DIJABETES MELITUS

Dijabetes melitus je grupa metabolikih bolesti koje kao prvu i vodeu karakteristiku imaju hiperglikemiju.

Glikemiju kontroliu HORMONI (insulin, glukagon, glukokortikoidi, STH, kateholamini,hormoni tireoideje) Hipoglikemijsko delovanje ima SAMO JEDAN hormon INSULIN, koji sintetiu beta-elija pankreasnih Langerhansovih ostrvaca.

Hiperglikemija i dijabetes melitus (DM) mogu da nastanu zbog:

relativnog ili apsolutnog nedostatka insulina smanjene osetljivosti ciljnih tkiva na dejstvo insulina

KLASIFIKACIJA

DMTIP I - posledica smanjene sekrecije insulina, usled destrukcije beta elija Langenhansovih ostrvaca pankreasa autoimunskim procesom (10 %). DM TIP II - posledica smanjene osetljivosti receptora za insulin na ciljnim tkivima i/ili smanjene sekrecije insulina, u ijoj patogenezi vano mesto imaju genetski faktori (80%). OSTALI OBLICI :

dijabetes izazvan lekovima (glukokortikoidi, beta-adrenergijski agonisti, tiazidni diuretici, fenitoin i dr.), DM u sklopu drugih endokrinih poremeaja (feohromocitom, hipertireoidizam, hiperkorticizam, akromegalija i dr.), hronini pankreatitis, paraneoplastini sindromi i sl. (< 5 %)

4. GESTACIJSKI javlja se samo u trudnoi, usled postojanja insulinske rezistencije i relativno neadekvatne sekrecije insulina. (Obino se povlai nakon trudnoe, ali 20-50 % ena moe kasnije razviti DM tip II)

KARAKTERISTIKE DM TIP I

potpuni deficit insulina izazvanog progresivnim smanjenjem mase beta-elija rani poetak (<30 g.) nagla pojava simptoma bolesti doivotna nadoknada insulina (bez adekvatne nadoknade, razvijaju se komplikacije opasne po ivot, kao to su ketoacidoza i ketoacidozna koma). U nastanku bolesti ovog tipa bolesti vanu ulogu ima: genetska predispozicija faktori okoline

PATOGENEZA DM TIP I
GENETSKA PREDISPOZICIJA

HLA D geni
AUTOIMUNSKI NAPAD

imunski odgovor protiv

zdravih beta-elija I / ILI

FAKTORI OKOLINE

virusna infekcija
(molekularna mimikrija)

imunski odogovor protiv

izmenjenih beta-elija

I / ILI oteenje elija

destrukcija beta-elija

DM TIP I

GENETSKA PREDISPOZICIJA

Najmanje jedan gen odgovoran za ovu predispoziciju se nalazi u regionu koji kodira MHC molekule II klase (HLA-D region). U ovih osoba, u odreenim uslovima - nakon delovanja nekog okidajueg faktora (npr.virusna infekcija), betaelije dobiju karakteristike antigen-prezentujuih elija na svojoj povrini poinju da eksprimiraju MHC-II* molekule i u sklopu njih sopstvene peptide, to omoguava pokretanje imunskog odgovora usmerenog protiv sopstvenih elija.
grai MHC-II molekula, to takoe moe inicirati autoimunsku reakciju)

*Kod nekih pacijenata postoji i genetski uslovljena abnormalnost u

AUTOIMUNOST Autoimunski insulitis autoimunska destrukcija beta-elija (delovanjem T limfocita), koja je praena zapaljenjem . zapaljenje traje godinama bez simptoma, dok destrukcija elija ne postane toliko velika, da dovede do tekog deficita insulina i burne pojave prvih simptoma.

Destrukcija beta-elija je uzrokovana celularnim mehanizmima: delovanjem T-limfocita, monocitno-makrofagnih elija i NK elijama.

Antitela nemaju ulogu u oteenju tkiva, ali su bitni markeri za dijagnozu i prognozu bolesti. U DM tip I, stvaraju se nekoliko grupa antitela (prisutna kod 70-80% pacijenata): 1. anti-insularna ICA (protiv elija pankreasnih ostrvaca), od kojih su najvanija anti-GAD (dekarboksilaza glutaminske kiseline) antitela. (prisutna u krvi godinama pre poetka bolesti vano za skrining asimptomatskih roaka obolelih pacijenata) 2. anti-insulinska IAA

FAKTORI OKOLINE

U DM tip I, faktori okoline deluju kao okidajui faktor za pokretanje autoimunskog procesa, kod genetski predisponiranih osoba. Pretpostavljeni okidajui faktori:

virusi (koksaki B, virus parotitisa, morbila, rubeole, citomegalovirus i Epstein-Barr virus); pojedine namirnice (upotreba kravljeg mleka pre 4-og meseca ivota, deficit vit. D u prvoj godini ivota) toksini (sredstva za deratizaciju, antihelmintici).

KARAKTERISTIKE DM TIP II

DM tip II je posledica kombinovanih defekata:

relativnog nedostatka insulina rezistencije ciljnih tkiva na insulin ekscesne produkcije glukoze u elijama jetre.

KARAKTERISTIKE DM TIP II

bolest poinje u odraslom dobu nasleuje se poligenski (nema HLApovezanosti), to ukazuje da pored genetskih faktora (20 40 % roaka pacijenata sa DM tip II e oboleti od istog), faktori sredine (nain iivota) ima vanu ulogu. blai oblici bolesti se mogu kontrolisati dijetom, a tei zahtevaju primenu oralnih antidijabetika ili insulina

PATOGENEZA DM TIP II
GENETSKA PREDISPOZICIJA multipli genski defekti FAKTORI OKOLINE gojaznost

PRIMARNI POREMEAJ
BETA-ELIJA

PERIFERNA REZISTENCIJA
NA INSULIN

HIPERGLIKEMIJA

ISCRPLJENJE BETA-ELIJA

DM TIP II

PATOGENEZA POREMEAJA SEKRECIJE INSULINA

1.

Na poetku bolesti, dolazi do poremeenog odgovora beta-elija na hiperglikemiju gubi se pulsatilni obrazac sekrecije insulina kao odgovor na poveanje glikemije (npr. posle obroka), a prva, rapidna faza sekrecije se usporava. Sekrecija insulina nije smanjena, ali je kvalitativno izmenjena. (PODSETI SE IZ FIZIOLOGIJE KAKO SE SEKRETUJE INSULIN!!!!)

2.

U kasnijem toku bolesti, dolazi i do umerenog smanjenja sekrecije insulina (hipoinsulinemija), kao posledica smanjenja mase beta-elija, koje nikada nije tako izraeno kao kod DM tip I.

REZISTENCIJA NA INSULIN
1. Javlja se rano u toku bolesti (za razliku od smanjenja sekrecije koje se javlja kasno) i predstavlja centralni fenomen u patogenezi DM tip II. Koncentracije insulina u krvi mogu biti blago poviene da bi se kompenzovala elijska neosetljivost (hiperinsulinemija prethodi hipoinsulinemiji zbog smanjenja mase betaelija) 2.Rezistencija na delovanje insulina je posledica: smanjenog broja receptora (genetski, gojaznost, hiperinsulinemija) i vanije, poremeene funkcije samih receptora 3. Posledice insulinske rezistencije: onemoguen transport glukoze u elije glukoza ostaje u cirkulaciji perzistentna hiperglikemija

iscrpljenje beta-elija

SMANJENA TOLERANCIJA NA GLUKOZU

predstavlja predijabesno stanje koje podrazumeva disglikemiju, rezistenciju na insulin i poveani rizik za bolesti KVS. Moe prethoditi DM tip II vie godina, a otkriva se oralnim testom tolerancije glukoze (OGTT), ili odreivanjem glikemije natate. Postojea rezistencija na insulin onemoguava adekvatno iskoriavanje glukoze u ciljnim tikivima, zbog ega ona ostaje u cirkulaciji, ali njena koncentracija u plazmi jo uvek ne dostie nivo kritian za ispoljavanje punih simptoma DM. Rizik od progresije ka DM tip II se moe smanjiti redovnom kontrolom glikemije, adekvatnom dijetom, fizikom aktivnou i odravanjem optimalne telesne teine. U nekim sluajevima, naroito kod gojaznih osoba, koristi se metformin kao dodatno sredstvo.

KARAKTERISTIKE TIP I i TIP II DM

POETAK

KLINIKE ODLIKE
GENETIKA

<30 g. NORMALNA TELESNA TEINA SMANJENA INSULINEMIJA ANTITELA NA ELIJE LANGERHANSOVIH OSTRVACA ESTA KETOACIDOZA
50

POETAK

> 30 g. GOJAZNOST NORMALNA ILI SMANJENA INSULINEMIJA NEMA ANTITELA NA ELIJAE LANGERHANSOVIH OSTRVACA KETOACIDOZA RETKA

% UESTALOSTI KOD BLIZANACA HLA-D POVEZANSOT

100 % UESTALOSTI KOD BLIZNACA NEMA HLA POVEZANOSTI

90

AUTOIMUNSKI

PATOGENEZA

INSULITIS TEAK DEFICIT INSULINA

INSULINSKA REZISTENCIJA

RELATIVNI DEFICIT INSULINA

FOKALNA ATROFIJA

ZNAAJNA ATROFIJA

BETA-ELIJE

NEKROZA SMENJEN BROJ BETA ELIJA

I AMILOIDNI DEPOZITI BLAGO SMANJENJE BETAELIJA

POREMEAJ METABOLIZMA OSNOVNIH MATERIJA I SIMPTOMI DM 1. UGLJENI HIDRATI

hiperglikemija (fizioloka koncentracija glukoze u krvi: 3.6-6.4 mmol/L kada koncentracija glukoze u krvi premai bubreni prag za reapsorpciju (10mmol/L) glukoza se izluuje urinom (glukozurija) i dovodi do osmotske diureze i poliurije (este i obilne mikcije) dehidratacija hiperglikemija poveava osmolalnost plazme elijska dehidratacija usled kompenzatornog prelaenja vode iz elija u ECT. opta i elijska dehidratacija su uzrok izraenog oseaja ei (polidipsija) u DM

1. UGLJENI HIDRATI
elijska toksinost glukoze: 1. neenzimska glukozilacija proteina (hemijsko vezivanje glukoze za proteine, bez posredovanja enzima) i formiranje glukoziliranih proteina na spoljanjim delovima membrane elija iji metabolizam ne zavisi od insulina, u meuelijskom prostoru i u cirkulaciji. Rezultat toga je oteenje brojnih fiziolokih procesa u organizmu i razvoj hroninih komplikacija bolesti. Stepen enzimske glukozilacije je direktno proporcionalan kocentraciji glukoze u cirkulaciji. Glukozilirani hemoglobin (HbA1c) je vaan parametar za procenu efikasnosti terapije DM. 2. intracelularna hiperglikemija i aktivacija alternativnih puteva metabolizma glukoze poliolski put glukoza se metabolie do sorbitola (poliol) ili fruktoze, koji se nagomilavaju u eliji poveava se osmolalnost ICT influks tenosti iz ECT edem elije (osmotsko oteenje elije).

2. MASTI

nedostatak insulina i onemoguena utilizacije glukoze u energetske svrhe remeti i metabolizam masti. Manjak insulina i, kao odgovor na to, poveanje koncentracije glukagona u cirkulaciji, dovodi do poveane lipolize i betaoksidacije masnih kiselina u jetri produkcija actil-CoA u koliinama koje prevazilaze kapacitete Krebsovog ciklusa. Acetil-CoA se zatim metabolie u ketonska tela (acetosiretna kiselina, aceton, beta-hidroksi-buterna kiselina), koja mogu posluiti kao kratkotrajni izvor energije, ali samo u miiima.

3. PROTEINI
Smanjena koncentracija insulina kao glavnog anabolikog hormona i poveanje koncentracije antagonistikih hormona (glukagon, hormon rasta, adrenalin), dovodi do smanjene sinteze proteina i do poveanog katabolizma. Povean katabolizam proteina i masti uzrokuje energetski deficit, to dovodi do poveanog oseaja gladi (polifagija). Polifagija, polidipsija i poliurija ine karakteristini trijas simptoma za DM. I pored poveanog apetita, javlja se izraen gubitak telesne teine i slabost miia. Smanjena sinteza proteina dovodi do slabljenja odbrambenih sposobnosti organizma i poveanoj sklonosti ka infekcijama, a kod dece i do zaostajanja u rastu.

KLINIKA SLIKA

KOMPLIKACIJE DIJABETES MELITUSA

1.

AKUTNE - nastaju naglo, kada je organizam izloen fizikom ili psihikom stresu (infekcija, povreda, operacija, fiziki napor). Dolazi do poveanja koncentracija stres-hormona (glukagon, adrenalin) i kada su potrebe organizma za insulinom vee. Neadekvatan unos tenosti ili povraanje mogu uzrokovati rapidni poremeaj hidro-elektrolitne ravnotee. dijabetesna ketoacidoza hiperosmolalna neketogena koma hipoglikemija

DIJABETESNA KETOACIDOZA Skoro iskljuivo kod DM tip I, nastaje usled prekomerne produkcije kiselih ketonskih tela koja prevazilazi kapacitete miia za njihovu utilizaciju, to vodi ketonemiji (poveanoj koncentraciji keto-tela u cirkulaciji) i ketonuriji (poveanoj koncentraciji keto-tela u urinu) Nakupljanje kiselih keto-tela u organizmu dovodi do metabolike acidoze. Acidoza stimulie respiratorni centar duboko i ujno disanje (Kussmaulovo disanje) sa karakteristinim zadahom na aceton. Infekcija je jedan od najeih uzroka koji precipitiraju DKA

HIPEROSMOLALNA NEKETOGENA KOMA

Javlja se kod pacijenata sa DM tip II, obino kod starijih pacijenata sa neregulisanom hiperglikemijom, koji ne unose dovoljno tenosti da bi kompenzovalei izraeni gubitak tenosti osmotskom diurezom. Dolazi do hiperosmotske dehidratacije i redistribucije tenosti iz ICT u ECT, to dovodi do elijske dehidratacije to se odraava na stanje svesti.

HIPOGLIKEMIJA
Epizode hipoglikemije se javljaju kod pacijenata sa DM tip I i II, kao neeljeni efekat antidijabetesne terapije i esto predstavljaju limitirajui faktor u odravanju glikemije u optimalnom rasponu. Hipoglikemija kod pacijenata sa DM moe biti posledica: upotrebe prevelike doze insulina ili upotreba oralnih antidijabetika koji stimuliu sekreciju insulina iz preostalih funkcionalnih beta-elija, neredovna i nedovoljna ishrana, ekscesivna fizika aktivnost, dugi periodi izmeu pojedinanih doza (npr. nou), konzumacija alkohola. Simptomi hipoglikemije su: glad, znojenje, strah, tremor, uznemirenost, poremeaji vida, poremeaji ponaanja, poremeaji svesti, konvulzije. Zbog mogue hipoglikemije, svaki dijabetiar treba da ima uz sebe neki izvor glukoze (kocka eera, pare okolade, i sl !!!!!!.

KOMPLIKACIJE DIJABETES MELITUSA 2. HRONINE Posledica su ireverzibilnog oteenja tkiva hiperglikemijom, mehanizmima: neenzimske glukozilacije proteina aktivacijom poliolskog puta. Zahvataju vie organa i organskih sistema, ali su najizraenije na: 1. kardio-vaskularnom sistemu 2. bubrezima 3. oku 4. nervnom sistemu 5. imunskom sistemu

1.

KARDIO-VASKULARNI SISTEM

ATEROSKLEROZA (AS) Jedan od najizraenijih efekata DM. Zahvata arterije svih kalibara: od aorte, do najmanjih arteriola i kapilara. Aorta, velike i srednje arterije podleu tekoj akceleriranoj AS. Osim po ekstenzivnosti i teini promena i ranom javljanju, dijabetesna AS se inae ne razlikuje morfoloki od nedijabetesne. Mehanizam oteenja i razvoja AS u DM: - glukozilirani proteini plazme se veu za odgovarajue receptore na membranama endotelnih elija i monocita to vodi njihovoj aktivaciji (zapaljenje je kljuni mehanizam oteenja u patogenezi AS) - glukozilirani LDL se veu za receptore-istae na makrofagama i glatkim miinim elijama u subendotelnom prostoru i omoguavaju njihovu transformaciju u penaste elije (jedan od osnovnih gradivnih elemenata aterosklerotskog plaka)

1. KARDIO-VASKULARNI SISTEM ATEROSKLEROZA (AS)

1. KARDIO-VASKULARNI SISTEM

ATEROSKLEROZA (AS)
infarkt miokarda uzrokovan aterosklerozom koronarnih sudova je vodei uzrok smrti kod dijabetiara. gangrena donjih ekstremiteta je posledica uznapredovale AS na perifernim arterijama, koja drastino smanjuje lumen tih krvnih sudova, a samim tim i protok kroz njih, to vodi ishemijskoj nekrozi perifernih delova ekstremiteta.

- velike renalne arterije i koronarne arterije su takoe jedno od predilekcionih mesta za teku AS u dijabetesu.

1. KARDIO-VASKULARNI SISTEM

DIJABETESNA MIKROANGIOPATIJA

Podrazumeva zadebljanje bazalne membrane malih krvnih sudova, naroito kapilara koe, skeletnih miia, retine, bubrenih glomerula smanjeno dopremanje krvi i nutrijenata tkivima. Zadebljanje bazalne membrane je posledica neenzimske glukozilacije njenih proteina i reaktivne proliferacije endotela kapilara. Mikroangiopatija stoji u osnovi dijabetesne nefropatije, neuropatije, retinopatije i sl.

2. BUBREZI

DIJABETESNA NEFROPATIJA

Insuficijencija bubrega je drugi po uestalosti uzrok smrti kod dijabetiara. Oteenje bubrega u DM podrazumeva: - glomerulonefritis (oteenje glomerula) - oteenje bubrenih krvnih sudova (u sklopu generalizovanih vaskularnih promena u DM) - pijelonefritis (zapaljenje intersticijuma bubrega koje se kasnije iri i na sistem tubula)

3. OKO

DIJABETESNA OKULOPATIJA

Oteenje oka u DM obuhvata nekoliko poremeaja: - dijabetesnu retinopatiju jedan od oblika dijabetesne mikroangiopatije krvnih sudova retine, posledica zadebljanja bazalne membrane kapilara i njihove poveane propustljivosti, suenja arterija i neovaskularizacije u krvnosudovnom sistemu retine. Moe dovesti do tekog oteenja vida i vodei je uzrok slepila kod odraslih. - kataraktu zamuenje onog soiva usled edema koji je posledica aktivacije poliolskog puta, akumulacije sorbitola u soivu i osmotskog pomaka tenosti u njemu. - glaukom poveanje intraokularnog pritiska zbog poveanog sadraja tenosti u oku, kao posledica osmotskog nakupljaja vode u njemu, ali i poveane koliine krvi usled neovaskularizaceije retine.

3. OKO

DIJABETESNA RETINOPATIJA

OTEENJE VIDA UZROKOVANO DIJABETESNOM RETINOPATIJOM

4. NERVNI SISTEM

DIJABETESNA NEUROPATIJA

Periferna simetrina neuropatija, posebno izraena na donjim ekstremitetima, kao posledica mikroangiopatije krvnih sudova koji ishranjuju nerve, ali i nakupljanja poliolskih eera u omotaima nerava to uzrokuje edem koji mehaniki oteuje nerve kompresijom i dodatno oteava njihovu ishranu. Oteenje nerava u DM uzrokuje poremeaje motornih, senzitivnih i autonomnih nervnih funkcija.

5. IMUNSKI SISTEM

IMUNODEFICIJENCIJA

Oboleli od DM pokazuju uveanu sklonost ka infekcijama, usled: - smanjene baktericidnosti neutrofilnih leukocita, usled glukozilacije njihovih antimikrobnih proteina (laktoferina, lizozima) - smanjenih hemotaktikih i fagocitnih sposobnosti leukocita uzrokovana hiperglikemijom. - hipoproteinemije zbog smanjene sinteze proteina, usled deficita glavnog anabolikog hormona insulina smanjena sinteza antitela i raznih odbrambenih proteina.