4/5/2017

CEFALOSPORINI
Cefalosporini su hemijski stabilniji od penicilina.
Manje su podložni inaktivaciji u prisustvu β-laktamaza.

A B
N
O

CEFAM – azetidinon+ tetrahidro-1,3-tiazin

5
7 6 S
1 4
7 6 2 CEFEM-2 (Chemical Abstract)
8 8 5 3
N 4 CEFEM-3 (Primenjena nomenklatura; USP)
1 3
O 2

8-OKSO-5-TIA-1-AZABICIKLO[4.2.0]OKT-2-EN
azetidinon + dihidro-1,3-tiazin

Cefalosporanska kiselina
Cefalosporini su derivati cefalosporanske kiseline.
S
Cefalosporanska kiselina
N O CH3
O
COOH O

7-Aminocefalosporanska kiselina

(6R,7R)-3-(acetiloksimetil)-7-amino-8-okso-5-tia-
1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina

1
 4/5/2017

Položajni izomeri dvogube veze

O H H
H S
R C N

N O CH3
O C

COOH O

O H H
H S
R C N

N O CH3
O C

COOH O

Prisustvo dvogube veze je uslov za dejstvo.

Izomerizacija položaja dvogube veze u položaj C3 dovodi do potpunog gubitka
antimikrobne aktivnosti.

H
S
Stabilnost
N O CH3
cefalosporina C

COOH O

esteraze

H
S

dezacetilcefalosporini
C OH
O OH

- H2O

H
S

C O γ-lakton – inaktivan metabolit

O

2
 4/5/2017

Prirodni cefalosporini
Nemaju terapeutski značaj, ali se jedan broj prirodnih cefalosporina koristi za
dobijanje polusintetskih antibiotika.

Cefalosporin C je fermentacioni proizvod Cephalosporium vrsta.

Cefalosporin C

H H
H S
C N
HOOC
NH2 O N O CH3
O

AMIDAZE COOH O

β-LAKTAMAZE
ESTERAZE
(6R,7R)-3-(acetiloksimetil)-7-[[(5R)-5-amino-5-karboksi-1-oksopentil]amino]-8-
okso-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina

Cefamicin C
Cefamicin A, B i C su metaboločki proizvodi Streptomyces clavuligerus.
Cefamicin C je polazni proizvod za dobijanje polusintetičkih cefamicina.

Sterni uticaj metoksi grupe uslovljava

otpornost prema β-laktamazama.
(6R,7S)-7-[[(5R)-5-amino-5-karboksi-1-
oksopentil]amino]-3-(karbamoiloksimetil)-
7-metoksi-8-okso-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-
2-en-2-karboksilna kiselina

3
 4/5/2017

Cefalosporin P1

(2Z)-2-[(3R,4S,5S,6R,7R,8S,9S,10R,13R,14S,16S)-6,16-diacetiloksi-3,7-
dihidroksi-4,8,10,14-tetrametil-2,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16-dodekahidro-
1H-ciklopenta[a]fenantren-17-iliden]-6-metilhept-5-enska kiselina

Fuzidinska kiselina

(2Z)-2-[(3R,4S,5S,8S,9S,10S,11R,13R,14S,16S)-16-acetiloksi-3,11-
dihidroksi-4,8,10,14-tetrametil-2,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16-dodekahidro-
1H-ciklopenta[a]fenantren-17-iliden]-6-metilhept-5-enska kiselina

4
 4/5/2017

Polusintetski cefalosporini
Derivati 7-amino-cefalosporanske kiseline.

O H H
H S
R C N

N
O R1

COOH

Poboljšanja koja se postižu sintezom:

• veća stabilnost u kiseloj sredini (per-os primena),
• bolja resorpcija, odnosno bolja bioraspoloživost (mera stepena u kojem
terapeutski aktivan oblik leka dospeva u sistemsku cirkulaciju i u kojem je
dostupan na mestu dejstva), pri per-os primeni,
• prošireni antimikrobni spektar prema gram-negativnim mikroorganizmima.

O H H
H S
Cefalosporini za per-os primenu R C N

N O CH3
O C

COOH O
Cefaloglicin Cefalotin

(6R,7R)-3-(acetiloksimetil)-7-[[(2R)-2-amino- (6R,7R)-3-(acetiloksimetil)-8-okso-7-[(2-
2-fenilacetil]amino]-8-okso-5-tia-1-azabiciklo tiofen-2-ilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciklo
[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina [4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina

5
 4/5/2017

O H H
Zamenom acetiloksimetil grupe u položaju C3 S
H
metil, metoksi ili heterociklusnom grupom, R C N
dobijeni su cefalosporini stabilniji u kiseloj
N
sredini. R1
O
COOH

Cefaleksin

(6R,7R)-7-[[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]
amino]-3-metil-8-okso-5-tia-1-azabiciklo
[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina

• stabilan u kiseloj sredini

• daje se per-os
• aktivan protiv gram-pozitivnih bakterija
• koristi se u lečenju infekcija respiratornog i urinarnog sistema

Pivcefaleksin
(pivaloiloksimetil estar cefaleksina)

2,2-dimetilpropanoiloksimetil (6R,7R)-7-[(2-amino-2-fenilacetil)
amino]-3-metil-8-okso-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat

6
 4/5/2017

Cefradin

Sličan cefaleksinu.
Sadrži 2-amino-2-cikloheksa-1,4-dien
umesto fenil grupe

(6R,7R)-7-[[(2R)-2-amino-2-cikloheksa-
1,4-dien-1-ilacetil]amino]-3-metil-8-okso-
5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-
karboksilna kiselina

Cefadroksil

7-[[2-amino-2-(4-hidroksifenil)acetil] amino]-3-
metil-8-okso-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-
2-karboksilna kiselina

7
 4/5/2017

Cefroksadin

Sličan cefradinu.
Sadrži metoksi umesto metil grupe.

(6R,7R)-7-[[(2R)-2-amino-2-cikloheksa-1,4-dien-1-ilacetil]amino]-3-
metoksi-8-okso-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina

Cefatrizin

(6R,7R)-7-[[2-amino-2-(4-hidroksifenil)acetil]amino]-8-okso-3-(2H-triazol-
4-ilsulfanilmetil)-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina

Sadrži trazolski heterociklus.

8
 4/5/2017

Cefahlor

(6R,7R)-7-[[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]amino]-3-hloro-8-okso-
5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina

• stabilan u kiseloj sredini

• nestabilan u prisustvu β-laktamaze

Lorkabref

(6R,7S)-7-[[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]amino]-3-hloro-8-
okso-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina

Lorkabref je derivat karbocefema.

9
 4/5/2017

Cefprozil

(6R,7R)-7-[[(2R)-2-amino-2-(4-hidroksifenil)acetil]amino]-8-okso-3-
(prop-1-enil)-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina

Derivat cefadroksila koji u položaju 3 cefema sadrži 1-propenil grupu umesto metil
grupe.

Oksimi
Cefuroksim Cefuroksim aksetil

(6R,7R)-3-(karbamoiloksimetil)-7-[[(2Z)- 1-acetiloksietil (6R,7R)-3-(karbamoiloksimetil)-

2-furan-2-il-2-metoksiiminoacetil]amino]- 7-[[(2Z)-2-furan-2-il-2-metoksiiminoacetil]
8-okso-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2- amino]-8-okso-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-
karboksilna kiselina 2-karboksilat

10
 4/5/2017

O H H
H S
C C N
Cefuroksim
O N N O NH2
O C
O
CH3 COOH O

O H H
H S
C C N

O N N O NH2

O
O C Cefuroksim aksetil
CH3 C O
O O O prolek
C
H3C O CH3

Prevođenjem u acetiloksietil estar (aksetil) postiže se povoljnija bioraspoloživost za

per-os primenu.
Cefuroksim aksetil je stabilan na β-laktamazu.
U sistemskoj cirkulaciji se cefuroksim aksetil biotransformacijom prevodi u
cefuroksim.

Injekcioni cefalosporini
Cefalosporini za parenteralnu primenu se dobro rastvaraju u vodi, manje su
stabilni u kiseloj sredini, ili imaju neadekvatnu bioraspoloživost.
Koriste su u vidu soli.

Cefalotin

(6R,7R)-3-(acetiloksimetil)-8-okso-7-[(2-tiofen-2-ilacetil)amino]
-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
Biotransformiše se do neaktivnog deacteil metabolita.
Koristi se u vidu natrijumove soli.

11
 4/5/2017

Cefapirin

(6R,7R)-3-(acetiloksimetil)-8-okso-7-[(2-piridin-4-ilsulfanilacetil)
amino]-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina

Širok antimikrobni spektar.

Cefacetril

(6R,7R)-3-(acetiloksimetil)-7-[(2-cijanoacetil)amino]-8-okso-
5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina

Koristi se u vidu natrijumove soli.

12
 4/5/2017

Cefaloridin

(6R,7R)-8-okso-3-(piridin-1-ium-1-ilmetil)-7-[(2-tiofen-2-ilacetil)
amino]-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat

Cefaloridin ima cviter-jonsku strukturu.

U položaju C3 cefema je uveden heterociklični supstituent.

Cefazolin

(6R,7R)-3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfanilmetil]-8-okso-7-[[2-(tetrazol-
1-il)acetil]amino]-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina

Pokazuje aktivnost protiv nekih gram-negativnih bakterija.

13
 4/5/2017

Cefamandol

(6R,7R)-7-[(2-hidroksi-2-fenilacetil)amino]-3-[(1-metiltetrazol-5-il)sulfanilmetil]-
8-okso-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina

• širok antimikrobni spektar

• koristi se za lečenje infekcija donjih disajnih puteva, urinalnih infekcija itd.

Analozi 7-metoksicefalosporina
Uvođenje metoksi grupe u položaj C7 cefema izaziva sterne efekte koji
povećavaju stabilnost u prisustvu β-laktamaza.
Dolazi do proširenja antimikrobnog spektra dejstva.

Cefoksitin
(6R,7S)-3-(karbamoiloksimetil)-7-metoksi-8-
okso-7-[(2-tiofen-2-ilacetil)amino]-5-tia-1-
azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina

Cefoksitin je derivat cefamicina C.

14
 4/5/2017

Cefotetan

(6R,7S)-7-[[4-(1-amino-3-hidroksi-1,3-dioksopropan-2-
iliden)-1,3-ditietan-2-karbonil]amino]-7-metoksi-
3-[(1-metiltetrazol-5-il)sulfanilmetil]-8-okso-5-tia-
1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
Cefotetan je aktivan protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija.

Cefametazol

(6R,7S)-7-[[2-(cijanometilsulfanil)acetil]amino]-7-metoksi-3-[(1-metiltetrazol-5-
il)sulfanilmetil]-8-okso-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina

Cefametazol je aktivan protiv Staphylococcus aureus, koji luči β-laktamazu.

15
 4/5/2017

Noviji cefalosporini za per-os upotrebu

Za ovu grupu lekova je karakteristično prisustvo 2-amino-1,3-tiazol-4-il grupe.

Cefdinir

(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-hidroksiiminoacetil]amino]-
3-etenil-8-okso-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina

Cefiksim

(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-(karboksimetiloksiimino)acetil]
amino]-3-etenil-8-okso-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina

Cefiksim je karboksimetil derivat cefdinira.

16
 4/5/2017

Cefpodoksim

(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-metoksiiminoacetil]amino]-3-
(metoksimetil)-8-okso-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
Cefalosporin treće generacije.
Ima široki antimikrobni spektar.

Cefditoren

(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-metoksiiminoacetil]amino]-3-[(Z)-2-
(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etenil]-8-okso-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna
kiselina

Cefditoren ima široki antimikrobni spektar i visoku bioraspoloživost.

17
 4/5/2017

Cefibuten

(6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-5-hidroksi-5-oksopent-2-enoil]
amino]-8-okso-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina

Ne sadrži supstituent u položaju C3 cefema.

Noviji injekcioni cefalosporini

Imaju proširen antimikrobni spektar prema gram-negativnim bakterijama.

Cefotaksim
(6S,7S)-3-(acetiloksimetil)-7-[[(2Z)-2-(2-
amino-1,3-tiazol-4-il)-2-metoksiiminoacetil]
amino]-8-okso-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-
en-2- karboksilna kiselina

Cefataksim se koristi u lečenju meningitisa izazvanog gram-negativnim bakterijama.

Koristi se i u lečenju infekcija respiratornog i urinarnog trakta.

18
 4/5/2017

Ceftizoksim

Ne sadrži supstituent u položaju C3.

Efikasan protiv mikroorganizama koji
luče β-laktamazu.

(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-metoksiiminoacetil]amino]-
8-okso-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina

Ceftriakson (Longacef)

Daje se intramuskularno u kombinaciji sa

lidokainom.
Prodire u CNS i koristi se u lečenju
meningitisa.
Daje se parenteralno jer ima malu
bioraspoloživost prilikom per-os primene.

(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-metoksiiminoacetil]amino]-
3-[(2-metil-5,6-diokso-1H-1,2,4-triazin-3-il)sulfanilmetil]-8-okso-5-tia-1-
azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina

19
 4/5/2017

Ceftazidim

(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-(1-hidroksi-2-metil-1-
oksopropan-2-il)oksiiminoacetil]amino]-8-okso-3-(piridin-1-ijum-1-
ilmetil)-5-tia-1-azabiciklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat

Daje se parenteralno jer ima malu bioraspoloživost prilikom per-os primene.

Injekcioni cviter-jonski cefalosporini

Pripadaju grupi oksimskih cefalosporina.
Sadrže 2-amino-1,3-tiazol-4-il grupu.
Prolaze krvno-moždanu barijeru.

Cefepim

(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-metoksiiminoacetil]amino]-
3-[(1-metilpirolidin-1-ijum-1-il)metil]-8-okso-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-
2-en-2-karboksilat

20
 4/5/2017

Cefpirom

(6R,7R)-7-[[(2E)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-metoksiiminoacetil]amino]-
3-(6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-1-ijum-1-ilmetil)-8-okso-5-tia-1-
azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat

21