsekor azt mondjuk, hogy az SNP
genomszint asszocicit mutatott. Ez pl. 1 milli SNP esetn 5 x 10-8. Ennek elrs-
hez, viszont a multifaktorilis betegsgekre jellemz gyenge hats varinsok miatt
sokszor 100 ezres nagysgrend populcikat kell vizsglni, amelyet egyes betegsgek-
nl nagyon nehz, vagy nem is lehet elrni. Ezen problma elkerlsnek az egyik md-
szere, hogy tbb kisebb populcit kln-kln vizsglnak, pl. gy, hogy az els teljes
GWAS-ban kivlasztjk a legjobban asszocil x darab (x = 25-120) SNP-t, s az ismtl
populcikban (replication cohorts) mr csak ezeket nzik. Mivel az egyes populcik-
ban kapott p-rtkek sszeszorzdnak, radsul a Bonferroni-korrekcit is csak x-szel
(mondjuk 100-zal) kell vgezni, gy megn az eslye, hogy pozitv asszocicit talljanak.
Ezekben a vizsglatokban az els elemzs a kritikus, hiszen ilyenkor kell elkapni az asszo-
cil SNP-ket, s a nagy mennyisg adat miatt itt merlnek fel azok a nehzsgek, ame-
lyekrl a 2. fejezetben szltunk, azaz pl. a tbbszrs tesztels problmja (Bonferroni-
korrekci), vagy az SNP-SNP klcsnhatsok risi mennyisge. Ennek a vizsglatnak az
is az elnye, hogy gy kt vagy tbb fggetlen populcin is validljuk az eredmnyein-
ket, gy nagymrtkben lecskkenthetjk a hamis pozitv eredmnyeket. Htrnya, hogy
a hamis negatv eredmnyek szma is nhet. Az elny viszont tlkompenzlja a htrnyt,
hiszen egy hamis pozitv eredmny sokszor tbb v felesleges kutatsait vonja maga
utn, annak minden kltsg-, munka- s idvonzatval egytt. Emiatt a jelentsebb js-
gok ma mr megkvetelik, hogy az asszocicis vizsglatok eredmnyeit legalbb egy
fggetlen populcin validlni kell.
Egy msik lehetsges megolds az tvonal-analzis [5]. Itt a gneket aszerint, hogy
az ltaluk kdolt fehrjk milyen anyagcsere-tvonalban szerepelnek, funkcionlis kate-
grikba soroljk. Ebben kt fontos adatbzis ll rendelkezsre: a GO, azaz Gene
Ontology (http://www.geneontology.org/), illetve a KEGG, azaz Kyoto Encyclopedia of
Genes and Genomes (http://www.genome.jp/kegg/ ). Ezutn egy megfelel szoftverrel
(pl. ALIGATOR) azt nzik, hogy az tvonalon lev egyes gnekben genotipizlt szignifi-
kns varinsok feldsulnak-e az egyes tvonalon. Azaz azt vizsglja a szoftver, hogy az
egyes tvonalakon tallt asszocilt SNP-k eloszlsa hogyan tr el a vrt eloszlstl. Ha
egy tvonalon sok olyan gn van, amelyben szignifiknsan asszocil SNP-k vannak,
akkor az az tvonal szerepet jtszhat a betegsgben, vagy egyb jellegben. Fontos
persze, hogy itt az egyes SNP-kre a szignifikanciahatr nem a genomszint szignifikan-
ciartk, hanem annl nagysgrendekkel magasabb. A Bonferroni-korrekcit itt ltal-
ban a tanulmnyozott tvonalak szmval vgzik.
Hasonl a Gene set enrichment analysis (GSEA), amelyet elszr a gnexpresszis
eredmnyek rtkelsre fejlesztettek ki. Itt elre meghatrozott gnszetteket elemez-

nek, s azt nzik, hogy az egyes gnszettekben hny gn asszocil az adott fenotpussal,
s eszerint rangsoroljk az egyes gnszetteket.
Ezeknl a vizsglatoknl felmerl, hogy az olyan SNP-k, amelyek nem gnben tallha-
tak, hov sorolhatk? Itt az egyes statisztikusok ms-ms stratgit kvetnek. Az egyik
ilyen, hogy a nem gnben tallhat SNP ahhoz a gnhez tartozik, amelyik az SNP-tl 20
kilobzison (kb) bell tallhat. Ha tbb ilyen gn is van, akkor mindegyikhez tartozik.
Ha nincs ilyen gn, akkor az SNP kiesik ebbl az elemzsbl.
Ezekkel a mdszerekkel tbb, mr a hagyomnyos mdszerrel elemzett GWAS-t rt-
keltek jra, s pl. magas vrnyomsban szmos addig ismeretlen, a vrnyoms szablyo-
zsban addig nem ismert anyagcsere-tvonalat fedeztek fel.
10.2.4. Parcilis genomszrsek

A teljes genomszrsek mellett ezek egyszerbb vltozatai is gyakran kerlnek alkalma-
zsra. Ilyen pl. a kapcsoltsgi analzisek utn elvgzett parcilis genomszrs, vagy jellt
rgi asszocicis vizsglat. Itt a korbbi vizsglatokban LOD-cscsokat ad markerek
kzelben nagyobb srsg jabb markerekkel, ltalban SNP-kkel vgeznek asszoci-
cis vizsglatot (partial genome association study, vagy PGAS). Elnye, hogy jval ke-
vesebb adatot kell elemezni, gy a statisztikai nehzsgek j rsze megolddik.
Egy msik lehetsg, hogy a betegsgben szerepet jtsz szvetben, esetleg llat-
modellek segtsgvel elvgzett teljes mikroarray gnexpresszis mrs utn, az eltr
expresszit mutat gnek kzl a kivlasztottakban vgeznek SNP-asszocicis vizsglatot.
10.2.5. Pozicionlis klnozs

Pozicionlis klnozsnak nevezzk azt a technikt, amikor pl. a kapcsoltsgi vizsgla-
toknl az asszocilt genomrgikat klnbz jabb markerekkel tovbb szktjk,
majd pl. in silico s laboratriumi mdszerekkel (pl. gnexpresszis mrs, DNS-szekve-
nls, funkcionlis vizsglatok) megkeressk az asszocicirt felels gnt, s annak
mutcijt.
Rszletesebben: http://en.wikipedia.org/wiki/Genetic_screen#Positional_cloning.
10.2.6. Szemlyre szabott genomika

Szemlyre szabott genomikrl beszlnk, amikor a genomikai eredmnyeket egy
adott szemlyre alkalmazzuk.
A szigoran vett tudomnyos kutatsok mellett sokan hamar felismertk, hogy a
GWAS vagy az NGS kapacitst, eredmnyeit profitorientlt mdon is rtkesteni lehet.
Hamarosan megjelentek a szemlyre szabott genomika (personal genomics) jelszavt a
zszljukra tz, az eredmnyeket kzvetlenl a felhasznl szmra rendelkezsre bo-
cst cgek (angolul direct to consumer, vagy DTC-szolgltats; 10.1. tblzat). Ennek az
egyik legismertebb pldja a 23andMe cg [6]. A cgnl a felttelektl fggen 99399 $
kztt lehet a szolgltatst megrendelni. Ekkor elkldenek egy kisebb tartlyt egy rsz-
letes tmutatval. A tartlyban a nylunkat kell visszakldeni, amelybl DNS-t vonnak
ki, majd az Illumina egyik chipje segtsgvel kb. 1 milli SNP-t hatroznak meg benne.
Az eredmnyeket kielemezve 6-8 ht mlva kapjuk meg. Olyan informcikat kapha-
tunk, mint pl. a genomunk milyen etnikum genomok keveredsbl szrmazik; ha csa-
ldunk tbb tagjnak a mintjt bekldtk, meghatrozzk, hogy a genetikai htterk
milyen arnyban egyezik, klnbzik (pl. testvrek unokatestvrek, tvolabbi rokonok

stb.). rtestst kaphatunk, ha velnk rokonsgban llkat talltak; klnbz hres em-
berekkel hasonltjk ssze a genomunkat; a jelenlegi tudomnyos ismeretek birtokban
198 betegsgrl becslst kapunk, hogy az tlagpopulcihoz kpest nagyobb vagy ki-
sebb kockzattal rendelkeznk; vagy a genomunk hogyan befolysolja klnbz gygy-
szerekre val reaglsunkat stb.
Cg Szolgltats r
23andMe Kb. 1 milli SNP meghatrozsbl 178 betegsg 399 $, vagy 99 $ +
genetikai kockzatrl egy becsls, illetve 9$/ hnap
szrmazs- s rokonsgelemzs elfizets az
jabb
eredmnyekre
deCODEme Illumina Human 1M BeadChip, mely >1 milli SNP- 2000 $
t detektl, 47 betegsg, szrmazs
Knome Illumina genomszekvenl platform; az 39 500 $
eredmnyek rtelmezse
Existence Sajt fejleszts chip; 700 betegsg s jelleg; 350 $
Genetics javaslatok a betegsgek megelzsre
Navigenics Affymetrix 6.0; 900 000 SNP; szigor tudomnyos 999 $
kvetelmnyek, 28 betegsg, 12 gygyszerre val
reagls
10.1. tblzat. Jelentsebb cgek, melyek orvosi s ms clokbl genomikai tesztek
elvgzst, s az eredmnyek rtkelst knljk
Amint az vrhat is volt, a kzvetlenl a megrendelnek, st laikusoknak eladott

genetikai teszteredmnyek szmos jogi s etikai problmt vetettek fel. Ez kifejezetten
igaz akkor, amikor a klnbz betegsgekre val hajlamrl van sz. Ilyen problmk
pldul, hogy joga van-e egy profitorientlt magncgnek ilyen tpus orvosi jelleg
diagnzist kiadni, illetve, hogy mit kezd egy ember egy olyan informcival, hogy bi-
zonyos betegsgre az tlagosnl egy kicsit emelkedettebb hajlama van? A vratlan, gyors
technikai fejlds, s a hozz kapcsold szolgltats a trvnyhozkat is vratlan hely-
zet el lltotta. Erre jellemz, hogy pldul Kalifornia 2008 jniusban levelet kldtt
13 ilyen cgnek, amelyben felszltotta a cgeket, hogy lltsk le ezeknek a teszteknek
az eladst kaliforniai lakosok szmra, s bizonytkokat krt arra vonatkozlag, hogy a
cgek megfelel szablyozssal s engedlyekkel rendelkeznek [7]. Az elmlt vekben a
cgek idomultak a meglev szablyozsokhoz, s pl. Kaliforniban is engedlyeztk
mkdsket, br hozz kell tenni, hogy a trvnyhozs, illetve szablyozsok egyelre
nem tudtak lpst tartani az j kihvsokkal. Pl. az USA-ban egyetlen trvny szletett
ezekkel a tesztekkel kapcsolatban, amely azt mondja, hogy eredmnyeiket biztost c-
gek, illetve munkaadk semmilyen mdon nem vehetik figyelembe.
A cgek hangslyozzk, hogy az ltaluk adott informci nem helyettesti a szakorvo-
si tancsot, diagnzist vagy kezelst. Pldul a 23andMe olyan dokumentumot irat al a
megrendelvel, amely tartalmazza, hogy a kapott informci nem szolgl betegsg vagy
ms llapot diagnzisra, megakadlyozsa, vagy kezelsre, s a szolgltats kizrlag
oktatsi s kutatsi clokat szolgl.
Sokan tartottak attl, hogy az olyan informcik, hogy az illetnek valamilyen slyos,
esetleg kezelhetetlen betegsgre az tlagosnl nagyobb hajlama van, krosan befolysol-
ja az illet pszichs llapott, pldul depresszis lesz. rdekes mdon, az ezzel kapcso-

latos felmrsek semmi ilyesmit nem mutattak ki. Valsznleg ez kicsit hasonlt ahhoz,
mint amikor a dohnyos vagy elhzott ember is tudja, hogy szmos betegsgre megn a
hajlama. St, mivel feltehetleg az tlagosnl egszsgtudatosabb emberek krnek ilyen
informcikat, inkbb pozitv hatsokat tapasztaltak. Azaz, a kapott eredmnyek hats-
ra egyes emberek tudatosan megelz lpseket tettek, vagy egszsgesebb letformra
trtek t.
10.2.7. jgenercis szekvenls (NGS)

Rszleteket ld. a 8. fejezetben.
Az NGS jelenleg mg tl kltsges tbb alkalmazshoz, s nehezen kezelhet, nagy
mennyisg adatot ad. Ezrt sokszor ennek reduklt formit hasznljk. Ilyen pl. az
exomszekvenls, amikor csak a fehrjt kdol gnek exonjait szekvenljk meg, ami
kb. 30 Mb, a teljes genom 1%-a. Ld.: http://en.wikipedia.org/wiki/Exome_sequencing .
Becslsek szerint a monognes betegsgeket okoz mutcik 85%-a tallhat itt. Htr-
nya persze, hogy ms funkcionlis szekvencikrl nem kapunk informcit, s az eddigi
GWAS-eredmnyek alapjn a multifaktorilis jellegekrt (pl. betegsg) felels varicik
93%-a a proteinkdol rgikon kvl esik. Viszont az ers hats ritka varinsok tbb-
sge valsznleg itt tallhat.
Az ENCODE projektben egyik kzponti mdszer volt a DN-ase-seq (8. s 9. fejezetek).
A mdszer azon alapszik, hogy a DN-z I enzim knnyebben emszti az l kromatin he-
lyeket, azaz ahol nem-hiszton szablyoz fehrjk (transzkripcis faktorok, enhancerek)
ktdnek a genomhoz. Ezutn az emsztsi pontot megszekvenljk. Ezzel a mdszerrel
lehet a transzkripcis faktorok s az enhancerek ktdsi helyeit meghatrozni. Az
ENCODE projekt eredmnyei alapjn ezek a helyek nagyrszt sejtspecifikusak.
ChIP-seq: Kromatin immunprecipitci, majd szekvenls. A DNS-hez asszocilt
fehrjket formaldehiddel reverzibilisen keresztktik a DNS-hez, majd a DNS-darabols
(emsztse) utn a krdses fehrje ellen termelt antitesttel kihalsszk, pl. gy, hogy
az antitestet egy oszlopban szilrd hordozhoz ktik, vagy mgneses rszecskhez rg-
ztik. Az gy kiszedett fehrje-DNS hibridben a keresztktst felbontjk (pl. melegts-
sel), s a DNS-t megszekvenljk. Ezzel a mdszerrel is azt lehet meghatrozni, hogy az
egyes, pl. szablyoz fehrjk hov ktdnek a genomban.
10.2.8. Gnexpresszi-mrs
A harmadik nagy jelentsg mdszer, amely alkalmas a genom vizsglatra, amelynek
fontos szerepe van a gygyszerkutatsban, s itt rviden ismertetjk, az a gn-
expresszi-mrs. Mint tudjuk, a klnbz sejtjeink genomja megegyezik egymssal.
Amiben mgis klnbznek, az az expresszlt, vagyis mkd gnek halmaza. A sejtek
mkdsrl sok informcit kaphatunk, ha ismerjk a bennk mkd gneket,
azaz melyik gn milyen arnyban rdik t, expresszldik. Ez egy adott szvet esetn
is eltrhet, attl fggen, hogy ppen milyen llapotban van, milyen hatsok rik.
Pldul egy asztms tdben, vagy egy atherosclerotikus plakkban ms a gnexpresz-
szis mintzat, mint egy egszsges szvetben. Ugyangy a sejtekre hat kls hatsok,
pl. a gygyszerek is, megvltoztatjk a sejt gnexpresszis mintzatt.
A fejlds itt is azt az utat jrta be, mint a DNS-variciknl. Elszr egyesvel, elg
bonyolult mdon prbltk meg kvantifiklni a gnek mkdst, majd a magyar
szrmazs Stephen Fodor rvn az Affymetrix cg 1996-ban kezdte el forgalmazni gn-
expresszis chipjeit (mikroarray). Azta ms cgek (pl. az Agilent, Illumina) is megje-

lentek a piacon, s a mikroarray-alap mdszerek egyre inkbb kezdik levetkzni gyer-

mekbetegsgeiket. Kezdetben ugyanis sok problmt jelentett a nagy mrsi pontatlan-
sg, a nehezen reproduklhat s rtkelhet eredmnyek, valamint a mdszerek magas
ra. Jelenleg az rak a kiindulsiakhoz kpest drasztikusan lecskkentek, a folyamatos
fejlesztsekkel a mrsek pontossga, reproduklhatsga is sokat javult, s az adatok
rtkelse is rengeteget fejldtt az elmlt vekben. Egy Agilent chip 44 ezer transzkrip-
tumot tud mrni, st egyes termkeken (pl. 4x44K chip) prhuzamosan tbb klnbz
mintt is lehet vizsglni. Szerte a vilgon, gy Magyarorszgon is, tbb szolgltatlabor
mkdik ahol viszonylag olcsn, teljes gnexpresszis mintzatot lehet, ma mr elg
pontosan, mrni, azaz nem is kell felttlenl megvenni a drga leolvast. A bioinforma-
tika fejldsvel pedig a nem matematikusvnval rendelkez kutatk is rtkes ered-
mnyeket tudnak kihozni a tbb 10 ezer, elsre igen kaotikusnak tn szmadatbl,
amely egyetlen mrshez tartozik.
A nagy teresztkpessg mdszerek kz az utbbi idben felzrkzott az NGS-
technikt felhasznl RNS-szekvenls (http://en.wikipedia.org/wiki/RNA-Seq) is. A
mdszer elnye, hogy a transzkriptum mennyisgnek mrse mellett olyan informci-
kat is kaphatunk, mint pl., hogyan expresszldnak a gn klnbz allljai, detektlha-
tak a poszttranszkripcis mutcik vagy a gnfzik. Mivel a mdszer a gnexpresszi
kvantifiklsa (mrse) mellett pluszinformcikat ad, ha az ra megfelel mrtkben
lecskken, ki fogja szortani a mikroarray-alap mdszert.
10.2.9. Egyb mikroarray-alap mdszerek

A technika, illetve a tudsunk fejldsvel szmos egyb termk ntt ki a gnexpresszis
chip mdszerbl. A miRNS-ek felfedezse utn rvidesen megjelentek a piacon a miRNS
chipek, a komparatv genomhibridizcival
(CGH; http://en.wikipedia.org/wiki/Comparative_genomic_hybridization), pedig pl. CNV-
ket lehet mrni, vagy vizsglni lehet a tumorokban keletkez nagyobb genomikai trende-
zdseket. A ChIP-on-chip array termkkel (http://en.wikipedia.org/wiki/ChIP-on-chip),
amely a ChIP-seq mikroarray vltozata, monitorozni lehet, hogy a gnexpresszi szab-
lyozsban rszt vev fehrjk hov ktdnek.
Az jgenercis szekvenls, illetve a mikroarray-alap mdszerek fejldsvel egy-
re nagyobb hatkonysggal lehet a metilcis mintzatot is meghatrozni. Mint korb-
ban emltettk, a DNS metilcija leggyakrabban a CpG dinukleotid citozin bzisn tr-
tnik, ahol a p a kt bzist sszekt foszfodiszter csoportra utal. A citozin metilcija
az 5. sznatomon trtnik. A legelterjedtebb mdszereknek az az alapjuk, hogy ha a
DNS-t ntrium biszulfittal (NaHSO3) kezeljk, az a metillatlan citozint uracill
alaktja (UpG). Ezutn szekvenlssal vagy mikroarray segtsgvel sszehasonltjk a ke-
zelt s a kezeletlen DNS-t. Ahol maradt a citozin a kezels utn, ott a DNS metillva volt.
A traszkriptom trkpezs (mapping) technikval, lokalizlni lehet az expresszld
gneket a genomban. Ez utbbi mdszerek a tiling array mdszercsaldba tartoznak
(http://en.wikipedia.org/wiki/Tiling_array), de ugyanazzal a leolvasval lehet ket
rtkelni, s hasonl elven mkdnek, mint a hagyomnyos gnexpresszis chipek.
Az NGS egyre olcsbb, gyorsabb s preczebb vlsval a mikroarray-alap md-
szerek lassan kezdenek kiszorulni.

10.3. llatmodellek
10.3.1. llatmodellek elnyei
A multifaktorilis betegsgek genomikai htternek, patomechanizmusnak megismer-
sben nagyon fontos szerepet tltenek be az llatksrletek, llatmodellek. Vannak olyan
betegsgek (pl. asztma, atherosclerosis), amelyek patomechanizmusban a molekulris
s sejtszint tudsunk nagy rszt llatksrletek rvn nyertk.
Nzzk meg, milyen elnyei vannak ezekben a vizsglatokban az llatok hasznlatnak:
A ksrleti llatok ltalban szabadon keresztezhetek. Az emberrel szemben itt

lehetsgnk nylik tbb genercin keresztl a genetikai httr s a fenotpus
kztti sszefggseket vizsglni, ezzel kapcsolatban sokkal knnyebb QTL-
vizsglatokat elvgezni. Az egrnek pl. 2 hnap a genercis ideje, szemben az
ember 20-30 vvel. Irnytott keresztezsekkel nyomon lehet pl. kvetni, hogy
egy genetikai marker milyen QT-val, fenotpussal asszocil, szegregl stb.
Klnbz egrtrzsek llnak rendelkezsre, amelyek fenotpusban (pl. betegsg-
re val hajlamban) klnbznek egymstl. Ezeket egyrszt fel lehet hasznlni
betegsgmodellknt, vagy keresztezsekkel vizsglhatjuk a fenotpus s a genotpus
szegregcijnak sszefggst. Ezeket az llatokat szigoran kontrolllt krl-
mnyek kztt tarthatjuk, szemben az emberrel, ahol a vizsglatban rsztvevk el-
lett, krnyezett, tpllkozst stb. nem lehet pontosan ismerni, kontrolllni.
Gnszinten az ember nem klnbzik jelentsen a tbbi llnytl. A legfonto-
sabb alapgnek gyakorlatilag minden llnyben megtallhatk. Az emlskhz
klnsen hasonlt az ember gnszinten, pl., az egrgenom csak 300 gnben k-
lnbzik az embertl, de sok vizsglatban alacsonyabb rend llatokat is ered-
mnyesen hasznlhatunk, pl. gymlcslegyet (Drosophila melanogaster), vagy a
Caenorhabditis elegans nev fonalfrget elterjedten hasznljk genetikai vizsg-
latokban. rdekessg, hogy ez a kis llat ktszeres Nobel-djas, hiszen mind a
szervfejlds s a programozott sejthall genetikai szablyozsval, mind az RNS-
interferencia lersval kapcsolatban tanulmnyozit Nobel-djjal tntettk ki.
Embereken nyilvnval etikai okokbl csak nagyon korltozottan lehet ksrle-
tezni. llatokkal ez sokkal szlesebb krben megtehet.
Az elzek folytatsaknt az llatokbl sokkal knnyebb szvetekhez jutni (pl. t-
d, agy stb.), s pl. gnexpresszis vizsglatokat vgezni, knnyebb, pontosabb a
betegsgek diagnzisa.
Rengeteg llatspecifikus reagens, anyag ll mr rendelkezsnkre, pl. egrspecifi-
kus ellenanyagok, genetikai prbk. Ismert mr tbb llat gntrkpe.
Legtbb betegsgnkre kidolgozhat llatmodell, amely segtsgvel rszletesen
vizsglhat a betegsgek molekulris httere.
Genetikailag mdostott llatok lehetsge.
Ez utbbi kt pontot, tmnk miatt kicsit rszletesebben trgyaljuk.

Tmnk szempontjbl kttpus, genetikailag mdostott llatot kell megemlteni.
Az egyik a gnkittt, knockout vagy KO llat. Kzlk is magasan kiemelkedik tmnk
szempontjbl a KO egr, melynek kialaktsrt 2007-ben Nobel-djat is adtak. Rviden,

itt az egr egy gnjt (vagy esetleg a genom egy msik funkcionlis egysgt) valamilyen
mdszerrel inaktvv teszik.
Rszletesebben: http://en.wikipedia.org/wiki/Knockout_mouse. 2006-ban 9 orszg-
ban 33 kutatkzpont megalaktotta az International Knockout Mouse Consortium-
ot (IKMC), majd 2011 jniusban az International Mouse Phenotyping Consortium-
ot (IMPC), amelyek azt a clt tztk ki maguk el, hogy az sszes gnre ellltanak KO
egeret, majd fenotipizljk ket.
KO llatok segtsgvel vizsglni lehet, hogy egy gn hinynak milyen fenotpusos
jegyei vannak, gy a gn funkcijrl jval tbbet megtudhatunk, mintha csak in vitro
krlmnyek kztt tanulmnyoznnk. Az ismert gnek tbbsgrl mr kaphat KO
egr, illetve meg is rendelhetnk cgektl ilyen egereket. gy derlt ki pl., hogy az
APOA5 gn hinya magas szrumtriglicerid-szintet okoz. Egy msik lehetsg, hogy
gn-KO segtsgvel el lehet lltani az egren valamilyen betegsget. Pl. ismert, hogy a
vad egren nem alakul ki atherosclerosis. Azonban, ha az LDL-receptor (LDLR), vagy
az APOE gnjket kitjk, s megfelel, n. Western-tpus ditval etetjk ket, az em-
berhez igen hasonl atherosclerotikus lzik alakulnak ki az ereik falban.
A msik tpus genetikailag mdostott llat, ahol fleg egeret hasznlnak, a transz-
genikus egr. Itt, szemben az elzekkel, egyes gnek mkdst felerstik, tl-
expresszltatjk. Ennek vgs cljai ugyanazok, mint a KO egrnl elmondottak.
Mindkt technikt akr szvetspecifikusan is alkalmazhatjuk. Pl. transzgenikus
esetben a gnt egy olyan gn promtere utn illesztjk be, ami csak az egyik szvetben
expresszldik. Pl. a SCGB1A1, korbban CC16 gn fleg a tdben expresszldik, ott
viszont nagyon ersen. Amikor egrbe az IL5 gnjt raktk mg, az IL5 a tdben mu-
tatott igen ers expresszit, s az llatban tdeozinoflia s asztma alakult ki. Ezzel bi-
zonytottk, hogy az IL-5 citokin az eozinoflek mkdsben fontos szerepet jtszik, s
a tdeozinoflia kzvetlenl asztmt okozhat.
Sokig problmt okozott a magzati letben letfontossg gnek tanulmnyozsa,
hiszen azok hinya vagy esetleg tlexpresszija magzati korban letlis. Ezrt fejlesztet-
tk ki a Cre-lox-rekombinci segtsgvel (ld. http://en.wikipedia.org/wiki/Cre-
Lox_recombination) az olyan KO llatokat, ahol pl. valamilyen indukci (pl. antibiotikum-
evs) segtsgvel idztetten lehet in vivo kivgni a krdses gnt vagy genomszakaszt.
Ezek az n. kondicionlis KO llatok.
Ms in vivo technikkkal is lehet mg gneket idlegesen inaktivlni. Ezek kzl a
legjelentsebbek az RNS-interferencia jelensgt felhasznl technikk. Pl. a fonalfreg
Caenorhabditis elegans-ban minden gnnek tanulmnyoztk az RNSi-vel inaktivlt hat-
st. De a mdszer pl. egrben is mkdik.
10.3.2. llatmodellek htrnyai

Ha gnszinten kicsi is a klnbsg pl. ember s egr kztt, genomszinten nagyobb. A
vizsglatok sorn kiderlt, hogy egyes folyamatok egerekben teljesen mshogy mkd-
hetnek, mint emberben. Ebbl az kvetkezik, hogy az egren kapott eredmnyek csak
kiindul-pontok lehetnek, ha emberre akarunk kvetkeztetni. Ezutn mg az sszefg-
gseket emberben is meg kell ersteni, ami persze nem mindig knny.
Hasonl a helyzet a betegsgeknl is. Sok betegsg nem modellezhet tkletesen
egrben, msok a vezet patomechanizmusok, sokszor pont a legfontosabb tnetek k-
lnbznek, vagy egyes gnek hinyai emberben igen, egrben nem okoznak betegsget,
vagy fordtva. Egyes, a betegsgben az emberben jelents gnek az egrben ms sejtek-
ben, vagy szvetekben expresszldnak, ms a funkcijuk. Pldul az inzulinrezisztencit

fokoz hats, gy a 2-es tpus cukorbetegsgben fontos resistingn egrben fleg a

zsrsejtekben, emberben a makrofgokban expresszldik.
10.3.3. Ksrleti betegsgmodellek

A betegsgben fontos gnek manipullsval az emberhez hasonl betegsgeket lehet
egereken elidzni. Ezt lehet kzvetlenl az ismert gnek kitsvel, vagy tlexpresz-
szijval (10.2. tblzat), de lehet keresztezsekkel is elrni, amikor tbb nemzedken
keresztl mindig a betegsg tneteit leginkbb hordoz llatokat szaportjuk tovbb. Ez
utbbi esetben genomikai szempontbl a cl, hogy megllaptsuk a betegsget okoz va-
ricikat. Radsul ilyenkor az emberi multifaktorilis krkpekhez sokkal hasonlbb
krformkat kapunk, hiszen itt, szemben az egy gn mdostsval okozott betegsggel,
ltalban a tbbfle egrtrzsben jelen lev, amgy gyenge hats varicik keveredhet-
nek ssze, halmozdhatnak fel. Ezt a folyamatot mestersgesen is fel lehet gyorstani. Ez tr-
tnik pl. a The Jackson Laboratory-ban, ahol a hm egerekbe N-ethyl-N-nitrosourea
(ENU)-t juttatnak, amely1000x-esre nveli a spermatogenezisben a mutcis rtt.
Ezutn megfelel keresztezsekkel tovbb szaportjk az egereket. Nagyon rszletes feno-
tipizls segtsgvel klnbz betegsgtneteket hordoz egereket katalogizlnak,
amelyekre r lehet keresni, s meg lehet vsrolni ket. Az egsz a Mouse phenome
project-bl ntt ki, s az adatokat a Mouse Phenome Database-ban troljk. Rszletek:
http://phenome.jax.org/.
Nhny elterjedten hasznlt polignes llatmodell: Non-obese diabetes: NOD egr
(1-es tpus cukorbetegsg); spontaneously hypertensive rat: SHR patkny (magas
vrnyoms); Dahl srzkeny patkny (magas vrnyoms); New Zealand Obes: NZO
egr (obezits) stb.
Gn Manipulci llatfaj Betegsg

LDLR KO egr atherosclerosis
apoE KO egr atherosclerosis
Leptin KO (ob/ob) egr obezits
Leptin KO (db/db) egr obezits
receptor
TBX21 KO Egr asztma
ANP KO egr magas vrnyoms
SNCA tlexpresszi drosophila Parkinson-kr
Mutns tlexpresszi egr Alzheimer-kr
APP
10.2. tblzat. Nhny llatmodell, amelyben egy gn manipulcijval lltottak el, az
emberi betegsghez hasonl tnetekkel rendelkez llatot
10.4. Irodalom
1. International HapMap 3 Consortium, Altshuler DM, et al. Integrating common and
rare genetic variation in diverse human populations. Nature. 2010; 467(7311):528.
2. International HapMap Consortium, Frazer KA, et al. A second generation human
haplotype map of over 3.1 million SNPs. Nature. 2007; 449(7164):85161.

3. Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000

cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007; 7;
447:66178.
4. Pennisi E. 1000 Genomes Project Gives New Map Of Genetic Diversity. Science 2010;
330: 5745.)
5. Wang K, Li M, Bucan M. Pathway-based approaches for analysis of genomewide
association studies. Am J Hum Genet. 2007 Dec; 81(6):127883.
6. https://www.23andMe.com/
7. Kaye J. The regulation of direct-to-consumer genetic tests. Hum Mol Genet. 2008;
17:1803.
8. Allayee H, Ghazalpour A, Lusis AJ. Using mice to dissect genetic factors in
atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003 Sep 1; 23(9):15019.
9. Mehrabian M, et al. Identification of 5-lipoxygenase as a major gene contributing to
atherosclerosis susceptibility in mice. Circ Res. 2002 Jul 26; 91(2):1206.
10. Rapp JP. Genetic analysis of inherited hypertension in the rat. Physiol Rev. 2000 Jan;
80(1):13572.

1. Mi az a genetikai marker, s milyeneket ismer?
2. Mi az elnye s a htrnya az STR-eknek az SNP-khez kpest?
3. Milyen mdszereket lehet hasznlni a multifaktorilis betegsgek genomikai htter-
nek tisztzsra?
4. Mondjon pldt a hipotzis ltal irnytott s a hipotzismentes genomikai mdsze-
rekre betegsgek genetikai htternek vizsglatban!
5. Multifaktorilis betegsgek vizsglatakor hol hasznlhatjk a mikroszatellitkat?
6. Mi a htrnya a kapcsoltsgi vizsglatoknak?
7. Multifaktorilis betegsgek vizsglatakor hol hasznlhatjk az SNP-ket?
8. Mi az a jellt gnasszocicis vizsglat, s mi az elnye s a htrnya?
9. Milyen markereket hasznlnak a kapcsoltsgi vizsglatoknl?
10. Mit jellemez egy marker esetn a heterozigtasg mrtke?
11. Minek a rvidtse a GWAS?
12. Mi az a teljes genomasszocicis vizsglat?
13. Mi a htrnya a teljes genomasszocicis vizsglatoknak?
14. Mi az a genomszint asszocici?
15. Mi az az tvonal-analzis?
16. Mi az a Gene set enrichment analysis?
17. Mi az a parcilis genomszrs?
18. Mi az a pozicionlis klnozs?
19. Milyen cget ismer, amelyik nagy teljestmny genotipizl berendezst forgalmaz,
s kb. mekkora ezek teljestmnye?
20. Mit jelent a szemlyre szabott genomika?
21. Milyen problmk lehetnek a szemlyre szabott genomikai cgekkel kapcsolatban?
22. Mi az az exomszekvenls?
23. Mi az a DN-ase-seq mdszer?
24. Mi az a ChIP-seq mdszer?
25. Mi lehet az elnye a microarray gnexpresszis mrseknek?
26. Mi az az RNA-seq mdszer?

27. Mi az a CGH?
28. Hogyan lehet metilcis mintzatot meghatrozni?
29. Milyen elnyei lehetnek betegsgek tanulmnyozsnl llatmodellek alkalmazsnak?
30. Milyen tpus genetikailag mdostott llatmodelleket ismer?
31. Mire lehet hasznlni KO llatokat?
32. Mi az a transzgenikus egr?
33. Mi aza kondicionlis KO llat?
34. Milyen htrnyai vannak humn betegsgek tanulmnyozsa esetn az llatmodel-
leknek?
35. Hogyan lehet betegsgekre genetikailag hajlamos egrtrzseket ellltani?
36. Mondjon pldt monognes llatmodellre!
37. Mondjon pldt polignes llatmodellre!

11. Populci- s evolcigenetika
11.1. Populcigenetika
A populcigenetika az alllfrekvencik eloszlsnak s vltozsnak vizsglata
klnbz populcikban. Ez a betegsgek genetikai s genomikai htternek vizsg-
latban az egyik legtbbet hasznlt kutatsi. A fejezet els felben az ezekhez a vizsgla-
tokhoz tartoz fogalmakkal s mdszerekkel ismerkedhetnk meg.
11.1.1. Mintagyjtsek tpusai

A betegsgek pathomechanizmusnak, genetikai s krnyezeti tnyezknek a vizsgla-
tra kt alapvet mintagyjtsi mdszert klnbztetnk meg. Az egyik a retrospektv
mintagyjts (retrospective study), ahol a legegyszerbb esetben kt populcit, egy
beteget s egy kontrollt gyjtnk ssze. Ezt technikailag viszonylag egyszer lebonyol-
tani, akr egyetlen szakorvos is knnyedn elvgezheti, egyszeren, a hozz jr bete-
gektl, illetve egy kontrollpopulcitl megfelel biolgiai mintt vesz, s rgzti (pl.
krdv kitltsvel) a vizsglathoz szksges laboratriumi, klinikai, kezelsi, krnye-
zeti, viselkedsi stb. adatokat. Itt nagyon fontos, hogy az adatok felvtele gondosan, ala-
posan s elre megtervezetten trtnjen, hiszen ezeken az adatokon nagyban mlik az
rtkelsek minsge. A knny kivitelezhetsg s a gyors elvgezhetsg miatt a ge-
netikai, genomikai vizsglatok tlnyom tbbsgnl ilyen vizsglat folyik. Angolban
case-control study-nak hvjk ezt a vizsglatot. Szmos ilyen nagy vizsglatot isme-
rnk. Kifejezetten a genetikai httr kutatst clozta meg a 2005-ben indult WTCCC
(Wellcome Trust Case-Control Consortium; http://www.wtccc.org.uk/). Itt 50 kutat-
csoport egyttmkdsvel 16 ezer beteg s 3 ezer egszsges ember mintjnak segt-
sgvel a gyakori varicik (SNP s CNV) s a betegsgek sszefggseinek vizsglatt
tztk ki maguk el. A projekt sikeres volt, hiszen 90 j genetikai varicit azonostott,
amelyek valamilyen szerepet jtszanak gyakori betegsgekre val hajlamban. A projekt
sikere fleg abban rejlett, hogy a nagyszm minta s a szigor statisztikai elemzsek
kvetkeztben a tallt j varicik mindegyike nagy valsznsggel vals asszocicit
mutat, szemben a korbbi eredmnyekkel, ahol az eredmnyek tlnyom tbbsgt nem
tudtk egyrtelmen igazolni. Az eredmnyek msik nagy jelentsgt az adja, hogy mi-
vel nem clzott gneket, varicikat vizsgltak, hanem hipotzismentes vizsglatokat
folytattak (GWAS), a tallt gnek nagy rsze a betegsgekkel kapcsolatos j anyagcsere-
utakat, s pathomechanizmusokat trt fel, megadva a lehetsgt j tpus kezelsek,
gygyszerek kifejlesztshez (3).
A WTCCC sikere nyomn 2008 prilisban ltrehoztk a nemzetkzi WTCCC2-t, amely-
ben sszesen 120 ezer minta mrst s elemzst tztk ki clul (teljes genomasszoci-
cis vizsglatok segtsgvel, ld. ksbb) klnbz gyakori betegsgekben, de olyan po-
lignes jellegekben is, mint a matematikai s az olvassi kpessgek, vagy a statinkeze-
lsre adott vlasz. 2009-ben elindtottk a WTCCC3-t is (ld. http://www.wtccc.org.uk/).

A prospektv mintagyjtsnl (prospective study) egszsges populcitl gyjtnk

mintt, majd sorsukat (pl. visszahvsokkal) sokszor vtizedekig nyomon kvetjk, s
sszefggseket keresnk a bennk kialakul betegsgek s a klnbz vizsglt, pl., ge-
netikai, laboratriumi s krnyezeti tnyezk kztt. Ez jval nagyobb szervezsi mun-
kt, tbb gyjttt beteget s hosszabb idt ignyel, gy drgbb, mint a retrospektv,
viszont szmos elnye van. A retrospektv vizsglatoknl szmos torzts lehetsges pl. a
mintagyjtsnl. gy a betegsgben meghaltak minti nyilvn alulreprezentltak.
Tbb hres prospektv vizsglatot ismernk. Az egyik a Framingham heart study,
amely 1948-ban indult az USA-beli Framingham vrosban 5209 frfi s n rszv-
telvel, s ma mr a 3. generci vizsglatval azta is folyik. Mai tudsunk nagy
rsze a kardiovaszkulris betegsgek kockzati faktorairl ebbl a vizsglatbl ered (ld.
http://www.framinghamheartstudy.org/).
Mg nagyobb ilyen vizsglat az UK biobank projekt, mely 2007-ben kezddtt s
500 ezer, 4069 ves ember mintinak s adatainak sszegyjtst clozta meg, mely
azta teljeslt is 2010-ben. A vizsglat f clja a 21. szzad betegsgeinek kutatsa. Rsz-
leteket ld. a UK biobank honlapjn: http://www.ukbiobank.ac.uk/.
1990-ben tbb mint 14 500 terhes ntl kezdtek el informcikat gyjteni az angliai
Bristolban s Bath-ban s krnykkrl az Avon rgiban. Ez az Avon Longitudinal Study
of Parents and Children (ALSPAC) study, ld. http://www.bristol.ac.uk/alspac/, amelyet a
90-es vek gyermekei-nek (Children of the 90s) is szoktak nevezni. A nk tbb mint
100 oldalas krdvet tltttek ki egszsgkrl, kapcsolataikrl, munkjukrl, ottho-
naikrl. Szlsk utn a kutatk a gyermekeik sorst kvettk nyomon, s vettek tlk
rendszeresen biolgiai mintkat. Az akkor szletett gyermekeknek a szletend gyerme-
keinl is tervezik, hogy folytatjk a minta- s adatgyjtst s az rtkelst. A study web-
oldaln olvashatunk az eredmnyekrl. A genetikai eredmnyekre plda, hogy tbbek
kztt ennek a populcinak a segtsgvel azonostottk elszr az FTO-gnvaricik
s az obezits kapcsolatt. Egy msik, epigenetikai vizsglat azt mutatta, hogy sszefg-
gst talltak a kldkzsinrban 9 gn metilcis mintzata s a 9 ves kori testmagassg
kztt. Ez is mutatja, hogy az anya terhessg alatti viselkedse meghatrozan befoly-
solja gyermeknek ksbbi sorst.
11.1.2. Biolgiai minta gyjtse populcigenetikai vizsglatokhoz

Amikor egy retrospektv genomikai vizsglathoz populcit gyjtnk, ktflekppen jr-
hatunk el.
1. Alkalmazhatunk nagyon szigor feltteleket. Ilyenkor pl. betegsgek esetn az a
szempont, hogy a betegcsoportba a betegek fenotpusa kztt lehetleg ne legyen k-
lnbsg. Ez sok esetben szinte megvalsthatatlan. Gondoljunk bele, hogy az asztms
betegek egy rsze allergis is, rhinitise, conjuctivitise, esetleg dermatitise van. Van, aki
jl reagl a kezelsre, msok nem reaglnak r, van, akinek magas az eozinofil- vagy az
IgE-szintje msoknak nem stb. Klnbzhetnek abban is, hogy mi vltja ki az asztmati-
kus tneteket (pl. fertzs, allergn, hideg leveg, sportols, aszpirin stb.), s mg sz-
mos dologban klnbzhetnek egymstl. Idelis esetben, egy betegcsoportba csak
olyan betegeket gyjtnk, akik semmilyen tnetben nem klnbznek egymstl, hiszen
gy nagy az esly, hogy genetikailag homognebb populcit vizsglunk, s megtalljuk
azokat a varicikat, gneket, amelyek ahhoz a fenotpushoz vezettek. A htrny nyl-
vnvalan az, hogy gy egy csoportba kevesebb beteg kerl, ami nagyon megnehezti,
hogy statisztikailag rtkelhet eredmnyeket kapjunk.

11. Populci- s evolcigenetika 147
2. Alkalmazhatunk lazbb feltteleket. Ebben az esetben tbb a beteg, de hetero-

gnebb a genetikai httr, az egyes varicik hatsa felhgul.
Az egyik lehetsges megolds erre a problmra, hogy kztes fenotpust (inter-
mediate, vagy endofenotpust) hasznlunk. Itt azt hasznljuk ki, hogy egy betegsgen
bell bizonyos tnetek klnbznek. Pl. allerginl, asztmnl vizsglhatjuk QT-knt az
IgE-szintet. Ebben az esetben olyan genetikai varicikat (QTL-eket) fogunk tallni, ame-
lyek az IgE-szintet befolysoljk. Mivel a magas IgE-szint fontos szerepet jtszhat a be-
tegsgekre val hajlamban, a betegsgek genetikai htternek egy rszt megfejthetjk.
Persze ezzel nem kapunk olyan genetikai varicikat, amely a betegsg ms tneteirt,
esetleg manifesztcijrt felelsek. De ilyen endofenotpus lehet pl. atherosclerosisban
a stabil/nem stabil angina, vagy LDL-C-szint, CRP-szint stb., magas vrnyomsnl az
alacsony reninszint (emelkedett ARR)/ normlis reninszint, obezitsnl a leptin- vagy az
inzulinszint, vagy a kvrsg tpusa (pl. hasi) stb.
11.1.3. HardyWeinberg-eloszls
Hogy megbzhat eredmnyeket kapjunk, minden populcigenetikai vizsglatnl el kell
vgezni a HardyWeinberg-egyensly (HWE) vizsglatt. A HWE a genotpusok vrha-
t eloszlst rja egy random populciban.
Az alllok relatv gyakorisgt kt alll esetn kt egyenlettel rhatjuk le.
p + q = 1 s p + 2pq + q = 1
Ahol:
p a gyakoribb (major) alll frekvencija
q a rika (minor) alll frekvencija
p s q a homozigta egyedek gyakorisga
2pq a heterozigta egyedek gyakorisga
A genotpus vrhat eloszlsnak szmszer rtkeit gy szmolhatjuk ki, hogy a ka-

pott rtkeket megszorozzuk a vizsglt populciban lev egyedek szmval. Pldul, ha
a ritkbb alll gyakorisga 20% (q = 0,2; p = 0,8), akkor a ritka alll homozigtk vrha-
t szma egy 100 fs populciban 0,22x100 = 4; a heterozigtk 2x0,2x0,8 100 = 32;
a gyakori alll homozigtk szma 0,82 x 100 = 64.
A HWE-tl val eltrs ellenrzst minden populcigenetikai vizsglatnl el kell
vgezni, amelyben a vizsglt csoportok genotpus-eloszlst vizsgljuk valamilyen szem-
pontbl. Az sszehasonltst, amelyben az elmletileg vrhat eloszlst hasonltjuk
ssze a kapott eloszlssal, 2 statisztikval lehet elvgezni, s manapsg remek online
internetes programok llnak rendelkezsre, amelyekkel knnyedn el tudjuk vgezni a
tesztet. Ilyen weboldal pl. a http://ihg2.helmholtz-muenchen.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl,
amellyel egyszerre tbb alllnl is el lehet vgezni a vizsglatot, radsul, ha kt popu-
lcit hasonltunk ssze, az oldal asszocicis teszteket is vgez.
A HWE elmletvel itt csak annyiban foglalkozunk, hogy mit jelenthet ltalban
ezekben a vizsglatokban, ha a kapott eloszls szignifiknsan klnbzik a vrttl. Az
eltrs tbb okra vezethet vissza:
A genotipizls hibs volt.

A mintavtel nem vletlenszer. Pl.: sok rokon van a populciban.

Beltenyszet (inbred) populci. Mindkt utbbi esetben a homozigtk arnya

megn.
A vizsglt alll egy ismtld (repeat), pl. CNV-rgiban helyezkedik el. Ebben az
esetben ltalban a heterozigtk arny n meg.
A vizsglt alll valamilyen szerepet jtszik a vizsglt populci fenotpusban. Pl.:
a cisztikus fibrzis (CF) monognes betegsg nagy rszrt felels CFTR gn
F508-es alllt vizsglva, CF-esekben a homozigtk tlslya mutathat ki.
Ha egy genotpusnl eltrst tapasztalunk a HWE-ben a kontrollpopulciban, akkor

az ltalban kizrja azt az alllt a tovbbi vizsglatokbl, hiszen hibs eredmnyekhez
vezethet. A beteg populci esetben is (case-control vizsglatoknl) az els ngy eset
mindegyikben hasonl a helyzet, de itt mr ennek megllaptsa eseti elemzseket
ignyel, pl. msik mdszerrel is el kell vgezni a genotipizlst, vagy a populciban ta-
pasztalhat rokoni kapcsolatokat ms mdszerekkel is vizsglni kell. De a genomikai t-
pus elemzseknl, amikor egyszerre nem egy, hanem esetleg tbb 100 ezer, vagy milli
genotpust vizsglunk, ez a tbbi genotpus elemzsvel tisztzhat. Tulajdonkppen
szmunkra a legutols eset a legrdekesebb. Ha egy genotpus hajlamost a vizsglt
betegsgre, akkor az a vrtnl gyakrabban fordulhat el a beteg populciban, mint az
egszsgesben. Ha vd a betegsg kialakulsval szemben, akkor pedig ritkbban.
Mindkt esetben rtkes informcihoz jutottunk az illet genotpusrl, amit persze ms
mdszerekkel mg igazolni kell, hiszen, mivel itt egy statisztikai prbt vgznk, nem
zrhat ki a vletlenszer tveds lehetsge. Ritkn ezek ellentte is elfordulhat, azaz
pl. egy msik lkuszon tallhat alll okozza a betegsget, s a gyakrabban, vagy ritkb-
ban elfordul genotpus befolysolja az egyedek tllsnek eslyt. Termszetesen,
mivel itt is asszocicirl van sz, erre is rvnyesek azok a megllaptsok, amelyet az
asszocici cmsz alatt trgyalunk.
11.1.4. Kapcsoltsg s haplotpus

Ismert, hogy az ivarsejtek fejldsekor a meizis sorn a homolg kromoszmk kztt
crossing over, vagy genetikai rekombinci zajlik le, azaz a kt homolg kromoszma
genetikai anyaga rszben kicserldik egymssal (11.1. bra). Pldul az emberi hm-
ivarsejtek meizisakor tlag 49 crossing over trtnik. Ennek szempontunkbl az a
jelentsge, hogy a korbban egy kromoszmn, kt egyms melletti marker elkerlhet
egyms melll. Mivel az asszocicis s kapcsoltsgi vizsglatok esetn genetikai marke-
reket hasznlunk (10. fejezet), ennek, mint ltni fogjuk, fontos kvetkezmnyei vannak.
Annak jellemzsre, hogy egy populciban kt alll milyen esllyel rkldik egyszerre,
vezettk be a linkage disequilibrium (LD, kapcsoltsgi kiegyenslyozatlansg) fogal-
mt. Ez a fogalom azt takarja, hogyha kt alll egymstl fggetlenl rkldik, akkor a
populcis eloszlsuk egymshoz kpest random, vletlenszer (azaz kztk egyensly
van). Ha azonban valami oknl fogva, (ltalban azrt mert egyms kzelben vannak
gy nem egymstl fggetlenl rkldnek) ez a vletlenszer eloszls megsznik, azt
mondjuk, hogy kapcsoltan rkldnek, s valamilyen fok LD van kzttk. Egy msik
definci: egy kromoszmn lv kt markerpozci kztt linkage disequilibrium ll
fenn, ha a kt pozcin tallhat alllokat tekintve bizonyos alllkombinci gyakorisga
eltr az egyes alllok gyakorisgnak szorzattl.
Plda: kt SNP, mindkettn 50-50% gyakorisggal A, ill. G nukleotidok fordulhatnak el.

Ha nincs LD a kt pozci kztt, azaz egymstl fggetlenl rkldnek, akkor az AG

kombincinak 50% x 50% = 25% gyakorisggal kell elfordulnia egy populciban. Ha

a vrt 25%-os egyttes elforduls helyett 40%-ban fordul el az AG kombinci egy
populciban, azt jelenti, hogy nem egymstl fggetlenl rkldnek.
Az LD-t koefficienssel szoktk jellemezni. Leggyakrabban kt ilyen koefficienst

hasznlnak: a standardizlt LD-koefficienst D-vel, az n. korrelcis koefficienst pedig
r2-tel jellik. A kt koefficienst eltr mdon szmoljk (lsd:
http://en.wikipedia.org/wiki/Linkage_disequilibrium), de az rtkk kt szls rtke
s azok jelentse megegyezik egymssal. Mindkt koefficiens esetben 0 azt jelenti, hogy
a kt alll egymstl fggetlenl rkldik (azaz egymssal egyenslyban equilibrium-
ban van), mg az 1-es rtk teljes kapcsoltsgot jelent, azaz a kt alll abban a popul-
ciban mindig egytt fordul el. Ezt gy szoktk interpretlni, hogy a kt alll egymssal
teljes LD-ben van. Az 1 kzeli rtkek mindig ers kapcsoltsgra utalnak.
Ha kt vagy tbb alll egyms mellett van, s egyszerre fordulnak el, akkor azt mond-
juk, hogy egy haplotpuson vannak. Egy msik definci szerint: Ha tbb, egyms mel-
letti alll gyakran fordul el klnbz emberekben egyszerre, azaz egytt rkldnek
(kzttk csak ritkn van crossing over) akkor azt mondjuk, hogy ezek az alllok egy
haplotpuson vannak. Hogy egy adott populciban milyen gyakran fordulnak el egy-
szerre az alllok, annak jellemzsre a haplotpus-frekvencit szoktuk hasznlni. A k-
lnbz populcikban eltr haplotpusokat s haplotpus-frekvencikat lehet tallni.
Ennek feltrkpezsre indult el 2002-ben a HapMap project, a HGP folytatsaknt (ld.
http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/
s http://en.wikipedia.org/wiki/International_HapMap_Project), melynek azta mr 3
fzisa is lezajlott (1,2).
11.1. bra. Rekombinci, vagy crossing over meiziskor. Pldul az emberi frfi
meiziskor sejtenknt tlag 49 rekombinci trtnik. A folyamatban a homolg, kt szli
kromoszma genetikai anyaga kicserldik. Eredmnyekppen, az eredetileg egyms
mellett tallhat alllok (pl. A1 s B1) elkerlhetnek egyms melll.

Genomikai vizsglatoknl fel szoktk rajzolni a vizsglt populcik s SNP-k haplo-

tpus-trkpt. A leggyakrabban hasznlt brzolsi mdot a 11.2. brn mutatjuk be. A
haplotpusok megllaptsra s frekvencijuk kiszmtsra szintn online szoftverek
llnak rendelkezsre, pl. Haploview 4.1: http://www.broad.mit.edu/mpg/haploview/.
Mg trjnk vissza a kapcsoltsgra. Genomikai/genetikai vizsglatoknl a kapcsolt-
sgot kt rtelemben szoktuk hasznlni. Az els jelentse, ahogy elbb is kifejtettk:
kapcsoltsg lehet kt genetikai lkuszon elhelyezked kt alll kztt (azaz egytt rk-
ldnek). A msik jelentse, hogy kapcsoltsg lehet egy alll, vagy egy haplotpus s egy
fenotpus kztt (pl. betegsg, hajszn, szemszn, IQ, koleszterinszint stb.). Ilyenkor felt-
telezni lehet, hogy ez az alll (vagy a vele kapcsoltsgban lv msik alll, vagy egy egsz
haplotpus) befolysolja annak a fenotpusnak a manifesztldst.
11.2. bra. Az LD- s haplotpusblokkok legelterjedtebb brzolsa. A hromszg feletti

szmok egy-egy alllt jellnek, itt 15-t. Minden alllhoz kt irny tartozik, amelyet az els
ngyzet felfel mutat kt oldala jelkpez. Az egyes ngyzetekbe rt szmok LD-koefficienst
jelentenek, amelyek a ngyzet kt fels oldala irnyban az egyes alllokra vonatkoznak.
Pldul a 11-es s a 8-as alll kztt az LD-koefficiens rtke 83, ami 0,83-at jelent. A jobb
vizualizci miatt a ngyzetek sznezve vannak. Minl sttebb piros egy ngyzet, annl
nagyobb az LD-rtk a kt alll kztt. A fehr ngyzetek azt jelentik, hogy a kt alll
kztt nincs kapcsoltsg, alacsony az LD-koefficiens. Bizonyos alllok, a ngyzetekkel
egytt, egy tszgbe vannak rajzolva. Ezek kztt nagy az LD, s haplotpusblokkokat
alkotnak. Ezen az brn 3 haplotpusblokkot lthatunk (on line link; 2013. februr 13.).

11.1.5. Founder populcik

Mivel kt lkusz kztti, a meiziskor bekvetkez crossing over valsznsge megk-
zeltleg arnyos a kt lkusz egymstl val tvolsgval, ezt felhasznltk az n.
genetikai tvolsg becslsre, s bevezettk (Thomas Hunt Morgan, Nobel-djas
genetikus tiszteletre) a centiMorgan (cM) mrtkegysget. Ennek alapjn kt lkusz
kztt 1 cM a genetikai tvolsg, ha annak a valsznsge, hogy kztk crossing
over kvetkezik be, 1%. Rgebben, a humn genom megszekvenlsa eltt ezt a mr-
tkegysget hasznltk kt lkusz kztti tvolsg megadsakor. Mivel a rekombinci
mrtke (a kt homolg X-kromoszma miatt) enyhn nagyobb a nkben, ezrt a gene-
tikai tvolsgok ltalban kisebbek frfiakban. Manapsg alkalmazsa kezd kiszorulni,
s egyre inkbb a bzisokban megadott fizikai tvolsgot hasznljuk, br markerek t-
volsga esetn, fleg csaldvizsglatokban, sokszor praktikus a genetikai tvolsgot (is)
megadni. Krlbell, 1 cM = 1 Mb (megabzis) fizikai tvolsgnak felel meg.
A meiziskor bekvetkez crossing over kvetkeztben, ha egy mutci keletkezik
egy csaldban, s az nemzedkeken t tovbbrkldik, a kzelben tallhat lkuszok
egy id utn egy bizonyos esllyel elkerlnek mellle. Minl messzebb van egy lkusz,
annl nagyobb esllyel. Ennek kapcsoltsgi vizsglatoknl az a kvetkezmnye, hogy ha
egy betegsget okoz mutcit egy kapcsolt marker segtsgvel szeretnnk detektlni,
annl kzelebbi markert kell hasznlni, minl rgebben keletkezett a mutci. Ez teljes
genomszrseknl azt jelenti, hogy nagyon sr genetikai markereket kell alkalmaz-
nunk, hogy j esllyel hasznljunk olyan markert, ami a betegsget okoz mutcival
kapcsolt. Minl tvolabbi rokonsgban llnak egy populci tagjai egymstl, annl
srbben elhelyezked markereket kell hasznlnunk. Ehhez mg azt is hozz kell ten-
nnk, hogyha trtnelmi tvlatokban gondolkodunk, akkor minden ember rokonsgban
ll egymssal. Pldul, becslsek szerint az UK jelenlegi lakossgbl kt egymssal nem
rokon embernek tlagosan 22 genercival ezeltt volt kzs se, azaz 44 meizis
vlasztja el ket egymstl. Ennek az a kvetkezmnye, hogy a kzs sben 3 cM-ra lev
lkuszok esetn (1-0,03)44=0,26 az eslye, hogy a kt nem-rokon emberben is egyms
mellett maradjanak. Ez gy jn ki, hogy 3 cM azt jelli, hogy 3% az esly a rekom-
bincira a kt lkusz kztt. Annak az eslye, hogy nincs rekombinci 1-0,03 = 0,97,
amit a 44 generci miatt, ennyiszer kell sszeszorozni. 20cM tvolsgban lev lkuszok
esetn, (1-0,2)44=5x10-5 az esly ugyanerre. Mivel a humn genom cM-ben kifejezett
mrete 3000 cM, ki lehet szmolni, hogy az UK populciban, milyen srn kell a
markereket elhelyezni, hogy j (mondjuk 95%-os) eslynk legyen arra, hogy minden
mutcit megtallunk.
A humn kapcsoltsgi vizsglatokban itt lehetett felhasznlni, az n. founder popu-
lcikat. Founder populci: kisszm sre visszavezethet beltenyszet-populci,
azaz olyan populci, melyet vissza lehet vezetni kis szm csaldra vagy egynre. Ezek
valamilyen oknl fogva izolltan lnek pl. fldrajzi (pl. kis szigeten lnek), vagy trsadal-
mi, vallsi okokbl csak egyms kztt kthetnek hzassgot), emiatt a rokoni tvolsg
sokkal kisebb kzttk, mint egy nyitottabb populciban. Emiatt kevesebb meizis
vlasztja el ket, gy hosszabb haplotpusblokkokkal rendelkeznek, s nagyobb az esly,
hogy egy vizsglt marker kapcsoltsgban van a fenotpust okoz varinssal. Ilyen popu-
lcit alkotnak, pl. a finnek, a quebec-i franciakanadai populci, izlandiak, a hutterite,
vagy az amish kzssgek.
A modern genomikai mdszerek fejldsvel (GWAS, NGS), ahol nagyon srn elhe-
lyezked markereket hasznlnak, vagy pl. a teljes genomszekvenlssal az sszes vari-
cit ki tudjk mutatni, a founder populcik kezdik elveszteni a jelentsgket.

11.1.6. Asszocicis vizsglatok

Valamilyen jellemz (pl. betegsg) genetikai htternek tisztzsra jelenleg a legnp-
szerbb mdszer az asszocicis vizsglat. Ilyenkor pl. egy beteg s egy egszsges
populci marker-genotipizlsval, majd statisztikai mdszerekkel azt vizsgljuk, hogy
egy marker milyen esllyel asszocil a betegsggel.
Az asszocici egy statisztikai kijelents. Ha egy marker asszocil egy fenotpussal
az azt jelenti, hogy az adott alll (marker) szignifiknsan gyakrabban fordul el egytt az
adott fenotpussal, mint az vrhat.
A pozitv asszocicinak szmos oka lehet:
Direkt hats: a vizsglt alll kzvetlenl befolysolja a fenotpust.

Termszetes szelekci. Az illet alll megnveli a tlls eslyt a tanulmnyo-
zott betegsggel szemben
Populcis rtegzds (population stratification): egyes npcsoportokban bizo-
nyos alllok gyakrabban fordulnak el. Pl. evplcika-gn (HLA-A1 gyakoribb a
knaiakban)
Statisztikai hiba (n. egyes tpus hiba, azaz hamis pozitivits)
A vizsglt alll LD-ben van a betegsgben szerepet jtsz allllal (pl. mutcival).
A fenti okok kzl itt kettt rszleteznk (a statisztikai hibkrl, ld. pl. a 8. fejezetet).
Az egyik a populcis rtegzds, ami az egyik legnehezebben korriglhat problmt
okozza. Ez azt jelenti, hogy ilyen tpus populcis vizsglatoknl fontos szempont, hogy
az sszehasonltand kt populci populcis (pl. etnikai) sszettele megegyezzen
egymssal. Hogy milyen problmt okozhat, ha ez nem teljesl, a legismertebb elmleti
pldzat az evplcika-gn esete. Ez a pldzat rviden azt mondja: tegyk fel, hogy azt
akarjuk, kiderteni, hogy van-e annak a kpessgnek, hogy valaki tud-e evplcikval en-
ni, genetikai httere? Gyjtnk hozz kt populcit, amelyek kzl az egyik tud evpl-
cikval enni, a msik nem (kontrollpopulci). Abban az esetben, ha az els populci
fleg knaiakbl ll, a msik pedig nem, akkor azt fogjuk tallni, hogy a knaiakban gya-
kori (s eurpaiakban ritkbb) bizonyos HLA-A2-es alll ers asszociciban ll az ev-
plcikval evs kpessgvel. Ez nyilvnvalan hamis asszocici, amit a kt populci
helyes megvlasztsval el lehet kerlni. Azonban ez nem mindig ilyen egyrtelm. Fleg
a mai, globalizlt vilgban, gyakran lnek egytt klnbz etnikai csoportok, rszben ke-
vert, sokszor vegyes genetikai httrrel (pl. USA-ban afroamerikaiak, hispn-amerikaiak,
eurpai eredet amerikaiak stb., vagy Magyarorszgon a romk s nem-romk stb.), s
az etnikai besorols, sokszor pl. etikai okok miatt nagyon nehzkes, vagy akr lehetetlen.
Amikor kt, eredetileg ms etnikumhoz tartoz populci genomszinten keveredik egy-
mssal, population admixture-nek nevezzk, s ezt a jelensget egyes genetikai vizs-
glatoknl fel is lehet hasznlni (ld. http://en.wikipedia.org/wiki/Admixture_mapping).
A populcirtegzdsbl add hibknak az elkerlsre szmos mdszert
dolgoztak ki. Pl. a bels kontrollmdszerek. Ilyen a transmission disequilibrium test
(TDT) alkalmazsa. Ez ugyan 50%-kal tbb munkval jr, hiszen beteg + szlk is
kellenek hozz. Azokat a szlket vlasztjk ki, akik heterozigtk a betegsggel
asszocil M1 markerre, s azt vizsgljk, hogy hny szl adja t az M1 alllt a beteg
gyerekbe vs. hny nem. Ha az M1 marker nem asszocil a betegsggel, annak eslye,
hogy a beteg megkapja a szltl 50%, ha asszocil, akkor ennl nagyobb. Ld.:
http://en.wikipedia.org/wiki/Transmission_disequilibrium_test.

Egy msik mdszer a discordant sib pair analzis. Itt olyan testvrprokat vizsgl-
nak, melyek kzl az egyik beteg, a msik nem.
Manapsg a genomikai mdszerek fejldsvel egyszerre rengeteg markert tudunk
vizsglni. Ezzel kapcsolatban mr kifejlesztettek olyan statisztikai mdszereket, amelyek
korriglni kpesek az eltr etnikai httrrel rendelkez populcik sszehasonltsbl
ered statisztikai torztsokat.
A msik tma, amit itt mg ki kell emelni, hogy a vizsglt alll LD-ben van a felels al-
lllal. Ez azrt fontos, mert pozitv asszocici esetn a legnagyobb valsznsggel ez
kvetkezik be. Az egyik fontos feladat annak megllaptsa, hogy a marker direkt hatsa,
vagy az LD-ben lev alll felels a kapott asszocicirt. A legjobb mdszer, ha laborat-
riumi krlmnyek kztt, in vitro, vagy in vivo mdszerekkel, llatksrletekkel igazol-
juk a funkcionlis hatst. Manapsg annak is megntt az eslye, hogy in silico mdsze-
rekkel tallunk valamit. Az interneten szmos olyan adatbzis (ld. ENCODE projekt),
szoftver tallhat, amelyekkel egy alllhez funkcionlis hatst lehet kapcsolni. Pldul, a
varici megvltoztatja egy transzkripcis faktor kthelyt, megvltoztatja a kdolt
protein szerkezett, a miRNS-szekvencit, vagy kthelyet befolysol, szablyoz szek-
vencit vltoztat meg stb. A vizsglt allllal LD-ben lv felels alll azonostsa trtn-
het direkt szekvenlssal, vagy a populci haplotpustrkpe alapjn keresnk marke-
rnkkel szoros LD-ben lv msik polimorfizmust. Ez utbbihoz olyan SNP-adatbzisok
llnak rendelkezsre, mint a dbSNP, vagy a haplotpusblokkok feltrkpezsre a
Haploview szoftver.
11.1.7. Kockzatszmts
Asszocicis vizsglatoknl szmszersteni szoktk a tallt sszefggsek erssgt. Az
egyik ilyen jellemez a p-rtk, amely azt mutatja, hogy mekkora a valsznsge a ha-
mis asszocicinak. A szignifikanciahatr ltalban p = 0,05. Az ennl kisebb rtkeket
fogadjuk el szignifikns, azaz statisztikailag igazolt asszocicinak. Ld. mg Bonferroni-
korrekci (2. fejezet).
A kockzatszmolsnl hasznlt p-rtkkel sszefggsbe hozhat fogalom retrospek-
tv vizsglatoknl az odds ratio vagy OR-rtk. OR jelentse: az esly, hogy az illet alll
(vagy lkusz) asszocil a betegsggel a betegekben, osztva az esllyel a kontrollcsoport-
ban. Rszletesebben: http://en.wikipedia.org/wiki/Odds_ratio.
Ezzel rokon a prospektv vizsglatoknl hasznlt relative risk, vagy RR-rtk. RR
jelentse: az asszocici valsznsge a betegcsoportban osztva az asszocici valsz-
nsgvel a kontrollcsoportban. Ld.: http://en.wikipedia.org/wiki/Relative_risk.
Mindkt rtk azt mutatja, hogy az adott genetikai varins hordozsa hnyszorosra
nveli meg az illet kockzatt a betegsg kialakulsra. Az 1-nl nagyobb rtk kock-
zatnvekedst, a kisebb rtk kockzatcskkenst jelent. Fontos mg megadni az rtk
95%-os konfidencia- (95%CI) hatrt is. Ez azokat az rtkhatrokat mutatja, amelye-
ken bell az sszefggs 95%-os valsznsggel igaz. Az sszefggs akkor fogadhat
el ltalban, ha a kt szm kztti rtk nem lpi t az 1-et. Pl. az OR = 3,2 (2,4-4,8) nem
lpi t, gy elfogadhat az sszefggs, mg pl., OR = 1,8 (0,8-3,6) tlpi, gy nem vals az
sszefggs. Egy marker vizsglatnl p = 0,05 az a hatr, amely fltt tlpi, alatta nem
lpi t az OR 95%CI-je az 1-et. Ez mutatja, hogy a szignifikanciahatr s a kockzatrt-
kek kztt sszefggs van.

11.2. Evolcigenetika
A modern evolcigenetika a darwini evolci, a genetika s a molekulris genetika
szintzisbl szrmazik. Az evolcigenetikt itt most fleg humn, orvosi szempon-
tokat figyelembe vve trgyaljuk, s leginkbb arra szortkozunk, hogy milyen tnyezk
jtszhattak szerepet a mai ember genomjnak kialakulsban.
11.2.1. A humn genomot forml gn-krnyezet klcsnhatsok

Genomunk s a krnyezet folyamatos klcsnhatsban ll egymssal. A mai ember ge-
nomja a krnyezettel val folyamatos klcsnhats sorn alakult ki. A genomot forml
szelekcis mechanizmusok lehetnek:
Termszetes (vagy tisztt) szelekci (az elnytelen mutci nem rkldik to-
vbb).
Pozitv szelekci (az elnys mutci feldsul).
Kiegyenslyoz szelekci: pl. a heterozigtasg valamilyen krnyezeti tnyez-
vel szemben elnyt jelenthet.
Az ember az llatvilgban klnleges helyet foglal el, ami a genomjn is nyomot hagy,
illetve hagyott (1). Pldul az ltzkds, klnbz eszkzk, mezgazdasg, gygysze-
rek, gy ltalban a civilizci, lehetv tettk, hogy az egybknt toxikus varinsok fel-
dsuljanak. Ez a mai, fejlett orvostudomnnyal rendelkez korunkban klnsen fel-
gyorsult. Sokszor nagy penetrancij, kros mutcij emberek is tudnak szaporodni,
tovbbadva a toxikus varinsokat. Ez ugyan az emberisg nagyobb diverzist, komp-
lexitst is lehetv tette, kiszolgltatott lett viszont a technikai innovciknak.
Az emberi genomot forml krnyezeti tnyezk kzl kiemelked fontossgak s
hatsak a mikroorganizmusok, illetve az embert r fertzsek. Ennek a szelekcis
tnyeznek mg trtnelemforml hatsait is ismerjk, illetve mg manapsg is tapasz-
taljuk. Gondoljunk bele, hogy a klnbz hatalmas jrvnyokban (pestis, kolera, tfusz,
himl stb.) az arra rzkenyek meghaltak (kiszelektldtak), s nem rktettk tovbb
genomjukat. Aki valami miatt ellenll volt, letben maradt, s tovbbrktette a beteg-
sgrezisztens genomjt. Pldul Amerika meghdtsban az eltren szelektld po-
pulcik tallkozsa oda vezetett, hogy az amerikai slakosok tlnyom tbbsge a h-
dtk ltal behurcolt fertzsekbe halt bele, de az eurpaiak is vittek haza j nhny
slyos betegsget okoz fertzst. A ma l populci azoknak az utda, akik tlltk
ezeket a nagy jrvnyokat, s termkeny utdokat hoztak ltre. Itt azonban meg kell je-
gyezni, hogy az, hogy valaki hogyan reagl egy fertzsre, a genomjn kvl termsze-
tesen mstl is fgg. Ilyenek lehetnek pl. a korbbi s egyidej fertzsek, ltalnos fizi-
kai llapot, vagy az adott epigenetikai llapot.
Az elmlt vekben a humn genom megismersvel ezeknek a mikroorganizmus-
emberi genom klcsnhatsoknak szmos nyomt fedezhettk fel. Pl.:
A vrusok s a baktriumok bepltek genomunkba, tbb 100 gnnk szrmazik

baktriumokbl
8%-a a genomunknak szrmazik retrovrusokbl
Vannak specilisan vrus- s baktriumellenes gnjeink Ilyenek pl. a mintzatfel-
ismer receptorok a baktriumok ellen (Toll like receptor, MBL, CD14 stb.), vagy
az antivirlis gnek, fehrjk (pl. APOBEC3G, BST2 (tetherin), TRIM5).

Az els kt pont a gnramls egy fajtjra, horizontlis gntranszferre is plda.

A mikroorganizmusok az emberi genomot lland szelekcis nyoms alatt tartottk
s tartjk ma is. Ezzel kapcsolatban vgeztek el egy GWAS-t, amelyben 52 populciban
tallhat 950 emberben, 660 ezer SNP-eloszlsa, s az epidemiolgiai adatok kztt
kerestek sszefggst. Az epidemiolgiai adatokat a Gideon adatbzisbl hasznostottk
(http://www.gideononline.com/). Ez a Global Infectious Disease and Epidemiology Net-
work database elnevezs adatbzis. Az volt a felttelezs, hogy az eltr fldrajzi he-
lyen l populcikra eltr vrusok hatottak, s az egyes populcikban kiszelektld-
tak az ott lev vrusokra legkevsb rzkenyek, azaz azok, akiknek a genomjban olyan
varicik voltak/vannak, amelyek miatt sikeresebben lik tl a vrusfertzseket. Ebben
a GWAS-ban 441 varinst azonostottak 139 gnben, amelyek asszociltak a vrusdiver-
zitssal. A varinsok nagy rsze fehrjekdol gnekben volt, befolysoltk az immunv-
laszt, illetve a vrus-receptorknt szolgl gliknstruktrkat, valamint a vrusgazda-
szervezet klcsnhatst (5).
11.2.2. Genetikai sodrds

Egyes populcik genetikai sszettelt, az alllgyakorisgokat vletlen esemnyek is
dnten befolysolhatjk. Ilyen lehet pldul, amikor egy nagyobb populci nhny
tagja, egy jabb, izollt populcit hoz ltre (bottleneck effect). Ilyenkor elfordulhat,
hogy egy, az eredeti populciban ritka alll gyakoriv vlik, egy msik meg esetleg tel-
jesen el is tnhet. De az is lehet, hogy kis populciban egy alllt hordoznak, az allltl
fggetlenl, sok utda lesz, ezltal megnhet annak gyakorisga. Ez a genetikai
sodrds, vagy angolul random drift.
Ennek orvosi szempontbl is lehet jelentsge. Elfordulhat, hogy egy genetikai
sodrds miatt felszaporodott alll j krnyezetbe kerlve betegsget okozhat, vagy
esetleg vdhet bizonyos betegsgekkel szemben.
Evolcigenetikai szempontbl a populcigenetika az alllfrekvencia termszetes
szelekci, genetikai sodrds, mutci s gnramls ltal irnytott eloszlsnak s
vltozsnak tanulmnyozsa.
11.2.3. Mirt gyakori nhny slyos betegsget okoz mutci?

A termszetes szelekci alapjn, a slyos betegsget okoz mutcikkal rendelkezk, ha
a mutci az ivarrett kor eltt, vagy az alatt jelentkezik, jval kisebb esllyel rktik
azt tovbb, gy hossz tvon a mutci kiszelektldik a populcibl. Nhny slyos
betegsget okoz mutci viszont, furcsa mdon, populcis szinten nagyon gyakori.
Hogyan lehetsges ez?
Ennek egyik magyarzata a heterozigtk szelekcis elnye (azaz a kiegyenslyoz
szelekci). Ez azt jelenti, hogy bizonyos mutcik, melyek homozigta formban slyos
betegsget okoznak, a hordozknak valamilyen elnyt adnak, ami nveli a tllsk,
szaporodsuk eslyt. gy a mutci fennmaradst biztostjk.
A szelekcis elny szempontjbl eurpaiakban az egyik legismertebb plda a
cisztikus fibrzis (CF), vagy mukoviszcidzis. Ez a leggyakoribb autoszomlis recesszv
betegsg, gyakorisga a fehr populciban: 1/25003000; hordozk gyakorisga
Magyarorszgon: 1/28. A betegsget okoz mutcik krl kiemelkeden gyakori a
F508 mutci, amely a CFTR gnben tallhat, s az sszes CF-mutci 66%-t adja. A
betegsg mg nhny 10 vvel ezeltt is ltalban gyerekkori hallt okozott, st az
ivarrett kort elr beteg frfiak 95%-a termketlen. Azaz, ez egy tipikusan olyan

betegsg, amelyben a betegek kiszelektldnak a populcibl, s nem adjk tovbb a

hibs gnjket. Ennek ellenre Magyarorszgon is minden 28. ember hordoz. Felmerl
a krds, mirt ilyen gyakori a CF-mutci?
A CF-et a CFTR gn mutcija okozza. Ez egy transzmebrn fehrjt kdol, egy
kloridion-csatornt az epitlsejtekben, s fontos szerepet jtszik a sejtek s a szervezet
s-vz hztartsban. Egyes felttelezsek szerint a CFTR-nek szerepe van a Vibrio
cholerae s az Escherichia coli toxinjai ltal kivltott hasmens miatti kiszradsban. A
heterozigtkban cskken a mkdse, gy nagyobb a fertzttek tllsi eslye. Mivel
az emberisget tbbszr is megtizedeltk a hasmenst okoz fertzsek (pl. kolera,
vrhas, tfusz stb.), azoknak, akik a mutci miatt lassabban szradtak ki, megntt az
eslyk a tllsre.
Hasonlan a kiszrads ellen nyjtott a CFTR-mutci relatv vdelmet egy msik
elmlet szerint. Itt a szarvasmarha-tenysztshez kapcsoltan a felnttkorban kialakul
laktzintolerancia (ld. ksbb) ltal okozott hasmens ellen nyjt a mutci vdelmet.
Egy msik elmlet szerint a mutci a tuberkulzis ellen nyjtott rszben vdelmet.
Ez a betegsg 1600 s 1900 kztt az sszes hall 20%-rt volt felels Eurpban. Az
elmlet szerint a betegsget okoz baktrium szervezeten belli fennmaradshoz
szksg van egy olyan tpanyagra, amelyet a CF-betegek nem termelnek, a heterozig-
tk pedig kevesebbet termelnek, gy bennk a betegsg lassabban alakul ki.
A szelekcis elnyt knnyebb magyarzni a sarlssejtes vrszegnysget okoz

mutcinl. Ez az autoszomlis betegsg, egyes afrikaiakban nagyon gyakori. Az USA-
ban minden 600 fekete br emberbl 1 beteg, a hordozk arnya: 1/12. Pedig a
heterozigtk sem mindig tnetmentesek. A hordozk 5%-nak vr van a vizeletben,
katonai alapkikpzsben 20x gyakrabban halnak meg vratlanul. Afrikban egyes
terleteken a hordozk arnya 1/3. A betegsg leggyakoribb oka a hemoglobingn
Glu6Val mutcija, amit hemoglobin S-nek neveznek. Ha ennek a mutns gnnek az
eloszlst Afrikban sszehasonltjuk a malriabetegsg elterjedsvel, rgtn vilgoss
vlik, hogy vajon milyen betegsg ellen nyjt bizonyos fok vdelmet a mutci. A
sznyog ltal terjesztett malria Afrika egyik leggyakoribb betegsge. vente kb. 350
500 milli megbetegeds trtnik, ezek kzl a hallos kimenetelek szma egymilli
felett van. A hemoglobin S gn heterozigta hordozsa szelekcis elnyt nyjt a
malria ellen. A vizsglatok alapjn a heterozigtk malrival s bizonyos parazitkkal
szemben vdettebbek.
Az ember genomjban egyre msra tallnak nyomokat, amelyek rgi fertzsekre

utalnak. Ezek kzl az egyik legismertebb a CCR5, s az AIDS vrusa a HIV-1. A HIV-1 f
receptora a makrofgokba s a T-sejtekbe val bejutshoz a CD4. Fertzshez azonban
szksg van egy koreceptorra is, ez a CCR5 kemokin receptor. Amikor a HIV-1 vrust
felfedeztk, s elkezdtk terjedst vizsglni, azt talltk, hogy fleg nemi ton terjed.
Amikor olyan csaldokat vizsgltak, ahol az egyik tag HIV-fertztt volt, azt vettk szre,
hogy vannak olyan eurpai eredet hzastrsak, akik nemi letet lnek, az egyikk HIV-
fertztt, de a msik mgsem nem kapja el a fertzst. Mikor ezek genomjt elkezdtk
vizsglni, azt talltk, hogy homozigtk a CCR5 funkcivesztett delcis, 32-es mut-
cijra. A gn hinynak klnsebb tnete nincsen, s eurpai populciban kb. min-
den 100. emberben nincs mkdkpes CCR5. Azaz a heterozigta-gyakorisg kb. 1/10.
Ez Magyarorszgon is gy van, itt az alllfrekvencia 11% (6). A mutci homozigta
hordozinak nincs CCR5 gnje, s a HIV-fertzssel szemben gyakorlatilag teljesen
vdettek. A mutcira heterozigtasg is elnyt jelent. Ugyan k megfertzdnek, de az

AIDS betegsg sokkal lassabban alakul ki bennk a vad alll homozigtkhoz kpest
(kezeletlenl 68 v vs. 24 v). A kutatsok alapjn a mutci tbb ezer ve keletkezett
(7000 v (290015 750)). Gyakorisga Eurpa szaki feln nagyobb s dl fel cskken,
teht valsznleg valamelyik szaki npben keletkezett, s onnan terjedt dl fel. Nem
eurpaiakban (afrikai, zsiai) a mutci nem fordul el, kivve, ha az seik kztt volt
eurpai. Feltehetleg az eurpai populci tesett HIV-1-hez hasonl fertzseken,
valsznleg tbbszr is, ami szintn a CCR5-t hasznlta a sejtekbe val bejutshoz. A
CCR532 szelekcis elnyt biztostott ebben az esetben is. Ezt a fertzst eddig mg nem
sikerlt egyrtelmen bizonytani. Elszr a pestisre gyanakodtak (baktrium), majd a
himlre, hiszen ez a HIV-hez hasonlan szintn vrus (7), de a bizonytkok nem voltak
meggyzek. 2013-ban egy, Nature-ben megjelent publikciban lertk, hogy a Staphy-
lococcus aureus leukotoxin ED citotoxikus hatshoz is szksges a CCR5 receptor,
a CCR5 KO egerek rezisztensek a fertzsre, gy ez nagy valsznsggel hozzjrulhatott
a CCR532 alll populcis feldsulshoz.
11.2.4. Pldk a genomot forml szelekcis hatsokra

Az elmlt nhny vben az jgenercis szekvenls fejldsvel s elterjedsvel egyre
tbb embert szekvenlnak meg klnbz populcikbl (1). gy lehetsg nylik olyan
populci-specifikus varicikat felfedezni, amelyek visszavezethetek valamilyen kr-
nyezeti hatsra, genomot forml termszetes szelekcira. Lssunk ezek kzl nhnyat.
Az egyes populcik kztt az egyik legszembetnbb klnbsg lehet a brszn. Az
ebben tapasztalhat klnbsgekrt felels legfbb krnyezeti faktor a napfny. Azok-
ban a populcikban, akiknek az sei sok napfnynek voltak kitve stt, mg azoknak,
akik kevsnek, vilgosabb brk van. Ennek kt f hajtereje van. A napfnyben lev
UV-sugrzs DNS-mutcikat okoz. Ez ellen a legjobb vdelem a melanocitk ltal ter-
melt melanin, amely krbeveszi a sejtmagot, s megvdi a kros sugrzstl. A msik
szelekcis tnyez a D-vitamin. A D3-vitamin a brben, napfny hatsra kpzdik. Mi-
nl sttebb valakinek a bre, annl tbb napfny kell, hogy elegend mennyisg D-
vitamin kpzdjn benne. Ennek a kt nagyon ers szelekcis tnyeznek a hatst tbb
mutciban is tetten rhetjk. Az SLC24A5, TYR, s SLC45A2 gnek termkei a melano-
citk anyagcserjben jtszanak szerepet (1, 9). Ezekben populci-, s brszn-
specifikus mutcikat talltak. Az SLC24A5 gnben az eurpaiak kzel 100%-ban a 111-
es pozciban treonin van, az afrikaiakban itt alanin. A 111-es treonin becslsek szerint
530012 000 vvel ezeltt alakult ki, vilgosabb brsznt okozva. Ez a mutci az eur-
paiak s az afrikaiak kztti melaninindex-klnbsg 2538%-rt felels. Az SLC45A2
gnben L373F mutciban az F (fenilalanin) szintn eurpai-specifikus. Pl. egy vizsglat-
ban Sri Lanka-iak s eurpaiak kztt 100%-osan klnbsget lehetett tenni ez alapjn a
mutci alapjn.
A napsugrzs ers szelekcis nyomsnak ma is tani lehetnk. Erre plda, hogy a
sok napfnyre szelektldott, Kanadban l afrikaiak 100%-a, az indiaiak 83%-a, kelet-
zsiaiak 85%-a D-vitamin-hinyban szenved.
A rendelkezsre ll tpllk szintn szelektl tnyez lehet. Erre az egyik plda az
AMY1 gn. Ez a kemnyt emsztsrt felels nylenzimet, az amilzt kdolja. A gn-
ben populcispecifikus CNV-t talltak. A mezgazdlkodssal foglalkoz npekben tbb
kpiban fordul el az AMY1 gn, mint a vadszattal foglalkozkban. A gnbl tbb k-
pival rendelkezk jobban emsztik a kemnytt.
Szelekcis tnyez lehet a magaslaton lev let is. Itt kevesebb az oxign, s a nem
erre szelektldott emberek evolcis htrnyba kerlhetnek. Erre plda, hogy azokban

a tibeti nkben, akiknek magasabb a vr oxigntartalma, 2x annyi gyermeke marad let-

ben 4000 m magasban. Ez egy j, l plda a termszetes szelekci mkdsre.
Felnttkori tejintoleranciban, ms nven laktzintoleranciban felnttkorban a
tejcukor emsztshez szksges gn (laktz) egyes emberekben kikapcsol. Ennek k-
vetkeztben a tej s tejcukrot tartalmaz tejtermkek hasgrcsket, hasmenst okoznak.
Ebben az esetben az a megolds, hogy kerlni kell ezeket az teleket. Magyarorszgon a
lakossg 14%-a tejcukor-rzkeny, de az egyes populcik nagyon klnbznek ebben
egymstl. Pl. egyes kzp-afrikai populcik 100%-a tejcukorrzkeny felnttkorban.
Az elmlt vek kutatsai alapjn kiderlt, hogy a laktzgn (a ritka enzimhinyos kr-
kpet leszmtva), mindenkiben aktv kora gyermekkorban, hiszen ez ltszksglet az
anyatejes tpllkozshoz. A laktzra ezutn seinkben nem volt szksg, ezrt az epige-
netikai szablyozssal (metilcival) felnttkorra kikapcsolt. Azaz, ez a gn eredeti, vad
vltozata. Ksbb, amikor egyes npcsoportok llattenysztssel kezdtek foglalkozni, evo-
lcis elnyt jelentett, ha valaki felnttkorban is meg tudta inni a tejet, hiszen hezsi id-
szakokban ez megmenthette az hhalltl. gy azok, akikben valamilyen mutci miatt
nem kapcsolt ki a gn felnttkorra, nagyobb esllyel ltk tl a tpllkhinyos peridu-
sokat, s tlszaporodtk azokat, akikben kikapcsolt. Ez a folyamat az elmlt kb. 1112 000
vben prhuzamosan zajlott tbb psztorkodssal foglalkoz populciban. Mivel a lak-
tzgn szablyozsa a gn eltt 13-14 ezer bzisprral trtnik, itt azonostottak olyan
mutcikat, ami oda vezetett, hogy a gn bekapcsolva marad felnttkorra is. Amikor k-
lnbz populcikat vizsgltak, azt vettk szre, hogy populcispecifikus mutcikrl
van sz, azaz az egyes populcik klnbznek abban, hogy milyen mutci miatt marad
a gn mkdkpes. Ezt a folyamatot, amikor klnbz populcikban klnbz fo-
lyamatok ugyanahhoz a fenotpushoz vezetnek, konvergens evolcinak hvjuk (8).
Az egyes populcikban sokszor olyan jellegek is megjelennek, amelyek csak mellk-
termkei a termszetes szelekci induklta mutcik elterjedsnek. Ez kt okra vezet-
het vissza. Az egyik, hogy sokszor a gnek pleiotrpok, azaz nem csak egy funkcit tl-
tenek be. Pl. az EDAR gn befolysolja a hajfollikulusok srsgt, az izzadsgmirigyek
kifejldst, s a fogak alakjt (1). A hidegebb klmra val adaptldsknt az EDAR
gnben val mutci befolysolja a testhmrsklet szablyozst, illetve a srbb haj
kialakulst. Mellktermkknt a fogak alakja is megvltozott, aminek pedig nincs kze a
populcis fitneszhez. A msik lehetsges ok a nagyobb kiterjeds haplotpusok jelen-
lte. Ha a szelekci induklta mutci LD miatt magval visz olyan gneket is, amelyek-
nek nincs kze az adott jelleghez, de esetleg fenotpust befolysol hatsa van, ez utbbi
is elterjedhet.
Fleg baktriumoknl figyelhet meg, hogy horizontlis gntranszferrel a tllsk-
hz elnys mutcikat tudnak felvenni, pl. antibiotikum-rezisztencit. Azonban megle-
p mdon az elmlt vekben embernl is talltak erre bizonytkot. A nemrg felfede-
zett homo populci a Denisovan (gyenyiszovai) genomja bizonytottan 27%-ban meg-
tallhat egyes zsiai populcikban (10). Itt arra talltak bizonytkokat, hogy a homo
sapiens a HLA allljainak diverzitsnak nvelsrt HLA-alllokat vett t a gyenyiszovai
emberektl, ami feltehetleg elnys volt a populci stabilitshoz. Minl diverzebb
egy populcinak a HLA-ja, annl tbb krokoz ellen tud sikerrel tllni.

1. Mivel foglalkozik a populcigenetika?
2. Mi az a prospektv s a retrospektv mintagyjts?

3. Mivel foglalkozik a WTCCC?

4. Mondjon nagy prospektv vizsglatokat!
5. Melyik biobank segtsgvel fedeztk fel az FTO gn s az obezits kztti kapcso-
latot?
6. Mi az elnye s a htrnya, ha a beteg populci gyjtsnl szigorbb, vagy lazbb
feltteleket hasznlunk?
7. Mi az az endofenotpus?
8. Mi az a HardyWeinbergeloszls?
9. Mi lehet az oka a HardyWeinberg-egyenslytl val eltrsnek?
10. Mi az a haplotpus?
11. Mi az a linkage disequlibrium?
12. Mivel foglalkozik a HapMap project?
13. Mit hasznlunk az LD mrsre, milyen rtkei lehetnek s azok mit jelentenek?
14. Genetikai vizsglatokban mik kztt lehet kapcsoltsg?
15. Mit jelent a founder populci s mi az elnye kapcsoltsgi vizsglatoknl?
16. Minek a mrtkegysge s mit jelent a cM?
17. Mit jelenthet a jellt gn polimorfizmusnak vizsglatakor az asszocici?
18. Mik lehetnek a pozitv asszocici okai SNP-vizsglatoknl?
19. Mi az a population stratification?
20. Mi az a population admixture?
21. Milyen mdszert lehet hasznlni, hogy asszocicis vizsglatoknl a kontrollcsoport
sszettele ne befolysolja nagyon az asszocicis vizsglat eredmnyt?
22. Kockzatszmolsnl milyen rtkeket hasznlhatunk?
23. Mi az az evolcigenetika?
24. Milyen genomot forml szelekcis mechanizmusokat ismer?
25. Mirt gyakori nhny slyos betegsget okoz mutci?
26. Milyen bizonytkok vannak r, hogy a fertzsek befolysoltk az emberi genom
kialakulst?
27. Hogyan vizsgltk a vrusok hatst a klnbz populcik genomjra?
28. Mi az a genetikai sodrds?
29. Mirt lehet gyakori a F508-as mutci?
30. Mirt gyakori Afrikban a sarlssejtes vrszegnysg?
31. Milyen mutci nyjt vdelmet az AIDS ellen?
32. Mondjon genetikai pldt a termszetes szelekcira!
33. Mi a kvetkezmnye annak, hogy egyes sznes brek nem ott lnek, ahol az seik-
nek kialakult a brszne?
34. A melanocita differencildsban szerepet jtsz SLC24A5 gn Ala111Thr mutcija
milyen szelekcis tnyezre alakult ki?
35. Melyik gn kpiaszma klnbzik a mezgazdasggal foglalkoz npek s a vad-
szattal foglalkozk kztt?
36. Mit tud a felnttkori tejintolerancia genetikai htterrl?
37. Mi az a konvergens evolci?
38. Mi lehet a magyarzata, hogy a szelekcis nyoms hatsra sokszor olyan tulajdon-
sgok is megjelennek, amelyek nem fggnek ssze a szelektl krnyezeti hatssal?
39. Mi az hogy horizontlis gntranszfer?

12. A genom s a krnyezet
klcsnhatsa
Az elz fejezetben nhny pldt lthattunk arra, hogy a krnyezeti tnyezk hogyan
alaktottk a humn genomot. Ebben a fejezetben a gn-krnyezet klcsnhatst abbl
a szempontbl mutatjuk be, hogy az egyes krnyezeti faktorok hatst az egynre
hogyan befolysolhatja az egyn egy-egy genetikai varicija.
12.1. Mutcik penetrancija

Abbl a szempontbl, hogy egy genetikai varici vagy mutci milyen mrtkben mani-
fesztldik, azaz nyilvnul meg fenotpusosan, kt kategrit lehet megklnbztetni:
Nagy penetrancij mutci: a mutci jelentsen befolysolja a gn, fehrje

vagy a genom valamilyen ms, funkcionlis egysgnek mkdst. Hatsa nagy
valsznsggel fenotpusosan is megjelenik. Ilyenek pl. az rkld betegsget
okoz mutcik.
Kis penetrancij mutci: A mutci ltalban nem okoz jelents vltozst a
gn vagy a fehrje mkdsben, vagy az rintett gn nem kdol ltfontossg
fehrjt, esetleg nem is fehrjekdol rgiban van. A mutci kzvetlenl nem
okoz betegsget, vagy ms markns fenotpust, de ms faktorokkal klcsnhats-
ban (krnyezeti, vagy genetikai) megnyilvnulhat, illetve befolysolhatja azok
hatst. Pl.: betegsgre hajlamost polimorfizmusok.
Termszetesen az tmenet a ktfle mutci kztt folytonos. Az, hogy ki hogyan fog
egy krnyezeti hatsra reaglni, nagyban fgg az illet genomikai httertl. A 12.1.
brn a fny-, illetve sugrzsrzkenysg alapjn lthat a populci eloszlsa. A 12.1.
brn lthat eloszls a legtbb gn-krnyezet klcsnhatsban felrajzolhat.
12.1. bra. A populci eloszlsa fny-, illetve sugrzsrzkenysg alapjn

12. A genom s a krnyezet klcsnhatsa 161
Az x tengely bal oldaln az emberek vannak brzolva, akik klnsen rzkenyek

fnyre, vagy ms sugrzsra. Ezekben olyan nagy penetrancij mutcik vannak, ame-
lyek slyos fny-, illetve sugrzsrzkenysgbl add betegsget okoznak. Ilyen pl. az
AT-vel jellt ataxia-telangiectasia, melyet az ATM gnben trtn mutci okoz. Ez a gn
egy kinzt kdol, s a p53 aktivitsban nlklzhetetlen szerepet tlt be. Hinyban a
sejtosztdskor, vagy sugrzs okozta DNS-krosodskor keletkez hibkat nem ismeri
fel a szervezet, azokat nem javtja ki, illetve a sejt nem pusztul el, ha a hibt nem lehet ki-
javtani. A betegek extrm rzkenyek lesznek ionizl sugrzsra. Kiemelkeden fny-
rzkenyek, a klnbz mutcik ltal okozott porfriban szenvedk. Ez a betegsg a
porfirinanyagcsere zavara, azaz a hem bioszintzisben rszt vev valamelyik enzim hi-
bja miatt a porfirintvonal nem mkdik megfelelen, a szervezetben felhalmozd
porfirin (a hem elanyaga), fnyrzkenysget s a fnynek kitett terleten brelvlto-
zsokat okoz. Tbbfle mutci klnbz gnekben klnbz szint fnyrzkeny-
sget okozhat az emberekben.
A nagy haranggrbe a kis penetrancij mutcikkal rendelkez tlagpopulci el-
oszlst mutatja fnyrzkenysg szempontjbl. A haranggrbe bal oldaln tallhatak
a fehr br, vrs haj emberek, akik az tlagosnl rzkenyebbek a napsugrzsra, s
ha tl sokat napoznak, knnyen leghetnek, st pl. melanoma is az tlagosnl knnyeb-
ben alakulhat ki nluk. A haranggrbe jobb oldaln azok vannak, akik nagyon ellenllk
a fnnyel s ms sugrzsokkal szemben. Ilyenek ltalban a sttbr emberek, pl. az
afrikaiak.
12.2. Nagy penetrancij mutcik s a krnyezet

klcsnhatsa
Szmos pldt lehet sorolni arra, hogy egy mutci akkor nyilvnul meg, ha a hordozt
valamilyen krnyezeti hats ri. Itt most csak nhny pldt sorolunk fel. Az elzekben
emltettk az ataxia-telangiectasit, melyet az ATM gnben trtn mutci okoz, s
ionizl sugrzsra tesz rzkenny, illetve a porfrikat, amely a fnyre. Szintn a nap-
fnyre, azaz az UV-sugrzsra rzkenyek a xeroderma pigmentosum-ban szenvedk.
Ezt tbbfle DNS repair mutci okozza. A betegekben az UV-sugrzs ltal ellltott
pirimidin dimereket az epidermal sejtek DNS-javt enzimrendszere nem tudja korrigl-
ni, ami mutcikhoz, rkhoz vezet.
Az elzeknl jval gyakoribb betegsg a fenilketonria (PKU), azaz fenilalanin-
hidroxilz hiny. Ez egy autoszomlis recesszv betegsg. Magyarorszgon a hordozk
arnya 1/50. Minden 10 000 szletsre jut egy PKU-s csecsem. A fenilalanin nev
aminosa- lebonts elmaradsa visszafordthatatlan idegrendszeri krosodsokhoz vezet.
leten t tart szigor, fehrjeszegny ditval kezelhet, azaz a gn hatsa csak akkor
nyilvnul meg, ha az illet fenilalanint eszik.
Szintn gyakori, s szintn befolysolhat ditval, illetve gygyszerszedssel (pl.
statinokkal), a familiris hiperkoleszterinmia, amit az LDLR mutcija okoz (ld. 5.
fejezet). Ez egy kodominns rklds betegsg. A ditval, gygyszerekkel val befo-
lysolhatsg kizrlag a gyakori (1/500) heterozigtkra igaz. A nagyon ritka homozi-
gtasgban (1/1 milli) a betegsg ilyen mdon nem tarthat kordban.

12.3. Pldk kis penetrancij mutcik s a

krnyezet egymsra hatsra
Az albbiakban nhny gyakori, s ismert pldt ismertetnk a polimorfizmusok s a
krnyezet egymsra hatsra. Ezek vizsglatt tbb genetikai szolgltat is knlja.
-1 antitripszin-hiny (AR), melyet a SERPINA1 (rgebben A1AT) gn mutci-

ja okoz (14q32.1). A gn egy protezinhibtort kdol, a heterozigtk gyakoris-
ga: 4,9%. Leggyakoribb oka eurpaiakban a Z-mutci (Glu342Lys, rs28929474).
A hordozkban a dohnyzs vagy szennyezett munkakri leveg tdemphyse-
mt (tdtgulatot), asztmt, vagy COPD-t okozhat.
V-s faktor mutci, ms nven Leiden-mutci az F5 gnben: R506Q, (AD). A
vralvadsi kaszkd V (ts) faktorban a mutci APC- (aktivlt protein C)
rezisztencit okoz. Az APC szerepe a vralvads gtlsa azltal, hogy az V faktort
inaktivlja. A mutcival rendelkezkben a vralvadsi folyamat hosszabb ideig
tart, gy nagyobb vralvadkok kpzdnek. Magyarorszgon a heterozigtk gya-
korisga 6,5%, homozigtk 3/665. Mlyvns trombzisra hajlamost (td-
emblia). A hordozk ltalban tnetmentesek, de fogamzsgtl tabletta, mtti
beavatkozsok, tarts mozgshiny (pl. replt), terhessg hatsra kialakulhat
a mlyvns trombzis.
Prothrombin mutci: 20210G/A az F2, gnben (11p11-q12), gyakorisga 1
3%. Az elzvel egy anyagcsere-tvonalon van. A gn-krnyezet klcsnhats ha-
sonl, mint a Leiden-mutcinl. Gn-gn klcsnhats is megfigyelhet: ha vala-
kiben a Leidennel egytt fordul el, 2,6-szor nagyobb a valsznsge, hogy trom-
bzisa lesz, mintha csak Leiden-mutcija lenne.
rkld hemochromatosis. Vastrolsi betegsg. Fbb tnetei: tl sok vas,
amely klnbz szervekben (pl. mjban) lerakdik, mjcirrzis, T2DM, brelsz-
nezds, fradkonysg stb. A HFE gn (6p21.3) mutcija okozza. A C282Y mu-
tcira homozigta a betegek 80100%-a. A H63D mutci a C282Y-ra hetero-
zigtkban szintn hajlamost. A C282Y homozigta frekvencia kiemelkeden
magas (1/1001/300) a kelta eredet populcikban, ami sokkal magasabb, mint
a betegek szma, ami azt mutatja, hogy a mutci nem elgsges felttele a beteg-
sg kialakulsnak. Magyarorszgon a heterozigtk arnya 3,8%, homozigtk
1/700. Hajlamost mg idskorban szvbetegsgre s Alzheimer-krra is. A mut-
ci feltehetleg vd a hinyos tpllkozs miatti vashiny ellen, ezrt olyan gya-
kori. Ahhoz, hogy a mutci manifesztldjon, krnyezeti faktorokra is szksg
van. Nveli a betegsg kialakulsnak valsznsgt az alkohol (krostja a
mjat), a C-vitamin (nveli a vas felszvdst), vrs hsok (magas vastartalom).
Cskkenti, ha a vas-felszvdst gtl lelmiszereket fogyasztunk: magas tannin-
tartalm tea, kalcium, brokkoli stb. [11].
12.4. Dohnyzs s a genom klcsnhatsa

A dohnyzs az egyik legjobban mrhet, ers hats krnyezeti faktor, amellyel kap-
csolatban szmos eredmny ll rendelkezsre genetikai s genomikai vonatkozsban is.
A dohnyzs s a genom klcsnhatsa kt aspektusbl vizsglhat. Egyrszt a dohny-
zs, ha elsre meglepnek is tnik, szintn egy multifaktorilis betegsgnek tekint-

het, hasonlan az alkoholizmushoz, vagy a drogfggshez. Msrszt ismert, hogy a

dohnyzs szmos, slyos betegsgre nveli meg a hajlamot: asztma, COPD, tdrk,
T2DM, CAD, MI, Alzheimer-kr stb. Ezek a betegsgek nem minden dohnyosban alakul-
nak ki, azaz feltehetleg az egyn genomikai httere befolysolja, hogy kiben milyen
betegsg alakul ki a dohnyfst hatsra.
12.4.1. Dohnyzsra val hajlam genomikai httere

A dohnyzs rkld hnyada magasabb, mint szmos ms polignes betegsg: 60%.
A dohnyosoknl megfigyelhet, hogy stresszes szituciban hajlamosak rgyjtani. Egy
vizsglat a stressz induklta cigaretta utni vgyds s a dopaminrendszer polimorfiz-
musai kztt tallt sszefggst [12]. A vizsglatba dohnyosokat hvtak be, s a kvet-
kez protokollt vgeztettk el velk:
1. Egy cigarettt elszvni.

2. Stressz-vgyds-skln bejellni, hogy mennyire vgydik egy cigaretta utn.
3. Felolvastak egy semleges dolgot (gcsere) s el kellett kpzelni.
4. Stressz-vgyds-sklt bejellni.
5. Termszetfilm, 5
6. Felolvastak egy stresszes dolgot (fogorvos), amit el is kellett kpzelni.
7. Stressz-vgyds-sklt bejellni
12.2. bra. Y-tengely: A cigaretta utni vgyds vltozsa egy stresszes szituci utn.
Az egyes oszlopokban a DRD2 A1 s az SLC6A3 9R polimorfizmusokat klnbz
mrtkben hordoz populcik. Azok, akik mindkt varinst hordoztk (utols oszlop),
12-szeres vgydst mutattak azokhoz kpest, akik egyik varinst sem hordoztk
(els oszlop) [12].
Ezutn a rsztvevkn 2 olyan gn polimorfizmust vizsgltk, amelyeket mr korb-

ban sszefggsbe hoztak dohnyzssal. Ezek a D2 dopaminreceptor gn (DRD2,11q23),
A1 alll: cskkent receptorsrsg, s agy dopaminerg funkci, populcis gyakorisg:
36%; s SLC6A3, 5p15.3 a dopamin transzporter gnje. Ebben egy 9 nukleotid ismt-

lds (VNTR= variable number of tandem repeats) nveli a gn transzkripcijt, amely

miatt n a dopamin eltvoltsa a szinapszisbl. Populcis gyakorisga 17%. Mindkt
mutci a dopamin anyagcsere-tvonal gyengbb mkdst eredmnyezi. Az eredm-
nyeket a 12.2. bra mutatja. Mindkt, azonos anyagcsere-tvonalon tallhat gn poli-
morfizmusa nvelte a stressz induklta cigaretta utni vgydst, de legersebben
azokban, akik mindkt polimorfizmust hordoztk. Itt 12-szeres klnbsget mrtek a nem-
hordozkhoz kpest. Ez azt mutatja, hogy a dopamin anyagcsere-tvonal alulmkdse
nveli az eslyt annak, hogy valaki dohnyozzon. Ez az anyagcsere-tvonal szerepet jt-
szik ms fggsgbetegsgekben is (alkoholizmus, drogfggsg, jtkszenvedly stb.).
Egy msik fontos anyagcsere-tvonal, amelyik szerepet jtszik a dohnyzsra val
rszoksban, a nikotin anyagcsere-tvonala. A CYP2A6 (19q13.2) gn termke a
nikotin lebontsrt felels enzim. Hinya (populcis gyakorisga 1017,6%) cskkent
nikotinlebontst okoz, s akiknl hinyzik ez az enzim, kisebb valsznsggel szok-
nak r a dohnyzsra, illetve ha dohnyoznak, kevesebb cigarettt szvnak, kisebb
valsznsggel lesz rkjuk, vagy tdtgulatuk. Szervezetkben felhalmozdik a ni-
kotin, gy kevsb fognak vgydni r, gy a dohnyzs f toxikus hatsrt felels fst-
bl is kevesebb jut a szervezetkbe.
Dohnyzs genetikai htterre GWAS-t is vgeztek. 2008-ban 3 GWAS is azonostotta
az egyik nikotin tpus acetilkolin receptorban tallhat SNP-t (rs1051730), amely
asszocilt dohnyzssal s tdrkkal is. Vita volt, hogy melyik a kett kzl az ok, s
melyik a kvetkezmny. Vgl asszocicis vizsglatok igazoltk, hogy a genomrgi,
ahol tbb nikotinreceptor gn is tallhat (CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4, 15q24; CHRNA
= neuronal acetylcholine receptor subunit alpha), egyrtelmen az ers dohnyzssal
asszocil, s ezen keresztl asszocil a tdrkkal [14]. Ezt gy igazoltk, hogy amikor
az egyik vizsglt populcibl kivettk az elemzsbl a tdrkosokat, akkor az asszo-
cici megmaradt. A nikotinreceptorok jelentsgt a dohnyzsban mutatja, hogy egy
msik nikotinreceptor gnklasztert is azonostottak a 8p11 rgiban. A dohnyzsban,
az elszvott cigaretta mennyisgvel asszociltak a CHRNA6CHRNB3 nikotinreceptor
gnek ltal reprezentlt genomrgiban tallhat varicik/markerek.
Egy magyar vizsglat az MHC III (6p21.3) egyik haplotpusa, s a dohnyzsra val
rszoks kztt tallt kapcsolatot [15]. A 8.1-es si haplotpust hordoz nk 13x-os
valsznsggel lesznek dohnyosok, mint a nem hordozk. Ezt a haplotpust a kvetke-
z alllokkal lehet jellemezni: C4A*Q0 (a komplement C4A gn nulla vltozata), C4*B1
(a C4B gn vad vltozata), TNF-308A a proinflammatrikus citokin TNF gn promter
varinsa, amely emelkedett gnexpresszival asszocil. A hipotzis szerint az asszoci-
cirt valjban nem az MHC III gnek a felelsek, hanem a kzvetlenl mellettk tall-
hat s velk LD-ben lev szagreceptorok gnjei [15]. Elkpzelhet, br nem bizonytott,
hogy az LD-ben lev szagreceptor varicival rendelkez hordoz nk a fst szagt nem
tartjk tasztnak, gy knnyebben rszoknak a dohnyzsra. Ez prhuzamba llthat a
nk, illetve pl. egereknl a nstnyek prvlasztsi preferencijval. Megfigyeltk, hogy
embereknl a nk a frfiak testszaga, egereknl a nstnyek a hm egerek vizeletszaga
alapjn azt a frfit, illetve hmet preferljk prvlaszts szempontjbl, akiknek/ ame-
lyeknek az MHC-rgija klnbzik a ntl/nstnytl. gy az utdok heterozigtk
lesznek az MHC-rgira, azaz nagyobb lesz az MHC gnek variabilitsa, ami diverzebb
immunvlaszt s jobb tllsi eslyt eredmnyez.

12.4.2. Dohnyzs s gnek klcsnhatsa betegsghajlamokban

Az elzekben az -1 antitripszin hinynl mr emltettk, hogy a dohnyosokban
tdtgulst s asztmt vlthat ki.
A GSTM1 (glutation S transzferz M1, 1p13.3) gn termke a reaktv oxign eltvol-
tsban jtszik szerepet. Gyakori a nulla mutcijnak gyakorisga: 39%. A gn hinya
nveli dohnyosokban, az azbesztnek s az zonnak kitett emberekben az asztma s a
tdrk kialakulst. C- s E-vitamin-vdelmet jelenthet.
Rheumatoid arthritises (RA) betegek 80-90%-a rendelkezik bizonyos HLA-DRB1
szubtpusokkal: DRB1*0401, *0404, *0405, *0408, *0101, *0102. Ezeket kzs epitpok-
nak (angolul shared epitope: SE) nevezzk. Hordozikban nvelik a betegsg kockzatt,
de a betegekben prognosztikai jelentsgk is van. A betegsg kialakulsra a dohny-
zs az egyik legfontosabb krnyezeti tnyez. Az elmlt vek egyik felfedezse volt, hogy
anti-CCP (anti-cyclic citrullinated peptide) autoantitestek jelennek meg RA-ban. Mikor
vizsgltk ennek mechanizmust, azt talltk, hogy a HLA-DRB1 SE hordoz emberek-
ben a dohnyzs anti-CCP megjelenshez vezet. Mindez a tdben kezddik s vek
mlva alakul ki RA. Ez gy trtnik, hogy a dohnyzs aktivizlja a peptidylarginine
deiminzt, amitl a fehrjk citrulinldsa megn. A dohnyfst helyi adjuvnsknt a
tdben elsegti az anti-CCP kialakulst. A HLA-DRB1 SE-k klnsen jl ktik s pre-
zentljk a citrulinlt proteineket. Ksbb (hnapok, vek mlva), egy amgy ml z-
leti gyullads hatsra citrulinld fehrjk jelenhetnek meg az zletben. Akikben
magas az anti-CCP-szint, ez krnikus RA-v alakul (12.3. bra). Ha egy dohnyos egy
HLA-SE alllt hordoz, a relatv rizik: 6,5, 2 alll hordozsa esetn a RR = 21 [16].
Fontos gn-gn-krnyezet hrmas klcsnhats figyelhet meg, amikor a GSTM1 nul-
la mutcira homozigtasg a RA-ra hajlamost HLA-SE alllre homozigtkban jelenik
meg [17]. Ez dohnyosokban 58-szoros kockzatot jelent RA kialakulsra (12.4. bra).
A dohnyosok vrhat lettartama alacsonyabb a nemdohnyzknl. A korbban
mr emltett komplement C4B gn nulla varinsa, a dohnyzs s a vrhat lettartam
kztt magyar kutatk szoros sszefggst talltak. A C4B*Q0 alllban a C4B izoforma
hinyzik. Ez egy gyakori mutci, a 45 v alatti magyar populciban 16%-ban fordul
el. Viszont a 7079 v kztti populciban a mutci gyakorisga mr csak 6%. Ugyan-
ezt a gyakorisgcskkenst tapasztaltk izlandiakban is, ahol a C4B*Q0 gyakorisga
15,6% fiatalokban, s 2,6% idsekben. Ez nyilvnvalan azt jelenti, hogy a C4B*Q0 hor-
dozk valami miatt korbban halnak meg, mint az tlagpopulci. Az alllhoz kapcso-
ld betegsgeket vizsglva megllaptottk, hogy a C4B*Q0 hordoz dohnyosoknak
nagyobb valsznsggel lesz infarktusuk s stroke-juk ks kzpkorukban, amitl na-
gyobb valsznsggel nem rik meg az regkort [18, 19].
12.3. bra. Rheumatoid arthritis kialakulsnak egy lehetsges patomechanizmusa

HLA-DR SE hordoz dohnyosokban:

A dohnyzs aktivizlja a peptidylarginine deaminzt: fehrjk citrulinldsa

Dohnyzs helyi adjuvnsknt a tdben elsegti az anti-CCP kialakulst. A HLA-
DRB1 SE-k klnsen jl ktik s prezentljk a citrulinlt proteineket (elsdleges
esemnyek). RF = reumafaktor.
Ksbb (hnapok, vek mlva), amgy ml zleti gyullads esetn, citrulinld
fehrjk keletkeznek az zletekben, gy az anti-CCP-immunits az zletekbe
koncentrldik (msodlagos esemnyek).
Akikben magas az anti-CCP-szint, ez krnikus RA-v alakul [16].
Dohnyosok Nem-dohnyosok
12.4. bra. RA kialakulsnak kockzata (fggleges tengely) HLA-DR SE- s GSTM1-

mutcik hordozsa s a dohnyzs fggvnyben. A bal oldali bra a dohnyosokat, a
jobb oldali a nem dohnyzkat mutatja [17]
A CYP1A1 szervezetnk f mregtelentje, a citokrm P450 gncsaldba tartozik

(15q22-q24), s a dohnyzs toxinjait is fleg ez az enzim bontja le. A gyermekkorban a
leggyakoribb rkos megbetegeds az akut limfoid leukmia (ALL). A passzv dohny-
zs kztudottan nveli a rkos megbetegedsek gyakorisgt. Az egyik vizsglatban
megllaptottk, hogy azokban a csaldokban, ahol az apa otthon dohnyzik, 1,8-szoros-
ra n a valsznsge, hogy a gyermekben ALL fejldjn ki a nemdohnyos csaldokhoz
kpest. A CYP1A1 varicii (SNP-k s haplotpusok) nmagukban nem befolysoltk az
ALL-kockzatot. Azonban azokban a gyermekekben, akiknek az apja otthon dohnyzik
s hordozzk a CYP1A1 bizonyos haplotpusait, 2,8-szoros volt a valsznsge az ALL
kialakulsnak. Ez a szm mg magasabb ers apai dohnyzs esetn. Ha az apa otthon
>10 karton/vet szv, OR = 4,9 [20].
12.4.3. Dohnyzs-gn klcsnhats multifaktorilis betegsgekben

A dohnyzs szmos betegsgnl kockzatnvel tnyez. Nzznk nhny pldt, hogy
milyen genomikai httr erstheti ezekben a betegsgekben a dohnyzs kros hatst.
A dohnyfst komoly kockzatot jelent asztma kialakulsra. Az egyik teljes genom-
szrsben azt vizsgltk, hogy melyik genomrgi nveli az asztma kockzatt olyan
gyermekekben, akiknek a szlei dohnyoznak. Ezt a vizsglatot a Collaborative Study for
the Genetics of Asthma (CSGA) hajtotta vgre [21]. A vizsglatba eurpai szrmazs
(fehr) USA-lakosokat vontak be. sszesen 144 olyan csaldot tanulmnyoztak, amely-
ben legalbb egy asztms testvrpr volt. Tbb csald volt 3 genercis. Azt a krdst
tettk fel, hogy dohnyzott-e valaki a csaldban, amikor a beteg kisgyermek volt? sszesen

323 mikroszatellita markert vizsgltak autoszmkon. Az eredmnyek alapjn hrom

kromoszmargi, az 1, 5 s 17 kromoszmkon, asszocilt asztmval passzv dohnyo-
sokban. A legmagasabb LOD-szmot az 5q karon a D5S1505 s D5S816 markerek kztt
kaptk. Ebben a rgiban tbb asztma jellt-gn is van. Itt tallhatak pl., az ADRB2, az
IL4 s az IL13 gnek. Ezek kzl is a leginkbb valsznsthet gn az ADRB2, melynek
termke a 2 adrenerg receptor, hiszen ez a tdben expresszldik, a -agonistk
tmadspontja s a dohnyfst egyes alkotelemei ktdnek hozz. A receptornak van
egy gyakori polimorfizmusa, az Arg16Gly, mely befolysolja az expresszld receptor-
szmot, illetve ismert farmakogenomikai hatsa is van. Amikor azt nztk, hogy a do-
hnyzs hatst befolysolja-e ez az SNP, azt talltk, hogy az arginin-16 homozigta do-
hnyzknak kzel 8-szoros az eslyk arra, hogy asztmsak legyenek, sszehasonltva a
nemdohnyz glicin-16 homozigtkkal. A magyarzat szerint a Gly16 homozigtknak
kevesebb a 2 adrenerg receptoruk, azaz a dohnyfst kevsb hat rjuk (de kevsb
reaglnak a 2 agonista kezelsre is). A jobban reagl Arg16 receptor szma, valszn-
leg a fst hatsra, erteljesen leregulldik, ami nveli az asztma tneteinek kialakul-
snak eslyt [22].
A dohnyzs tbbek kztt atherosclerosisra s T2DM-re is hajlamost. Az elzek-
ben emltett CYP1A1 gnnek van egy MspI polimorfizmusa (T6235C), amelyben a C alll
a gn jobb induklhatsgval asszocil. A C alll-hordoz (10% gyakorisg) enyhe do-
hnyosoknak magasabb a kockzata atherosclerosisra, T2DM-re, s a komplikcik
arnya is magasabb. Ers dohnyosokban tl ers a negatv krnyezeti hats (tl sok
toxin jut a szervezetbe), elnyomja a gnek gyengbb hatst, azaz ez mr gyakorlatilag
mindenkinek rtalmas, gy itt nem talltak a C alllra ilyen sszefggst [23].
A tbb betegsgben is szerepet jtsz (atherosclerosis, Alzheimer-kr) APOE gn h-
rom alllja (E2, E3, E4) a reduklkpessgkben is klnbznek egymstl (12.5. bra).
A legkisebb redukl hatssal rendelkez APOE4 kevsb tudja cskkenteni a dohny-
zssal kapcsolt nagyobb oxidatv stresszt. Egy vizsglatban a dohnyos, APOE4-hordo-
zkban mrtk a legmagasabb oxLDL-szintet, s a legnagyobb CAD-kockzatot.
12.5. bra. Az APOE gn 3 legfontosabb polimorfizmusa, s a polimorfizmusokat

megklnbztet aminosavak. Az aminosavak befolysoljk az apoE receptorhoz val
ktdst, s a redukl kpessgt.
Az let kzps szakaszban a fizikai inaktivits, a teltett zsrok fogyasztsa, a do-

hnyzs s az ers alkoholfogyaszts emeli az idskori demencik, gy az Alzheimer-kr

kockzatt is. Az APOE4 ezeket a hatsokat felersti, azaz ez az alll sebezhetbb teszi
az embereket a krnyezeti tnyezkkel szemben [25].
Erre plda a 11. fejezetben lert vizsglat, amelyben az let kzps idszakban a
dohnyzs 4,93-as OR-rel asszocilt Alzheimer-krral, amelyet mdostott az apoE4 hor-
dozi sttusz. Az apoE4 hordoz dohnyosokban az OR = 6,56 volt, s az sszefggs
csak ebben a csoportban maradt szignifikns [26].
Az APOE4 alll gyakorisgt is magyarzzk szelekcis elnnyel. A magasabb LDL-C-
szinttel asszocil E4 nagyobb affinitssal ktdik az LDL-receptorhoz. Ez a koleszterin
jobb felszvdst segti el. A gyjtget letmdot folytat, fleg nvnyi eredet tp-
llkot fogyaszt, kevs vagy alacsony koleszterintartalm lelemhez jut populcik-
ban ez egy szelekcis elnyt jelenthetett. Ez a gyakorlatban is bizonytott, hiszen ezek-
ben a populcikban az E4 alll gyakoribb.
Az APOE alllok befolysoljk a vrhat lettartamot is. A legmagasabb vrhat let-
tartammal az APOE2 alll-hordozk, a legalacsonyabbal az APOE4 hordozk rendelkez-
nek. Az elzek alapjn ez taln arra vezethet vissza, hogy az APOE4 rzkenyebb tesz
a kros krnyezeti tnyezkkel szemben. Ezt figyelembe vve az APOE4-hordozknak
fokozottan gyelni kellene az letmdjukra. Ezzel kapcsolatban rdekes megfigyelst
tettek. Mivel ezek az alllok leginkbb idskorban hatnak, azt gondolnnk, hogy nincse-
nek szelekcis nyoms alatt. Az egyik vizsglatban ennek az ellenkezjt figyeltk meg. A
mai, modern vilgban, amikor egyre idsebb embereknek is szletik gyermekk, azt le-
het megfigyelni, hogy az E2 s E3 alllok gyakorisga enyhe, de konzekvens emelkedst
mutat az E4 alll rovsra. Ez az emelkeds az E2 alll esetben mg erteljesebb [27].
A CAD-kockzatot jelent magas koleszterinszintet sokszor lehet cskkenteni megfe-
lel ditval. Azonban ez nem mindenkinl mkdik. Egy vizsglatban ennek kerestk a
genetikai httert. nkntes frfiakat etettek koleszterinben gazdag ditval. 9%-uk
egyltaln nem reaglt (hyporesponder), 9%-uknak az tlagosnl sokkal jobban meg-
emelkedett a szrumkoleszterin-szintje (hyperresponder). Ez egy reproduklhat jel-
lemznek bizonyult, s a koleszterincskkent ditra is ugyangy reagltak. A leger-
sebb hatsa az APOE-varinsoknak volt erre a jellemzre. Az apoE2-hordozk voltak a
hyporesponderek. Mg a koleszterinszint-cskkent ditra az apoE 3/4 genotpussal
rendelkezk reagltak a legjobban (23% cskkens). Ez utbbi eredmny azt is mutatja,
hogy egy genotpusnak ugyanannl az egynnl a krnyezeti hatstl fggen lehet
negatv, s lehet pozitv hatsa is.
Mind az atherosclerosis, mind az asztma kialakulsban s tneteiben komoly szere-
pet jtszanak a leukotrinek. Ezek lipid tpus gyulladsos meditorok, melyek szintj-
nek cskkentse mindkt betegsg tneteit mrskli. Az antileukotrinek az egyik leg-
gyakrabban hasznlt antiasztmatikus gygyszercsaldba tartoznak.
Az 5-lipoxigenz (ALOX5, 10q11.2) a leukotrin szintzis egyik kulcsenzimje. Szubsztrt-
jai az llati zsrokban megtallhat arachidonsav s a linolnsav. A gnnek van egy gya-
kori polimorfizmusa, a promter rgiban tallhat ismtld szakaszon. Ez egy tan-
dem, ismtld szekvencia, amelyben egy 5GGGCGG3 szakasz ismtldik, s amely egy
Sp1- (transzkripcis faktor) kt motvum is. A vad tpusban ebbl 5 van, a varinsban 3
(12 bp delci). A Los Angeles-i populciban a homozigta hordozk arnya 6% volt
(28/470), teht gyakorinak tekinthet a varins homozigtasg. Egy vizsglatban az
arachidonsav s linolsav fogyasztsa megnvelte a karotisz intima mdia vastags-
got az ALOX5 promter varins alll (3 ismtlds) homozigtkban, a vad alll hordo-
ziban nem [28]. Tbbszrsen teltetlen omega3 zsrsavakban gazdag tpllkozs
(pl. halolaj fogyasztsa) a varins homozigtkban megakadlyozta a karotisz inti-
ma mdia vastagsgnak nvekedst. Azaz, a halolaj fogyasztsa csak a homozigta

hordozkban cskkenti a karotiszszklet kialakulsnak eslyt. Feltehetleg a halolaj

fogyasztsa eltolja a leukotrin tvonalat a kevsb aktv leukotrin B5 szintzis fel, s
gyulladsellenes meditorok szintzist is induklja.
A CD14 gn 159C/T promter polimorfizmusa krnyezeti tnyezktl fggen haj-
lamosthat vagy vdhet az allergis betegsgekkel szemben. A CD14 egy j plda arra,
hogy az immunrendszer specilis gneket fejlesztett ki a fertzsek elleni vdekezsre.
A CD14 a Gram-negatv baktriumok felsznn tallhat LPS-t kti, s Th1 tpus im-
munvlaszt indukl a Toll like receptor 4 (TLR4) segtsgvel. A CD14/-159C/T prom-
ter polimorfizmusban a ritkbb T alll nveli a transzkripcit, emeli a szolubilis CD14-
szintet s cskkenti az IgE-szintet. Egy francia vizsglatban azt tanulmnyoztk, hogy a
klnbz krnyezet hogyan befolysolja ennek a polimorfizmusnak a hatst allergis
rhinitis hajlamra. nmagban a CD14 159 TT genotpus kb. 2x-es kockzatcskkenst
jelentett atpira s allergis rhinitisre. Ha valaki a gyermekkort egy farmon tlttte, az
szintn 2-szeres kockzatcskkenst okozott. Ha valaki farmon lt, s TT genotpussal is
rendelkezett, mr 4-5-szrs kockzatcskkenst lehetett nla tapasztalni. Ebben a vizs-
glatban a gn s krnyezet hatsa sszeaddott, st bizonyos fok szinergizmust is le-
hetett tapasztalni.
rdekes vizsglatot vgeztek el a gn-krnyezet klcsnhatsra a karl npcsoporton
[29]. A karlok a finnorosz hatron, mindkt orszgban lnek, s j bizonytkot szol-
gltatnak a higiniahipotzisre. A kt orszgban l etnikum genetikailag homognnek
tekinthet, s a kls krnyezet is gyakorlatilag ugyanaz. A klnbsg kzttk az let-
mdban, kultrban s a gazdasgi fejlettsgben van. A nyugati kultrhoz tartoz, fej-
lett, higinikus krnyezetben l finn karlokban az atpia gyakorisga 4-szerese a jval
kevsb tiszta, s fejlett krnyezetben l orosz karlokhoz kpest (f pollen elleni pozi-
tv brteszt 36,1% vs. 8,1% finn vs. orosz gyermekekben). A finn karlokban a CD14
159T alll nvelte az atpia kockzatt, mg az orosz karlokban ez az alll v-
delmet nyjtott, s a C alll nvelte a kockzatot. Hasonl ellenttes hatst tapasztaltak
ms gnvarinsok esetben is. Ez az eredmny j plda arra, hogy egy adott genomikai
httr megnyilvnulsait a krnyezet ersen befolysolni tudja, s a krnyezet vltozta-
tsval befolysolni lehet a genom hatsait.
A modern ember krnyezete drasztikusan ms, mint az a krnyezet, amire az embe-
risg szelektldott. Ez kt dologban nyilvnul meg. Az egyik, hogy jelentsen megntt a
fejlettebb trsadalmakban a vrhat lettartam, a msik, hogy szmos n. civilizcis be-
tegsg szaporodott meg soha nem ltott mrtkben. Mivel ez a kett szorosan sszefgg
egymssal, ezrt nagyon nehz a gyakori betegsgek elleni kzdelem. Erre plda a fent
emltett karlok pldja is. A tisztbb krnyezetben l finn karlokban megntt az at-
pis megbetegedsek szma. Krds az, hogy akkor az-e a megolds, hogy ljnk koszo-
sabban? A vlasz egyrtelmen nem! Ugyanis, ha jobban megnzzk a finn s az orosz
karlok egszsgi helyzett, kiderl, hogy ugyan tbb allergis van a finneknl, viszont a
vrhat lettartamuk is sokkal magasabb. gy tnik, hogy a civilizcis betegsgek az r,
amit az emberisgnek fizetni kell a knyelmesebb, hosszabb letrt. Persze, ha alaposab-
ban megismerjk azokat a mechanizmusokat, amelyek ezekhez a civilizcis betegs-
gekhez vezetnek, taln be tudunk gy avatkozni gy, hogy a knyelmesebb s hosszabb
lethez ne trsuljanak ilyen betegsgek. Pldul a karlok esetben az egyik f klnb-
sg a kt terleten l csoport kztt a bakterilis endotoxinterhelsben volt. A nagyobb
endotoxinterhels nagyobb vdelmet jelent az atpis betegsgekkel szemben. Ha ezt a
hatst szimullni tudnnk gy, hogy kzben a bakterilis fertzsek negatv hatsait el-
kerljk, cskkenthetnnk ezeknek a betegsgeknek a gyakorisgt, s a vrhat lettar-
tam sem cskkenne.

Az emelkedett homociszteinszint asszocil CAD-dal. Hozzjrul az endotlsejtek s-

rlshez s az rfal-simaizmok prolifercijhoz, gy az atherosclerotikus plakk kiala-
kulshoz. A homocisztein anyagcsere fontos rsztvevi az MTHFR enzim (metiln-
tetrahidrofolt reduktz) s a folsav. Az MTHFR n. termolabil vltozata, a 677CT
(ALA222VAL), folsavhinyosokban asszocil a magas homociszteinszinttel s CAD-dal
[30]. A legmagasabb szinttel asszocil TT homozigtkban folsavbevitellel jl cskkent-
het a homociszteinszint (12.6. bra). Ennek atherosclerosis mellett mg terhessgben
is jelentsge van, hiszen ott a 677TT genotpus nknek alacsony folsavbevitel mellett,
kiemelkeden magas a megszlet gyermekeknl a velcs-zrdsi rendellenessg, il-
letve az ajak- s szjpadhasadk kockzata [31].
12.6. bra. MTHFR 677C/T SNP, a szrumfolsav s a homociszteinszint sszefggse. Az

atherosclerosis kialakulsnak kockzatt nvel homocisztein szintje azokban a
legmagasabb, akik homozigtk az MTHFR ritka, termolabil allljra (677TT, itt 22-vel
jellve), s alacsony a folsavszintjk. Ezek alapjn folsavbevitellel a 677TT
homozigtkban a homociszteinszint jelentsen cskkenthet.
A dohnyzs mellett egy msik jl mrhet, ers krnyezeti hats az alkohol. Az al-
kohol lebontsnak els lpst az alkohol-dehidrogenzok vgzik. Ezek kzl az ADH3
izoformnak 2 gyakori alllja van. A 1 alll 40% gyakorisg, s gyors metabolizmussal
asszocil. A 2 60%-os gyakorisg, lassabban mkdik (2,5x-es klnbsg). A 22 ho-
mozigtk hajlamosak alkoholizmusra, mg a 11 hordozk alkohol okozta szervkro-
sodsra. Egy nagy vizsglatban 4084 ves USA frfi orvosok vettek rszt [33]. Kiindul
ltszm 14 916, a kvetsi id 12 v volt. Ez alatt az id alatt a rsztvevk kzl 396 ka-
pott infarktust. Azokban, akik ADH3 22 genotpusak voltak, s naponta legalbb 14 g
alkoholt ittak, (kb.1 pohr sr), az MI kockzata 0,14 re cskkent, azaz 7,1x kisebb es-
lyk volt az MI kialakulsra (12.7. bra). Ez sszevg azzal a megfigyelssel, hogy kis-
mrtk alkoholfogyaszts (kb. napi egy-kt kors srnek vagy pohr bornak megfelel
alkohol) cskkenti a kardiovaszkulris betegsgek kockzatt. Ha brzoljuk a CAD-
mortalits kockzatt az elfogyasztott alkohol fggvnyben, egy J alak grbt kapunk,
melynek minimuma 2 kors srnek megfelel alkoholmennyisgnl van.

12.7. bra. A miokardilis infarktus relatv kockzata a napi elfogyasztott alkohol s az

ADH3 genotpusok (11; 12; 22) fggvnyben [33]
Amikor megvizsgltk az alkohol nyjtotta vdelem mechanizmust, azt talltk, hogy

a napi tbb mint egy italt (14 g alkohol) elfogyaszt, ADH3 22 genotpus frfiaknak
volt a legmagasabb a HDL-szrumszintjk (12.8. bra). Az sszefggst nkben is iga-
zoltk. Az alkohol ezek szerint rszben a HDL-szint emelsvel cskkenti az MI kock-
zatt. A lassabban lebont izoenzimekkel rendelkezkre erteljesebb ez a hats.
12.8. bra. A napi tbb mint egy italt (14 g alkohol) elfogyaszt, ADH3 22 genotpus
frfiaknak (nknek is) magasabb a HDL-szrum-szintjk, mint a msik kt genotpussal
rendelkezknek [33]
Statisztikai elemzsek alapjn azonban az alkohol ms mechanizmussal is cskkenti

a CAD kialakulst. Ez utbbi pl. a gyulladsi hajlam cskkentse. Kis mennyisg al-
kohol cskkenti egy, az IL-6 szablyozsrt felels transzkripcis faktor szintjt. A pro-
inflammatrikus IL-6 szintje arnyos a szervezet gyulladsos llapotval. Mr kismrt-
k krnikus gyullads is komoly CAD-kockzattal asszocil. Nagy mennyisg alkohol viszont
gyulladsos vlaszt vlt ki. Ez utbbi is magyarzza a J grbe felfel fut szrt maga-
sabb alkoholbevitelnl. Mint ismert mind az alacsony HDL szint, mind a magas IL-6 szint
nveli a CAD s az MI kockzatt. A mrskelt alkoholfogyaszts a fentiek alapjn mind-
kt mechanizmus ellen hat.

Az egyes genetikai tnyezk hatsa sokszor ms fiatal- s ms idskorban. A fiatal-

korban elnys mutcik idskorra htrnyosak lehetnek, s ez fordtva is igaz lehet.
Ezt a jelensget antagonosztikus pleiotrpinak nevezzk (angolul antagonistic pleio-
tropy) [34]. Pldul az erteljesebb immunvlasz fiatalkorban elnys lehet, hiszen a
szervezet gyorsabban s intenzvebben reagl a fertzsekre. Ez egy szelekcis tnyez
is, hiszen rgebben, amikor nem volt pl. antibiotikum, ltfontossg volt, hogy hatko-
nyan s gyorsan elpuszttsa a szervezet a krokozkat. Akiben ez gyengbben mkdtt,
kisebb valsznsggel lte meg a reprodukcis kort s adta tovbb gnjeit. Ez az ertel-
jes immunvlasz viszont idskorban kros lehet, hiszen az idskori krnikus gyulla-
dsos betegsgekre (pl. atherosclerosis) val hajlamot nvelhetik. Erre j plda a TLR4
Asp299Gly (D299G) SNP. Ez az SNP, a mintzatfelismer receptor gyengbb mkdst
okozza. In vitro ksrletekben az LPS (a Gram-negatv baktriumok felletn tallhat
lipopoliszacharid) hatsra a mutns TLR4-gyel rendelkez sejtek alacsonyabb NF-B
aktivlssal vlaszoltak. Mivel ez a kulcs transzkripcis faktor, egyebek mellett az IL12
gn mkdst is induklja, az alacsonyabb NF-B aktivits gyengbb Th1-es vlaszt
jelent. Ennek kvetkeztben a Gram-negatv baktriumokra lassabban, gyengbben rea-
gl a szervezet. Viszont populcis vizsglatok kimutattk, hogy ez a varici a 100 ven
felliekben gyakoribb, mint a fiatalokban. Ez azt jelenti, hogy a mai, sterilebb vilgban
a gyengbb immunvlasszal, gy az alacsonyabb gyulladsi hajlammal asszocil geno-
mikai httr elnys lehet a hossz lethez azltal, hogy az idskori krnikus gyulla-
dsos betegsgek kisebb valsznsggel jelennek meg [35].
12.5. Gn-krnyezet klcsnhats vizsglata a

genomikai rban
Az elmlt vekben a genomikai mdszerek ugrsszer fejldsvel s az egyre nagyobb
s minsgileg is jobb klinikai s biolgiai adatokkal rendelkez biobankok kialakts-
val megntt a lehetsg a gn-krnyezet klcsnhatsok alaposabb vizsglatra. Ma mr
tbb etnikumbl van tbb 100 ezres populci sszegyjtve, rszletes adatokkal, s
szintn tbb 100 ezer fnl vgeztek mr el teljes genom-SNP-szrst, azaz GWAS-t. A
rendelkezsre ll adatok s mrsi eredmnyek hossz vekre elltjk a kutatkat
olyan adatokkal, amelyeket klnbz szempontok alapjn s mdszerekkel lehet jra-
elemezni. Az albbiakban bemutatunk nhny eredmnyt, amelyek a genomikai rban
keletkeztek, s felhasznltk a legjabb lehetsgeket.
Egy nagy, tbb populcit rint vizsglatban azt vizsgltk, hogy a CAD- s MI GWAS-
vizsglatokban legersebb hatst mutat 9p21 genomrgihoz kapcsold riziknve-
kedst befolysoljk-e klnbz krnyezeti hatsok [36]. A legnagyobb hangsly a
vizsglatban a dita hatsra irnyult. A vizsglatba bevont szemlyek ltal fogyasztott
ditt hrom tpusra osztottk. Orientlis (jellemz telek pl. szja, tofu, pcolt telek,
zldleveles zldsgek, tojs, illetve alacsony cukorbevitel), nyugati (tojs, hs, slt s
ss telek, cukor, diflk, desszert) s prudens (blcs, elrelt, sszer, angolul pru-
dent) (nyers zldsgek, gymlcsk, diflk, desszert, tejtermkek). A prudens dita csk-
kent MI-kockzatot mutatott (OR = 0,81), mg a nyugati dita emelkedettet (OR =1,14),
az orientlis nem asszocilt MI-vel. A 9p21 rgibl 4 korbbi GWAS-ban ers MI-asszo-
cicit mutat SNP-t vlasztottak ki. A vizsglatba klnbz etnikum populcikat
vontak be az INTERHEART study-bl (eurpai, dl-zsiai, knai, latin-amerikai s arab
populci). A vizsglatban sszesen 8114 egyn (3820 beteg (MI-n tesett) s 4294
kontroll) vett rszt. Az SNP-k 1,181,28 OR-rtkkel tbbnyire asszocicit mutattak MI-

vel. Kivtelt jelentett az arab populci, ahol ilyen sszefggst nem talltak. Ezutn azt
vizsgltk, hogy a dohnyzs, fizikai aktivits vagy a dita befolysolja-e az SNP-k kock-
zatnvel hatst. A dohnyzs s a fizikai aktivits nem befolysolta, a ditk kzl a
prudens dita viszont befolysolta mind a 4 SNP kockzati rtkt. A legersebb dita-
SNP hatst az rs2383206 SNP-nl mrtek. Abban a csoportban, akik a legalacsonyabb
prudens rtket kaptk (azaz a legkevesebb ilyen telt fogyasztottk) az SNP OR rtke
1,32 (p = 6x10-7) volt, mg a legmagasabb prudens rtkkel rendelkez csoportnl az
SNP nem asszocilt MI-vel (OR = 1,02; p = 0,68). A dita-SNP klcsnhats mrtke
etnikumonknt klnbztt. Legersebb volt a dl-zsiaiaknl, szignifikns volt az eur-
paiakban s a latin-amerikaiakban, a szignifikanciahatron volt a knaiakban, s nem
volt tapasztalhat az arabokban. Ha a prudens ditt tovbb elemeztk, akkor a nyers-
zldsg-dita volt a meghatroz. A tbbi, a prudens dithoz tartoz lelmiszerrel val
korrekci nem befolysolta a szignifikanciartket. Az eredmnyek replikcijhoz a
prospektv FINRISK study populcijt is megvizsgltk. Ez a populci 19 129 egynbl
llt, melyek kzl 1014-ben alakult ki a nyomon kvets ideje alatt CVD. Ebben a po-
pulciban a 9p21 rs2383206 SNP-je emelkedett CVD-kockzattal asszocilt. Cskkent
kockzattal asszocilt a magas zldsg- s gymlcstartalm trend (HR = 0,79).
Ezeknek az teleknek az alacsony fogyasztsa itt is megemelte az SNP kockzati rtkt
(OR = 1,221,35), mg a magas zldsg- s gymlcsfogyaszts eltntette az SNP kock-
zati rtkt. Az INTERHEART study rsztvevin az SNP-dita klcsnhats legmagasabb
s legalacsonyabb kockzati csoportja kztt ktszeres kockzatklnbsg volt MI-re
(12.9. bra). Ugyanez a FINRISK study rsztvevin CVD-re 1,66 volt [36].
sszefoglalva, ez a nagy vizsglat azt mutatta ki, hogy a 9p21 rgi kockzati alllj-
nak hatst MI-re, illetve CVD-re az n. prudens ditval cskkenteni lehet. A dita meg-
hatroz eleme a nyers zldsg volt. Az az trend, amiben alacsony a prudens dita, de
fleg a nyerszldsg-tartalom, a 9p21 rgi kockzati allljnak hatst ersti. Hozz
kell mg tenni, hogy ez a hats etnikumfgg volt, gy pl. arab etnikumaknl nem lehe-
tett mrni. Ez utbbi mutatja, hogy ms genomikai s krnyezeti hatsok is befolysoljk
ezeket a hatsokat.
12.9. bra. Dita-SNP klcsnhats s a kockzati rtkek miokardilis infarktusra,

prudens dita relatv mennyisge alapjn felosztott populcikban

Az alacsony prudens ditt fogyaszt csoportban a 9p21 rgi kockzati allljra ho-
mozigtknak van a legmagasabb MI-kockzatuk (OR = 1,98), sszehasonltva a msik
alllra homozigta (AA), s magas prudens ditt fogyasztkkal [36].
Az elzhz hasonl vizsglatot vgezek el obezitssal kapcsolatban [37]. A vizsg-
latba tbb mint 20 ezer eurpai eredet embert vontak be. A rsztevk krdvet tltt-
tek ki, amelyben krdsek szerepeltek arra vonatkozlag, hogy a munkahelyn milyen
fizikai ignybevtelnek van kitve (pl., l- vagy llmunka, fizikai munka, nehz fizikai
munka), illetve szabad idejben milyen s mennyi fizikai aktivitst folytat. A fizikai akti-
vits alapjn 4 csoportra osztottk a rsztvevket. Korbbi GWAS-ok alapjn azonostot-
tak 12 gnben (NEGR1, SEC16B, TMEM18, ETV5, GNPDA2, BDNF, MTCH2, FAIM2, SH2B1,
FTO, MC4R, s KCTD15) egy-egy, azaz sszesen 12 BMI-vel s obezitskockzattal asszo-
cil SNP-t. Mindegyik alll 0,154 kg/m2 BMI-rtk-nvekedssel asszocilt, ami egy 170
cm magas embernl 445 g testtmeg-nvekedst jelent. A kockzati alllok hordozsa
kumulatv volt. Amikor az inaktv csoportba soroltakat vizsgltk, a BMI-nvel alllok
0,205 kg/m2 nvekedssel asszociltak (592 g/alll testtmeg-nvekeds), ez az aktv
csoportban csak 0,126 kg/m2 (364 g) (12.10. bra) volt. Hasonl sszefggst figyeltek
meg az obezitskockzat vonatkozsban is. Ezek alapjn az aktv letmd szignifikn-
san cskkentette (40%-kal) a 12 SNP-vel asszocil obezitskockzatot, azaz mozgssal
a htrnyos genetikai httr negatv hatst cskkenteni lehet.
12.10. bra. A 12 BMI-t s obezitskockzatot nvel SNP alapjn szmolt genetikai

hajlamost index fggvnyben az tlagos BMI-nvekeds, fizikai aktivits alapjn aktv
s inaktv csoportba sorolt eurpaiakban. Az ollszeren sztnyl kt egyenes azt mutatja,
hogy a fizikai aktivits BMI-befolysol hatsa a legnagyobb genetikai kockzati rtkkel
rendelkezknl a legersebb [37]

Tbb vizsglat kimutatta, hogy az egsz leten t tart, rendszeres kvfogyaszts

cskkenti a Parkinson-kr (PD) kockzatt. A kvetkez bemutatott GWAS-ban azt vizs-
gltk, hogy ezt milyen genomikai httr befolysolja. A vizsglatot GWAIS-ak hvtk
(genome-wide association and interaction study), s a NeuroGenetics Research
Consortium (NGRC) hajtotta vgre 1458 betegen s 931 kontrollszemlyen, Illumina
array-jel, tbb mint 800 ezer SNP-t genotipizlva [40]. A legersebb jelet az rs4998386
SNP-re s krnykre kaptk, a GRIN2A gnben (16p13.2, 12.11. bra). A gn az agyban
mkd glutamate [NMDA] receptor subunit epsilon-1 fehrjt kdolja, amely egy gluta-
mtreceptor, s a neurotranszmisszi szablyozsban jtszik szerepet, befolysolja a
mozgst s a viselkedst. Amikor a rsztvevket az elfogyasztott kvmennyisg alapjn
csoportostottk, genomszinten szignifikns kockzatcskkenst csak az ers kvfo-
gyasztkban lehetett mrni (OR = 0,43). A T alll asszocilt kockzatcskkenssel (vs.
CC genotpus). A kevs kvt fogyaszt CC genotpusakhoz kpest az ers kvfogyasz-
t CC genotpusaknak 18%-kal alacsonyabb kockzata volt, mg a TC genotpus ers
kvfogyasztknak 59%-kal. Imputcival, azaz, amikor az LD-ben lev, de nem geno-
tipizlt SNP-ket is bevettk az analzisbe, a genomrgiban tallhat SNP-blokk ers
kvfogyasztkban, mg alacsonyabb, OR = 0,41 kockzattal asszocilt, ami 2,4-szeres
kockzatcskkensnek felel meg. A gn szerepe biolgiailag jl magyarzhat ebben az
sszefggsben. Ksbbi vizsglatok hasonl sszefggst talltak ms koffeintartalm
lelmiszerekben is (pl. tea, csokold, koffeintartalm dtk), ami azt mutatja, hogy a
vdelemrt a kvban a koffein a felels. A koffein egy adenozin A2A receptor agonista,
amely a kalcium influxot ersti az NMDA-n keresztl. Az adenozin A2A receptor agonis-
tk PD llatmodellben neuroprotektvek voltak, azaz ez az tvonal fontos szerepet jt-
szik PD-ben.
12.11. bra. Manhattan-plot brzolsa GWAIS-nak (genome-wide association and inter-

action study), Parkinson-krban, ers kvfogyasztkban. Itt azt vizsgltk, hogy az ers
kvfogyaszts milyen genetikai httrrel klcsnhatsban cskkenti a betegsg kockzatt.
A legersebb sszefggst a GRIN2A gnre kaptk (legmagasabb -log10 (P) rtk) (65).
Letltve:
http://www.plosgenetics.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pgen.1002237
(2013. jnius 27.)
Ez az eredmny azt mutatja, hogy a gn-krnyezet klcsnhats GWAIS-vizsglatval

olyan gneket is azonostani lehet, amelyeket korbbi genetikai, genomikai
vizsglatok (GWAS) nem detektltak. Ez azt mutatja, hogy j gneket is lehet gy
tallni, amelyek a hinyz rkld hnyad mennyisgt cskkenthetik ms

betegsgekben is. Ezen tlmenen, taln mg nagyobb jelentsge van, hogy a GRIN2A
genotipizls segthet eldnteni, hogy PD-s betegek kzl kinek, milyen kezels
lenne optimlis. A jelenleg hasznlt L-DOPA tneti kezels, a betegsg romlst nem
tudja megakadlyozni. A glutamtreceptor-blokkolkkal trtnt klinikai vizsglatok ku-
darccal vgzdtek. Taln, ha a GRIN2A genotpus alapjn csoportostani lehetne a bete-
geket, lenne olyan alcsoport, mely pozitvan reaglna erre a kezelsre.
12.6. Nutrigenetika s nutrigenomika

A gn-krnyezet klcsnhatsnak vizsglatban fontos helyet foglal el a nutrigenetika
s genomika. Ez a tudomnyg azzal foglalkozik egyrszt, hogy a genetikai httr ho-
gyan befolysolja a tpanyagok hatst, msrszt a tpanyagok hogyan befoly-
soljk a gnek expresszijt. Az elsre az elzekben tbb pldt is lttunk (az APOE
genotpusok hatsa a koleszterincskkent ditra, az ALOX5 gn promter varicii ho-
gyan befolysoljk az llati zsrok s a halolaj hatst az atherosclerosis kockzatra; al-
koholfogyaszts, kvivs, prudens dita, vagy az MTHFR genotpus s a folsav ki-
egszts viszonya). A msodikra plda az a vizsglat, amelyben a szz olvaolaj hatst
vizsgltk. Megllaptottk, hogy fogyasztsa 98 proinflammatrikus gn expresszijt
befolysolta, amelyek a gyulladsos folyamatok irnytsban vesznek rszt. Az eredm-
nyek alapjn az olvaolaj cskkenti a gyulladsos folyamatokat, gy tbb betegsg kock-
zatt [39].
Br az egyik legersebb krnyezeti tnyez, amely rendszeresen s ersen hat min-
denkinek a szervezetre, az a tpllkozs, nagy valsznsggel nutrigenomikai vizsgla-
tokra a rutin orvosi vizsglatokban mg j ideig biztos nem kerl sor. Viszont a szemly-
re szabott genomikval foglalkoz cgek ezeket az informcikat is beveszik mr az
elemzsekbe s adnak rluk szemlyre szabott informcikat.
Nzzk, milyen elnyket hozhat a nutrigenomika?
Lehetsget ad az optimlis, szemlyre szabott tpllkozsra

Egszsgesebb letre ad lehetsget mind testi, mind lelki szinten
Szmos genetikai betegsg tnetei enyhthetk a megfelel ditval
Betegsgek megelzsvel cskkennek az egszsggyi kltsgek.
Vannak egynek, akik egyes telekre a genetikai htterk miatt klnsen rzke-
nyek. Erre plda a glkz-6 foszft dehidrogenz- (G6PD) hiny kvetkeztben fellp
tlrzkenysg a lbabra (vicia faba). Az X-kromoszmn tallhat gn mutcija miatt
a hordoz frfiak vagy homozigta nk egy rszben a lbab fogyasztsa utn slyos
hemolitikus anmia alakulhat ki. A lbab egyik elnevezse (fava bean) miatt a betegsget
favizmusnak is hvjk. A G6PD hiny a leggyakoribb enzimhiny a vilgon, kb. 400 milli
embert rint. Fleg a malrival fertztt terleteken gyakori, mivel a mutci vdelmet
nyjt a betegsggel szemben (ld. mg: http://en.wikipedia.org/wiki/Favism). A mut-
cit hordozk szmos gygyszerre vagy pldul a hennra is tlrzkenyek. Ezekben az
esetekben a genetikai httr ismerete akr letment is lehet.
Termszetesen a nutrigenomikai vizsglatok drgk s az eredmnyek csak megfele-
l kritikval, ms vizsglatokkal, szemlyes tapasztalatokkal egytt, szakemberek bevo-
nsval hasznosthatk optimlisan. Ide is vonatkoznak termszetesen a genomikai ered-
mnyek jsolhatsgnak korbban trgyalt korltai. Pldul, ha valakinl korbban
valamilyen krnikus betegsg alakult ki (pl. reflux vagy telallergia), akkor az is ersen

befolysolhatja az elfogyasztsra javasolt telek vlasztkt. gy pl. hiba vd Parkinson-

kr ellen a kv a GRIN2 bizonyos genotpusaiban, ha rzkeny a gyomra valakinek a k-
vra, akkor a koffeint valamilyen msik formban kell a szervezetbe juttatnia. Illetve az
is lehet, hogy valamilyen genetikai ok miatt magra a koffeinre gy ltalban rzkeny
az illet. Ebbl nyilvnval, hogy megjsolni, hogy a genom variciinak eredjeknt az
egyn hogyan fog reaglni egy tpllkra, egyrszt genomikai, nagy tereszt kpessg
mdszerek szksgesek, msrszt az ered megbecslshez hlzatelemzs, illetve
rendszerbiolgiai eszkzk. A megbzhat eredmnyek sszegyjtsben, illetve a
rendszerbiolgiai mdszerek fejlesztsnek mg csak az elejn vagyunk, gy nem
meglep, hogy egyelre nem ll rendelkezsre megbzhat nutrigenomikai teszt, illetve
dntstmogats.
12.7. A gn-krnyezet klcsnhats vizsglat jvje

A gn-krnyezet klcsnhats vizsglatnak klnbz betegsgekben rendkvl nagy
jelentsge van. A tudomnyos jelentsgn tl, ez a vizsglat adhat kzvetlenl a gya-
korlatban is hasznosthat eredmnyeket. Az itt kapott eredmnyek alapjn ki lehet v-
lasztani a populcibl azokat, akik valamilyen krnyezetre kiemelten rzke-
nyek, vagy valamilyen konkrt terpira jl, vagy rosszul reaglnak. Br ilyen t-
pus vizsglatokat mr korbban is vgeztek, a genomikai mdszerek fejldsvel, s az
egyre nvekv, s egyre jobb minsg biobankokkal most lesz igazn lehetsg, hogy
igazn rtkes s hasznosthat eredmnyeket kapjunk.
Azonban, a krnyezeti hatsokat bevonva az elemzsekbe, rendkvli mdon megne-
heztjk a ksrlettervezst s rtkelst. A krnyezeti hatsok tbbsge vletlenszer,
hullmz, st sokszor szrevtlen. Gondoljunk pldul a lgszennyezettsgre, amely fon-
tos kockzati tnyez szmos betegsgre (asztma, COPD, atherosclerosis stb.). Ennek
pontos mennyisge s minsge azonban, amely egy adott emberre hat, rendkvl nehe-
zen kvantifiklhat. A krnyezeti tnyezk hatsa radsul fgg az egyn letkortl,
fizikai, pszichs llapottl stb., amikor a hats trtnik.
Mindezen nehzsgek ellenre a ksrlettervezs, s az rtkel statisztikai mdsze-
rek fejldsvel sok nehzsg kikszblhet, cskkenthet, s a jvben sok rtkes, a
mindennapokban is hasznosthat eredmnyek vrhatk, ezen a terleten is.
A gn-krnyezet klcsnhatsba tartozik a gygyszerek s a genom egymsra hatsa
is, amelyet farmakogenomiknak, vagy farmakogenetiknak hvnak. Ezt, jelentsge
miatt, kln tudomnygba soroljk, gy mi is kln fejezetben foglalkozunk a tmval.
12.8. Irodalom
1. Laland KN, OdlingSmee J, Myles S. How culture shaped the human genome: bringing
genetics and the human sciences together. Nat Rev Genet. 2010 Feb;11(2):13748.
2. International Human Genome Sequencing Consortium: Initial sequencing and
analysis of the human genome. Nature 2001; 409:860921.
3. Venter JC et al. The sequence of the Human Genome. Science 2001; 291:130451.
4. Barreiro LB, Quintana-Murci L. From evolutionary genetics to human immunology:
how selection shapes host defence genes. Nat Rev Genet. 2010 Jan; 11(1):1730.

5. Fumagalli M, et al. Genome-wide identification of susceptibility alleles for viral

infections through a population genetics approach. PLoS Genet. 2010 Feb 19;
6(2):e1000849.
6. Szalai Cs, Czinner A, Csszr A, Szab T, Falus A: Frequency of the HIV-1 resistance
CCR5 deletion allele in Hungarian newborns. Eur J Pediat 1998: 157:/9:782.
7. Htter G, Ganepola S. The CCR5-delta32 polymorphism as a model to study host
adaptation against infectious diseases and to develop new treatment strategies. Exp
Biol Med (Maywood). 2011 Aug 1; 236(8):93843.
8. Tishkoff SA, et al. Convergent adaptation of human lactase persistence in Africa and
Europe. Nat Genet. 2007 Jan; 39(1):3140.
9. Tully G. Genotype versus phenotype: human pigmentation. Forensic Sci Int Genet.
2007 Jun;1(2):10510.
10. Reich D, et al. Denisova admixture and the first modern human dispersals into
Southeast Asia and Oceania. Am J Hum Genet. 2011 Oct 7; 89(4):51628.
11. Chambers V, et al. Haemochromatosis-associated HFE genotypes in English blood
donors: age-related frequency and biochemical expression. J Hepatol. 2003
Dec;39(6): 92531.
12. Erblich J, et al. Stress-induced cigarette craving: effects of the DRD2 TaqI RFLP and
SLC6A3 VNTR polymorphisms. Pharmacogenomics J. 2004; 4(2):1029.
13. Minematsu N, et al. Association of CYP2A6 deletion polymorphism with smoking
habit and development of pulmonary emphysema. Thorax. 2003 Jul; 58(7):6238.
14. Stevens VL, et al. Nicotinic receptor gene variants influence susceptibility to heavy
smoking. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008 Dec; 17(12):351725.
15. Fst G, Arason GJ, Kramer J, Szalai C, et al. Genetic basis of tobacco smoking: strong
association of a specific major histocompatibility complex haplotype on chromosome
6 with smoking behavior. Int Immunol. 2004 Oct; 16(10):150714.
16. Lundstrm E, et al.Gene-environment interaction between the DRB1 shared epitope
and smoking in the risk of anti-citrullinated protein antibody-positive rheumatoid
arthritis: all alleles are important. Arthritis Rheum. 2009 Jun; 60(6):1597603.
17. Criswell LA, et al. Smoking interacts with genetic risk factors in the development of
rheumatoid arthritis among older Caucasian women. Ann Rheum Dis. 2006 Sep;
65(9):11637.
18. Blask B, et al. Low complement C4B gene copy number predicts short-term
mortality after acute myocardial infarction. Int Immunol. 2008 Jan; 20(1):317.
19. Fst Gyrgy, Kramer Judit, Kiszel Petra, Blask Bernadette, Szalai Csaba, Gudmundur
Johann Arason, Chack Yung Yu . C4BQ0, egy gnvarins, amely jelentsen cskkenti
az eslyt az egszsges regkor meglsre. Magyar Tudomny, 2006/3 266. o.
20. Lee KM, et al. Paternal smoking, genetic polymorphisms in CYP1A1 and childhood
leukemia risk. Leuk Res. 2009 Feb; 33(2):2508.
21. Susan Colilla, et al. Evidence for gene-environment interactions in a linkage study of
asthma and smoking exposure. J Allergy Clin Immunol 2003; 111:8406.
22. Wang Z, et al. Association of asthma with beta(2)-adrenergic receptor gene
polymorphism and cigarette smoking. Am J Respir Crit Care Med. 2001 May;
163(6):14049.
23. Wang XL, et al. Effect of CYP1A1 MspI polymorphism on cigarette smoking related
coronary artery disease and diabetes.Atherosclerosis. 2002 Jun; 162(2):3917.
24. Talmud PJ, Hawe E, Miller GJ. Analysis of gene-environment interaction in coronary
artery disease: lipoprotein lipase and smoking as examples. Ital Heart J. 2002 Jan;
3(1):69.

25. Kivipelto M, et al. Apolipoprotein E epsilon4 magnifies lifestyle risks for dementia: a
population-based study. J Cell Mol Med. 2008 Dec; 12(6B):276271.
26. Rusanen M, et al. Midlife smoking, apolipoprotein E and risk of dementia and
Alzheimer's disease: a population-based cardiovascular risk factors, aging and
dementia study. Dement Geriatr Cogn Disord. 2010; 30(3):27784.
27. Drenos F, Kirkwood TB. Selection on alleles affecting human longevity and late-life
disease: the example of apolipoprotein E. PLoS One. 2010 Apr 2; 5(4):e10022.
28. Dwyer JH, et al. Arachidonate 5-lipoxygenase promoter genotype, dietary
arachidonic acid, and atherosclerosis. N Engl J Med. 2004 Jan 1; 350(1):2937.
29. Zhang G, et al. Opposite gene by environment interactions in Karelia for CD14 and
CC16 single nucleotide polymorphisms and allergy. Allergy. 2009 Sep; 64(9):1333
41.
30. Alam MA, et al. Association of polymorphism in the thermolabile 5, 10-methylene
tetrahydrofolate reductase gene and hyperhomocysteinemia with coronary artery
disease. Mol Cell Biochem. 2008 Mar; 310(1-2):1117.
31. Bufalino A,. Maternal polymorphisms in folic acid metabolic genes are associated
with nonsyndromic cleft lip and/or palate in the Brazilian population. Birth Defects
Res A Clin Mol Teratol. 2010 Nov; 88(11):9806.
32. Chen L, et al. Alcohol intake and blood pressure: a systematic review implementing a
Mendelian randomization approach. PLoS Med. 2008 Mar 4; 5(3):e52.
33. Hines LM, et al. Genetic variation in alcohol dehydrogenase and the beneficial effect
of moderate alcohol consumption on myocardial infarction. N Engl J Med. 2001 Feb
22; 344(8):54955.
34. Capri M, et al. Human longevity within an evolutionary perspective: the peculiar
paradigm of a post-reproductive genetics. Exp Gerontol. 2008 Feb; 43(2):5360.
35. Candore G, et al. Inflammation, longevity, and cardiovascular diseases: role of
polymorphisms of TLR4. Ann N Y Acad Sci. 2006 May; 1067:2827.
36. Do R et al. The Effect of Chromosome 9p21 Variants on Cardiovascular Disease May
Be Modified by Dietary Intake: Evidence from a Case/Control and a Prospective
Study. PLoS Medicine 2011; 9 (10)
37. Li S, et al. Physical activity attenuates the genetic predisposition to obesity in 20,000
men and women from EPIC-Norfolk prospective population study. PLoS Med. 2010
Aug 31; 7(8). pii: e1000332. PubMed PMID: 20824172; PubMed Central PMCID:
PMC2930873.
38. Lu Y, Feskens EJ, Dolle ME, et al. Dietary n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acid
intake interacts with FADS1 genetic variation to affect total and HDLcholesterol
concentrations in the Doetinchem Cohort Study. Am J Clin Nutr 2010; 92:258265.
39. Ordovs JM, Robertson R, Clirigh EN. Gene-gene and gene-environment interactions
defining lipid-related traits. Curr Opin Lipidol. 2011 Apr; 22(2):12936.
40. Hamza TH, et al. Genome-wide gene-environment study identifies glutamate
receptor gene GRIN2A as a Parkinson's disease modifier gene via interaction with
coffee. PLoS Genet. 2011 Aug; 7(8):e1002237.
12.9. A fejezethez kapcsold krdsek

1. Mit jelent, hogy egy mutci kis vagy nagy penetrancij?
2. A krnyezeti hatsokra val rzkenysg alapjn milyen eloszlst mutathat egy
populci?

3. Mit okoz az ATM gnben tallhat mutci?

4. Mondjon pldt nagy penetrancij mutci s krnyezet egymsra hatsra!
5. Mondjon pldt kis penetrancij mutci s krnyezet egymsra hatsra!
6. Genetikai szempontbl milyen betegsgnek tekinthet a dohnyzs?
7. Mondjon olyan gnt, amelyik szerepet jtszhat a dohnyzsra val rszoksban!
8. A nikotin tpus acetilkolinreceptor gn SNP-it milyen betegsggel hoztk ssze-
fggsbe 3 GWA-vizsglatban is?
9. Milyen szerepet jtszanak a CYP2A6 gn varinsai a dohnyzsban?
10. Az MHC III rgi milyen, a dohnyzsra val rszoksban is szerepet jtsz
genomrgival van LD-ben?
11. Mondjon pldt olyan gnre, amelyik polimorfizmusa krosan befolysolja a doh-
nyosok egszsgt!
12. Milyen betegsgre hajlamost a HLA-DRB1 SE?
13. Milyen krnyezeti faktor kerl interakciba a HLA-DRB1 SE allllal?
14. Melyik gn varicii befolysoljk a dohnyosok asztmra val hajlamt?
15. Melyik gncsald vgzi a dohny toxinjainak lebontst?
16. A CYP1A1 gn egyes haplotpusai milyen krnyezeti tnyez klcsnhatsval
hajlamostanak gyermekkori leukmira?
17. Mirt fokozottan kros, ha valaki apoE4-hordoz s dohnyzik?
18. Milyen betegsgre van nagy eslye az apoE4-hordoz, dohnyz klvvnak
idskorban?
19. Melyik gn egyik gyakori varinsa befolysolta a plazma oxidlt LDL-szintet doh-
nyosokban?
20. Milyen gnvaricik jtszhatnak szerepet abban, hogy valaki hogyan reagl a
tpllk magas koleszterintartalmra?
21. Melyik gn varicii jtszanak szerepet a tpllk arachidonsav-tartalma s a ka-
rotisz intima mdia vastagsg kztti sszefggsben?
22. Milyen tpllkkiegsztt javasolna 5-LO promter polimorfizmussal rendelkez
frfiaknak?
23. Milyen krnyezeti tnyez befolysolja a CD14 gn variciinak hatst allergira
val hajlamban?
24. Milyen gn-krnyezet klcsnhatst talltak a karl npcsoportban? Milyen kvet-
keztetseket lehet ebbl levonni?
25. Milyen tpllkkiegsztt ajnlana MTHFR termolabil vltozatval rendelkez
kzpkor frfiaknak?
26. AZ ADH3 2/2 genotpusakban milyen krnyezeti tnyez hatsra cskkent
drasztikusan az MI kialakulsnak kockzata? Mi lehetett ennek a mechanizmusa?
27. Mi az az antagonosztikus pleiotrpia?
28. A 9p21 genomrgi varinsainak a CAD kockzatnvel hatst milyen krnyezeti
tnyez befolysolta? Hogyan vgeztk el ezt a vizsglatot?
29. Milyen nem-genetikai tnyez befolysolta az obezitssal asszocil SNP-k hatst?
30. A GRIN2A gn varicii milyen krnyezeti tnyezvel klcsnhatsban, milyen be-
tegsg kockzatt befolysoltk?
31. Mi az az imputci a genetikai vizsglatokban?
32. Mivel foglalozik a nutrigenomika s mi a jelentsge?
33. Mi az a favizmus?
34. Hogyan bizonytottk, hogy a szz olvaolaj cskkenti a gyulladsos hajlamot?
35. Mi a jelentsge a gn-krnyezet klcsnhats vizsglatnak?

13. Farmakogenomika
13.1. A farmakogenomika cljai

13.1.1. Gygyszerfejleszts
A farmakogenomiknak kt f feladata van. Az egyik, hogy DNS/RNS szint vizsglatok-
kal j hatanyagokat s gygyszerclpontokat keressen. Ennek risi jelentsge van,
hiszen a jelenleg forgalomban lev sszes gygyszernek kb. 400 clfehrjje van, szem-
ben a humn genomban a 20-22 000 gn ltal kdolt fehrjvel. Becslsek szerint a fe-
hrjk klnbz mdosult varinsainak sszmennyisge elri a 2 millit, de gygyszer-
clpontoknak tekinthetk az eddig ilyen szempontbl figyelmen kvl hagyott, fehrjt
nem kdol nukleotid szekvencik (szablyozrgik, fehrjre t nem rd RNS-
szekvencik, pszeudognek stb.), melyek becslt mennyisge meghaladja a fehrjket
kdol gnekt. Az ezt vizsgl ENCODE projektbl tudjuk pl., hogy a humn genom
80%-hoz lehet valamilyen funkcit trstani (2,4 millird bzis), s a sejtsecifikus en-
hancer rgik szma 400 ezer. Mg ha ezeknek a molekulknak, genomrgiknak csak a
tredke is valdi terpis clpont, akkor is nyilvnval az risi kihasznlatlan lehetsg.
Ezzel szemben, a gygyszerfejleszts jelenleg vlsgt li. 1998 s 2002 kztt
vente tlagosan 68 j gygyszert engedlyezett az amerikai FDA (az j gygyszerek
engedlyezsvel foglalkoz hatsg az USA-ban), ami 2003-ra 2/3-val cskkent, 2004-
ben pedig csak 22 j gygyszert engedlyeztek, amelyek kzl egyet (Tysabri) mr
biztonsgi okok miatt vissza is vontak. 2007-ben volt a mlypont, amikor 18 j
gygyszert engedlyeztek; 2008-ban 24-et, 2009-ben 25-t s 2010-ben 21-et [1], [2].
2011-ben egy kis fellendls ltszik. Ebben az vben 30 j gygyszert engedlyezett
az FDA (http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/default.htm).
Molekulris genetikai, de fleg genomikai mdszerekkel az j gygyszerclpontok azo-
nostsa rendkvl felgyorsthat, s a gygyszerfejleszts ra is cskkenthet. Pldul,
megfelel automatizlssal naponta tbb milli genetikai varici vizsglhat, s ha egy
varins kapcsolatba hozhat egy betegsggel, vagy a betegsg valamilyen tnetvel, az
azt jelenti, hogy a genomban a kzelben olyan szekvencia tallhat, amelyik valamilyen
mdon szerepet jtszik a betegsgben, s gy maga a szekvencia, a kdolt fehrje vagy a
befolysolt anyagcseret potencilis gygyszerclpontnak tekinthet. Msrszt, mivel a
genomikai mdszerek egy rszhez nem kell prekoncepci (azaz nem kell ismerni a be-
tegsg patomechanizmust), olyan j anyagcsereutakat is felfedezhetnk, amelyeket
eltte nem ismertnk. Sajnos ennek az eredmnye csak j nhny v vagy inkbb vti-
zed mlva fog jelentkezni, hiszen a gygyszerclpont azonoststl az engedlyezett
gygyszerig nagyjbl ennyi id szksges.
Az elz fejezetekben nhny pldt lthattunk j terpis clpontok azonostsra,
s a gygyszerkutatssal foglalkozk mr rengeteg, genetikai, genomikai mdszerrel fel-
fedezett j terpis clpont hasznlhatsgt vizsgljk.

13.1.2. Gygyszermellkhatsok
Ennek a fejezetnek a clja elssorban a farmakogenomiknak a msik fontos terletrl
szrmaz eredmnyeknek a bemutatsa. A farmakogenomiknak ez az ga azzal foglal-
kozik, hogy az emberek kztti genetikai klnbsgek hogyan befolysoljk a kezel-
sekre, gygyszerekre adott vlaszt. ltalban, amikor farmakogenomikrl vagy far-
makogenetikrl beszlnk, akkor ez utbbira gondolunk.
Ezeknek a vizsglatoknak, legalbb olyan nagy jelentsgk van, mint az j gygy-
szerclpontok keressnek. Egyrszt az emberek kztti genetikai klnbsgek miatt
egyes gygyszerek bizonyos emberekben hatstalanok. gy pldul a vrnyoms keze-
lsre hasznlt -blokkolk az emberek 30%-ban, mg az antidepressznsok a kezeltek
50%-ban hatstalanok. Az asztma terpijban is hasonl a helyzet. Becslsek szerint
az asztmsok ktharmadnl nem kontrollljk teljesen a betegsget. Kortikoszteroid-
inhalcival a kezeltek egyharmadnl nem rnek el a lgti funkcikban vagy a lgti
reaktivitsban objektv javulst. A leukotrin antagonistkkal val kezels statisztikja
mg rosszabb.
Ennl is nagyobb problmt jelent, hogy egyes embereknl bizonyos gygyszerek
slyos mellkhatsokat okoznak. Statisztikai adatok alapjn pldul az USA-ban vente
tbb 100 000 ember hal meg a gygyszerek mellkhatsai miatt, s Eurpban a krhzi
beutalsok 10%-rt felelsek a gygyszerek nem kvnatos hatsai. Az asztmban pl-
dul az orlis kortikoszteroiddal kezeltek egyharmadban alakul ki osteoporosis, mg az
5-lipoxigenz-gtlkkal kezeltek 35%-nl megemelkednek a mjenzimrtkek. Ritkn
asztmsoknl, akik inhalcis kortikoszteroid-kezelst kapnak, katarakta s/vagy
glaukma alakulhat ki, st egy nagyon kis szzalkuknl, akik nyjtott hats -agonista
kezelst kapnak, nvekszik a mortalits kockzata. Becslsek szerint a gygyszerekre
adott vlaszokban mutatott egynek kztti klnbsgek 6080%-rt a geneti-
kai klnbsgek a felelsek.
Br egyre tbb farmakogenetikai informcival rendelkeznk, ezek csak nehezen
mennek t a gyakorlatba, mg akkor is, ha az FDA ltal elfogadott informcikrl van
sz. Egy retrospektv felmrsben, amelyben 53 ezer beteget, s 99, az FDA javaslatra
farmakogenetikai informcival elltott gygyszert vizsgltak, kimutattk, hogy 300
600 slyos mellkhats lett volna elkerlhet, ha a javasolt farmakogenetikai tesztet el-
vgzik, s az eredmnynek megfelelen jrnak el.
A farmakogenomiknak a fent emltett kt ga, a gygyszerfejleszts s a gygysze-
rekre adott vlaszok genetikai klnbzsgnek vizsglata termszetesen tfedsben
van egymssal. Ha mr egy kifejlesztett gygyszer tjut a toxikussgot vizsgl I-es f-
zis vizsglatokon, a hatkonysgt vizsgljk a II-es fzisban. Mivel az emelked fzis
klinikai vizsglatok emelked kltsgekkel jrnak, azokat a szereket, amelyek csak a be-
tegek egy kis hnyadnl hatsosak, ltalban tl kockzatosnak talljk, hogy tovbb
vizsgljk. Ha a farmakogenomika be tudn azonostani azokat, akiknl a gygyszer ha-
tsos, a kvetkez klinikai vizsglatok clzottan ezekre irnyulhatnnak, gy kisebbek s
olcsbbak lehetnek (13.1.A. bra). Vagy a mr forgalomban lev gygyszereknl is ki
lehetne vlasztani azt az alpopulcit, akiknl a kezels hatsos lesz. rdekes s tanuls-
gos plda erre az az eset, amikor az FDA visszautastotta egy szvelgtelensg kezelsre
kialaktott kombinci engedlyezst (BiDil, NitroMed), mert a klinikai vizsglatok nem
igazoltk statisztikailag a szer hatsossgt egy ltalnos (etnikailag kevert) populci-
ban. Amikor azonban a gygyszert 1050, nmagt afrikai-amerikainak definil betegen
prbltk ki, a randomizlt klinikai vizsglat olyan marknsan pozitv eredmnyt hozott,
hogy a vizsglatot etikai okok miatt 2004 jliusban meg kellett szaktani, mivel a place-

13. Farmakogenomika 183
bocsoportban sokkal magasabb volt a mortalits arnya, sszehasonltva a BiDil-lel

kezelt csoporttal. 2005-ben ez lett az els engedlyezett rasszspecifikus gygyszer.
Mivel a rassz megllaptsa egyrszt szubjektv, msrszt etikailag is problms, az len-
ne az optimlis megolds, ha be tudnnk azonostani azt a genomikai konstellcit,
amelynl a gygyszer hatsos, s gy a felrs eltt egy genetikai teszttel el lehetne d-
teni, hogy kinl rdemes a gygyszert alkalmazni.
13.1.A. bra. Az j gygyszer klinikai vizsglatnak II-es fzisban elvgzett GWAS-sal meg
lehet hatrozni azt az SNP-kszletet, amely jelzi, hogy a gygyszer kiben lehet hatsos. A
ksbbi fzisokban ennek az SNP-kszletnek a segtsgvel ki lehet vlasztani azokat az
embereket, akiket rdemes bevonni vizsglatokban, amivel nagyfok megtakarts rhet
el, s a gygyszer hatsossgnak sikert is nveli.
13.1.B. bra. A fzis IIIIV.-ben, amikor mr tmegesen kezdik hasznlni a gygyszert, a

ritka s slyos mellkhatst mutat emberek teljes genom-SNP-szrsvel ki lehet
vlasztani a mellkhatssal asszocil SNP-kszletet. A hatsossggal s a mellkhatssal
asszocil SNP-k genotipizlsval ksbbiekben ki lehet azokat vlasztani, akikre hatsos
a gygyszer s nem alakul ki bennk slyos mellkhats. Ezt az informcit mellkelni
lehet a gygyszer-tjkoztathoz.

Az utbbi idben is szmos plda volt arra, hogy egy, mr engedlyezett gygyszert
kivontak a forgalombl, mivel egyeseknl slyos, sokszor hallos mellkhatsokat
okozott. Ezekrt a mellhatsokrt sokszor genetikai okok tehetk felelss. Ezek a
visszavonsok amellett, hogy a gygyszergyraknak okoznak sokszor tbb millird dol-
lros krt, a betegek egy rszt is megfoszthatjk egy esetleg a forgalomban maradknl
jobb gygyszertl. Ha a slyos mellkhatsokrt felels genetikai varicikat sikerlne
beazonostani, egy genetikai teszttel ki lehetne azokat szrni, akiknl az egyes gygysze-
rek nem kvnt mellkhatsokat okoznak (13.1.B. bra). Egyes szakrtk szerint a j-
vben valra vlhatna az a mg kiss futurisztikusnak tn kp, hogy mindenkirl egy
genetikaipolimorfizmus-adattr, vagy esetleg teljes genomszekvencia ll rendelkezsre,
mondjuk a hziorvosnl, az berja a komputerbe, hogy milyen hats gygyszert sze-
retne felrni az adott betegnek. Ezutn egy szoftver megadja, hogy melyik konkrt gygy-
szer vagy gygyszerek a leghatsosabbak, vagy lesz a legkevesebb s legkevsb vesz-
lyes mellkhatsuk az adott genetikai mintzattal rendelkez betegnl.
13.2. Gygyszermellkhatsok genomikai httere

A farmakogenomikai kutats egy f krdse, hogy milyen mechanizmussal okozzk a ge-
netikai varicik a terpira adott vlaszok ilyen mrtk klnbzsgt? A genetikai
varicik hrom f mechanizmussal befolysolhatjk a gygyszerek hatst:
(1) Farmakokinetikus. Genetikai varicik, melyek befolysoljk a gygyszer meta-

bolizmust. Ide tartoznak a farmakonok felszvdsrt, lebontsrt, talakt-
srt, transzportjrt, kivlasztsrt felels enzimek, vagy egyb fehrjk gene-
tikai varicii.
(2) Idiosyncrasis. Varicik, melyek olyan gnekben vannak, melyek fehrjeterm-
keire hat a gygyszer, br ezek a fehrjk nem a terpis tvonalon vannak.
Felttelezsek szerint ilyen mechanizmus okozza az olyan mellkhatsokat, mint
pldul a glucocorticoidok esetben tapasztalt glaukma, katarakta vagy a csont-
ritkuls mrtke. Eddig itt van a legkevesebb farmakogenetikai eredmny.
(3) Farmakodinamikus. Genetikai varicik, melyek a gygyszerek clmolekulj-
ban, vagy a hozztartoz anyagcsereton vannak.
13.3. Farmakogenomikai kutatsok nehzsgei

Felmerlhet az a krds, hogy a farmakogenomika fent lert jelentsge, a gygyszer-
gyrak nyilvnval rdekeltsge s az eddig befektetett hatalmas pnzsszegek ellenre
mirt van ilyen kevs rtkelhet eredmny. Ennek az egyik magyarzata, hogy csak az
elmlt nhny vben keletkeztek azok az ismeretek (nagy teresztkpessg genomi-
kai mdszerek, nagy, s jl definilt biobankok, elmleti, bioinformatikai s technikai
httr stb.), melyek nlklzhetetlenek az ilyen tpus vizsglatok elvgzshez, s rt-
kelshez. Viszont a gygyszerfejleszts ideje kb. 1015 v. Nehezt tnyezk pldul a
nem-genetikai tnyezk zavar hatsbl is addnak. Hiszen lehet, hogy kt egyforma
mellkhatst mutat beteg kzl az egyik valamilyen nem-genetikai, a msik pedig gene-
tikai okok miatt reagl nem megfelelen (fenokpia jelensge). Ez pldul statisztikai
szempontbl rendkvl megnehezti az rtkelst.

Tovbbi zavar tnyez lehet a gn-gn klcsnhats, amikor egyszerre elfordul

genetikai varicik befolysoljk egyms hatst. Ezek elfordulhatnak ugyanabban,
vagy klnbz gnekben is. Pldul, asztmakezelsben, ha egy beteg a -adrenerg
receptorban olyan polimorfizmust hordoz, amelyik gyengbb -agonista vlaszt okoz,
de ugyanakkor egy msik gnjben (pl. a corticotropin releasing hormon receptor 1
(CRHR1)) egy terpisan hasznos polimorfizmus tallhat, akkor szemben a csak az
egyik polimorfizmust hordozval, intermedier vlaszt fog adni nyjtott hats -
agonista s inhalcis kortikoszteroidos kombinlt kezelsre (ld. ksbb). gy egy
polimorfizmus hatst elfedheti, vagy felerstheti egy, vagy tbb msik
polimorfizmus. Ezek a klcsnhatsok mind egynenknt, mind populcinknt kln-
bzhetnek Pldul a 2-adrenerg receptor egyik, ksbbiekben rszletesen ismertetett
polimorfizmusa (16 Arg/Arg) egy korbbi vizsglatban befolysolta a terpis vlaszt
Puerto Ric-iakban, de nem mexikiakban.
A farmakogenomika mg csak mostanban kezd beszivrogni a rutinvizsglatokba.
Itt is igaz az, hogy a genomikai mdszerek fejldsvel s az risi, j minsg
biobankok fejlesztsvel csak az elmlt vekben jtt el annak a lehetsge, hogy a
mindennapokban is hasznlhat farmakogenomikai eredmnyeket kapjunk. Az FDA
honlapjn megtallhat azoknak a gygyszereknek a listja, amelyeknl olyan genetikai
tesztek llnak rendelkezsre, amelyek validltak, s amelyeknl a genetikai informcik
szerepelhetnek a gygyszer-ksrben [3].
2012 novemberben az oldalon tallhat tblzatban 118 ttel volt lthat. A legtbb
itt tallhat ttel az onkolgiai (32 darab) s pszichitriai (30 darab) betegsgeket
rinti. A kardivaszkulris betegsgekre hasznlt gygyszerekre 8 db bejegyzs. A gnek
kzl magasan a legtbbszr a CYP gncsald fordul el, az esetek tbb mint a
felben, sszesen 60-szor valamilyen CYP gn varicii szerepelnek. Ez azt mutatja, hogy
a farmakokinetikus mechanizmusok, azaz a gygyszerek metabolizmusra vonatkoz
kutatsokbl szrmazik a legtbb hasznosthat eredmny. A konkrt gnek kzl
kiemelkedik a CYP2D6, amely 37-szer, illetve a CYP2C19, amely 14-szer fordul el. Ez
azt jelenti, hogy ezek a gnek nagyon sok gygyszer metabolizmusban vesznek rszt, s
klinikailag is jelents, gyakori polimorfizmusokkal rendelkeznek.
Az albbiakban, az FDA-s tblzatban tallhat konkrt pldk kzl csak nhnyat
ismertetnk, illetve mutatunk be erre irnyul, de a tblzatban mg nem szerepl kuta-
tsokat. A betegsgek kzl pldaknt kiemeljk az aterszklerzist s az asztmt, ame-
lyeket rszletesebben is lerunk s megbeszlnk nhny farmakogenetikai kutatst.
Meg kell mg jegyezni, hogy br a genomikai mdszerek fejldsvel az eredmnyek
kzl egyre tbb szrmazik ezeknek a mdszereknek a segtsgvel, az eredmnyek tl-
nyom tbbsge mgis inkbb genetikai jelleg, azaz egy-egy gnvaricinak a befoly-
st rjk le valamilyen gygyszerre. Ennek ellenre ezeket az eredmnyeket sokszor far-
makogenomikainak rjk le, azaz a farmakogenetika s a farmakogenomika kifejezseket
egyms szinonimjaknt hasznljk. Br itt azt is hozz kell tenni, hogy egyes defincik-
ban az j hatanyagok felfedezsre irnyul kutatsokat farmakogenomiknak,
mg a genetikai varicik hatst a gygyszerek hatsossgra s a mellkhatsokra
farmakogenetiknak hvjk. Azonban ebben a fejezetben, br fenntartva a 8. fejezetben
trgyalt klnbsget, mi szinonimaknt hasznljuk a kt fogalmat.

13.4. Farmakokinetikt befolysol gnek,

gnvaricik
Becslsek szerint a piacon lev gygyszerek 20%-nak hatst befolysolja a gygyszert
lebont enzim polimorfizmusa. Ha az enzim gnjben olyan polimorfizmus van, amely
fokozza az enzim aktivitst (gyors metabolizmus), akkor a gygyszer tl gyorsan ki-
rl, s nem ri el a hatsos szintet. Ellenkez hats varicik esetn (lass metabo-
lizmus) gygyszer felhalmozdhat, a megfelel hatshoz kisebb dzis is elg lehet, de
fokozdhatnak a mellkhatsok is.
Nzznk nhny pldt a gygyszerek lebontst vgz enzimek hibjra, s az eb-
bl add problmkra.
A succinylcholin (suxamethonium chloride, suxamethonium) izomrelaxns, a koli-
nszterzok bontjk le. Hasznljk pldul altatskor kiegszt izomrelaxnsknt.
Minden 2500. emberben a butirilkolinszterz (vagy pszeudokolinszterz, gnje a
BCHE) mindkt gnje mutlt, s ezrt a homozigtk nagyon lassan tudjk lebontani a
succinylcholint, ami miatt a szer hatsra a betegeknl slyos mellkhatsok jelentkez-
nek: hossz izombnuls, apnoe (tmeneti lgzsmeglls).
A mercaptopurine-t pl. leukmis, rkos gyermekek kezelsre hasznljk. Lebon-
tenzimje a tiopurin metiltranszferz (gnje a TPMT), melyben 3 SNP-t talltak. Br-
melyik is van, az enzim lassabban mkdik, gy a lebonts is lassabb. Mellkhatsknt
letveszlyes csontvel-krosodst lehet megfigyelni.
A multidrog-rezisztencia-1 (MDR-1) fehrje gnje az ABC-transzporter csaldba
tartozik, neve ABCB1. A vesetubulusokban s a hepatocytk canalicularis membrnjban
levk a drogok szervezetbl val kirtst vgzik. Az ABCB1 gn C3435T polimor-
fizmusban a T alll a gn cskkent expresszijt okozza. Ezrt a TT genotpusakban,
pl. metotrext kezelsnl akut limfoblasztos leukmiban (ALL) emelkedik a mellkha-
tsok gyakorisga [4, 5].
Ugyanebbe a gncsaldba tartozik az ABCC1, ms nven MRP1 (multidrug resistance-
associated protein 1), ami az antraciklinek egyik legfontosabb, kifel irnyul transz-
portere a szvben. Az antraciklinek a rk-kemoterpia egyik leghatkonyabb szerei (pl.
doxorubicin). Egyik legfontosabb mellkhatsa a kardiotoxicits, melynek hatsa sok-
szor vtizedekkel a kezels utn jelentkezik. Az ABCC1 polimorfizmusai befolysoljk
mkdst s az antraciklinek korai s ksi mellkhatsait [6].
Az egyik legfontosabb gygyszer-metabolizl enzimrendszer a cytochrom P-450
(CYP) csald, mely a mjban termeldik, sszesen 57 gn tartozik ide, s f hatsa az
idegen anyagok oxidlsa. A gncsald nhny tagja igen polimorf, s becslsek szerint a
gnekben tallhat varicik a slyos gygyszermellkhatsok 80%-rt felelsek.
Nhny ismertebb, polimorf CYP gn:
CYP3A4, CYP3A5: a gygyszerek 50%-nak a metabolizmusrt felelsek.

CYP2D6: a gygyszerek negyednek metabolizmusrt felels.
CYP2C9: 5%-rt felels.
CYP2C19: sok fontos gygyszer metabolizmusrt felels (pl. Clopidogrel, ld.
ksbb).
Lssunk nhny jl ismert pldt, ahol a CYP-ek polimorfizmusai komoly mellkhat-

sokat okozhatnak:

Warfarin: az egyik legszlesebb krben hasznlt vralvadsgtl, tromboemblia

megelzsre. A terpia elkezdse a legnagyobb arny mellkhatssal, s srgssgi el-
ltssal trsul. Az USA-ban vente tbb mint 2 millian kezdenek warfarin-terpiba,
kzlk 20% az els 6 hnapon bell krhzi elltst ignyel. A farmakogenomikai teszt
bevezetsvel ez 30%-kal cskkenthet. A CYP2C9 vad alll (CYP2C9C*1) homozigtk
jl bontjk a warfarint. A gnnek van kt gyakori alllvarinsa. A CYP2C9*2 s CYP2C9*3,
amelyek a gn 3-as, illetve 7 exonjban egy pontmutcit hordoznak, lassabban bonta-
nak. Leglassabban a CYP2C9*3 homozigtk, akik 90%-kal lassabban metabolizlnak. A
CYP2C9*2 homozigtk metabolizcis rtja kb. 60%-os a vad homozigtknak. Az
eurpai eredet populciban a 2-es alll hordozsnak gyakorisga 8%, a 3-as alll
6%. A lass lebontknl slyos, letveszlyes vrzs alakulhat ki [7].
A kodein: fjdalom- s khgscsillapt. A CYP2D6 alaktja t hatkony morfinn.
Az emberek 10%-ban van egy polimorfizmus, ami miatt nem alakul t, gy hatstalan.
Egy esettanulmnyban beszmoltak egy jszltt hallrl, akinek az anyja kodeint sze-
dett szoptats alatt. Kiderlt, hogy mind az anya, mind a gyermek a CYP2D6 olyan varin-
sval rendelkezett, ami a kodein ultragyors metabolizmushoz, gy gyors morfiumkp-
zdshez vezetett. gy az jszlttben toxikus mrtkben szaporodott fel a morfium [8].
A CYP gnek polimorfizmusainak fontos befolysol szerepk van tbb rkellenes,
illetve pszichre hat gygyszerek metabolizmusra. A CYP-eknek fontos szerepk van
az aterszklerzissal kapcsolatos gygyszerek metabolizmusra is, amelyeket kln, ott
trgyalunk.
A CYP polimorfizmusok jelentsgt a farmakoterpiban mutatja, hogy tbb cg is
gyrt mr CYP SNP-elemz chippet, s nhny nyugati krhzban mr elkezdtk ket
hasznlni.
13.5. Farmakodinamikt befolysol gnek,

gnvaricik
A warfarinhoz kapcsoldik farmakodinamikt befolysol polimorfizmus is [7]. A warfa-
rin clpontja a VKOR (vitamin K 2,3-epoxide reductase), amelyet gtol. A VKORC1 (1639G>A)
polimorfizmusra heterozigtk 25%-kal, az AA homozigtk 50%-kal kevesebb warfa-
rint ignyelnek. Metaanalzis alapjn az egynek kztti dzisklnbsgek 12%-rt a
CYP2C9, 25%-rt a VKOR gn polimorfizmusai a felelsek. Az FDA a kt gn variciinak
clzott tesztelst warfarin farmakogenetikai tesztknt engedlyezte. A warfarin dzist
ms gnek polimorfizmusai is befolysoljk (pl. CYP4F2 s GGCX), de itt az eredmnyek
egyelre limitltak. Jelenleg nagy, prospektv farmakogenomikai klinikai vizsglatok
vannak folyamatban a warfarin szemlyre szabott optimlis dzisnak belltshoz.
Mindenesetre az mr most is ltszik, hogy a warfarin dzist tbb gn is befolysolja, gy
ha a teljes (vagy kzel teljes) farmakogenomikai htteret azonostjk, akkor mr dnts-
tmogat rendszer s szoftver segtsge kellhet az optimlis dzis belltshoz.

13.6. Pldk farmakogenetikai vizsglatokra,

eredmnyekre
13.6.1. Statinok farmakogenetikja
A statinok a fibrtok mellett a legnpszerbb anti-ateroszklerotikus szerek. F hatsuk,
hogy a koleszterinszintzis kulcsenzimjt (HMG-CoA reduktzt) gtoljk. Az elmlt
vek vizsglatai alapjn, azonban szmos ms pozitv hatsuk is van, s ms betegsgek-
ben is kimutattk, hogy javthatjk a betegsg tneteit, ksleltethetik kialakulsukat (pl.
Alzheimer-kr, idskori kognitv betegsgek stb.). A vilgon az egyik leggyakrabban
felrt gygyszercsald, radsul, ha valaki elkezdi, akkor lethosszig folytatni kell sze-
dst, gy br ritkn okoz mellkhatst, a nagy rintett populci miatt ennek mgis
komoly jelentsge van. 2003-ra a Pfizer ltal forgalmazott Lipitor (atorvastatin) min-
den idk legjobb eladsi statisztikjt mutatta [9]. Mellkhatsaik ritkk, de slyosak s
kiszmthatatlanok lehetnek. Legfontosabb mellkhatsa a mioptia, a rhabdomyolisis. A
tl magas statinszint izomkrosodst okoz. Pl.: a Cerivastatint 1998-ban kivontk a for-
galombl, mert tbben meghaltak rhabdomyolysis (harntcskoltizom-pusztuls) kvet-
keztben. Klnbz okok miatt tl magas volt a statinszintjk. Az egyik esetvizsglat-
ban igazoltk, hogy a CYP2C8 gn funkcivesztses mutcija miatt krosan felhalmoz-
dott a szervezetben a statin.
A statinok s a koleszterin metabolizmusban rengeteg gn vesz rszt, melyek vari-
cii befolysolhatjk a statinokra adott vlaszt (13.2. bra), s amelyek kzl nagyon so-
kat tanulmnyoztak farmakogenetikai szempontbl [9, 10, 11]. Az eredmnyek kzl n-
hnyat ismertetnk.
A CYP3A4 a lovastatin, a simvastatin s az atorvastatin metabolizmusban vesz
rszt, mg a CYP2C9 a fluvastatint metabolizlja. A CYP3A4 szintje 10-szeres klnbs-
geket mutathat klnbz emberek kztt, ami genetikai varicikra utal. Az egyik vizs-
glatban a -290A/G promter polimorfizmus jelentsen befolysolta az atorvastatin ke-
zels utni LDL-C szinteket, mg az M445T varins mind a kezels eltti, mind a kezels
utni LDL-C szintet befolysolta. Egy msik vizsglatban az I118V varins felerstette a
simvastatin lipidcskkent hatst. A 6-os intronban tallhat rs35599367, C>T poli-
morfizmust hordozknak 0,20,6-szor kevesebb statindzis volt szksges az optimlis
lipidszint fenntartshoz.
A CYP3A5, melyet nem tl rgen fedeztek fel, hozzjrul bizonyos statinok biotransz-
formcijhoz. Az 3-as intronban tallhat 6986G/A polimorfizmus jelentsen befoly-
solja a gn expresszijt. A gn a 6986A alllhordozkban expresszldik mrhet m-
don. Az eurpai eredet populci 10%-a mutat jelents CYP3A5 expresszit, s
ezekben a lovastatin-, a simvastatin- s az atorvastatinkezels jval kevsb hatsos,
mint a nem-expresszlkban.
A CYP2D6, amely a simvastatint metabolizlja, szintn polimorf. Az egyik vizsglat-
ban, azokban a betegekben, akik a CYP2D6 gn 1 vagy 2 mutns allljt hordoztk, csk-
kent metabolizmust s nagyobb LDL-C-cskkenst tapasztaltak, mint azokban, akik 2
vad alllt hordoztak.
A multidrog-rezisztencia-1 (MDR1, ABCB1) transzporter nagyban befolysolja a
statinok transzportjt, lokalizcijt. Atorvastatinkezels hatsra az ABCB1 C3435T po-
limorfizmus C alllja fggetlen asszocicit mutatott kisebb mrtk LDL-C-cskkens-
sel (35% vs. 40%) s nagyobb mrtk HDL-C-nvekedssel (12% vs. 7%) nkben. Egy
msik vizsglat azonban nem tallt ilyen sszefggst.

A statinok clmolekuljnak a HMG-CoA reduktz gnjben (HMGCR) is talltak kt

SNP-t, amelyek hordoziban cskkent a statinokra val vlasz.
AZ LDL-receptor (LDLR) szintn komoly farmakogenetikai kandidns, hiszen kzvet-
lenl befolysolja a statin-medilt LDL-cskkents hatst. Radsul mutcija famili-
ris hiperkolesztermit (FH) okoz. Az FH-betegek attl fggen reaglnak statinra, hogy
milyen mutcit hordoznak. A funkcivesztses mutcit hordozk jobban reaglnak,
mint a nulla mutcit hordozk.
A statinok farmakogenomikai vizsglatban mr GWAS-t is vgeztek. Az Additional
Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) elnevezs GWAS-ban egy SNP a
SLC01B1 gnben (SLCO1B1*5 varins) statin induklta mioptival asszocilt kardiol-
giai betegekben, akik simvastatint (Zocor) kaptak. A gn befolysolja a farmakon mjfel-
vtelt, s a szrum koncentrcijt.
A statinokkal kapcsolatos farmakogenetikai, farmakogenomikai eredmnyek egyel-
re ersen ellentmondsosak, gy jelenleg klinikumban rutinszeren nem ajnlott teszt-
knt val hasznlatuk.
13.2. bra. Jellt gnek statinok farmakokinetikjban. A statinok szjon t jutnak be a

szervezetbe, s az enterocitkon keresztl aktv s passzv transzporttal kerlnek be a
keringsbe. A statinok metabolizmusnak f szerve a mj, s rszben a vese. Az aktv
transzportban az SLC s ABC gncsald tagjai vesznek rszt. A metabolizmus f rsztvevi
a CYP s az UGT szupercsaldokba tartoz gnek ([10] alapjn).

13.6.1.1. Clopidogrel
A gygyszert aterszklerzisban trombus-kpzds megelzsre hasznljk, gtolja a
P2Y12-t, ami egy ADP kemoreceptor. vente a vilgon kb. 40 millian szedik [13]. A clo-
pidogrel-t a szervezetnek t kell alaktani, hogy biolgiailag aktv metabolit kpzd-
jn. Ezt a CYP2C19 vgzi, melynek funkcivesztses mutcijval rendelkezkben gya-
koribbak a kardiovaszkulris komplikcik. A fehrpopulci 3-4% homozigta, 24%-a
heterozigta a gn inaktv vltozatra [10, 11].
GWAS-t vgeztek amish populciban, amelyben egy SNP-t azonostottak a CYP2C19
gnben, ami cskkent clopidogrel vlasszal asszocilt, s a gygyszervlasz-varicik
12%-rt volt felels. A hagyomnyos faktorok (BMI, letkor, koleszterinszint) a vari-
cik csak >10%-rt voltak felelsek. Ezt ksbb ms vizsglatokban is megerstettk,
st egy 12 ves nyomon kvetses vizsglatban a CYP2C19 sttusz volt az egyetlen fg-
getlen kockzati tnyez, amikor kardiovaszkulris hallt, nem-fatlis MI-t, vagy koron-
ria revaszkularizcit hasznltak vgpontknt. Egy msik vizsglatban a CYP2C19 mel-
lett mg a gygyszer felszvdsban szerepet jtsz ABCB1 gn kt varins allljnak
hordozi mutattak emelkedett mellkhats-kockzatot.
A CYP2C19-nek van egy ultragyors metabolizmussal asszocil funkcinyerses
alll-varinsa (CYP2C19*17), melynek hordozi az tlagosnl jobban reagltak a gygy-
szerre.
Jelenleg az FDA azt ajnlja, hogy a clopidogrelre rosszul reaglknl alternatv
terpit kell alkalmazni, s 2010 mrciusban a gygyszertjkoztatba is bekerlt a
CYP2C19 genotpusokkal kapcsolatos figyelmeztets.
13.6.2. Az asztma farmakoterpija

Az asztma terpijban jelenleg fleg ngyfle gygyszert hasznlnak: 2 adrenerg ago-
nistk (-agonistk), melyek relaxljk a bronchusok simaizomzatt, glkokortikoszte-
roidok, melyek gyulladscskkent hatsak, a teophyllin s szrmazkainak f hatsa a
gyullads gtlsa s a bronchusok simaizomzatnak ellaztsa, s a leukotrin-mdostk,
melyek gyulladscskkentk s bronchodilattorok. Bronchustgtknt hasznlnak
mg antikolinerg szereket is, br ezek kevsb elterjedtek, mint a -agonistk. Az anti-
hisztaminoknak j hatsuk lehet az egyidejleg asztmban is szenved rhinitises bete-
gek als lgti tneteire is. A cromolyn s nedocromil gtoljk a gyullads meditorai-
nak felszabadulst.
Ezen gygyszerek hatkonysga korltozott, rszben az egyes emberek kztti
nagyfok genetikai klnbsgek miatt. Itt kell azonban megjegyezni, hogy termsze-
tesen a genetikai faktorok mellett ms tnyezk is befolysoljk a gygyszerekre
adott vlaszt. gy pldul ms, egy idben szedett gygyszerek, tpllkozs, krnye-
zeti tnyezk (asztmsoknl pldul fontos zavar tnyez lehet a beteg dohnyzsa, a
leveg szennyezettsge vagy allergntartalma), a betegsg tpusa (pl. allergis, vagy
nem-allergis asztma), slyossga, ms betegsgek, vagy olyan faktorok, mint a beteg
letkora, neme, tplltsga (az obezits, vagy az alultplltsg pldul zavar tnyez
lehet), vagy a mj- s a vesefunkcik. Mindezek mellett a kezelsre adott vlaszban az
rklt genetikai tnyezk szerepe a legmeghatrozbb. gy pldul, egy tanulmny sze-
rint a glkokortikoidokra, a -agonistkra s a leukotringtlkra adott vlaszokat 60
80%-ban hatroztk meg az rklt tnyezk.
Az albbiakban a -agonistk farmakogenetikai vizsglataira mutatunk be pldkat.

13.6.3. -agonistk farmakogenetikja

A -agonistk egy G fehrjhez kapcsolt receptoron (2-adrenoceptor [2-AR; ADRB2])
keresztl hatnak, melynek gnje a citokin gncsoport mellett helyezkedik el az 5-s
kromoszma hossz karjn, q32-es pozciban. A receptoron fiziolgisan az endogn
katekolaminok hatnak, ellaztva a bronchusok simaizmt, szablyozva a lgutak kalibe-
rt. Mivel a -agonistk hatsmechanizmusa rgta ismert, farmakogenomikai szem-
pontbl, az ADRB2 az egyik legjobban s legalaposabban tanulmnyozott gn. Az intron
nlkli gnben s a gn 5 rsznl, a fehrjt kdol rsz eltt tallhat szablyozr-
giban eddig sszesen 13 polimorfizmust talltak, melyek egyforma gyakorisggal for-
dultak el asztmsokban s egszsgesekben, gy feltehetleg az asztmra val hajlam-
ban egyik sem jtszik szmottev szerepet [15, 16]. A vizsglatok alapjn funkcionlisan
s farmakolgiai szempontbl kt nagy gyakorisg, kapcsoltan rkld polimorfiz-
musnak van nagy jelentsge. Ezek a fehrje 16-os pozcijban Arg/Gly s a 27-os
pozcijban Gln/Glu aminosavcserkhez vezet gnvarinsok. Kaukzusi, vagyis eur-
pai eredet populciban az alllgyakorisguk >15%. A kapcsoltan rklds azt jelenti,
hogy ha a 16-os pozciban Arg tallhat, akkor nagy valsznsggel a 27-es pozciban
Glu, s ha a 16-os pozciban Gly, akkor a 27-es pozciban Gln aminosav van. In vitro
vizsglatok alapjn a Gly-16 receptornl agonista hatsra erteljesebb szmbeli csk-
kens tapasztalhat, mint az Arg-16 receptorvarinsnl. A 27-es varinsok befolysoljk,
de nem szntetik meg a 16-os varinsok hatst. Br a varinsok nem befolysoljk az
asztmra val hajlamot, egyes vizsglatok alapjn betegsgmdost hatsuk lehet. gy
egyes vizsglatokban a Gly16 gnvltozat az asztmsokon bell gyakrabban fordult el
slyosabb asztmsokban. Szintn gyakrabban fordult el a polimorfizmus az jszakai
tneteket mutat, valamint szteroidfgg asztmsokban [17, 18].
A farmakogenomikai vizsglatok nehzsgeit mutatjk, hogy a kezdeti tanulmnyok
ltalban negatvak, vagy a kisszm rsztvev miatt csak korltozott rtelmezhets-
gek voltak. Az els nagy volumen, sokkzpont, placebokontrolllt, kt-vakos vizs-
glat 16 htig tartott s 255 enyhe asztms vett rsz benne, akik random mdon vagy 2
adag (2 permetnyi) salbutamolt (az amerikai szakirodalomban albuterol) kaptak napon-
ta 4x, vagy csak szksg szerint kaptk a gygyszert. Az els analzis alapjn a dleltti
s a dlutni cscsramlsuk (peak expiratory flow = PEF) tlagrtkben a kt csoport
nem klnbztt egymstl annak ellenre, hogy tlagosan napi 6 adagnyi bellegzett
salbutamol-mennyisgben klnbztek egymstl. Ebbl arra kvetkeztettek, hogy a
rendszeres salbutamol-hasznlat nem asszocil ersebben nem kvnatos mellkhats-
sal, mint a csak szksg szerinti adagols. Azonban amikor a rsztvevk kzl 190-et a
16-os s 27-es polimorfizmusaik alapjn genotpus szerint osztlyoztk, azt tapasztaltk,
hogy a 16-os pozciban Arg/Arg homozigtknak, akik rendszeresen kaptak salbuta-
molt, hossz tvon cskkent a reggeli PEF-rtkk. A 4 hetes idszak vgn, amikor min-
den beteg csak szksg szerint kapott salbutamolt, azoknak az Arg/Arg genotpus bete-
geknek, akik a 16 hetes peridus alatt rendszeresen kaptak salbutamolt, a reggeli PEF-
rtkk 30,5+12,1 l/perccel volt tlagosan alacsonyabb, mint azoknak az Arg/Arg geno-
tpusaknak, akik a teljes vizsglat alatt csak szksg szerint hasznltk a gygyszert. A
klnbsg az Arg/Arg rendszeres salbutamol-hasznlk s a Gly/Gly rendszeres haszn-
lk kztt krlbell 20 l/perc volt [19], [20].
Ligett javasolt egy magyarzatot, amelyik szintetizlja az in vitro eredmnyeket a kli-
nikai vizsglatok eredmnyeivel, egy gynevezett receptorkinetikai dinamikus mo-
dellben [20]. Eszerint a Gly/Gly homozigtknl mr az endogn katekolaminok csk-
kentik a 2-AR receptorszmot. gy a rendszeres exogn -agonista receptorszm csk-

kent hatsa sokkal nyilvnvalbb az Arg/Arg homozigtkban, akiknl a kezels eltti

receptorszm valsznleg magasabb. E modell alapjn -agonista kezelst korbban
nem kapott betegek kzl az salbutamol kezdeti hatsa kisebb kell, hogy legyen a
Gly/Gly homozigtknl, hiszen nekik eleve cskkent receptorszmuk van, az Arg/Arg
homozigtkkal sszehasonltva.
Ezt az elmletet igazolta Martinez s mtsai. eredmnye, amely szerint egyszeri
dzis salbutamolnak mind 191 egszsges, mind 78 asztms tneteket mutat, -
agonista-kezelst korbban nem kapott gyermek kzl az Arg/Arg homozigta csoport
mutatta a legerteljesebb bronchodilatatis vlaszt [17]. Ha a csoportokat sszehason-
ltottk, az Arg homozigta gyerekek 5,3-szer nagyobb valsznsggel adtak pozitv
bronchodilatatis vlaszt, mint a Gly/Gly-16 homozigtk.
Az eredmnyek ismeretben ezutn a kutatk arra voltak kvncsiak, hogy a rend-
szeres salbutamol-hasznlatnak vannak-e genotpustl fgg nem-kvnatos hatsai
[21]. Ebben a ksrletben 36 Arg/Arg s 36 Gly/Gly genotpus 1855 v kztti felntt
vett rszt. Itt olyan asztms betegek vehettek rszt a vizsglatban, akiknek a betegsg-
ket egyedl bronchodilattoros kezelssel, kontroll alatt lehetett tartani. A betegek 6 he-
tes bevezet, run-in peridus sorn napi 4x2 permetnyi placebt adagoltak maguknak.
Ezutn 16 hten keresztl salbutamolt (90g/permet), vagy placebt kellett adagolni
maguknak 4x2 permet mennyisgben, duplavakos mdon. A vgn 8 hetes kifutsi id-
szak zrta a vizsglatot, amikor mindenki csak placebt kapott. Vszhelyzet esetn min-
den rsztvev a teljes ksrlet alatt ipratropium bromide-t adhatott magnak.
Az eredmnyek alapjn a Gly/Gly-16 genotpusaknak, akik rendszeresen salbuta-
molt kaptak a 16 hetes peridus utn, szignifiknsan javult a reggeli PEF-rtkk a pla-
cebcsoporthoz kpest (14 l/perc). Az Arg/Arg-16 genotpusaknak ezzel szemben nem
vltozott a reggeli PEF-rtke rendszeres salbutamol-hasznlat sorn, mg a placeb-
hasznlat sorn szignifiknsan javultak az rtkeik. St a 8 hetes placebs kifutsi id
alatt, az addig salbutamolt kapott csoport reggeli PEF-rtkei is szignifiknsan javultak.
A 16 hetes peridus vgn a salbutamolt kapott Gly/Gly genotpusaknak 24 l/perccel
volt jobb tlagosan a reggeli PEF-rtkk, mint a hasonl kezelsben rszeslt Arg/Arg-
16 genotpusaknak (13.3. bra). Az asztms rohamok gyakorisgban nem volt k-
lnbsg a csoportok kztt.
A vizsglatot vgz kutatk az eredmnyekbl azt a kvetkeztetst vontk le, hogy az
Arg/Arg homozigtknl a rendszeres salbutamol-hasznlat helyett ms kezelst kelle-
ne megfontolni, pldul ipratropium bromide-t szksg szerinti alapon. Az eredmnyek
arra is rmutatnak, hogy a kezeltek egy jelents hnyadnl (az USA-ban minden hato-
dik asztms Arg/Arg-16 homozigta, feltehetleg Magyarorszgon is e krl lehet ennek
a genotpusnak a gyakorisga) a rendszeres salbutamol-kezels nemkvnatos hatsok-
kal is jrhat, ami genotipizlssal s alternatv kezelssel elkerlhet lehet.
Az elzekben trgyalt rvid hats -agonistkat nem rendszeresen, hanem szk-
sg szerint kell alkalmazni. Amikor a fenti vizsglatokat elvgeztk, hossz hats -
agonistkkal (formoterol, salmeterol) a nagyobb, gy megbzhatbbnak tartott vizsgla-
tokban nem kaptak sszefggst az ADRB2 gn polimorfizmusai s a terpira adott v-
lasz kztt.

13.3. bra. Rendszeres salbutamol-kezels hatsa a reggeli PEF-rtkre klnbz 2-AR

(ADRB2) genotpus asztmsokban. A betegek 16 htig rendszeresen (4x2 adag)
salbutamolt, vagy placebt kaptak. Ezutn mindenki 8 hten keresztl csak placebt
kapott (kimossi peridus). A betegeket az ADRB2 gn 16-os pozcijban tallhat
Gly/Arg polimorfizmus alapjn csoportostottk.
A. Az Arg/Arg-16 genotpusaknak nem vltozott a reggeli PEF-rtke rendszeres
salbutamol-hasznlat sorn, mg a placebhasznlat sorn szignifiknsan javultak az
rtkeik. A 8 hetes placebs kimossi peridus vgre, az addig salbutamolt kapott csoport
reggeli PEF-rtkei szignifiknsan javultak.
B. A Gly/Gly-16 genotpusaknak, akik rendszeresen salbutamolt kaptak, a 16 hetes
peridus utn szignifiknsan javult a reggeli PEF-rtkk a placebcsoporthoz kpest [21]
13.7. A farmakogenomika jvje

A 13.2. brn lthat, hogy az egyes gygyszerek hatst milyen sokrt, sokszerepls
klcsnhatsok befolysoljk. Ebbl nyilvnval, hogy megjsolni, hogy a genom vari-
ciinak eredjeknt az egyn hogyan fog reaglni egy gygyszerre, egyrszt genomikai,
nagy tereszt kpessg mdszerek szksgesek, msrszt az ered megbecslshez
hlzatelemzs, illetve rendszerbiolgiai eszkzk. A megbzhat eredmnyek ssze-

gyjtsben, illetve a rendszerbiolgiai mdszerek fejlesztsben mg csak az elejn va-

gyunk, gy nem meglep, hogy a gygyszerek tlnyom tbbsgnl nem ll rendelke-
zsre megbzhat farmakogenomikai teszt, illetve dntstmogats. Azonban napjaink-
ban szmos nagy nemzetkzi konzorcium alakult, mely ezeknek a vizsglatt tzte ki
clul, gy vrhatan a jvben ebben a tmban is nagy elrelpsek vrhatk.
Krds az, hogy meg fog-e valaha valsulni a szemlyre szabott terpia, amikor akr
a hziorvos is, a beteg genomikai adatai, tnetei s egy dntstmogat rendszer segt-
sgvel el tudja dnteni, hogy pl. milyen vrnyomscskkent a legoptimlisabb a beteg
szmra? Nyilvnval, egy ilyen rendszer kiptse lenne a cl. Az, hogy ez meg fog-e
valsulni, jelenleg krdses. A genomikai forradalom kezdetn, a 90-es vekben mg azt
jsoltk, hogy nhny ven bell teljeslni fog ez a cl. Jelenleg, 2012-ben azonban csak
nagyon kevssel lptnk elre. A klinikailag is hasznlhat eredmnyek szma rendkvl
alacsony, s fleg az itt nem trgyalt rk terpijban llnak rendelkezsre. Igazbl
csak az ers hats mutcik hasznlhatak, a jval gyakoribb polimorfizmusok befoly-
sa jelenleg klinikai szempontbl rtkelhetetlen. Mindenesetre abban biztosak lehetnk,
hogy a kzelmlt genomikai s bioinformatikai eredmnyei, illetve a biobankok nvekv
szma felgyorstjk a farmakogenomikai eredmnyeket is, s gyarapodni fognak a klini-
kumban is hasznlhat tesztek, illetve a jelenleginl megbzhatbb dntstmogat
rendszerek llnak majd rendelkezsre. Hogy ez mennyire formlja t a jv orvoslst,
azt jelenleg nem lehet megmondani.
13.8. Irodalom
1. http://www.fda.gov/
2. http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/Transparency/Basics/UCM247465.pdf
3. http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/uc
m083378.htm.
4. Erdelyi DJ, Kamory E, Zalka A, Semsei AF, Csokay B, Andrikovics H, Tordai A,
Borgulya G, Magyarosy E, Galantai I, Fekete G, Falus A, Szalai C, Kovacs GT. The role
of ABC-transporter gene polymorphisms in chemotherapy induced immuno-
suppression, a retrospective study in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Cell
Immunol. 2006 Dec; 244(2):1214.
5. Erdlyi DJ, Kmory E, Cskay B, Andrikovics H, Tordai A, Kiss C, Fln-Semsei ,
Janszky I, Zalka A, Fekete G, Falus A, Kovcs GT, Szalai C. Synergistic interaction of
ABCB1 and ABCG2 polymorphisms predicts the prevalence of toxic encephalopathy
during anticancer chemotherapy. Pharmacogenomics J. 2008 8: 321327.
6. Semsei AF, Erdelyi DJ, Ungvari I, Csagoly E, Hegyi MZ, Kiszel PS, Lautner-Csorba O,
Szabolcs J, Masat P, Fekete G, Falus A, Szalai C, Kovacs GT. ABCC1 polymorphisms in
anthracycline induced cardiotoxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia. Cell
Biol Int. 2011 Sep 20. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 21929509.
7. Tan GM, Wu E, Lam YY, Yan BP. Role of warfarin pharmacogenetic testing in clinical
practice. Pharmacogenomics. 2010 Mar; 11(3):43948.
8. Gasche Y, et al. Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism.
N Engl J Med. 2004 Dec 30; 351(27):282731.
9. http://en.wikipedia.org/wiki/Statin
10. Mangravite LM, Wilke RA, Zhang J, Krauss RM. Pharmacogenomics of statin response.
Curr Opin Mol Ther. 2008 Dec; 10(6):55561.

11. Mangravite LM,et al.. Clinical implications of pharmacogenomics of statin treatment

The Pharmacogenomics Journal (2006) 6, 360374.
12. http://en.wikipedia.org/wiki/Clopidogrel
13. Rosenson RS. A treasure of pharmacogenomic insights into postprandial
lipoproteinemia and therapeutic responses to fibrate therapy: lessons from GOLDN.
Curr Atheroscler Rep. 2009 May; 11(3):1614.
14. Wojczynski MK, et al. Apolipoprotein B genetic variants modify the response to
fenofibrate: a GOLDN study. J Lipid Res. 2010 Nov; 51(11):331623.
15. Liggett, S.B.: Assay Drug Dev Technol. Polymorphisms of adrenergic receptors:
variations on a theme. 2003; 1: 317326.
16. Liggett, S.B.: Pharmacogenetics of beta-1- and beta-2-adrenergic receptors. Pharma-
cology. 2000; 61:167173.
17. Martinez, F.D., et al. Association between genetic polymorphisms of the beta2-
adrenoceptor and response to albuterol in children with and without a history of
wheezing. J Clin Invest. 1997, 100, 31843188.
18. McGraw, D.W., Forbes, S.L., Kramer, L.A., Liggett, S.B.: Polymorphisms of the 5' leader
cistron of the human beta2-adrenergic receptor regulate receptor expression. J Clin
Invest. 1998, 102, 19271932.
19. Israel, E., Drazen, J.M., Liggett, S.B, et al. Effect of polymorphism of the beta(2)-
adrenergic receptor on response to regular use of albuterol in asthma. Int Arch
Allergy Immunol. 2001, 124, 183186.
20. Lazarus, S.C., et al. Long-acting beta2-agonist monotherapy vs continued therapy
with inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma: a randomized
controlled trial. JAMA. 2001, 285, 25832593.
21. Israel, E. et al. Use of regularly scheduled albuterols treatment in asthma: genotype-
stratified, randomised, placebo-controlled cross-over trial. Lancet. 2004, 364, 1505
1512.
22. Drazen, J.M., et al. Treatment of asthma with drugs modifying the leukotriene
pathway. N Engl J Med. 1999, 340, 197206.
23. Drazen, J.M., et al.: Pharmacogenetic association between ALOX5 promoter genotype
and the response to anti-asthma treatment. Nat Genet. 1999; 22, 168170.
24. Sampson, A.P., et al. Variant LTC(4) synthase allele modifies cysteinyl leukotriene
synthesis in eosinophils and predicts clinical response to zafirlukast. Thorax. 2000,
55, Suppl 2:S2831.
25. Sanak M, et al. Enhanced expression of the leukotriene C(4) synthase due to
overactive transcription of an allelic variant associated with aspirin-intolerant
asthma. Am J Respir Cell Mol Biol. 2000, 23, 290296.
26. Sanak, M., et al. Leukotriene C4 synthase promoter polymorphism and risk of
aspirin-induced asthma. Lancet. 1997, 350, 15991600.
27. Whelan, G.J., et al. Effect of montelukast on time-course of exhaled nitric oxide in
asthma: influence of LTC4 synthase A(-444)C polymorphism. Pediatr Pulmonol.
2003, 36, 413420.
28. Hawkins GA, et al. The glucocorticoid receptor heterocomplex gene STIP1 is
associated with improved lung function in asthmatic subjects treated with inhaled
corticosteroids. J Allergy Clin Immunol. 2009 Jun; 123(6):137683.e7.
29. Tantisira, K.G., et al. Molecular properties and pharmacogenetics of a polymorphism
of adenylyl cyclase type 9 in asthma: interaction between beta-agonist and
corticosteroid pathways. Hum Mol Genet. 2005; 14: 16711677.

30. Tantisira, K.G., et al. TBX21: a functional variant predicts improvement in asthma
with the use of inhaled corticosteroids. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:18099
18104.
31. Tantisira, K.G., et al. Molecular properties and pharmacogenetics of a polymorphism
of adenylyl cyclase type 9 in asthma: interaction between beta-agonist and
corticosteroid pathways. Hum Mol Genet. 2005, 14, 16711677.
32. Tantisira KG, et al. Genomewide association between GLCCI1 and response to
glucocorticoid therapy in asthma. N Engl J Med. 2011 Sep 29; 365(13):117383.
33. Palmer, L.J., et al. Pharmacogenetics of asthma. Am J Respir Crit Care Med.. 2002,15,
861866.
34. Distefano JK, Watanabe RM. Pharmacogenetics of Anti-Diabetes Drugs.
Pharmaceuticals (Basel). 2010 Aug 1; 3(8):26102646.
35. Konoshita T; Genomic Disease Outcome Consortium (G-DOC) Study Investigators. Do
genetic variants of the Renin-Angiotensin system predict blood pressure response to
Renin-Angiotensin system-blocking drugs?: a systematic review of pharmaco-
genomics in the Renin-Angiotensin system. Curr Hypertens Rep. 2011 Oct;
13(5):35661.
36. Manunta P, et al. Physiological interaction between alpha-adducin and WNK1-
NEDD4L pathways on sodium-related blood pressure regulation. Hypertension. 2008
Aug; 52(2):36672.
37. Turner ST, et al. Genomic association analysis suggests chromosome 12 locus
influencing antihypertensive response to thiazide diuretic. Hypertension. 2008 Aug;
52(2):35965.
38. Chung CM, et al. A genome-wide association study identifies new loci for ACE
activity: potential implications for response to ACE inhibitor. Pharmacogenomics J.
2010 Dec; 10(6):53744.
39. Corvol JC, et al. The COMT Val158Met polymorphism affects the response to
entacapone in Parkinson's disease: a randomized crossover clinical trial. Ann Neurol.
2011 Jan; 69(1):1118.
40. Arbouw ME, et al. Novel insights in pharmacogenetics of drug response in
Parkinson's disease. Pharmacogenomics. 2010 Feb; 11(2):1279.
41. Roses AD. Pharmacogenetics and the practice of medicine. Nature. 2000 Jun 15;
405(6788):85765.
13.9. A fejezethez kapcsold krdsek

1. Mivel foglalkozik a farmakogenomika?
2. Mi annak a projektnek a neve, amely a genom nem fehrjekdol rgiinak funkciit
vizsglja?
3. Mi a jelentsge a farmakogenomiknak?
4. Kb. milyen szzalkban felels a genetikai httr a gygyszerekre adott vlasz-
klnbsgekrt?
5. Hogyan hasznlhatk fel az SNP-k gygyszerkiprblsnl?
6. Milyen tpus folyamatok genetikai varicii befolysoljk a gygyszerek hatst s
mellkhatsait?
7. Mi az a fenokpia farmakogenetikban?
8. Mondjon pldt gygyszermetabolizmust befolysol genetikai varicikra!
9. Mit jelent a fenokpia a farmakogenetikban?

10. Az FDA ltal jvhagyott gygyszerksrkben melyik gn fordul el legtbbszr?

11. Melyik gncsald jtszik fontos szerepet a gygyszerek metabolizmusban?
12. A pszeudokolinszterz hinya milyen gygyszernl okozhat komoly mellkhatst?
13. Az ABC-transzportereknek milyen szerepk lehet a farmakolgiban?
14. Melyik gncsald polimorfizmusaira van forgalomban farmakogenomikai gnchip?
15. Melyik gncsaldba tartoz gn polimorfizmusai befolysoljk a leukmia
kezelsben is alkalmazott metotrext mellkhatsait?
16. Milyen gygyszerek kardiotoxikus mellkhatsait befolysoljk az ABCC1 gn
polimorfizmusai?
17. Melyik csaldba tartozik az az enzim, melynek polimorfizmusa slyosan befolysol-
hatja a warfarin mellkhatst?
18. Melyik gn varicija befolysolja a warfarin farmakodinamikjt?
19. Mit csinlnak a statinok?
20. Melyik gncsald jtszik szerepet a statinok metabolizmusban?
21. Melyik gncsald jtszik szerepet a statinok transzportjban?
22. Melyik gn aktivitsa szksges, hogy a Clopidogrel biolgiailag aktv legyen?
23. A genetikai httr mellett milyen tnyezk befolysoljk a gygyszerek mellkha-
tsait?
24. Melyik gn varicii befolysolhatjk a -agonistk hatst asztmban?
25. rja le a 2 adrenerg receptorral kapcsolatos farmakogenetikai vizsglatot!
26. Mivel magyarztk a 2 adrenerg receptort alkot fehrje 16-os pozcijban
tallhat Arg/Gly farmakogenetikai hatst?
27. Milyen nehzsgek s lehetsgek eltt ll a farmakogenomika?

14. Betegsgek rendszerbiolgiai
megkzeltse
14.1. Bevezets
Az elz fejezetekben tbbszr utaltunk r, hogy a genomikai mdszerek, a szmt-
gpek s a bioinformatika fejldsvel megnylt a lehetsg arra, hogy az llnyeket a
valsghoz jobban kzelten, komplex rendszerekknt modellezzk s rtelmezzk. A
nagy tereszt kpessg mdszerek (mikroarray gnexpresszi-mrs, GWAS stb.)
elterjedsvel soha nem tapasztalt mennyisg adatokhoz juthatunk, s az is nyilvn-
valv vlt, hogy az egyes mrsi eredmnyek, adatpontok nem fggetlenek egymstl,
hanem egymssal kapcsolatban, klcsnhatsban llnak. Pldul egy SNP, amely egy gn
szablyozrgijban helyezkedik el, nemcsak annak a gnnek az expresszijt vltoz-
tathatja meg, hanem azokt is, amelyekkel az a gn, vagy termke klcsnhatsban ll.
Tovbb, egy msik SNP befolysolhatja ennek az SNP-nek a hatst pozitv s negatv
irnyban is. Egy l szervezeten bell ezeket a klcsnhatsokat tbb szinten is tapasz-
talhatjuk, s mra vilgoss vlt, hogy egy szervezet mkdst, vagy pldul egy mut-
ci hatst csak akkor tudjuk rtelmezni, ha figyelembe vesszk ezeket a klcsn-
hatsokat. A biolgin bell azt a tudomnygat, amely ezeknek a hlzatszeren b-
rzolhat klcsnhatsoknak a feltrkpezsvel, s rtelmezsvel foglalkozik, rend-
szerbiolginak hvjuk. Definci szerint a rendszerbiolgia a biolgiai rendszerek
komponenseinek klcsnhatsnak tanulmnyozsa, s annak a vizsglata, hogy
ezek a klcsnhatsok hogyan befolysoljk a rendszer mkdst, funkcijt.
Az elmlt vekben a rendszerbiolgia, amelyet angolul systems biology-nak ne-
veznek, a fent emltett okok miatt is hatalmas fejldsen ment keresztl. Az albbiakban
a betegsgekre koncentrlva biolgiai hlzatok tulajdonsgait mutatjuk be, s rend-
szerbiolgiai alapfogalmakkal ismerkednk meg, illetve bemutatunk nhny pldt,
hogy hogyan alkalmazhatjuk, hasznosthatjuk a rendszerbiolgit.
14.2. Klcsnhatsok brzolsa

A rendszerbiolgiban az egymssal klcsnhatsban ll faktorokat hlzatos form-
ban brzoljuk, amit grfnak is szoktak hvni. Ezt interakcis hlzatnak, vagy angolul
interactome network-nek is szoktk nevezni [1, 2]. A klcsnhatsban ll faktort
csompontnak, angolul node-nak hvjuk, a klcsnhatst a faktorok kztt a
csompontokat sszekt vonalakkal brzoljuk, amit leknek, angolul edge-eknek
neveznk. Ha sejteken belli molekulris interakcikat brzolunk, akkor a csom-
pontok lehetnek pl. metabolitok, illetve olyan makromolekulk, mint a fehrjk, RNS-ek,
DNS-szekvencik, mg az lek fizikai, biokmiai vagy funkcionlis interakcikat jelent-
hetnek. A klnbz technikkkal (pl. gnexpresszi-mrs vagy a fehrjk klcsn-

14. Betegsgek rendszerbiolgiai megkzeltse 199
hatsait vizsgl kt-hibrid (two-hybrid) rendszer) megllaptott interakcikat brzol-

va, klnbz mdszerekkel azt vizsgljk, hogy az gy kapott hlzat mennyiben s mi-
ben tr el egy vletlenszer hlzattl, s ezt hogyan lehet vonatkoztatni a biolgiai fo-
lyamatokra.
Ezeknek a hlzatoknak az egyik rdekes s fontos tulajdonsgt a magyar szrma-
zs Barabsi Albert Lszl s csoportja fedezte fel, s publiklta eredmnyeit a Nature
s a Science jsgokban 19992000-ben [3, 4, 5].
Hossz vtizedeken keresztl a tudsok azon a vlemnyen voltak, hogy az sszes
termszetben s mestersges ton ltrejv hlzat vletlenszer. Brmelyik hlzatrl
volt sz, alkosson akr olyan sszetett rendszert, mint a trsadalom vagy a sejtek kmiai
anyagai, esetleg a honlapokat sszekt URL-ek, mindegyikrl azt feltteleztk, hogy
vletlenszeren rendezdnek el. A vletlenszer hlzat gondolatt, amelyben a csom-
pontokat vletlenszeren ktjk egymshoz, kt magyar matematikus, Erds Pl s
Rnyi Alfrd vetette fel a hatvanas vekben. Ebben a hlzatban az egyes csompontok-
hoz kapcsold lek szmnak eloszlsa normlis (haranggrbe alak) eloszlst mutat.
Barabsik rmutattak arra, hogy ha az ErdsRnyi-fle elvet alkalmaznnk az inter-
netre, akkor a legtbb embernek nagyjbl ugyanannyi bartja lenne, nagyon kevsnek
lenne csak sokkal tbb vagy sokkal kevesebb. A vilghln azonban ez nem gy van: a
legtbb oldalra csak nagyon kevs ms oldal mutat, ezek teht majdnem lthatatlanok a
vilghln, nhny oldalra pedig majdnem mindenki rmutat. A kapcsolatok eloszlsa,
szemben a random Poisson-eloszlssal, hatvnyeloszlst mutat. Ezt a fajta hlzatot
elneveztk sklafggetlen hlzatnak [3]. Pontosan ilyen hlzatot alkot az l szerve-
zetben kimutathat klcsnhatsok tbbsge is. A legtbb csompontnak csak kevs
kapcsolata van, azonban vannak csompontok, amelyeknek nagyon sok. Ez utbbiakat
hub-oknak nevezzk, s ezek tartjk ssze az egsz hlzatot.
14.3. A humn interaktom

Az elmlt vtizedben rengeteg olyan eredmny szletett, amelyekkel emberspecifikus
interakcis hlzatokat lehet felrajzolni. Ezek segtenek megismerni, illetve megrteni,
hogy az egymsba fond hlzatok milyen szerepet jtszanak az emberi betegsgek-
ben. A molekulris klcsnhatsok kztt megklnbztethetnk fehrjeinterakcis
hlzatokat, ahol az egyes csompontokban fehrjk helyezkednek el, s az lek fizikai
klcsnhatsokat jelentenek. Ilyen interakcikat szmos adatbzisban tallhatunk,
mint pl.: Munich Information Center for Protein Sequence (MIPS) protein interaction
database; Biomolecular Interaction Network Database (BIND); Database of Interacting
Proteins (DIP); Molecular Interaction database (MINT); protein Interaction database
(IntAct); Biological General Repository for Interaction Datasets (BioGRID), Human Protein
Reference Database (HPRD).
Az anyagcsere- vagy metabolikus hlzatok, amelyekben az egyes csompontok-
ban metabolitok vannak, s akkor kapcsoldnak egymshoz, ha ugyanabban a biokmiai
reakciban vesznek rszt. Valsznleg a metabolikus hlzatrl eddig szerzett ismeret-
anyag a legtfogbb. Tbb adatbzisban tallhat errl hatalmas mennyisg inform-
ci, mint pl.: Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) s a Biochemical Genetic
and Genomics knowledgebase (BIGG). Az egyik, tudomnyos irodalmi adatok alapjn
sszelltott humn metabolikus hlzatban 2766 metabolit s 3311 metabolikus s
transzport reakci tallhat, mg egy msikban 3000 metabolikus reakci s 70 ember-
specifikus anyagcsere-tvonal [6, 7].

A szablyoz (regulator) hlzatok transzkripcis faktorok s gnek kztti

kapcsolatokat brzol, vagy poszttranszlcis mdostsokat, mint pl. a kinzok s
szubsztrtjaik kztt. Itt van taln jelenleg a legkevesebb informcink, br a 2012-ben
megjelent ENCODE projekt eredmnyei bvteni fogjk ismereteinket. Az ehhez
kapcsold adatbzisok: Universal Protein Binding Microarray Resource for Oligo-
nucleotide Binding Evaluation (UniPROBE); JASPAR. A DNS-fehrje interakcikat
tartalmazza a TRANSFAC s a B-sejt interaktom (BCI) adatbzis. Az emberi poszt-
transzlcis mdostsokat tartalmazza a Phospho.ELM, PhosphoSite, s a foszfo-
rilcis hely adatbzis, a PHOSIDA.
Az RNS-hlzatok RNS-RNS, vagy RNS-DNS interakcikat mutatnak, mint pl. a mik-
roRNS-ek s az siRNS-ek gnszablyozsa. A mikroRNS-ek szerept az utbbi vekben
ismertk meg rszletesebben. Errl tallhatunk informcikat olyan adatbzisokban,
mint pl., TargetScan, PicTar, microRNA, miRBase, s miRDB, TarBase s miRecords.
Ezekkel prhuzamosan fenotpus-hlzatokat is hoznak ltre. Ilyen pldul a ko-
expresszis hlzat, azoknak a gneknek a hlzata, amelyek expresszija egymssal
paralel vltozik, vagy a genetikai hlzat, amelyben kt gn akkor kapcsoldik egyms-
hoz, ha a dupla mutns fenotpusa klnbzik attl, amit a kt gn kln-kln mut-
cija alapjn vrnnk. A fenotpus-hlzatokban ltalban az egyes kapcsolatok vala-
milyen kzs anyagcsere-tvonalra utalnak.
14.4. Betegsggnek a hlzatokban

Az elzekben emltettk a hlzatokon bell a hub fogalmt, amelyek olyan csompon-
tok, amelyekhez arnytalanul sok kapcsolat tartozik. Amikor a hub fehrjket modell-
szervezetekben megvizsgltk, azt tapasztaltk, hogy ltalban esszencilis gnek kdol-
jk ket s ltalban konzervltabbak, mint a nem-hub fehrjk. A hub fehrjket kdol
gnek kitse ltalban nagyobb fenotpusos vltozshoz vezet, s hinyuk szmos ms
fehrje funkcijt is befolysolja. Ez ahhoz a hipotzishez vezetett, hogy a hub-oknak
asszocilniuk kell a betegsggnekkel. Ezt tmasztja al az is, hogy amikor az OMIM
adatbzisban szerepl betegsggneket megvizsgltk, a kdolt fehrjk tbb fehrje-
fehrje interakciban vettek rszt, mint a nem-betegsggnek ltal kdolt fehrjk [1, 2].
Azonban azoknak a gneknek az ers hats, a funkcit jelentsen mdost mut-
cii, melyek a korai embrionlis fejldsben ltfontossgak, ltalban nem tudnak to-
vbbrkldni, gy kiszelektldnak a populcibl. Ezzel szemben a humn betegsg-
okoz mutcik tbbsgt a hordozk sokig, sokszor felnttkorig elnylan tolerlni
tudjk. Ez azt jelenti, hogy emberben (illetve fejlett llnyekben) a betegsggnek nem
lehetnek mind esszencilis gnek (14.1. bra). A vizsglatok alapjn azt lehetett meglla-
ptani, hogy emberben a hub proteineket kdol gnek az esszencilis gnek, mg a
betegsggnek inkbb a perifrin helyezkednek el a hlzatokban (14.2. bra).
Viszont, ha a gyenge hats polimorfizmusokat is figyelembe vesszk, szmos hub
proteinnel tallkozhatunk, amelyek kis hats genetikai varicii tbb betegsggel is
asszocicit mutattak. Ilyen pl. a TNF, amely varicii asztmval, obezitssal, T1DM-mel,
T2DM-mel, Alzheimer-krral s ateroszklerzissal is asszocilnak. Hasonl hub fehrje
mg a 2 adrenerg receptor (ADRB2). Varicii befolysoljk az asztmt, obezitst s
szerepet jtszanak a vrnyoms szablyozsban is. A PPARG tipikus hub fehrjt
kdol, hiszen mutcija magas vrnyomst, obezitst, T2DM-et okoz, a betegekben ate-
roszklerzis alakul ki.

14.1. bra. Az emberi gnek kevesebb, mint 10%-a, 1777, asszocil valamilyen betegsggel.
1565 gnnk van, amelyik in utero, azaz az embrionlis fejldsben esszencilis. A kt
halmaz csak rszben fed t egymssal [1]
14.2. bra. Az esszencilis s a betegsggnek kztti klnbsg sematikus brzolsa. Az

embrionlis fejldsben esszencilis gnek ltal kdolt fehrjk (piros) a hlzat
centrumban helyezkednek, ezek ltalban hubok. A betegsggnek inkbb a perifrin
tallhatak [1]
Ha egy gn vagy egy molekula szerepet jtszik egy betegsgben, valsznsthetjk,

hogy a hlzatban a kzvetlenl vele interakciban lev partnereinek szintn lehet vala-
milyen szerepe abban a betegsgben. Ezt altmasztja az a vizsglat, amelyben kimutattk,
hogy az egyik betegsgben szerepl gnek termkei kztt 10-szer annyi klcsnhats
volt, mint amit a random elvrsok alapjn tapasztaltak volna. St egy msik vizsglat-
ban kimutattk, hogy azok a gnek, amelyek hasonl fenotpus betegsggel asszocil-
nak, a vletlennl sokkal gyakrabban llnak interakciban egymssal. Ebbl az kvet-
kezik, hogy ha azonostunk nhny betegsgkomponenst, akkor hlzatelemzssel ms,
a betegsghez kapcsolhat komponenseket is azonostani tudunk in silico mdszerek-
kel. Tovbb s az elzekbl kvetkezen, az egyes betegsgeknek az interaktomon
bell egy jl meghatrozott, egymssal lekkel sszekttt halmazt lehet megklnbz-
tetni, amelyet szoktak betegsgmodulnak is hvni (14.3. bra).

14.3. bra. Egy interakcis hlzatban azonostani lehet betegsgmodulokat (piros

csompontok). Itt nhny len nyilat is lehet ltni. Ezt irnytott grfnak nevezik, s a nyl
az interakcis hats irnyra utal. Ahol az len nincs nyl, az azt jelenti, hogy ott nincs
irnya az interakcinak. Pldul egy transzkripcis faktor hatni tud egy gn
expresszijra, azaz ez az interakci irnya, hasonlan egy enzim aktivitsa s a termk
keletkezsnl is van irny, mg pl. egy heterodimer fehrje ltrehozsban ltalban nincs
ilyen azonosthat irny [1]
sszessgben azt lehet mondani, hogy a betegsggneknek tbb kapcsolatuk

van, mint a nem betegsggneknek. Emiatt a betegsgmodulban, a betegsggnek hl-
zatban a kapcsolatok eloszlsa eltr az sszes fehrjnl tapasztalt hatvnyeloszlstl,
s nem mutat random eloszlst sem. Viszont a legtbb monognes betegsggel kap-
csolatos betegsggn nem hub, azaz a hlzatban nem kzponti szerepet tlt be.
Ezeket a betegsgmodulokat szmos bioinformatikai s genomikai mdszerrel lehet
azonostani. Pldul Chen s mtsai. koexpresszis hlzatokat alkottak mj- s zsrsz-
vetekben [8]. Obezitsban s T2DM-ben azonostott genetikai varicik segtsgvel
azonostottak alhlzatokat, s megerstettk, hogy a makrofgokban feldsul meta-
bolikus alhlzat (macrophage-enriched metabolic subnetwork) s az obezits kztt
kapcsolat van, s validltak tbb korbbi obezitsgnt is.
14.5. Betegsghlzatok
A humn interaktom kapcsn lertakbl kvetkezik, hogy a teljes emberi interakcis h-
lzatot fel lehet rajzolni egyetlen nagy, bonyolult hlzattal. A betegsgek kialakulst
ebbl a hlzati megkzeltsbl gy lehetne magyarzni, hogy egy betegsg akkor jn
ltre, ha a hlzatot valamilyen mdszerrel elrontjuk, megzavarjuk a mkdst, szak-
szval, perturbljuk (14.4. bra). Ilyen perturbci lehet egy csompont eltvoltsa
(pl. fehrje kiesse null-mutci miatt), vagy hatsnak megvltoztatsa, pldul, ha egy
gnmutci miatt egy recetor ligandkt rgija mdosul (lmdosts). Viszont, mivel
a hlzat minden tagja valamilyen szint kapcsolatban ll egymssal, a hlzat perturb-
cijnak hatsa nem maradhat loklis, azaz az egyes betegsgek nem lehetnek teljesen
fggetlenek egymstl. Ez a gyakorlatban is bebizonyosodott. Az egyes betegsgmodu-
lok egymssal tfedsben vannak, gy egy perturbci, amely elvezet az egyik betegsg-

hez, befolysolhatja a msikat is. Ha egy olyan hlzatot rajzolunk, amelyekben a csom-
pontokban az egyes betegsgek llnak, s kzttk az lek a betegsgekkel asszocilt
cellulris komponensek kztti klcsnhatsokat brzoljk, betegsgtrkpeket ka-
punk melyet angolul a genome sz mintjra s a disease szbl diseasome-nak is
hvnak. Ennek segtsgvel megrthetjk egyrszt azt, hogy klnbz fenotpusok (be-
tegsgek) milyen molekulris kapcsolatban llnak egymssal, msrszt azt, hogy egyes
betegsgek mirt fordulnak el egyszerre. Az egyes betegsgek kztti kapcsolat j
utakat nyithat a betegsgek megelzsben, diagnzisban s kezelsben. Hozzjrul-
hat j gygyszerek felfedezshez, klnskppen, amikor olyan gygyszerekrl van
sz, amelyek tbb betegsgben is alkalmazhatk. Illetve alkalmat ad annak a vizsg-
latra, hogy egy betegsgben bevlt gygyszer hasznlhat-e egy msik betegsgben is.
14.4. bra. Biolgiai rendszerek vagy sejthlzatok perturbcija betegsgeket okozhat. Az

bra bal oldaln egy adott szemlyben tallhat genotpus megzavarhatja az bra
kzps rszben fell lthat hlzat normlis mkdst. A hlzat egyik tagja pldul
egy mutci miatt kiesett, egy msiknl megsznt egy kapcsolat. Ez klnbz
betegsgekhez vezethet. Az brn pldt lthatunk a csompontkiessre s az
lmdostsra is [2]
14.6. Csompontok s lek

Mint az elzekben trgyaltuk, a hlzatok perturbcija betegsgekhez vezethet. Itt
alapveten kt perturbcit klnbztethetnk meg. Ha pl. egy nullmutci miatt egy
gn termke teljesen kiesik, akkor egy csompontot eltvoltunk a hlzatbl. Ha egy
fehrje egy gnmutci miatt gy srl, hogy maga a fehrje megmarad, csak bizonyos
funkcii mdosulnak, akkor a csompont megmarad, csak a kapcsolatok, lek mdo-
sulnak. Nyilvnval, hogy a kt perturbci hatsa jelentsen klnbzik egymstl. Az
els esetben nemcsak a csompont esik ki, hanem minden ms csomponttal val inter-
akcija is, gy ennek vrhatan ersebb a hatsa, mintha csak az lek mdosulnak. En-
nek a kt perturbcinak a megklnbztetse j lehetsget knl a betegsgek patoge-
nezisnek megrtshez, pldul a dominns s recesszv rklds vagy a penetrancia
magyarzathoz.

A humn mutci adatbzisban tallhat ~50 ezer mendeli alll krlbell fele lm-
dost hats. Olyan gneknl, amelyek klnbz betegsgekkel is asszocilnak, s
amelyeknl a fehrje domn interakcii is rendelkezsre llnak, azt lehetett kimutatni,
hogy a klnbz betegsgekhez tartoz lmdost alllok klnbz interakcis do-
mnekben vannak, s ezrt vezetnek klnbz betegsgekhez, fenotpusokhoz.
14.7. Kzs gn hipotzis

Ha ugyanazon gn kt klnbz betegsghez is tartozik, az azt jelzi, hogy a kt beteg-
sgnek kzs genetikai httere lehet. Az OMIM-adatbzis alapjn Barabsi s munka-
trsai felrajzoltak egy betegsgtrkpet. Kt betegsget akkor ktttek ssze egymssal,
ha egy vagy tbb kzs gnjk volt. A 2007-es publikciban bemutatott, s a 14.5.
brn lthat hlzatban az egyes csompontok egy-egy betegsgre utalnak [9]. A cso-
mpontok nagysgai arnyosak a betegsggel asszocil OMIM-gnek szmval, a kap-
csolatok, lek vastagsga arnyos a betegsgek kzs gnjeinek szmval. Az azonos
sznnel jellt betegsgek azonos betegsgosztlyba tartoznak. A 2005-s OMIM-ban az
1284 betegsgbl 867 kapcsoldott legalbb egy msik betegsghez. Az azonos sznnel
jellt, azonos osztlyba tartoz betegsgek klasztereket alkotnak, azaz egyms kzel-
ben helyezkednek el, ami azt jelzi, hogy a hasonl patofenotpushoz tartoz betegs-
geknek nagyobb valsznsggel vannak kzs gnjeik, mint a klnbz osztlyok-
ba sorolt betegsgeknek.
14.5. bra. Humn betegsghlzat. Az egyes csompontok egy-egy betegsgre utalnak. A

csompontok nagysgai arnyosak a betegsggel asszocil OMIM-gnek szmval, a
kapcsolatok, lek vastagsga arnyos a betegsgek kzs gnjeinek szmval. Az azonos
sznnel jellt betegsgek azonos betegsgosztlyba tartoznak [9]
A betegsgek kzs gnjeinek epidemiolgiai kvetkezmnyei vannak. Statisztikai

adatokkal igazolhat, hogy ha kt betegsgnek vannak kzs gnjei, akkor, ha valaki
az egyik betegsgben megbetegszik, ktszer akkor eslye van, hogy a msik beteg-

sg is kialakuljon nla, mintha a kt betegsgnek nem lennnek kzs gnjei (14.6.

bra). Az obezek jelents rsznl T2DM alakul ki, ez utbbiak kzl soknl atero-
szklerzis, illetve az ateroszklerzis kialakulsa Alzheimer-kr kialakulsra hajlamost,
s mindegyiknek vannak kzs gnjei is.
Viszont elfordulnak olyan betegsgek, amelyeknek vannak kzs gnjeik, de nem
mutatnak jelents komorbiditst. Ennek egyik magyarzata lehet, hogy ugyanabban a
gnben a klnbz mutciknak ms funkcionlis hatsa van, gy msik betegsgre haj-
lamosthatnak. Ezzel prhuzamosan, azok a betegsgprok, amelyek mutcija a fehrje
ugyanazon funkcionlis domnjt rinti, nagyobb komorbiditst mutatnak, mint azok a
betegsgek, ahol a mutcik klnbz funkcionlis domnekben vannak (14.6. bra).
14.6. bra. Ha kt betegsgnek kzs gnjei vannak (msodik oszlop), akkor ktszer
akkora esly van arra, hogy ha az egyik betegsg kialakul, akkor a msik is kialakuljon,
mintha nem lennnek kzs gnek. Azok a betegsgprok, amelyek mutcija a fehrje
ugyanazon funkcionlis domnjt rinti (harmadik oszlop), nagyobb komorbiditst
mutatnak, mint azok a betegsgek, ahol a mutcik klnbz funkcionlis domnban
vannak (utols oszlop) [1]
14.8. Kzs metabolikus tvonal hipotzis

Ha egy enzim hibjbl egy anyagcsere-tvonalon valamelyik termk nem, vagy lassab-
ban, esetleg gyorsabban keletkezik, akkor az befolysolja az sszes utna kvetkez
reakcit, s ez metabolikus betegsgekhez vezethet. gy a metabolikus betegsgeknl a
kzs anyagcsere-tvonalakbl kapott kapcsolatoknak ersebb lehet a hatsa, mint a
kzs gneknek. Ennek bizonytsra felrajzoltak egy metabolikus betegsghlzatot,

amelyben kt betegsg akkor kapcsoldik, hogyha a betegsgben szerepl enzimek egy

reakcitvonalon, s egymst kvet reakcikat katalizlnak. Az elzekhez hasonlan
itt is igazolhat volt, hogy az egymshoz kapcsolt betegsgeknek szignifiknsan nagyobb a
komorbidtsa (1,8-szor), mint azok, amelyek nincsenek egymssal kapcsolatban [10].
14.9. Kzs miRNS-hipotzis

Mivel egy-egy miRNS akr tbb szz gn expresszijt is szablyozhatja, ma mr szmos
miRNS szerept ismerjk az egyes betegsgekben, s az egyes betegsgekhez kapcsolt
miRNS-ek egymssal tfedhetnek. Felrajzolhatunk olyan betegsghlzatot is, amelyben
kt betegsg akkor kapcsoldik, ha van legalbb egy kzs miRNS-k. Az gy felrajzolt
hlzatban is jl elklnthet betegsgklasztereket lthatunk. Pldul az onkolgiai
megbetegedsek jl elklnthet klasztert alkotnak, amely klnbzik a kardiovaszku-
lris betegsgekkel asszocil betegsgektl [11].
14.10. Fenotpus betegsghlzat

A betegsgeket a tapasztalt komorbidits alapjn is ssze lehet egymssal kapcsolni s
hlzat formjban brzolni. Pldul fenotpus betegsghlzatot rajzoltak fel az egyik
betegsg adatbzis (Medicare) segtsgvel 30 milli beteg adatai alapjn, 657 beteg-
sgrl [12]. Kt betegsget akkor kapcsoltak ssze, ha a kzs elfordulsuk gyakorisga
tllpett egy meghatrozott szintet. Az elzekkel szemben ennek a hlzatnak a
felrajzolsakor nem veszik figyelembe a kzs mechanizmust, anyagcsere-tvonalakat
vagy a krnyezet, illetve kezels ltali perturbcit. Viszont gy, ennek a hlzatnak a
segtsgvel meg lehet llaptani, hogy egy betegsg esetn milyen ms betegsgek kiala-
kulsra van esly. Tovbb, a hlzat elemzsvel az is megllapthat, hogy azoknak a
betegsgeknek a mortalitsa nagyobb, amelyekhez tbb msik betegsg kapcsoldik.
Egy msik vizsglatban az OMIM-adatbzis fenotpus lersai alapjn, szvegbny-
szati mdszerrel kapcsoltk ssze a betegsgeket. Minl tbb kzs fenotpusa volt kt
betegsgnek, annl ersebb a kztk lev kapcsolat. Itt azt talltk, hogy az egymssal a
fenotpus alapjn kapcsolatban ll betegsgek molekulris szinten is kapcsolatban ll-
nak egymssal. gy egy ilyen fenotpus betegsghlzatbl kvetkeztethetnk kzs g-
nekre, anyagcsere-tvonalakra is [13].
14.11. A rendszerbiolgiai mdszerek alkalmazsa

Korbban emltettk, hogy az eddig tallt genetikai varicik csak az rkld hnyad
tredkt tudjk magyarzni. Ennek a problmnak a megoldsra tett ksrletet az
egyik vizsglat, melyben a korbban GWAS segtsgvel megismert, 1-es tpus
cukorbetegsggel (type 1 diabetes mellitus = T1DM) asszocilt gnek ltal kdolt
fehrjknek megkerestk a velk interakciban lev fehrjepartnereit, s 68 j
gnt sikerlt azonostani. Ezutn megvizsgltk, hogy az gy tallt gnek tulajdonsgai
megfelelnek-e a betegsggneknek. Az a megfigyels, hogy a betegsggnekre, tbb in-
terakcijuk, kzpontibb szerepk miatt, a publikcikban tbbszr hivatkoznak. Ebben
az esetben torzthatja a kpet az, hogy mivel ismert T1DM gnekkel vannak klcsn-
hatsban, emiatt hivatkoznak rjuk tbbszr. Amikor Gao s munkatrsai [15] kizrtk a
publikcikbl a T1DM-cikkeket a PubMed publikcis adatbzisban, azt talltk, hogy a

68 prediktlt gn kzl 13-ra (20%) szignifiknsan tbbet hivatkoztak, mint amit a

random eloszls alapjn vrni lehet. Ha az sszes humn fehrjnl a HPRD-ben (Human
Protein Reference Database) nzzk ugyanezt, akkor ott csak 6,9% ez az rtk. Ez a 68
gn szintn lnyegesen tbbszr jelenik meg T1DM-mel kapcsolatos publikcik-
ban, mint az vrhat (p<10-7). Ez mg akkor is igaz volt, ha az ismert T1DM gnekkel
val egyttes citcikat eltvoltottk az analzisbl. Ez azt mutatja, hogy valban nagy a
valsznsge, hogy ezek a prediktlt gnek szerepet jtszanak T1DM-ben. A 68 gnbl
24 interakciban van legalbb kt, s 12 legalbb hrom ismert betegsggnnel.
Ez a betegsgmodulok kztti kapcsolatokat is mutatja, s megersti, hogy az j gnek
valban betegsggnek.
A 14.7. bra mutatja annak az 5 fehrjnek az interakcis hlzatt, amelyek a leg-
tbb kzvetlen interakcival rendelkeznek, s ez alapjn a top 5 fehrjnek nevezhet-
jk ket. A legtbb kapcsolattal, hattal, az ESR1 (sztrognreceptor 1) s a VIL2 (hiva-
talos gnnv EZR, vagy ezrin) rendelkezik. Mindkett a legtbbet citlt gnek kz tar-
tozik. Az ESR1 a PubMed adatbzisban 139 citcival (azaz 139 cikkben emltik) rendel-
kezik (124-gyel, ha levonjuk a T1DM-es kzlemnyeket), ami a 68 jellt kzl a legtbb.
A VIL2 30 citcival rendelkezik, ez nyolcadik a 68 jellt kzl. Mindkt gn fehrjje
rengeteg ms fehrjvel mutat klcsnhatst. Az ESR1 168-cal, a VIL2 43-mal. Ezzel az
sszes ismert gn kzl a fels 2%-ba tartoznak, s hub-knt is lehet tekinteni ket. Ez
utbbihoz hozz kell tenni, hogy a betegsget nem ezek mutcii okozzk, teht itt nem
a betegsggnek korbbi defincijt hasznljuk. De, ezek a gnek fontos, kzponti, hub
szerepet tltenek be a fehrje-interakcis hlzatban, s a betegsgmodul rszei.
Ha az brn lthat hlzat egyb prediktlt gnjeit megvizsgljuk (SMAD2, RELA,
DAXX), mindegyiknl igazolhat, hogy az tlagosnl lnyegesen tbb kapcsolattal
rendelkeznek, illetve a T1DM patomechanizmushoz kthet anyagcsere-
tvonalon tallhatak [15].
14.7. bra. Fehrje-fehrje interakcis hlzat a T1DM-ben azonostott, j 68 gn termke

kzl az els 5 prediktlt fehrjre. A prediktlt fehrjket krrel jelltk. A kzvetlen
interakcis partnereket lekerektett ngyzettel. Piros sznnel vannak jellve azok a gnek,
amelyek T1DM-mel kapcsolatos kzlemnyekkel jelents citcival rendelkeznek [15]

j eredmnyeket hozott az a rendszerbiolgiai vizsglat is, amelyben 5 multifak-

torilis betegsg GWAS-eredmnyei alapjn ltrehozott interakcis hlzatt trtk fel
[16]. Az 5 betegsg kzl kt neurodegeneratv betegsg (Alzheimer- s Parkinson-kr),
s hrom autoimmun betegsg (szklerzis multiplex [amely egyben neurodegeneratv
is], rheumatoid arthritis s T1DM) volt. Elszr az 5 betegsgre a GWAS-eredmnyek
alapjn, adatbzisok segtsgvel (pl. KEGG) egyenknt anyagcseretvonal-feldstst
(pathway enrichment) vgeztek. Majd pronknt a kzs tvonalakkal rendelkez beteg-
sgeket sszektttk. Az lekhez 3 s 30 kztt szmokat rendeltek, ahol a kisebb szm
jellte a tbb kzs anyagcsere-tvonalat. A 8. brn lthat hlzatbl ltszik, hogy
mindegyik betegsgnek vannak kzs anyagcsere-tvonalai. rdekes s kiss vratlan
mdon a legersebb kapcsolat az Alzheimer-kr s a T1DM kztt volt. Az eredm-
nyek tbb, eddig nem ismert kapcsolatot, illetve betegsghez kapcsolhat tvonalat tr-
tak fel. Ezek kzl csak egyet emltnk. A vrtnak megfelelen a B-sejt s a T-sejt aktiv-
cis tvonalak minden autoimmun betegsgben szerepeltek, azonban meglep mdon
Alzheimer-krban is. Eddig az adaptv immunrendszer szerepe a betegsgben nem volt
ismert, br volt nhny vizsglat, amelyben megvltozott T-sejt-vlaszt tapasztaltak a
betegekben. Illetve ismert volt, hogy a gyulladscskkentk rendszeres hasznlata csk-
kenti a betegsg kialakulsnak kockzatt. Az is rdekes, hogy a Parkinson-kr valami-
vel szorosabb kapcsolatban ll a rheumatoid arthritissel s a szklerzis multiplexszel,
mint Alzheimer-krral [16].
14.8. bra. 5 betegsg (Alzheimer-kr (Alz), Parkinson-kr (Park), szklerzis multiplex

(MS), rheumatoid arthritis (RA) s T1DM (T1D) interakcis hlzata. A betegsgeket
sszekt lek sznei, illetve a melljk rt szmok a kzs anyagcsere-tvonalak
mrtknek rangsort jelzik. A 3-as rtk jelli a legszorosabb, mg a 30-as a
legalacsonyabb szint rokonsgot [16]

A rendszerbiolgia eszkzeit a gygyszerkutatsban is fel lehet hasznlni. Olyan

gygyszerek, amelyek egy meghatrozott clponttal rendelkeznek, sokszor javthatjk
ugyan a betegsg nhny hibjt, de ms szomszdos, kapcsolt hlzatokat is megzavar-
hatnak, ami mellkhatsokhoz vezethet. A gygyszerhats hlzatszemllet megkzel-
tse alapjn a legtbb betegsget nem lehet egy mgikus lvedkkel (magic bullet) meg-
gygytani, azaz olyan gygyszerrel, amely egyetlen csompontra hat. Erre plda a daga-
natok vagy az AIDS terpijban hasznlt kombinlt kezelsek hatkonysga.
Szintn fontosak a gygyszerclpont-hlzatok, amelyek a forgalomban vagy ksr-
leti fzisban lev gygyszerek fehrjeclpontjait brzoljk. Ennek elemzse alapjn tl-
slyban vannak a pallitatv gygyszerek, amelyek nem kzvetlenl a betegsget okoz
fehrjre hatnak, hanem a hlzati szomszdjra [2].
Egy kvetkez pldt a rendszerbiolgiai megkzelts fontossgra betegsgek
kezelsben a kardiovaszkulris betegsgek (CAD) kapcsn lehet emlteni. A ksrleti
adatok korbban azt mutattk, hogy az IL-5-nek vdhatsa van CAD-ban, hiszen
magasabb szintje kisebb karotid intima vastagsggal asszocilt. A Th1/Th2 egyenslyt
vizsglva ez azt jelenti, hogy a CAD inkbb Th1-es betegsgnek tekinthet, hiszen a
Th2-es citokin (IL-5) emelkedett szintje itt vd (azaz a Th1-es tlsly hajlamosthat),
szemben a Th2-es asztmval, ahol az emelkedett IL-5 hajlamost a betegsgre. Ez
viszont rendszerbiolgiai megkzeltssel azt jelenti, hogy ha ebben az interakcis
hlzatban megzavarunk egy csompontot (itt emeljk az IL-5 szintjt), akkor az
okozhatja azt, hogy amellett, hogy az egyik betegsg (CAD) kockzatt cskkentjk,
egy msikt (asztma) fokozhatjuk, ami megfordtva is igaz lehet. Illetve ugyanaz a
polimorfizmus (s kezels) vdhet az egyik betegsggel szemben, de hajlamosthat egy
msikra [17, 18].
A rendszerbiolgiai megkzelts alapjn a racionlis gygyszerkutatsban fel
kell trni az adott betegsghez tartoz betegsghlzatot, s elg olyan hatanyago-
kat keresni, amelyek ebben a betegsgmodulban okoznak detektlhat vltozsokat.
Ez jelentsen leszktheti a keressi trt, s segti a betegsg diagnzishoz hasznlhat
biomarkerek detektlst is, hiszen a betegsgmodul komponenseinek aktivitsnak
vltozsai mutathatjk a legersebb korrelcit a betegsg progresszijval.
14.12. Irodalom
1. Barabsi AL, Gulbahce N, Loscalzo J. Network medicine: a network-based approach
to human disease. Nat Rev Genet. 2011 Jan; 12(1):5668.
2. Vidal M, Cusick ME, Barabsi AL. Interactome networks and human disease.
Cell.2011 Mar 18; 144(6):98698.
3. Barabasi AL, Albert R. Emergence of scaling in random networks. Science. 1999 Oct
15; 286(5439):50912. PubMed PMID: 10521342.
4. Jeong H, Tombor B, Albert R, Oltvai ZN, Barabsi AL. The large-scale organization of
metabolic networks. Nature. 2000 Oct 5; 407(6804):6514.
5. Albert R, Jeong H, Barabasi AL. Error and attack tolerance of complex networks.
Nature. 2000 Jul 27; 406(6794):37882.
6. Duarte NC, et al. Global reconstruction of the human metabolic network based on
genomic and bibliomic data. PNAS. 2007; 104:17771782.
7. Ma H, et al. The Edinburgh human metabolic network reconstruction and its
functional analysis. Molecular Systems Biology. 2007; 3:135.

8. Chen Y, et al. Variations in DNA elucidate molecular networks that cause disease.
Nature. 2008 Mar 27; 452(7186):42935.
9. Goh KI, Cusick ME, Valle D, Childs B, Vidal M, Barabsi AL. The human disease
network. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 May 22; 104(21):868590.
10. Lee D-S, et al. The implications of human metabolic network topology for disease
comorbidity. PNAS. 2008; 105:98809885.
11. Lu M, et al. An Analysis of Human MicroRNA and Disease Associations. Plos ONE.
2008; 3:e3420.
12. Hidalgo C, et al. A Dynamic Network Approach for the Study of Human Phenotypes.
Plos Computational Biology. 2009; 5 e1000353.
13. van Driel MA, et al. A text-mining analysis of the human phenome. European Journal
of Human Genetics. 2006; 14:535542.
14. Edwards YJ, et al.Identifying consensus disease pathways in Parkinson's disease
using an integrative systems biology approach. PLoS One. 2011 Feb 22; 6(2):e16917.
15. Gao S, Wang X. Predicting Type 1 Diabetes Candidate Genes using Human Protein-
Protein Interaction Networks. J Comput Sci Syst Biol. 2009 Apr 1; 2:133.
16. Menon R, Farina C. Shared molecular and functional frameworks among five complex
human disorders: a comparative study on interactomes linked to susceptibility
genes. PLoS One. 2011 Apr 21; 6(4):e18660.
17. Binder CJ, et al. (2004) IL-5 links adaptive and natural immunity specific for epitopes
of oxidized LDL and protects from atherosclerosis. J Clin Invest 114: 427437.
18. Taleb S, Tedgui A, Mallat Z (2010) Adaptive T cell immune responses and
atherogenesis. Curr Opin Pharmacol 10: 197202.)

1. Mi az a rendszerbiolgia?
2. Hogyan nevezzk angolul a rendszerbiolgit?
3. Milyen formban brzoljuk rendszerbiolgiban a klcsnhatsokat?
4. Milyen rszei vannak egy interakcis hlzatnak?
5. Mondjon pldt a csompontokra s lekre egy biolgiai hlzatban!
6. Kik a modern hlzatelmletek megalkoti?
7. Mit jelent az, hogy hlzat sklafggetlen?
8. Milyen tpus hlzatok ltalban a biolgiai hlzatok?
9. Hogyan hvjuk a hlzatok kiemelkeden sok kapcsolattal rendelkez
csompontjait?
10. Mik azok a metabolikus hlzatok?
11. Hlzatelmleti alapon mi jellemz a betegsggnekre?
12. Fehrjehlzatokban mi jellemz a hub fehrjket kdol gnekre?
13. Melyik adatbzist hasznltk fel a betegsggnek hlzatnak feltrkpezsre?
14. Hlzatelmleti szempontbl hogyan alakul ki egy betegsg?
15. Milyen tpus perturbcikat ismer biolgiai hlzatokban, s milyen
kvetkezmnyei lehetnek?
16. Mi az a betegsgtrkp, s mit tudhatunk meg belle?
17. Milyen betegsgeknek vannak nagyobb valsznsggel kzs gnjeik?
18. Milyen kvetkezmnyei lehetnek, ha kt betegsgnek kzs gnjei vannak?
19. Mi az a fenotpus betegsghlzat s milyen kvetkezmnyeket lehet levonni belle?

20. Pldul melyik adatbzis segtsgvel lehet anyagcseretvonal-feldstst (pathway

enrichment) vgezni?
21. Hogyan talltak rendszerbiolgiai mdszerrel j T1DM gneket, s hogyan mutattk
ki, hogy ezek nagy valsznsggel betegsggnek?
22. A vizsglt betegsgek kzl melyik betegsgnek volt a legersebb kapcsolata
Alzheimer-krral 5 betegsg GWAS-eredmnyeinek elemzsnl?
23. Mi jellemz a pallitatv gygyszerekre?
24. Milyen kapcsolatot trtak fel az IL-5 szint, a CAD s az asztma kztt, s ebbl milyen
kvetkeztetst lehet levonni?
25. Milyen stratgit lehet kvetni a racionlis gygyszerkutatsban?

15. A genetikai kutats bioetikai,
kutatsetikai krdsei
A genetikai kutatsok az elmlt vtizedekben alapvet talakulson mentek keresztl.

Ez az talakuls maga utn vonja valamennyi, vele sszefgg alkalmazsi terlet alap-
vet mdosulst is. A genetikai kutats nem pusztn megismer, kognitv, vagy megha-
trozott szektorokat rint tudomnyos-technolgiai aktivits, hanem trsadalmat
forml kulturlis tevkenysg is.
Eredmnyessge, hatkonysga, kockzatai s perspektvi sszefggnek a trsadal-
mi krnyezet rtkeivel, normival, kommunikcis kpessgeivel, mveltsgvel. Prag-
matikus megkzeltssel ez szksgess teszi azt, hogy tervszeren foglalkozzunk a
genetikai kutatshoz s az eredmnyek gyakorlati alkalmazshoz szksges tmogat
s befogad trsadalmi s politikai krnyezet kialaktsval s fenntartsval. Az tfog,
sokrt, hossz tv s elre nem ltott hatsok miatt azonban a pragmatikus megk-
zeltst lnyegesen meghalad elemzsekre, trsadalmi prbeszdre s a tanulsgok
kvetkezetes levonsra is szksg van.
15.1. Elzmnyek
Az elmlt vtizedekben rohamosan bvltek genetikai ismereteink. Ezt elsdlegesen a
korszer orvosbiolgia fejldse hozta magval, amit azonban jelentsen felgyorstott az
USA s a brit kormnyzat tmogatsa, amit a Human Genome Project s kapcsold
programjai mkdtetshez nyjt. A program az eredetileg tervezettnl sokkal
gyorsabban teljestette els szakasznak f clkitzst, nevezetesen az emberi
gnllomny genom molekulris szint lerst. Ez tbb tnyeznek volt ksznhet:
1. A program vezetinek sikerlt folyamatosan fenntartani a program kzpolitikai

s kzigazgatsi tmogatst, s a mdia segtsgvel a trsadalmi tmogatst is.
A fel-fellngol vitk ellenre a tbbsg nem vonta ktsgbe, hogy helyes elsbb-
sget adni ennek a programnak, mert hossz tvon ebbl szrmazhat a legtbb
elny a legtbb ember szmra, s mindez elfogadhat, kezelhet kockzatokkal jr.
2. A fenti tmogatssal a program vezetinek sikerlt az rintett valamennyi szak-
terlet kivl s motivlt mvelit, kutatcsoportokat s fejlesztteameket, meg-
felel intzmnyi httrrel, jl szervezetten, fokozatosan kibvl nemzetkzi
egyttmkds kialaktsval hatkonyan mkdtetni.
3. A program elre nem ltott hasadsa s az zleti nyeresget eredmnyez, hasz-
nostst eltrbe helyez kihv fellpse, vgs soron nemhogy veszlyeztette
volna az eredetileg kitztt clok elrst, hanem a kivltott versengssel egyr-
telmen felgyorstotta a programot. Ez a kzrdek mell beillesztette a magn-
www.interkonyv.hu Oberfrank Ferenc, Falus Andrs

15. A genetikai kutats bioetikai, kutatsetikai krdsei 213
rdek megkzeltssel jr sajtossgokat, ami jelents magnforrsok bevon-

sval s tovbbi szereplk, clok, tvlatok megjelensvel jrt.
4. Az emberi civilizci jelen llapota klnsen kedvez az orvosbiolgiai s a tech-
nolgiai megkzeltsek sszekapcsoldsnak. A biotechnolgia, az informcis
technolgia s ms j technolgik (pl. nanotechnolgia) szinergikus mkdse
az orvosbiolgiai kutatsi mdszertan s eszkztr risi fejldst indtotta el,
s tartja fenn.
A genetikai kutatsokra pl alkalmazsok elterjesztse mra minden olyan orszg

szmra kiemelt jelentsg, amely lakossgnak elfogadhat letminsget trekszik
biztostani s sajt gazdasgot, kulturlis szfrt fenntarthatan kvn mkdtetni. Nagy
feladat azonban a gyakorlati alkalmazsok nemkvnatos velejrinak kikszblse,
ami mindenekeltt az etikai elfogadhatsg biztostst jelenti. Ennek eszkzei lehetnek
pldul az ltalnos s a szakmai oktats, kpzs, a szakmai, etikai s jogi szablyozs s
betartsuk sztnzse, az etikai bizottsgok, a hatsgi tevkenysg (engedlyezs,
ellenrzs), a szakmai szervezetek autonm szerepvllalsa s a trsadalmi prbeszd.
A jelenleg jellemz helyzet vrhatan mg j ideig rvnyes marad. Ezt a tudomny-
fejlds mellett a trsadalmi szksgletek s elvrsok, a meghatroz geopolitikai
folyamatok, gazdasgi, politikai s kulturlis trendek is elrevettik. Mindezt klnfle
politikai, gazdasgi, trsadalmi vlsgok tmenetileg megzavarhatjk, de meg nem
histjk.
A genetikai kutats eredmnyeinek egyik elsdleges alkalmazsi terlete az emberi
krismzs s gygyts. A bekvetkezett fejlds hatsra megvltozik a klinikai orvosi
szemllet s gyakorlat. Ennek slypontja a tnetekkel jelentkez beteg kezelsrl
fokozatosan a tnetmentes llapot idejn folytatott diagnosztikai tevkenysgre alapo-
zott megelzsre s a szemlyre szabottan tervezett s vgrehajtott orvosi beavatko-
zsokra helyezdik t.
15.2. A genetikai kutats etikai kihvst hordoz

terletei, a hatrok krdse
A tudomnyban nagyon fontosak a hatrok ismerete. St egy tudomnyt az tesz
tudomnny, hogy ismeri a hatrait. Nem akar olyan kvetkeztetseket levonni, amire
nincs feljogostva. A lt s a nemlt krdsre msknt vlaszol a filozfia, a teolgia s
msknt a biolgia. Az let keletkezsnek csodjra mai ismereteink szerint nincsen
kielgt tudomnyos vlasz. Vannak hipotzisek, felttelezsek, de nincsenek mindent
eldnt bizonytkok. A matrival foglalkoz tuds, legyen az az agy, az elme, a DNS
szakrtje, nem adhat vlaszt az let mirt-jnek a krdsre. Akrmilyen elmlylt a
sajt szakmjban, senki nem llthatja, hogy a DNS a vilg ura, s mindent a DNS
vakvletlene dnt el. Ezt a sorok ri vulgrmaterialista hatrsrtsknt rtelmezik. (A
msik hatrsrts a vulgrteolgia, amely fundamentalista mdon rtelmezve a hitval-
lsok iratait pl. a Biblit , annak szavait kri szmon, az amgy teljesen ms krdsre
vlaszol kinyilatkoztats lltsain s modelljein.)
A genomikai, proteomikai, metabolomikai s bioinformatikai megkzeltst is integ-
rl rendszerbiolgiai szemllet humngenetikai kutats, kezdve hagyomnyos tere-
pn, a mendeli rklsmenet betegsgek kutatsn, magban foglalja a gyakori beteg-
sgek kockzati tnyezinek kutatst, a szemlyre szabott diagnosztikt s terpit
Oberfrank Ferenc, Falus Andrs www.interkonyv.hu

clz farmakogenomikt, s vllalkozik a nagy populcikban kimutathat norml s

kros genetikai varicik vizsglatra s feltrkpezsre is.
A genetikai kutats, a biotechnolgia s a (bio)informatika prhuzamos fejldse
risi mennyisg adat gyjtst, rgztst, raktrozst, feldolgozst, elemzst teszi,
tette lehetv. Nagy rtket jelentenek a klnfle forrsokbl szrmaz genetikai
informcik, amelyek elrhetsge, minsge, hozzfrsi s felhasznlsi lehetsge
nlklzhetetlen a tovbblpshez. Nagyon sokfle genetikai adatbank, biobank jtt
ltre az elmlt vtizedekben. Mind a kutatsnak, mind a trsadalomnak az az rdeke,
hogy ezt a hatalmas informcis potencilt optimlisan ki lehessen hasznlni a kutatsra
s az alkalmazsok kifejlesztsre, egszsgfejlesztsi, klinikai s gazdasgi hasznost-
sra.
Mris risi fejlds tapasztalhat az rkld monognes eredet megbetegedsek
kimutatsra szolgl, knnyen alkalmazhat, viszonylag olcs tesztek kifejlesztsben
s alkalmazhatv ttelben, a kapcsold morbidits s mortalits valsznsgnek
elre jelzsben. Ugyanakkor nem kvetkezett be ttrs e betegsgek kezelsben,
amit a gnterpis eljrsok fejldstl vrtunk. Ez a helyzet nagyon komoly etikai
problmkat vet fel, amit tovbb bonyolt az, hogy az internetes kereskedelmi
forgalomban brki szmra, szemlyes dntse fggvnyben, knnyen elrhetek a
gndiagnosztikai tesztek. Ennek kapcsn fontos feladat a trsadalom legszlesebb
rtegeinek egszsggyi s ezen bell a genetikai ismereteinek a nvelse s a genetikai
tancsads elrhetsgnek a biztostsa.
Egyes genetikai adottsgok rkldse nemcsak csaldi, hanem etnikai, racilis
sszefggssel is rendelkezik, amit a halmozdsuk jelez a meghatrozott trsadalmi
csoportokban. Ez egytt jrhat a trsadalmi stigmatizci, a diszkriminci, a kirekesz-
ts jelensgeivel.
Fontos genetikai kutatsi irny a gyakori, nem fertz krnikus betegsgek magas
vrnyoms, rkok, diabtesz, neuropszichitriai megbetegedsek stb. vizsglata. Ez
nagyon komplex feladat, mivel tbbsgkben a genetikai tnyez mellett krnyezeti,
trsadalmi, gazdasgi, kulturlis s egyb ms tnyezk klcsnhatsa eredmnyezi a
krkpet. Kutatsuk komoly kutatsetikai problmt jelent, hiszen az elrelpshez
interdiszciplinris egyttmkdsre van szksg, amiben meg kell haladni a hagyom-
nyos orvosbiolgiai kutatsi paradigma kereteit, tiszteletben tartva az emberen vgzett
kutats etikai elveit s normit.
A farmakogenomikai kutatsok clja a genetikai vltozatok (polimorfizmusok) szere-
pnek tisztzsa a gygyszeres kezelsekre adott vlaszok (pl. toxicits, hatsossg,
adagols) egyni eltrseiben s a genetikai vltozatossg feltrsval klnbz nagy-
sg populcik jellemzse epidemiolgiai vizsglatok segtsgvel.
A sokat gr populcigenetikai kutatsok is szmos etikai kihvst hordoznak.
Szmos, populcin belli genetikai varicikat feltrkpez vizsglat van, ami nem
irnyul meghatrozott orvosbiolgiai adat, informci megszerzsre, hanem f clja
kdolt, ktszeresen kdolt vagy anonimizlt DNS-mintk s a hozz kapcsolhat adatok
felhasznlsa.
A korszer molekulris biolgia, genetika, illetve mindinkbb a genomikai tudomny
hrom, alapveten kapcsolt, de megklnbztetend terleten jelentett ttrst a biol-
giban (gy az orvosi biolgiban is). Ezek a biotechnolgia, a gndiagnosztika illetve a
gnterpia. Mindhrom aspektusa a molekulris biolginak jelents etikai krdseket
vet fel.
A biotechnolgia j vegyletek, hatanyagok, gygyszerek ltrehozst jelenti.
Ezzel egyrszt eddig igen drga, illetve nem elgsges hats gygyszerek vlnak olcsb-

b s hatkonyabb. Ugyanakkor tudnunk kell, hogy ezzel egyidejleg hiszen nagyon

hasonl a technolgia a kbtszerek ellltsa is knnyebb s sajnos elrhetbb
vlik. A nvnyi s llati biotechnolgia alkalmas genetikailag mdostott szervezetek
(GMO = Genetically Modified Organisms) ltrehozsra, amely egyrszt segthet az
lelmiszer-termels mennyisgi s minsgi javtsban, msrszt viszont azt
feleltlenl, kontrolllatlanul hasznlva, s elmulasztva a konszenzuson s a nyilv-
nossgon alapul nemzetkzi ellenrzst, egszsggyi s kolgiai (akr a bioszfrt is
krosan befolysol) krokat is okozhat. Szomor, hogy az elzletiesedett vilg megta-
llja mindkt oldalon a maga hasznt. Egyrtelm, hogy a biotechnolgia sem vonhatja
ki magt a kzgazdasgi trvnyszersgek all, teht a krds megkzeltse komplex
ttekintst ignyel.
A gndiagnosztika fejldse is lenygz. Napjaink gnamplifikcis (gnsok-
szoroz) techniki, akr egyetlen hajszlbl (aminek vgn nhny szz sejtbl ll
hajhagyma van) teljes genetikai identifikcit, azonostst kpesek elvgezni. Az egyre
kifinomultabb technikk (gn-chipek, mikrogyngyk, automata DNS-szekventorok)
gyorsan s nagy pontossggal kpesek genetikai krdsekre vlaszolni. Ezzel genetikai
eredet betegsgek, fertzsek (ez utbbi pl. a vrtmlesztsnl dnt jelentsg)
azonostsa s ellenrzse lehetsges. A kriminalisztika s az igazsggy egyb gazatai
(pl. apasgi gyek) is hasznot hznak ezekbl a tudomnyos eljrsokbl. Ma mr, a
genomika korszakban, egyre tbb gnvltozat, illetve gnkifejezdsi mintzat egyidej
birtokban a gndiagnosztika mg pontosabb s rnyaltabb lehet. Sokat jelent egy j
tudomny, a bioinformatika is. A szmtgpek hlzata in silicio munkt tesz lehetv:
a biolgus, mint egy levltrban, a DNS-adatbankokban kutatva, a szmtgp
kpernyjn is vgezhet korszer, hasznos kutatst. Azt mondhatjuk, hogy az egyes
hangszerek szlamai (azaz az egyes gnek) mellett mr nagy zenekarok sszhangzata
(= akr tbb ezer gn mintzata, biolgiai tvonalak informcitartalma) is rtkelhet
lesz. Egyre tbb a vals lehetsg prediktv, elremutat genetikai jslatokra, egyes
betegsgek kimenetelre (pl. a daganat tttelnek lehetsgt illeten), gygyszerek
mellkhatsnak elre trtn felmrsben. Ez utbbi lehetsg hatalmas haszonnal
(nem vagy nemcsak anyagi, hanem a kezelsi vargabetket kikerl egszsggyi
haszonnal) jr. j, szemlyre szabott vdoltsok kifejlesztse indult el az immun-geno-
mika terletn. Nyilvnval azonban, hogy az egyre gyorsabb, teljesebb genetikai diag-
nosztika sosem ltott j jogi (munkajog, biztosts), etikai (tulajdonsgok, a sz soros
rtelmben: eltletek) sokasgval szembesti a szakembert s a gndiagnosztika
alanyt.
Klnsen nehzz vlt az orvos helyzete abban, hogy mikor s mit mondjon el bete-
gnek. Hiba hangslyozza az orvos, s kell is hangslyoznia tudsunk esetlegessgt, ha
a beteg ember vagy annak hozztartozja kveteli, hogy a tudomny aznapi llsa
szerint tudjon a veszlyekrl s az eslyekrl. N a rendelkezsre ll adattmeg, a
nemzetkzi adatbankok hozzfrhetsge exponencilisan javul. Ennek j oldalai
mellett ltni kell a nem megfelelen rtelmezett gnhrek hordalknak veszlyt. A
legfontosabb a biolgiai tudomnyokra val nevels, tants korszerstse lenne, illetve
a jzan, becsletes, szinte ismeretterjeszts, m erre az egyre piackzpontbb tj-
koztatipar egyre inkbb szkl teret enged, br nagyon biztat tendencik is rz-
kelhetek (pl. Mindentuds Egyeteme). A genetikus szemltnek egyik legalapvetbb
tulajdonsga az, hogy a genetika mindig valsznsget jelent, erre utal. Mgis, ezt tudva
s hangslyozva is, naprl napra j, s etikailag nha nagyon nehz helyzetek llnak el.
Taln mg tbb gondot vet fel a gnterpia, a gnek manipulcijnak krdse.
Gnterpin klnbz szervezetekben vagy emberi sejtekben trtn gntvitelt (DNS-

szakasz) rtnk, amelynek hatsra valamely betegsg megelzhet vagy gygythat.

Br mg tbb kudarc van ezen a tren, mint jl igazolhat siker, mgis a gygyts
csbt grete jra s jra httrbe szortja a jogos, vatossgra s jzan mrtktartsra
int tudomnyos szkepticizmust. Br az is igaz, hogy egyre tbb sikeres gnjavt
technika ltezik (ebben a genomika, az emberi gntrkp egyre pontosabb ismerete is
sok segtsget nyjt), mgis mg mindig tvol vagyunk a gngygyts igazi sikereitl.
Elg sokat ront a relis kp megrajzolsn a tmegmdia kommersz szenzcikeresse,
az rott s elektronikus bulvrscience, a szappantudomnyossg. Remlheten a
vonz, tartalmas ismeretterjeszts j teret nyer ezen a terleten is.
Relisan tekintve ma szinte teljes az egyetrts abban, hogy amennyiben technikai
akadly nincs, gygytani lehet s szabad (taln ide tartozik a betegsgmegelzs is) a
genetika eszkzeivel, de kpessgeket javtani nem. Meg kell azonban jegyezni, hogy a
kt fogalom kztti hatrok vilgos elvlasztsa (s elvlaszthatsga) szmos prob-
lmt vet fel. Mindenesetre, taln szerencsre, a tudomnyos redukcionizmus tlzsai
ellenre ma mr elg vilgosan ltszik, hogy genetikai mdszerekkel az agyi-pszichikus-
rzelmi intelligencia folyamatait nem lehet magyarzni s nem lehet azokba beleszlni
(illetve nem jobban, mint egy-egy kmiai-farmakolgiai hatssal).
15.3. A biobankok
A biobankok az llnyek testbl eltvoltott biolgia mintk (szerv, szvet, sejt, DNS
stb.) sszegyjtst, megfelel krlmnyek kztti trolsnak, megrzsnek s
adatvdelmnek feladatait ltjk el. A biobank ltalnos rtelm sz. Az egyes bio-
bankok megklnbztethetek egymstl aszerint, hogy milyen llnybl (ember-,
kutya-, bza-, leszt-biobank stb.) vagy az adott llny szvetbl (emberivr-, embe-
rivesedaganat-, emberi-DNS-biobank stb.) szrmaz mintkat trolnak.
A DNS-biobankok (genetikai-biobank) olyan gyjtemnyek, amelyek nem szerveket,
szveteket, hanem az adott llny genetikai informcijt (genomi DNS-t) troljk.
A biobankok azonban tbbek egyszer gyjtemnynl. Minden egyes trolt biolgiai
minthoz tartozik egy adathalmaz, amely a biolgiai mintt ad llnyt jellemzi. Kln
jogszablyok vonatkoznak az eltr llnyekbl szrmaz, biolgiai mintt gyjt bio-
bankokra. rtheten leginkbb az emberi biobankokat szablyozzk.
Az emberi biobankoknl minden egyes biolgiai mintrl lehet tudni, hogy ki. Az
emberi biobankok rszletes klinikai (orvosi) adatokat tartalmaznak, ha az illet sze-
mlyhez betegsg is tartozik vagy tartozott. A biolgiai mintt ad szemlynek minden
esetben al kell rnia egy tjkoztat (a biobankrl, a biolgiai mintavtel mdjrl, az
esetleges mintavtellel jr mellkhatsokrl informcit ad lap) s egy beleegyez
nyilatkozatot. A biolgiai mintt ad ember szemlyi adatait s esetleges klinikai adatait
papralapon vagy elektronikus formban adatvdelmi szempontbl, trvny ltal
kodifiklt mdon, biztonsgosan troljk a biobankban.
Az emberi biobankokban szigoran anonim mdon troljk a biolgiai mintkat.
Minden egyes szemlybl szrmaz biolgiai minta kap egy nyilvntartsi szmot,
amely alapjn rendszerezik ket. A biolgiai minta tartjn nem lehet feltntetni olyan
adatot (nv, szletsi v vagy lakcm), amelybl egyszeren ki lehetne kvetkeztetni a
szemlyazonossgot. A biolgiai mintkhoz tartoz nyilvntartsi szmok, valamint a
szemlyi s klinikai adatok elektronikus formban kerlnek sszerendezsre. Az
elektronikus adattrols szigoran szablyozott, megfelel vdelmi svokkal rendelke-
zik annak rdekben, hogy az adatok ne kerljenek illetktelen kezekbe. Egyes esetek-

ben az anonimizls vgleges (pl. nagy populcik genetikai jellemzse esetn), teht so-
ha senki nem lesz kpes mr a biolgiai mintt egy donor individuumhoz ktni. Gyako-
ribb azonban a pszeudomizls, ahol kddal, esetleg tbbszrs kddal vdett a donor
szemlyazonossga, s azt csakis a hippokrteszi esk hatlya alatt ll orvos ismerheti
meg, akkor is csak a gygyts rdekben.
A betegsgek s sok egyb biolgiai folyamat tudomnyos tanulmnyozshoz
elengedhetetlen a nagyszm biolgiai minta (pl. ritka, de nagy hats alllok vizsglata
esetn). Ha a kutatsok elindulsakor kezddik csak a biolgiai minta gyjtse (a
betegek behvsa, biobankok felptse stb.), akkor a kutats lelassul, mert hnapok,
vek szksgesek a megfelel szm (nhny szz vagy ezer) minta sszegyjtshez. A
gondosan ltrehozott, gyakran nemzetkzi biobankok felgyorstjk a kutatsokat, mert a
vizsglat kezdetekor rendelkezsre ll a megfelel szm, megfelel httradattal (pl.
klinikai adatokkal) elltott biolgiai minta.
A tudomnyos kutatsokhoz csak kln etikai engedllyel rendelkez biobankokat
lehet hasznlni. Ebben az esetben ugyanis a biolgiai mintkon tervezett vizsglatok
nem tartoznak a szorosan vett gygytsi cl vizsglatok kz.
A biobankok specilis tpusai a vrbankok, ahol az nkntesek (donorok) ltal
adomnyozott vrt gyjtik, s mtteknl hasznljk fel ket; a szvetbankok, ame-
lyeket szvettltetsnl hasznlnak fel (pl. szaruhrtyabankok szaruhrtya-tltet-
sekhez). Ezekre a biobankokra jellemz, hogy viszonylag rvid ideig troljk a
szveteket, mert a sejtek letkpessge vges. A laboratriumi diagnosztikai vizsg-
latokhoz vett biolgiai mintkat is biobankokban troljk, ahol a vizsglat elvgzse
utn (diagnzis fellltsa utn) meg kell semmisteni a tanulmnyozott mintt, amely
trvnyileg szintn szigoran szablyozott.
15.4. Nhny ltalnos etikai vonatkozs krds

Mint ltalban, a genetikai kutatsban rszt vev kutatk is ignylik a megismers, a
kutats szabadsgt, amit csak indokolt esetben s tlthatan, kiszmthatan korl-
toznak szablyok, intzmnyek. A kutatkzssg ltalban elfogadja azokat a korlto-
zsokat, amelyek az emberi let rtkvel, a kutatsi alanyok emberi mltsgval fgg-
nek ssze. rzkeny terletet jelent azonban azoknak a terleteknek a kezelse, ahol
nem rhet el trsadalmi konszenzus, mint pldul az emberi let kezdete, az embri s
a magzat etikai sttusza s az ebbl fakad kutatsi lehetsgek, mint pldul az
embrikutats, az ssejtek nyerse, s kutatsi cl felhasznlsa, de les vitk lehetnek
az llatksrletekkel kapcsolatban is. Mind a kutatk, mind a trsadalom megosztottak
ezekben a krdsekben, amit nagyon nehz thidalni. A szksges kzbizalom biztost-
snak eszkze ilyenkor a meg-megjul trsadalmi prbeszd, s a kutatknak vllal-
niuk kell a nyilvnossggal jr terheket.
A msik ltalnos etikai vonatkozs problma a kutatsi terlet s a kutatsi tmk
kivlasztsa. Kzismert, hogy a kutatsra sznt forrsok elsdlegesen a fejlett orsz-
gokra jellemz problmk megoldsra koncentrlnak, s a Fld lakossgnak tlnyom
tbbsgt kitev, fejldsben elmaradt orszgok prioritsaira jval kevesebb forrs s
kutati figyelem irnyul. Ugyanakkor elfordul az is, hogy a fejlett orszgokban etikai
okokbl nem folytathat kutatsokat engedkenyebb s anyagilag rszorultabb orsz-
gokban valstjk meg.
A klnfle genetikai kutatsi terletek, az alkalmazott mdszerek sok hagyomnyos
kutatsetikai krdst vetnek fel. Ezeket a msodik vilghbort kveten fokozatosan

kialakult kutatsetikai normk (pl. Nrnbergi Kdex, Helsinki Deklarci, Belmont

Report, CIOMS, ENSZ, UNESCO, Eurpa Tancs dokumentumai, nemzeti s nemzetkzi
jog) alapjn, az alkalmazsukra szolgl intzmnyek (kutathelyek, etikai bizottsgok,
tudomnyos tancsok, nemzeti s nemzetkzi szakmai s politikai szervezetek, hat-
sgok, gynksgek) jl tudnak kezelni.
15.5. A genetikai kutatsokra specifikus bioetikai s

kutatsetikai krdsek
A genetikai kutatsokkal sszefggsben szmos etikai krds jszeren, korbban nem
ismert sszefggsben jelentkezik, amelyeket nem lehet a hagyomnyos mdon meg-
vlaszolni.
Az egyik ilyen kiemelt krdskr az elzetes tjkoztatson alapul beleegyezs. Ez
egy sereg megoldand elvi s gyakorlati problmt vet fel a biobankok, bioknyvtrak,
genetikai informci forrsul szolgl mintagyjtemnyek nyjtotta lehetsgek
tudomnyos cl kiaknzsa kapcsn.
A msik fontos krdskr a genetikai informcik tulajdonjoga, a velk kapcsolatos
rendelkezsi jog s a kereskedelmi forgalmazs hasznbl val rszeseds.
15.6. A genetikai eredet informcik kereskedelmi

hasznostsnak etikai krdsei
A nem humn biotechnolgiai felfedezsek kapcsn korbban mr kialakult a bioinnov-
cis eredmnyek szellemi tulajdonknt kezelse, a szabadalmi vdettsg nyjtotta
elnyk, a gazdasgi s kereskedelmi lehetsgek kiaknzsa, kialakult az l anyag
piaca. Mindez nmagban is nagyon komoly etikai krdseket vetett fel s mig tart
vitkat gerjesztett. Klnsen nagy kihvst jelentenek ezek a krdsek az emberi gn-
llomnnyal sszefggsben.
Szles krben elfogadott az az elv, amit a vonatkoz nemzetkzi jog is altmasztat,
hogy az emberi genom az emberisg kzs rksge, tulajdona, s a genetikai kutatsok
eredmnyei tudomnyos bizonytkt adjk a ma l emberek kzs eredetnek,
sszetartozsnak. Ennek alapjn csak kzs rdeket szolgl, kzhaszn clra lehetne
kiaknzni a kutatsi eredmnyeket, s a hozzfrst is korltlanul biztostani kell
hozzjuk. Nagyon nehz azonban ezeknek a nemes elveknek az tltetse a gyakorlatba.
Olyan rendszert kell kialaktani, ami ezeken a kzs rtkeken alapul s kzs rdekeket
szolgl, de biztostja azokat az elnyket is, amit a szemlyes motivcik (tudomnyos
megismers, ambci) s a gazdasgi eredmnyessg (megtrls, hatkonysg) rvn
lehet elrni. Ugyancsak nagyon fontos, hogy a rendszer igazsgos legyen: mindenki
rszesljn az eredmnyekbl s a hasznokbl, aki azokhoz hozzjrult.
A bioinnovcis rendszert mindenekeltt a normi hatrozzk meg, amelyek a
gyakorlat hatsra rtkekbl elvek segtsgvel vezethetk le. Mindezek mlyen gy-
kereznek abban a trsadalomban, kultrban, amelynek politikai s szakmai intzmny-
rendszere megalkotja ket.

15.7. A genetikai kutats, a biobankok, adatok

kezelsnek etikai s jogi szablyozsa
A genetikai kutats s az alkalmazsok elzekben bemutatott fejldse magval hozta a
szakmai-etikai szablyozs irnti ignyt. Klnfle normk, nyilatkozatok, irnyelvek,
szablyok, s hamarosan nemzeti s nemzetkzi jogi dokumentumok, szerzdsek
szlettek. Az elmlt hsz vben nagyon sok ilyen normaszveg ltott napvilgot. Komoly
problmt jelent a normk sokfle forrsa, gazdja, s az is, hogy nem egysges a
nomenklatrjuk, fogalomkszletk. A cl mindenkppen a kulturlis klnbzsgek
figyelembevtele mellett a globlisan egysges s konzekvens szakmai-etikai szab-
lyozs kialaktsa s annak kzs karbantartsa, rvnyestse. Az is elkedvetlent ta-
pasztalat, hogy a konszenzussal megszlet szablyok tl ltalnosak ahhoz, hogy
alkalmazhatak legyenek. A gyakorlatias normk sok fontos krdsben csak tervezetek
maradnak, mert nem rhet el egyetrts velk kapcsolatban.
Jelents szakmai altmasztst adott a normaalkotsnak a Human Genome Project
ELSI Programja (http://www.genome.gov/10001618), amely komoly programokat
finanszrozott az etikai, jogi s trsadalmi vonatkozsok vizsglathoz. Ksbb az
Eurpai Uni is indtott hasonl programokat.
A genetikai kutats etikai elveit rszben a Nrnbergi Kdexbl, a Helsinki Nyilat-
kozatbl (1964) s ismtelt mdostsaibl, a Council for International Organisation of
Medical Sciences (CIOMS) irnyelveibl lehet levezetni (http://www.cioms.ch/). Szmos
aspektust vizsglt meg az egszsggyi s lettudomnyi krdsekben illetkes Francia
Nemzeti Etikai Konzultatv Tancs s az USA Nemzeti Bioetikai Tancsad Bizottsga.
llsfoglalsaik fontos tmutatsokat jelentenek, mskor vitkat gerjesztenek. Fontos
normaegyeztet frumot jelentenek a nemzeti bioetikai bizottsgok globlis cscs-
tallkozi.
A nemzetkzi etikai s jogi normaalkots klnleges pldja az Eurpai Egyezmny a
Biomedicinrl s az Emberi Jogokrl (Oviedoi Egyezmny, 1997), ami minden tartzko-
ds ellenre megtestesti az eurpai konszenzust a genetikai kutats s az eredmnyek
gyakorlati alkalmazsnak alapelveit illeten is. Kiegszt Jegyzknyve tiltja az emberi
lnyek klnozst reprodukcis cllal. A politika is megnyilatkozott, amikor az Eurpa
Parlament 2007. szeptember 7-n hatrozott a humn embri terpis, klnozsi cl
ltrehozsnak tiltsrl. De szmos orszg, kztk Magyarorszg is, ezt korbban mr
trvnyben is megtiltotta.
Az UNESCO Egyetemes Nyilatkozata az Emberi Gnllomnyrl s az Emberi
Jogokrl (1997) nneplyes, de csekly gyakorlati segtsget nyjt, de elvezethet a
globlis konszenzus kialaktsig, hogy a kutatsetikai normkat vilgszerte tiszteletben
tartsk. Az UNESCO Nemzetkzi Nyilatkozatot adott ki az emberi genetikai adatok
felhasznlsval s vdelmvel kapcsolatban is. Az Egszsggyi Vilgszervezet (WHO)
1998 ta szmos hatrozatot, nemzetkzi irnyelvtervezetet, jelentst s ajnlst adott
kzre. Kzlk taln a legjelentsebb a genetikai adatbzisokrl szl (2003).
A humngenetikai innovci eredmnyeinek hasznostsval kapcsolatosan etikai
normkat is tartalmaz az Eurpai Irnyelv a Biotechnolgiai Tallmnyok Jogvdelmrl
(1998) s az Eurpai Szabadalmi Egyezmny is.
A HUGO llsfoglalsa a DNS-mintkrl 1998-ban ttr dokumentum volt, amit a
DNS-bankokrl szl Egyeslt Kirlysgi Royal College of Physicians Etikai Bizottsga
ajnlsai (2000) kvettek. Mrfldkvet jelentett a Nmet Nemzeti Etikai Tancs bio-
bankok a kutatsban cm vlemnye (2004), illetve az ezt megelzen kiadott Francia

s Nmet Nemzeti Etikai Bizottsgi kzs llsfoglals a biobankok szablyozsrl

(2003). Fontos dokumentum az Eurpai Humngenetikai Trsasg ajnlsa az adat-
trolsrl s a DNS-bankolsrl (2001) s az Eurpa Tancs javaslata a humnbiolgiai
anyagok orvosbiolgiai cl archivlsnak szablyozsrl (2003).
A genetikai kutats, biobank, adatvdelem tmban ttr az ausztrl, a szingapri,
az USA-beli, a francia, a kanadai (Quebec) nemzeti jogalkots. A magyar humngenetikai
trvny is komoly szakmai kzremkdssel szletett meg 2008-ban. Kln ki kell
emelni az ausztrl s a kanadai jogi reformbizottsg nemzeti kereteiket jval meghalad
hatst kivlt tevkenysgt ezekben a tmkban. Jelents a holland, a nmet, a francia
s az amerikai elnki etikai bizottsg nemzeti s nemzetkzi jogalkotst segt,
szorgalmaz tevkenysge is.
A jv szempontjbl klnleges szakmai-etikai problmt jelentenek a nemzeti
genomikai programok, gy az els izlandi egszsggyi adatbzis (az izlandi llam s a
deCode nev gazdasgi trsasg egyttmkdsben), az szt Genom Projekt s Tonga
lakossgi adatbzisa.
A genetika korszakalkot jelentsgt a vilgpolitika is felismerte s tkrzi: az ENSZ
Millenniumi Nyilatkozatban (2000) foglalkozik vele, s a G8 cscstallkoz is ismtelten
llst foglalt a tmban.
15.8. Konklzi
Nyilvnval, s a genetika, a genomika korszakban tudnunk kell, hogy az emberi tuds
sohasem vlaszthat el a trsadalom egsznek szellemi s fizikai trtnseitl. Meg-
julsra s megersdsre trekv nemzetnk szmos szfrjban (gazdasg, jog, etika,
hitlet) kell alkalmazkodni tudsunk fejldsnek kvetkezmnyeihez. A vilgossg fel
kell haladnunk a tudomnytalan sttsggel szemben. Ez egyrtelm prioritsokat, r-
tkrendet s elktelezettsget, valamint a szemlyes felelssg pontos kijellst is szol-
glja.
15.9. Irodalom
Bernice Elger, Nikola Biller-Andorno, Alexandre Mauron and Alexander M. Capron (ed.):
Ethical Issues in Goberning Biobanks Global Perspectives; Ashgate (2008)
Ferencz Antal, Kosztolnyi Gyrgy, Falus Andrs, Kellermayer Mikls, Somfai Bla,
Jelenits Istvn, Hmori Antal: Biogenetika s etika (Sapientia fzetek 4.); Viglia
Kiad (2005)
The Advisory Committee on Health Research: Genomics and World Health; World Health
Organization (2002) Jan Helge Solbakk, Soren Holm, Bjorn Hofmann: The Ethics of
Research Biobanking; Springer (2009)

1. Mik a biobankok mkdsnek alapelvei?
2. Mi a kutatsi, egyni s kzssgi jogok sszeegyeztethetsgnek lehetsge?
3. Mirt klnleges a genetikai adat?
4. Milyen fokozatai vannak az anonimitsnak a genetikai vizsglatokban?
5. Mi a GMO-vita lnyege?

Szalai Genetika Genomika PDF

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Szalai Genetika Genomika PDF

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

GENETIKA S GENOMIKA

Szerkesztette: Szalai Csaba

A knyv a Semmelweis Egyetem orvostan-, gygyszersz- s fogorvostan-hallgatk

Kulcsszavak: Mitzis, meizis, mutcik, polimorfizmusok, citogenetika, epigenetika,

Creative Commons NonCommercial-NoDerivs 3.0 (CC BY-NC-ND 3.0)

Szakmai lektor: Molnr Viktor; Csertex Kutatlaboratrium vezetje

ISBN 978 963 279 185 2

Kszlt a TMOP-4.1.2/A/1-11/1-2011-0079 szm, Konzorcium a biotechnolgia s

1. A genetikai informci tadsa ............................................................................................................. 9

Szalai Csaba (szerk.) www.interkonyv.hu

3.2.3.1. 21-es triszmia ......................................................................................................... 52

www.interkonyv.hu Szalai Csaba (szerk.)

Szalai Csaba (szerk.) www.interkonyv.hu

8.9. Irodalom .........................................................................................................................................113

www.interkonyv.hu Szalai Csaba (szerk.)

11.2. Evolcigenetika ......................................................................................................................154

Szalai Csaba (szerk.) www.interkonyv.hu

15. A genetikai kutats bioetikai, kutatsetikai krdsei ...........................................................212

www.interkonyv.hu Szalai Csaba (szerk.)

Az llnyek felptst s mkdst a bennk tallhat genetikai informci a

1.1. A sejtciklus s szablyozsa

Lszl Valria www.interkonyv.hu

azt megelz ubiquitinls szintjn is. Ez teszi olyan hihetetlenl bonyolultt, de

Az ellenrzs hrom f ponton trtnik. Az els a G1 fzis vgn van, ez a G1

1.1.1. G0G1 tmenet

www.interkonyv.hu Lszl Valria

1.2. bra. sszefoglal bra a G0 fzisbl a sejtciklusba val visszatrs feltteleirl s a

A kls krnyezeti hatsok termszetesen kedveztlenek is lehetnek, ilyen pl. a

Lszl Valria www.interkonyv.hu

megakadlyozzk a hibs DNS megkettzdst, felfggesztik a sejtciklust, lehetv tve

1.1.2. G1S tmenet, S-fzis

1.1.3. G2M tmenet

www.interkonyv.hu Lszl Valria

A G1S tmenetnl jobban ismert a G2M tmenet szablyozsa, az MPF kialakulsa,

A mitzis szakaszai s esemnyei rviden a kvetkezk:

Lszl Valria www.interkonyv.hu

Metafzis. A kinetokor mikrotubulusok kzremkdsvel a kromoszmk a sejt

A mitzis utn nzzk a:

Az elzekben rviden ismertetett folyamatokat most rszletesebben is trgyaljuk.

1.1.4.1. A kromoszma szerkezete

www.interkonyv.hu Lszl Valria

1.4. bra. A DNS ketts hlix kromoszmv szervezdse

1.5. bra. A kohezin s a kondenzin

A metafzisos kromoszma jellegzetes rszei a kvetkezk. Mivel a DNS az S fzisban

Lszl Valria www.interkonyv.hu

kohezin lehastsa utn vlnak szt az anafzisban a kromatidk. A centromrrgi elhe-

1.6. bra. Eukarita kromoszma

Vannak olyan kromoszmk, az emberi genomban 5 pr, amelyeken msodlagos

www.interkonyv.hu Lszl Valria

1.7. bra. A centroszma (sejtkzpont) sematikus kpe. Kzpen kt egymsra merleges

A DNS-tartalom mellett a centroszma megkettzdse s felezdse biztostja a

Lszl Valria www.interkonyv.hu

milyen kplettel. Az egymssal szembe nvekv mikrotubulusok ugyanis kapcsoldhat-

1.8. bra. A centroszma megkettzdse s felezdse

A prometafzisban, amikor a sejtmaghrtya eltnik, a mikrotubulusok nemcsak

www.interkonyv.hu Lszl Valria

1.9. bra. A mitotikus ors felptse. Rszleteket lsd a szvegben

Ez az elhelyezkeds azonban soha nem stacioner, a kromoszmk a mikrotubulusok

Lszl Valria www.interkonyv.hu

1.10. bra. A kinetokor mikrotubulusok kapcsoldsa a kinetokor rgikhoz

Az anafzis-A sorn a kinetokor mikrotubulusok mindkt vgkn rvidlnek. A

1.11. bra. A kromatidk sztvlasztsa (anafzis A)

1.1.5. A citokinzis legfontosabb folyamatai