MEDICINSKI FAKULTET UNIVEZITETA U KRAGUJEVCU KLINIKI CENTAR U KRAGUJEVCU INTERNA KLINIKA, CENTAR ZA ENDOKRINOLOGIJU, DIJABETES I BOLESTI METABOLIZMA

RACIONALNA TERAPIJA DIJABETESA TIP 2

MIROLJUB M . JOVANOVI

Definicija Diabetes mellitus-a

poremeja metabolizma drugih ugljenih hidrata, masti i proteina), koje nastaje kao posledica apsolutnog i/ili relativnog nedostatka insulina ili nedostatka dejstva insulina. U kasnijem toku bolesti mogu se pojaviti komplikacije na malim krvnim sudovima (mikroangiopatije) i velikim krvnim sudovima (makroangiopatije).

Diabetes mellitus je stanje hronine hiperglikemije (ali i

Podela Diabetes mellitus-a

Diabetes

mellitus tip 1 Diabetes mellitus tip 2 Diabetes mellitus sec. (drugi specifini tipovi dijabetesa) Diabetes mellitus gestationes

Hiperglikemija
Postprandijalna

Nate

EVOLUCIJA DIJABETESA I NJEGOVIH KOMPLIKACIJA 350

300 Glikemija (mg/dL) 250 200 150 100 50 250 Relativna Funkcija (%) 200 150 100 50 Redukovana sekrecija insulina Poremeaj 1. faze sekrecije insulina Insulinska rezistencija Nate Postprandijalna

GLIKEMIJA

IR

IGT

Dijabetes
Kardiovaskularne bolesti Mikrovaskularna bolest

Godine

-10

-5

10

15

20

25

30

Kljuni patofizioloki procesi u Diabetes mellitus-u tip 2

INSULINSKA REZISTENCIJA DISFUNKCIJA BETA ELIJA HIPERGLIKEMIJA PORAST KONCENTRACIJE SLOBODNIH MASNIH KISELINA

Kljuni patofizioloki procesi u diabetes mellitus-u tip 2

INSULINSKA REZISTENCIJA DISFUNKCIJA BETA ELIJA HIPERGLIKEMIJA PORAST KONCENTRACIJE SLOBODNIH MASNIH KISELINA

DIJABETES u EVROPI IDF EUROPE AND FEND

159 miliona bolesnika sa dijabetesom tip 2 u 2000. godini, a predvidja se 280 miliona u 2025.godini. 25 milona bolesnika u 22 drave Evropske unije Prevalencija : 7,5 % mlaih od 20 god. (oko 9% u novim dravama lanicama). 50 % bolesnika je nedijagnostikovano. Dijabetes tip 2 se sve vie dijagnostikuje kod dece Trokovi zbrinjavanja su izmedju 2,5% - 15% ukupnog kardiovaskularnog zbrinjavanja.

DIJABETES
Najei

uzrok novih sluajeva slepila kod odraslih Najei uzrok terminalnog stadijuma bubrene bolesti Najei uzrok netraumatskih amputacija Najei uzrok neuropatije kod odraslih U predijabetesu su prisutne dve treine sranih akcidenata

Dijabetes znaajno poveanje rizika za mikrovaskularne i makrovaskularne komplikacije Mikrovaskularne Makrovaskularne

Nefropatija

(do 37%)* Retinopatija (do 50%)*

Neuropatija
*tokom 10 godina

Ukupno KB (2-3 x rizik)2 Infarkt (3-6 x rizik)3 Modani udar (do 12%)4* Amputacije (do 12%)4*

1. Eastman RC and Garfield RA. Prevention and treatment of microvascular and neuropathic complications of diabetes. Prim Care 1999;26:791-807. 2. Kannel, WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular diseases. The Framingham Study. JAMA 1979;241:2035-2038. 3. Hanefeld M, et al. Diabetes Intervention Study multi-intervention trial in newly diagnosed NIDDM. Diabetes Care 1991;14:308-317. 4. Stratton IM, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321:405-12.

Vodei uzroci smrti u Srbiji

Studija optereenja boleu i povredama u Srbiji
% svih smrtnih ishoda
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.

Cerebrovaskularne bolesti Ishemijska bolest srca Inflamatorne bolesti srca Karcinomi plua, bronha i traheje Karcinomi kolona i rektuma Dijabetes HOBP Karcinomi dojke Samopovredjivanje Karcinomi eluca Hipertenzivna bolest srca Nefritis i nefroza Krcinomi jetre Respiratorne infekcije Ciroza jetre Karcinomi pankreasa Saobraajne nesree Karcinomi prostate Astma Leukemija

18.05 17.86 17.54 5.28

2.72 2.63 2.29 1.90 1.83 1.67 1.58 1.47

1.08
1.02 1.01 0.98 0.82 0.71 0.68 0.63

DIJAGNOZA DIABETES MELLITUS-a

TOLERANCIJA GLIKOZE
Normalna

tolerancija glikoze Naruena homeostaza glikoze Poviena glikemija nate (engl. impaired fasting glucose, IFG) Smanjena tolerancija glikoze (engl. impaired glucose tolerance, IGT)
Diabetes

mellitus

TESTOVI ZA DIJAGNOZU DIABETES MELLITUS-a

GLIKEMIJA

NATE Glikemija u bilo koje doba dana OGTT sa 75g glukoze i odreivanjem glikemije u 0 i 120 minutu testa

DIJAGNOSTIKI KRITERIJUMI Diabetes mellitus

glikemija nate vea od 7,0 mmol/l glikemija u 120 min OGTT-a vea od 11,1 mmol/l glikemija merena u bilo koje doba dana vea od 11,1 mmol/l (uz prisustvo klasinih simptoma)

SVEOBUHVATNO LEENJE DIABETES MELLITUS-a TIP 2

Glikemijska kontrola
Dijeta Nain ivota Fizika aktivnost Lekovi

Leenje komplikacija dijabetesa

Leiti udruena stanja

Hiperlipidemija Hipertenzija Gojaznost Koronarna bolest

Retinopatija Kardiovaskularne bolesti Nefropatije Neuropatije Druge komplikacije

Individualan terapijski pristup u prevenciji komplikacija

Ishrana

Fizika aktivnost

Motivacija pacijenta

Farmakoterapija

Samokontrola

Preduslovi za uspeno leenje dijabetesa

1. Pravilan nain ishrane (dijetoterapija) 2. Primena fizike aktivnosti 3. Pravilno odabrana medikamentska terapija 4. Edukacija i kooperabilnost bolesnika 5. Dobra (samo)kontrola glikemija i HbA1c

Greke mogu biti na bilo kojem nivou, to dovodi do nezadovoljavajue glikoregulacije i odgovarajuih posledica!

PREPORUKE ZA ISHRANU SVIH OSOBA SA DIJABETESOM

Belanevine 10-20%kcal/dan (manje od 1o% kod nefropatije) Zasiene masti manje od 10 % kcal/dan Polunezasiene masti 10 % kcal/dan Ugljeni hidrati i mononezasiene masti ostalih 60% dnevnih energetskih potreba. Biljna vlakna 20 35 g/dan i natrijum do 3 g /dan Holesterol do 300 ng/dan Oprez u pogledu unosa alkohola.

FIZIKA AKTIVNOST U DIJABETESNIH BOLESNIKA

SNIAVA INSULINEMIJU POVEAVA BIOLOKU EFIKASNOST INSULINA SNIAVA HEPATIKU PRODUKCIJU GLIKOZE POVEAVA POTRONJU ENERGIJE I REDUKUJE GOJAZNOST SNIAVA HOLESTEROL I TRIGLICERIDE SMANJUJE ADHEZIVNOST I AGREGACIJU TROMBOCITA NORMALIZUJE PROCES FIBRINOLIZE POVEAVA KOLATERALNU CIRKULACIJU I TRANSPORT KISEONIKA USPORAVA SRANI RITAM

NEINSULINSKI ANTIDIJABETICI

MEHANIZAM DELOVANJA
STIMULATORI INSULINSKE SENZITIVNOSTI

VRSTA PREPARATA
BIGVANIDI( Metformin) GLITAZONI (Pioglitazon, Rosiglitazon) SULFONILUREJA I gen. (Tolbutamid, Hlorpropamid) II gen. (Glibenklamid, Glipizid ,
Glimepirid)

STIMULATORI INSULINSKE SEKRECIJE

MEGLITINIDI (Repaglinid) GLIPINI GLP-1 ANALOZI

STIMULATORI INSULINSKE SINTEZE INHIBITORI ABSORPCIJE GLUKOZE

INHIBITORI -OKSIDAZE (Akarboza, Miglitol)

Oralni antidijabetici u klinikoj praksi

Glipizid Gliclazid Glimepirid Glibenclamid

Sulfonilurea

Acarbosa Miglitol Glucobay

Glitazoni

Metformin

inhibitori a-glikozidaze

Meglitinidi
Rosiglitazon Pioglitazon Repaglinid Nateglinid

DINAMIKA U MEDIKAMENTNOJ TERAPIJI TIPA 2 DIJABETESA

1.

MONOTERAPIJA ORALNIM ANTIDIJABETESNIM SREDSTVOM (OAD) KOMBINOVANA TERAPIJA OAD PRAVOVREMENO UVOENJE INSULINSKE TERAPIJE

2.

3.

ADA-EASD : Terapijski algoritam hiperglikemije

Metformin i mesta delovanja

Metformin
Redukcija splanhnikog prometa Poveana lipoliza i oksidacija masnih kiselina

Poveana produkcija glikoze

Hiperglikemija

Smanjena potronja glikoze

Jetra

Mii

Metformin

Delovanje metformina na lipide plazme

Ukupni holesterol LDL holesterol HDL holesterol

5-10% 5-10% < 5%

Trigliceridi

10-20%
De Fronzo RA. N Engl J Med 1995; 333: 541-9 Carlsen J. Intern Med 1996; 239: 227-33 Howlett H. Drug Safety 1999; 20: 489-503

REDUKCIJA KARDIOVASKULARNOG RIZIKA

Metformin i regulacija telesne mase

Terapija se zapoinje METFROMIN-om

Metformin se uvodi:
Odmah po dijagnozi bolesti Bez obzira da li je pacijent gojazan Potrebno je primeniti optimalnu terapijsku dozu 1,5 do 2,0g (maksimalno 2.5-3.5g) Zbog estih gastrointestinalnih tegoba lek se uzima za vreme ili nakon obroka i uvodi postepeno

Doze metformina i glikemijski odgovor

NEELJENA DEJSTVA METFORMINA

Gastrointestinalne tegobe:munina, bol u trbuhu , nagon na povraanje, dijareja, metalni ukus ustima. Laktatna acidoza Metformin ne menja koncetracije laktata u krvi pacijenta sa DM tip 2 sa normanom funkcijom bubrega. Metformin moe izazvati LA samo prilikom prekoraenja doze ili u renalnoj insuficijenciji

OBLICI TERAPIJE ORALNIM ANTIDIJABETICIMA

I. MONOTERAPIJA

uspena u poetku dosta brza pojava sekundarnog zatajivanja terapijskog efekta skromniji terapijski uinak od kombinovane terapije

II. KOMBINOVANA TERAPIJA

efikasniji i dugotrajniji terapijski uinak od monoterapije bolji uinak uz manje doze (aditivni efekat) manje sporednih efekata bolja podnoljivost mogunost: dva preparata u jednoj tableti

Rosiglitazon u kombinaciji sa metforminom poveava insulinsku senzitivnost

Dodatak metformina insulinu u tipu 2 dijabetesa

Potencijalne koristi Potrebe za insulinom (15-100%) Hiperglikemija (do 30%) Dislipidemija (<10%) -/

Telesna teina

Prepreke za postizanje dobre glikoregulacije pomou OAD

Progresivno slabljenje funkcije beta-elija i rast hiperglikemije Ograniene mogunosti monoterapije ne zaustavlja progresiju bolesti ne deluje na oba poremeaja (na insulinsku sekreciju i insulinsku rezistenciju) dozno ograniavajui sporedni efekti Mane kod kombinovane terapije OAD potreba multiple terapije (polipragmazija i nedovoljno pridravanja propisane terapije) takoe ne zaustavlja progresiju bolesti

-elijska insuficijencija i potreba uvoenja insulinske terapije u leenje tipa 2 dijabetesa

Tokom vremena progredira deficit insulinske sekrecije i nastaje insulinopenija i posledina hiperglikemija Zato insulin treba pravovremeno uvesti u terapiju Odabrati odgovarajui reim terapije i vrstu insulinskog preparata Kod veine bolesnika treba obezbediti i bazalnu i prandijalnu nadoknadu insulina
- bazalna insulinizacija + OAD - premiksovan insulin ili analog - bazalno - bolusna insulinizacija (IKIT)

Podeavati dozu insulina dok se ne postigne eljeni cilj

Razlozi zbog kojih bolesnik odlae poetak insulinske terapije

Nepoverenje u odluku lekara Strah od igala Strah zbog hipoglikemije i mogueg gojenja Strah da se nee izboriti sa problemima Socijalne potekoe i igosanje obolelog Strah od gubitka posla Oseanje manje vrednosti i veoma bolesnog Odlaganje: Dajte mi jo tri meseca, bie bolje

Lekarske barijere za zapoinjanje insulinske terapije

Neadekvatan momenat i uslovi za edukaciju i uvoenje insulinske terapije Zabrinutost zbog mogue hipoglikemije Zabrinutost oko bolesnikove sposobnosti i saradnje Insulin se koristi kao poslednje sredstvo Pokuajmo jo bez insulina, ali uz striktnu dijetu Odlaganje: Dau vam jo jednu ansu

Jedna doza insulina

Nacionalni vodi NE PREPORUUJE jednu dozu insulina kao model monoterapije insulinom Jedna doza insulina mogua je samo u modelu kombinovane antidijabetesne terapije (oralni antidijabetik i insulin)

Monoterapija insulinom se uvodi

kada: se primenjuje adekvatni higijenskodijetetski reim se primenjuju maksimalne doze oralnih antidijabetika ili kombinovane terapije glikemija nate vea od 7,0 mmol/l ili HbA1c > 7,5 %.

Kao terapijski model u kombinovanoj antidijabetesnoj terapiji preporuuje se

ISKLJUIVO PRIMENA HUMANOG INSULINA u koncentraciji 100 ij/ml (PEN pribor) oralni antidijabetici se propisuju pred glavne obroke, insulin srednjedugog dejstva pred veeru ili pred spavanje (maksimalno do 20 ij)

Bazalni insulin plus oralni agensi

Prirodna sekrecija insulina

insulinemija

vreme

Jedna doza NPH insulina

insulinemija

vreme

Dve doze NPH insulina

insulinemija

vreme

Dve doze kombinacije NPH i insulina brzog dejstva

insulinemija

vreme

Dve doze kombinacije NPH i insulina brzog dejstva

Nacionalni vodi preporuuje ovaj vid terapije u DM tip 2 i DM tip 1 (pod uslovom da se njime postie dobra glikoregulacija) Raspored doza
2/3 ukupne doze pred doruak 1/3 ukupne doze pred veeru

U okviru svake doze 1/4 do 1/3 ini insulin brzog dejstva, a ostatak NPH insulin

Intezivirana insulinska terapija (3

doze insulina brzog dejstva pred glavne obroke, NPH insulin pred spavanje)

insulinemija

vreme

Intezivirana insulinska terapija

Nacionalni vodi ga preporuuje kao osnovni oblik insulinske terapije u DM tip 1, ali i u DM tip 2 Pred glavne obroke primenjuje se insulin brzog dejstva (bolusi), a pred spavanje NPH insulin (bazal) Bolusi ine 50-60%, a bazal 40-50% ukupne dnevne doze insulina Od ukupne doze koja odlazi na boluse 40% se daje pred doruak, 30% pred ruak i 30% pred veeru

NAJEE GREKE KOD TIPA 2 DIJABETESA

1.
2. 3.

zanemareni faktori rizika i prevencija tipa 2 DM kasna dijagnoza tipa 2 DM nedovoljno aktivno leenje i kontrola bolesti
- nedovoljna saradnja bolesnika - sporo kretanje kroz terapijski algoritam - strah i pacijenata i lekara od nove terapije - nedovoljno zastupljena samokontrola - nedovoljno esto odreivanje pp glikemija i HbA1c - dugo tolerisanje asimptomatskih hiperglikemija (posebno pp hiperglikemija)

Kako merimo glikemiju ?

8

sati nakon obroka 1 u bolnici / kod kue cilj u vodiima

Glikemija nate

Monitoring Terapijski 2

sata posle obroka 1

Postprandijalna glikemija

Ne

meri se rutinski

Retko

Hemoglobin A1c (HbA1c)

se koristi kao terapijski cilj u vodiima Pokazatelj glikoregulacije za 3-4 meseca

Kliniki

monitoring

Terapijski

cilj u vodiima

1. ADA clinical practice recommendations 2003. Diabetes Care 2003;26(Suppl 1): S12.

Za optimalnu terapiju cilj nam je

PPG
Postprandijalna glikemija

FPG
Glikemija nate

Pokazatelj dugotrajne glikoregulacije

HbA1c

Ciljevi glikemiske kontrole

HbA1C (%) ADA1 IDF (Europe)2
VODI
*mg/dL
1Diabetes

FPG (mmol/L)

<7 < 6.5

< 6.5

< 6.7 (120)* < 6.0 (110)

< 6.0 (110)

Care 1999; 22(Suppl 1):S1-S114; 2Diabetic Medicine 1999; 16: 716-30

Rezultati dobijeni obradom upitnika

Kada se odluujete za korekciju terapije?
45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 6 do 7 7.1 do 9 9.1 do 11 11.1 do 15 > 15

vrednosti glikemije nate (mmol/L)

Preporuuje se:

Procena efekata tretmana poremeaja glikoregulacije

u pacijenata samo na nemedikamentnoj terapiji kontrolisati dnevni profil glikemija jednom u 2 meseca, u medjuvremenu kontrola glikemija nate i postprandijalno jo jednom meseno u pacijenata na medikamentnoj terapiji oralnim agensima kontrolisati dnevni profil glikemija jednom meseno, u medjuvremenu kontrola glikemija nate i postprandijalno jo jednom nedeljno u pacijenata na terapiji insulinom ili kombinovanoj terapiji (oralni agensi + insulin) kontrolisati dnevni profil glikemija jednom nedeljno, u medjuvremenu kontrola glikemija nate i postprandijalno jo jednom nedeljno

Terapija tipa 2 dijabetesa

Nacionalni vodi klinike prakse Diabetes mellitus, 20

KORISNI EFEKTI INSULINSKE TERAPIJE U TIPU 2 DIJABETESA

Dijabetes je progresivna bolest, a OAD su efikasni samo jedno odreeno vreme Ranije uvoenje insulina ili analoga (uz OAD) u terapiju ima sledee pozitivne efekte:

redukuje insulinsku rezistenciju poboljava funkciju beta-elija skrauje izloenost tkiva hiperglikemiji prevenira u usporava nastanak hroninih komplikacija

NEELJENI EFEKTI INSULINSKE TERAPIJE U TIPU 2 DIJABETESA

HIPOGLIKEMIJE

- posebno su opasne kod starih osoba

PORAST TELESNE TEINE

Glavni uzroci: - poboljana glikoregulacija - povean unos hrane - anaboliki efekti insulina ( sinteza proteina i lipogeneza) - ponekad retencija natrijuma i vode

Neeljeni efekti insulina su mnogo manji od neeljenih efekata hiperglikemije Savremeni insulini umanjuju rizik od hipoglikemija, a insulin detemir umanjuje rizik od poveanja telesne mase

Terapijski uinak antidijabetesnih lekova kao monoterapija ( I )

Inicijalna terapija Promena ivotnog stila sa snienjem i poveanjem fizike aktivnosti Metformin

Oekivano snienje HbA1c% 1-2%

1-2%

Dodatna terapija Insulin Sulfonilurea Thiazolidinedioni (glitazoni) neogranieno

1-2 % 0,5-1,4%

D.M. Nathan et al. Diabetologia (2008) 51: 8-11

Terapijski uinak antidijabetesnih lekova kao monoterapija ( II )

OSTALA TERAPIJA

Oekivano snienje HbA1c%

0,5 0,8% 0,5 1,0% 1,0 1,5% 0,5 1,0% 0,5 0,8%

Inhibitori glikozidaze Exenatide Glinidi (Repaglinid ) Pramlitid Sitaglipin

D.M. Nathan et al. Diabetologia (2008) 51: 8-11

Bolja kontrola dijabetesa znai istovremeno i smanjenje komplikacija

SVAKO SMANJENJE HbA1c ZA 1% SMANJUJE I

Smanjen rizik*

Smrtnost od dijabetesa Srane komplikacije Mikrovaskularne komplikacije Perifernu vaskularnu bolest

*p<0.0001 UKPDS 35 BMJ 2000;321:405-412

1%

Optimalna regulacija Dijabetesa

HbA1c < 7% LDL < 2,6 mM HDL 1,0(m)1,3()mM Trigliceridi < 1,7 mM

TA < 130/80 mm Hg BMI < 25 kg/m2 35% Aspirin Stop puenju

REZIME
Da bi se postigao terapijski cilj u leenju dijabetesa potrebni su:

Primena odgovarajue nemedikamentske terapije Pravovremeno uvoenje medikamentske terapije:

a) terpija OAD
b) kombinovane OAD + insulin c) insulinske terapije

Intenziviranje terapije dok se ne dostigne terapijski cilj

Kooperabilnost i upornost bolesnika i lekara

Trokovi leenja tipa II dijabetesa

(na teritoriji Nemake)

Trokovi hirukih intervencija i komplikacija u dijabetesu

24%

6% 9%

Pratei trokovi hirurkih intervencija i komplikacija u dijabetesu

Trokovi antidijabetesne terapije

25%

1%
Trokovi dodatne terapije Trokovi konsultacionih honorara Trokovi monitoringa (trake i lancete)

35%

Trokovi leenja tipa 2 dijabetesa u Nemakoj za period od 8 godina

(ROSSO studija br. 2)

Podaci Nemakog zdravstvenog osiguranja za period 1995 2003.godine: Trokovi leenja posle osam godina su 3 x vei
Text

4198

1570

1.godina

8.godina