Propilen glikol

Prof. dr. Mirjana Djuki

Institut za toksikologiju
Farmaceutski fakulte u Beogradu
mirjana.djukic@pharmacy.b.ac.yu


Fiziko-hemijske osobine
PG
Viskozna tenost
Bez boje
Bez mirisa
Higroskopna
Nizak napon pare
C
3
H
8
O
2


Proizvodnja i primena PG
1999 god u USA: 500,000 tona se proizvelo PG (oko 400,000 tona
se koristi)
Antifriz (kao i etilen glikol)
U sredstvima za odleivanje (kao i etilen glikol)
Za pravljenje vetake magle (u pozoritima i na sceni uopte) i u
vatrogasnoj slubi
sastojak je boja (na bazi vode), tkanina, ambalaa...
Kao rastvara, lubrikans, inertni sastojak:
U hrani
U cigaretama
U lekovima (kao rastvara aktivnih principa u I.V. rastvorima)
U kozmetikim preparatima (preko nekoliko stotina preparata,
dug spisak)
Toksikoloki znaaj
1. Opta populacija je izloena riziku od
trovanja PG
2. Industrijska-profsionalna trovanja
(proizvodnja, servisiranje motora, ....)

Dosadanja istraivanja osporavaju pripisanu
reproduktivnu i razvojnu toksinost PG,
veoma je niske opte toksinosti !!!
Put unoenja u organizam

Preko koe (kozmetiki preparati)
Oralnim putem (hrana, antifriz,lekovi...)
Humana ekspozicija samo hranom:
USA - 34.28 mg/kg tt/dan (odrasla osoba - 70 kg)
Japan (1982) 43 mg/60 kg = 0.71 mg/kg tt/dan
i.v. putem (preko infuzija nekih lekova)
Inhalaciojom (zagrevanjem pare, kao
sprej aerosol)
Oralna ekspozicija
Kod bolesne dece deavali su se letalni ishodi:
posle ponovljene medikacije PG; CNS
depresija i napadi

Prihvatljivi dnevni unos PG hranom: 25 mg/kg
Dermalna ekspozicija PG
Kozmetiki preparati: kontaktni dermatitis
(eritemi na mestu aplikacije)

I kada se ingestijom unese kod osetljivih
individua mogu je dermatitis

Iritacioni potencijal je povean pri duoj
upotrebi i u kombinaciji sa trietanolamin-
stearatom, kozmetiki emulgator
Inhalaciona ekspozicija PG
Komponenta scenske magle (pozorite,
koncerti), (<2.1 mg/m3): bez kliniki
znaajnih neeljenih efekata na funkciju
plua.
Sadraj PG u sc.magli ne sme biti vei od 40
mg/m
3
.

Simptomi su: respiratorna iritacija (uporne
kijavice i curenje sekreta iz nosa).
Apsorbcija
Oralna ekspozicija: serum t
1/2
: 1 do 4 h; max
do 1 h

Rektalna apsorpbcija: serum t
1/2
:
2.8 0.7 h (odrasli)
2.6 0.3 h (deca, 512 god)
10.830.5 h (ispod 5 god)

ADH ima 10 puta manje kod ove dece serum t
1/2

Distribucija
Vd:
0.52 L/kg kod ingestije
0.770.79 L/kg rektalna administracija
0.550.94 L/kg i.v. administracija

Zakljuak: distribuira se u kompartmentima koji imaju
visok sadraj vode (placenta i fetus).
Usled slabe konverzije do laktata (insuficijentan
ALD) deca su delimino zatiena od met-acidoze.

D i L stereoizomeri PG
Sinteza PG rezultira dobijenjem dve hiralne
molekule (odnos je 1:1), D i L
stereoizomera, metaboliu se do D i L
mlene kiseline (razliito t
1/2
).
D mlena kiselina ispoljava toksini efekat
(metabolika acidoza), jer se za raliku od L-
laktata ne konvertuje u glukozu!
Postoje nedovoljni podaci o
stereospecifinosti enzima u PG
metabolikim putevima.
Glavni metaboliki put
PG se oksidie (alkohol dehidrogenaza) do laktaldehida, a
zatim do laktata (mlena kiselina) posredstvom aldehid
dehidrogenaze.
Laktat se dalje metabolie do piruvata, CO
2
i H
2
O.
Laktat takoe doprinosi stvaranju glukoze preko
glukoneogenskog puta.
Laktat se preko fosfoenol piruvata, moe prevesti u glukozu
(detoksikacija) i deponovati kao glikogen.
Poveana produkcija mlene kiseline rezultira metabolikom
acidozom (metaboliki anjonski gap):
[anjonski gap = (Na+) (Cl- + ukupni CO
2
)]

Serumski nivo mlene kiseline od >180 mg/L
odgovara an.gapu od [2.37mM],
to rezultira toksinou.
Drugi, alternativni
metaboliki put
Konverzija laktaldehida u metilglioksal
(posredstvom ADH) pa dalje do D-laktata
(posredstvom glioksalaze i GSH) se smatra
alternativnim putem metabolizma
D-laktat je slab supstrat za glukoneogenezu i
akumulira se u organizmu vie od L-laktata
(pogotovu u mozgu, gde je nizak nivo
kataboliuih enzima).
U uslovima poveanog nivoa ketona u urganizmu
(diabetes ili glad) sinteza metilglioksala je
poviena i nastaje vie D-laktata

Da li se ostvari L- ili D-laktatemija,
toksikoloki je bez znaaja, isto je.
Trei, mogui metaboliki put PG
PG moe biti fosforilisan....
Zakljuak o metabolizmu
Akutne toksine doze PG vode ka laktat
acidozi.
Visoke doze L-laktata: efikasno se konvertuje
(detoksikacija) do glukoze.
D-laktat uglavnom ne podlee glukoneogenskom
metabolikom putu (kao L-laktat), te se akumulira
nakon subakutnog/hroninog doziranja, kada
nastaje D-laktat acidoza.
Oigledno je da laktat dehidrogenaza ima mnogo
vei afinitet za L-laktat nego za D-laktat (hiralnost,
kao faktor ove supstratne specifinosti)
Terapija trovanja
Tradicionalna terapija:
etanol
korekcija acido-bazne ravnoteze (i.v. NaHCO
3
)

Specificna terapija:
Inhibicija ADH (4-metil pirazol)

Opta toksinost
PG ispoljava vrlo nisku optu
toksinost.
CNS, hematoloki, hiperosmotski i KV
efekti se javljaju kod ivotinja i ljudi pri
visokim dozama PG.
ivotinje trovane PG uginjavaju od CNS
depresije, narkoze i respiratornog prekida.
Za ljude je procenjeno da je letalna
oralna doza >15 g/kg
PG Oralna toksinost
Vrste LD50 (g/kg)
Pacov 846
Mi 2532
Zec 1820
Pas 19
Zamorci 1820
Ljudi >15 (preraunato)
Mutagenost PG
Nema podataka da je mutagen

PG, EG, kao ni diEG nisu mutageni:

(modifkovan Ames test sa histidin-zavisnim
Salmonella typhimurium sojevima: TA98, TA100,
TA1535, and TA1537).
Karcinogenost PG
Nema podataka da je karcinogen

(studije na Swiss mievima i pacovima:
rezultati dobijeni nakon dugotrajnog,
hroninog tretmana PG nema znaka
pojave i rasta tumora, ivotni vek takoe
nije smanjen)
Opti zakljuak o toksinosti PG
Dosadanj rezultati u humanim
studijama ne potvruju
reproduktivnu i razvojnu
toksinost PG.
Iako je t

kod beba i dece vea nego kod odraslih,

briga o postanatalnoj razvojnoj toksinosti je umanjena
jer deca ispod 5 godina starosti imaju niske nivoe
alkoholne dehidrogenaze.
Takoe, bebe od 15 meseci i mlae, na intezivnoj nezi,
koje su primale infuziju nisu pokazale simptome
akutnog trovanja PG.
Humani metabolizam se 810 puta pre zasiti PG, nego
kod ivotinja (brojne studije), to takoe ide u prilog
neprimerene brige o reproduktivnoj i razvojnoj
toksinosti PG.

Rezultati eksperimenata na ivotinjama
takoe ne potvruju reproduktivnu i
razvojnu toksinost PG.
Oralne doze (najvie testirane doze) :
NOAEL > 10 g/kg/d u mieva,
NOAEL >1.6 g/kg/d u pacova,
NOAEL > 1.55 g/kg/d u zamorca,
NOAEL > 1.23 g/kg/d u zeeva

Ne postoji znaajna razlika o optoj toksinosti izmeu ljudi i
ivotinja (izuzev kod maaka).
Toksinost se ispoljava pri veoma visokim dozama:

LD
50
846 g/kg u pacova,
to odgovara >15 g/kg kod ljudi.

Analitika PG


Gasna hromatografija - metoda izbora
Hemijska metoda - (K
2
Cr
2
O
7
)
Enzimska metoda