DIURETIKI

PRIJEMALIŠČA DIURETIKOV

Koncentriranje urina

Na mestu II delujejo tiazidni diuretiki, na mestu III diuretiki

Henleyeve zanke, na mestu IV diuretiki, ki zadržujejo kalij

1
 VRSTE DIURETIKOV

•osmozni diuretiki (manitol)

•inhibitorji karboanhidraze (acetazolamid)

•tiazidni oz hidrotiazidni diuretiki (klortiazid)

•derivati kinazolin-4-onov (indapamid)

•diuretiki zanke (furosemid)

•diuretiki, ki zadržujejo kalij (spironolakton)

INHIBITORJI KARBOANHIDRAZE
mehanizem delovanja:

mesto delovanja: Celice proksimalnih in distalnih tubulov

1.skupina: sulfanilamidi (aminska skupina

sulfamoilne skupine ne sme biti substituirana)

2.skupina:

O O
NH2 in derivati
S
H3C S
O
NH
N
N

ACETAZOLAMID

2
 SINTEZA ACETAZOLAMIDA
H 2N
KONDENZA CIJA N N
NH 4SCN + NH 2 -NH 2 NH S
S NH NH 2
HS
S
NH 2
5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-tiol
1,2-hidrazindikarbotioamid
(CH3CO)2O

O
O O
Cl Cl 2 (OKSIDACIJA)
S SH
H 3C S H3C S
O
NH NH
N N
N N

NH3

O O
NH 2
S
H 3C S
O
NH
N
N

(N-[5-(aminosulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamid)

RAZVOJ TIAZIDNE SKUPINE DIURETIKOV IZ SULFANILAMIDOV

ACETAZOLAMID METAZOLAMID ETOKSZOLAMID

S S
CH 3CO H N SO 2NH 2 CH 3CO N S O2N H 2 S
SO 2N H 2
N N N N N
E tO
CH 3

Cl

Cl Cl N H2

N H 2SO 2 SO2N H 2 N H 2SO 2 SO 2N H2

DIKLORFENAMID

FORMILIRANJE MOŽNO?

3
 Tiazidni in hidrotiazidni diuretiki
X H
N R1 X N R1

N N
NH2 O2 S SO2 R2 NH2 O 2 S SO2 R2

Tiazidni in hidrotiazidni diuretiki

X H
N R1 X N R1

N N
NH 2 O 2 S SO 2 R2 NH 2 O 2 S SO 2 R2

•mesto 6 elektronakceptorska skupina, mesto 7 sulfamoilna

skupina
•nasičenje mesta 3-4 10x poveča jakost delovanja
•mesta 2, 3, 4 (vplivamo na biološko uporabnost)

4
 SINTEZA TIAZIDNIH IN HIDROTIAZIDNIH DIURETIKOV

Cl NH2 Cl NH2 Cl NH2

ClSO3H NH3

ClO2S SO2Cl NH2O2S SO2NH2

acetiliranje???

Cl H
N CH3

NH CH3
NH2O2S SO2
BUTIZID H
Cl N Cl N
6-kloro-3-izobutil-1,1-diokso-
1,2,3,4-tetrahidro-1,2,4-
benzotiadiazin-7-sulfon NH NH
NH2O2S SO2 NH2O2S SO2
amid

HIDROKLORTIAZID KLORTIAZID
6-kloro-1,1-diokso-1,2,3,4-tetrahidro- 6-kloro-1,1-diokso-1,2-dihidro-
1,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonamid 1,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonamid

SINTEZA TIAZIDNIH IN HIDROTIAZIDNIH DIURETIKOV

Cl NH2 Cl NH2 Cl NH2

ClSO3H NH3

ClO2S SO2Cl NH2O2S SO2NH2

acetiliranje???

Cl H
N CH3

NH CH3
NH2O2S SO2
BUTIZID H
Cl N Cl N
6-kloro-3-izobutil-1,1-diokso-
1,2,3,4-tetrahidro-1,2,4-
benzotiadiazin-7-sulfon NH NH
NH2O2S SO2 NH2O2S SO2
amid

HIDROKLORTIAZID KLORTIAZID
6-kloro-1,1-diokso-1,2,3,4-tetrahidro- 6-kloro-1,1-diokso-1,2-dihidro-
1,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonamid 1,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonamid

5
 H
Cl N

N NH
Cl NH 2 SO 2
H
NH O Cl N CH 3
NH 2 SO 2 S kinetazon CH 3
O O N
NH 2 SO 2
klorotiazid O
kinazolinonski derivati

N metolazon

NH

ftalimidni derivati kinazolin-4-on

OH
Cl
indolinski derivati
NH SO 2 NH 2

O CH 3
Cl N
klortalidon
NH
NH 2 SO 2
O
indapamid
O

Cl
benzhidrazidi
NH 2
SO 2 NH 2
O
benzofenonska struktura !

SINTEZA KLOPAMIDA IN INDAPAMIDA (benzhidrazidi)

Cl
CH3
NH2
CH3 CH3 NH2O2S CONH N
N

CH3
Cl KLOPAMID
3-(aminosulfonil)-4-kloro-N-(2,6-dimetil-
1-piperidinil)benzamid
NH2O2S COCl
Cl
CH3
4-kloro-3-sulfamoil-benzoilklorid N
NH2
NH2O2S CONH N

H3C

INDAPAMID
3-(aminosulfonil)-4-kloro-N-(2-metil-2,3-
dihidro-1H-indol-1-il)benzamid

6
 SINTEZA KSIPAMIDA
5-(aminosulfonil)-4-kloro-N-(2,6-dimetilfenil)-2-hidroksibenzamid

SO2Cl SO2NH2
Cl Cl Cl
ClSO3H NH3

COOH COOH COOH

OH OH OH

SO2NH2 PCl3
NH2
Cl
H3C CH3
SO2NH2
Cl

CONH
OHH C COCl
3 CH3
OH

KSIPAMID

Diuretiki Henlejeve zanke

•strukturno različne spojine, skupen je mehanizem delovanja

•so najmočnejši diuretiki

7
 SINTEZA FUROSEMIDA (derivat antranilne kisline)

Cl Cl ClSO3H Cl Cl Cl Cl
NH3

COOH ClSO2 COOH NH2O2S COOH

2,4-dikloro benzojska kislina

O
CH2-NH2

O
Cl NHCH2

NH2O2S COOH
FUROSEMID

5-(aminosulfonil)-4-kloro-2-[(2-furilmetil)amino]benzojska kislina

SINTEZA BUMETANIDA (derivat 3-aminobenzojske kisline)

3-(aminosulfonil)-5-(butilamino)-4-fenoksibenzojska kislina
NO2
Cl klorsulfoniranje Cl nitriranje Cl

COOH ClSO2 COOH ClSO2 COOH

NH3

NH2 NO2 NO2

C6 H5 ONa
PhO H2 /Pd/C PhO Cl

NH2 O2 S COOH NH2 O2 S COOH NH2 O2 S COOH

BuOH, H2 SO4
NaOH

NHBu
PhO

NH2 O2 S COOH

BUMETANID

8
 DIURETIKI, KI ZADRŽUJEJO KALIJ

1. Antihormonski diuretiki
CH3
O
O
CH3

O S

SPIRONOLAKTON
H3C O

mehanizem delovanja: vezava na aldosteronski receptor

stranski učinki: hiperkaliemija (kombinacije s tiazidnimi diuretiki)

2. Pteridinski/aminopirazinski diuretiki

NH
Cl N CO NH
NH 2

H2N N N H2 AMILORID

SINTEZA SPIRONOLAKTONA
HO

O CH3
CH HO O
CH3 O
OH
EtMgBr kislina H3C
CH3
1 CH3 CH3 CO2 H2, Pd
HO
HO

HO

17-etinil-3β,17β-dihidroksi-5- Oppenauerjeva oksidacija

androsten

CH3 O
CH3 CH3
O
tioocetna kislina Cl Cl
HS O O
O
CH3 O O
O H3C Cl Cl H3C
H 3C
O

O S
O O
H3C O kloranil

17-hidroksi-7-merkapto-3-okso-17α α-pregn-4-en-
21-karboksilne kisline γ-lakton 7-acetat

9
 SINTEZA AMILORIDA
N-[(3,5-diamino-6-kloro-2-pirazinil)karbonil]gvanidin

OH OH
H2N N NaOH N COOH
CHO N N
+
CHO
N OH N N OH N NH2
H2N
glioksal

CH3OH/H

NH
NH
H2N SOCl2
Cl N CONH Cl
NH2 N COOMe N COOMe
NH2 NH3

H2N N NH2 H2N N NH2 N NH2

10