HINOLINSKI ALKALOIDI

Cinchona officinalis L., Rubiaceae

N
hinolin
CINHONA ALKALOIDI

H2 C CH * H
11 10 3
2 * H2 C CH * H
4 11 10 3
7 5
H 8 N 2 4*
1 6 OH 7 5
HO 9 *S H N
8
*R 1 6
R 5' H 4' R S* R *
6'
3' H
2'
7'
N N
8'
1'

(-)-Kinin; Hinin R=OCH3 diastereoizomerni parovi (+)-Hinidin

(-)-Cinhonidin R=H diastereoizomerni parovi (+)-Cinhonin

 Korektna strukturna formula kinina je utvrdjena 1907 g.
N Stereohemiju ovih alkaloida ustanovio je Vladimir Prelog
1950 g.
Hinuklidin; 1-azabiciklo[2.2.2]oktan

DVOBAZNA JEDINJENJA
a) B X HCl; neutralne soli , teško rastvorni u vodi
b) B X 2HCl; kisele soli, rastvorni u vodi
U kori stabla, grančicama i korenu
južnoameričkog drveća mnogih vrsta Cinchona i
Remijia iz familije Rubiaceae
 CH CH2
CH CH2
HO
O
N
R N
CrO3, 30% H2SO4 R

N
N

Kinin; Hinin R=OCH3 Hinhinon

Hinidin

Cinhonin R=H Cinhoninon

Cinhonidin
DOKAZ PRISUSTVA HINOLINSKOG PRSTENA I
IDENTIČNE KONFIGURACIJE NA C3 i C4

Hidraminsko cepanje:

H
Ar C CH R Ar C CH2 R + H3NCH3
OH NH2CH3 O

So -aril--alkilamino-alkohola
 H Ph C CH2 CH3
Ph C CH CH3 + H3NCH3
OH NH2CH3 O

efedrin hidrohlorid 1-fenil-propanon

6
 Hidraminsko cepanje kod cinhona alkaloida

CH2
CH CH2
CH2
CH CH2
HO
O
N
R 1) formiranje N
hidrogensulfatne soli R
H
N 2)CH3COOH,
N

Kinin; Hinin R=OCH3 Kinotoksin

Hinidin

Cinhonin R=H Cinhotoksin

Cinhonidin

-H
Mehanizam:
CH2 CH2
CH CH2 CH CH2
CH CH2 CH CH2
HO
N H O
C N N
HO H H
Q Q
C H H
H
Q

R
Q
N
Oksidativna degradacija:

HO2C
CH2 HO2C CO2H
Kinotoksin ; R=OCH3
CrO3 CH CH2 R
CO2H
+ +
Cinhotoksin; R=H N N N
H H
R=OCH3,
Merohinen loiponska kiselina; 4-karboksi-6-metoksi-
cis-3,4-dikarboksipiperidin hinolin;hininska kiselina
R=H
4-karboksihinolin;
cinhoninska kiselina
Dokaz cis odnosa C8-C9 veze i vinilne grupe
H
10
H2 C H
11
CH
10 3 H3 C
11
*CH *3H
2 4
H
OH 7 5 HCl O 7
2 4 * 5
8 N H
1 6 8 N
* *H
9 1
9 6
Q H Q
Hinidin ;R=OCH3
Formiranje intramolekulskih C9-C10etara
Cinhonin ;R=H

H2 C CH * H
11 10 3
2 * 4
7 5
H 8 N HCl
1 6 Formiranje intramolekulskih C9-C10etara se ne vrši
HO 9
H
Q

Kinin; Hinin ;R=OCH3

Cinhonidin ;R=H
 H2 C CH * H
11 10 3
2 * 4
7 5
H 8 N HCl
1 6 Formiranje intramolekulskih C9-C10etara se ne vrši
HO 9
H
Q

Kinin; Hinin ;R=OCH3

Cinhonidin ;R=H

Shema 44
0
90

Struktura na shemi 45 pokazuje relativni odnos hinolilkarbinolnog

H i vinilnog fragmenta kod kinina i cinhonidina.
N CH(OH)
H2C HC
H Q
Dokaz strukture sintezom : R. B. Woodward i saradnici, 1945 g.

H2C
CH CH2 H2C
CH CH2
EtO CO CH2
EtO CO CH
N
N
COC6H5
a COC6H5
_ )-N-benzoil-homomerohinen-etilestar
(+
NaOEt
+ C6H5, b
OEt b
OEt C O
C O MeO a
MeO
N
N
Etiloestar hininske kiseline

H2C H2C
CH CH2 CH CH2
CH2 EtO CO CH
N N
C O C O
H COC6H5
MeO MeO
6M- HCl
N - CO2 N
(+ -C6H5COOH
- )-hinotoksin - EtOH
1) razdvajanj racemata
2) NaOBr, NaOMe

CH2
CH
CH CH2
H2C
Br CH N
H -HBr N
C 1)Al, EtOH (-)-KININ
O C O
MeO MeO 2)razdvajanje
stereoizomera
N N

Hinhinon
 ESTRI SA AMONIJAKOM, PRIMARNIM I
SEKUNDARNIM AMINIMA DAJU AMIDE

O
RCOOR1 + NHR2 RCNR 2 + R1OH
 OPIJUM ALKALOIDI
Papaver somniferum L.

FENANTRENSKI ALKALOIDI
Papaverinska grupa
Morfinska grupa

Morfin ( ~ 12%)
Kodein ( ~1%)
Tebain ( ~0,5%)
14
 2 Izolovan je 1806 g. (Serturner), degradacijom je dokazana struktura
HO 3 1
1925 g. , a sinteza mu je realizovana 1952g. (Gates).
11
4 10
O 1215 16
13
* 14* 9* CH3
5 N
* H
6* 8
HO 7

( -)-Morfin
Ac2O
destilacija
preko Zn praha

AcO

O
* CH3
* * N
* H
*
AcO
fenantren
Heroin
Konfiguracije svih pet asimetričnih
centara kod morfina i kodeina izveo
je Stork. Stereohemijski odnosi kod
morfina su nedvosmisleno utvrdjeni
difrakcijom X-zraka

2
HO 3
1
A 11
12 10
4
HO O 8 B
C 7 * * 9
*6 14* CH3
5 13
15 16 N
*
 1) B i C cis (C13 i C14 atomi se
gledaju)
HO 3
2
1 orijentacija C13-C12 veze i C14-C9
A
4 12
11
10 veze
HO O 8 B
C 7 * * *9
*6 5 13
14 CH3
16 N
* 15

2
HO 3
A
1
11
orijentacija C13-C5 veze i C14-C8
12

HO O
4
8 B
10
veze
C 7 * *9
*6 5 13 14* CH3
* 15 16 N
 2
HO 3
A
1
2) B i piperidinski prsten cis (C13 i C9
11
4 12 10 atomi se gledaju),
HO O 8 B
C 7 * * *9 orijentacija C13-C15 veze i C9-N veze
*6 5 13 14 CH3
16 N
* 15

2
HO 3
A
1 orijentacija C13-C12 veze i C9-C10 veze
11
4 12 10
HO O 8 B
C 7 * *9
*6 14* CH3
5 13
16 N
* 15
 2
HO 3 1 3) furanski prsten i C cis
A
12
11
10
(C5 i C13 atomi se gledaju),
4
HO O 8 B orijentacija C5-O i C13-C12 veza
C 7 * * *9
*6 5 13 14 CH3
16 N
* 15

2
HO 3
A
1 orijentacija C5-C6 i C13-C14 veza
11
12 10
4
HO O 8 B
C 7 * * *9
*6 5 13
14 CH3
16 N
* 15
 HO 3
2
1
4) piperidinski i C prsten su trans
A 11 (C13 i C14 atomi se gledaju)
4 12 10
O 8 B orijentacija C13-C15 i C14-C9veze
HO
C 7 * * *9
*6 5 13
14 CH3
16 N
* 15

2
HO 3
1
A 11
12 10
4
HO O 8 B
C 7 * * *9
*6 5 13
14 CH3 orijentacija C13-C5 i C14-C8veze
16 N
* 15
Morfin je glavni predstavnik narkotičnih alkaloida.
On pokazuje jako izraženo dejstvo na umirenje bolova (ima
analgetsko dejstvo).
U većim dozama ima uspavljujući efekat. Umerene doze
morfina izazivaju euforiju, odsustvo briga, izčezavanje
straha, a u isto vreme smanjuje fizičke aktivnosti i
koncentraciju. Pri ponovljenoj upotrebi izaziva se
navikavanje (morfinizam). Karakteristično je za dejstvo
morfina da dolazi, između ostalog, do umanjenja ventilacije
pluća. Pojava razvoja narkomanije i negativan uticaj na
disajne organe su krupni nedostaci morfina, koji
ograničavaju u nizu slučajeva mogućnost primene njegovih
moćnih analgetskih svojstva.
 Premeštanje morfina u apomorfin

HO
HO HO

O Cl H O
CH3 H HO
H H N -H 2O CH3 CH3
H H N N
H
HO
H H
H
Morfin

HO HO HO

-H HO
HO HO CH3
CH3 CH3 N
N N
H H H
H
Obrada sa bazom

HO

HO
CH3
N

Apomorfin
 1
O
O N CH2CH2 O 6 2

3
5 N4
O
H
CH3
H N Morfolin
HO tetrahidro-1,4-oksazin

Folkodin,
3-(4-morfolinil-2-etil)morfin
 Strukturni odnosi tebaina prema kodeinu i morfinu odredjeni su sledećim
reakcijama:

H3CO H3CO

O HBr O
CH3 CH3
N H N
Bu2O
H3CO O

Tebain Kodeinon

CrO3 NaBH4
AcOH

H3CO
HO
BBr 3
O
O CH3
N(CH3)3OH N
CH3 H
H N
HO
HO ksilol,
Morfin Kodein
 N(CH3)3OH reagens za metilovanje fenolne hidroksilne grupe pored
tercijarne amino funkcije.

feniltrimetilamonijum
hidroksid
 Birch-ova redukcija aromatičnih jedinjenja sa alkalnim metalima (K, Li, Na)

H H H H H H
H
Li, NH3tečni, EtOH Li EtOH
EtOH, Et2O
H H H H
H
1,4-cikloheksadien

kod elektron donirajuce grupe anjon se stvara u o- i m-polozaju

H
H H
OCH3 OCH3 OCH3
Na
tečni NH3
H H H
kod elektron akceptirajuce grupe anjon se stvara u - i p-polozaju

CO2Na CO2Na H CO2Na

Na
tečni NH3
H H H
Razgradnja etarske veze natrijumamidom

Na NH2
OCH3 R ONa + CH3NH2

ORS metilamin

R OH
alkohol
MeO

MeO
CH3
N

MeO

Tetrahidroizohinolinski derivat
1-[(3,4-dimetoksifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-6-metoksi-izohinolin
4
3
2
NH
1

1,2,3,4-tetrahidroizohinolin
 MeO MeO

MeO HO
CH3 Na, t-butanol CH 3 10% HCl
N N
tečni NH 3 
MeO MeO

Tetrahidroizohinolinski derivat

MeO H3CO
H3CO
HO 3Br2
+H+ CH 3 H O -H+ HO
 N H CH 3
 CH3 N
N H
O O
H HO

H3CO Br H3CO Br
3Br2
HO O
(O2N) 2H3C6NHNH 2 aceton
Br CH3 CH3
H N N
CH3CO2H,  14
H HCl, 
O
Br

H3CO
H3CO Br
LiAlH 4 Py X HCl
O (-)-morfin
O
CH3 
CH3 N
N H
H
HO
O
ŽUČNE KISELINE
24
COOH
12 23

3 7
H 6

Holanska kiselina
 23 c a
OH OH OH
R
12 COOH COOH
24

b
3 7
HO OH
H
3,7,12,23(R)-tetrahidroksi-holanska kiselina
 24
OH COOH

12

3 7
HO OH
H

Allo holna kiselina;

3,7,12-trihidroksi-5-holanska kiselina
 OH COOH
Holna kiselina
12 3,7,12

3 7
HO OH
H Čovek,
Deoksiholna kiselina Primarne
OH COOH ovca žučne
3,12 krava kiseline
12
svinja

3
HO
H COOH
Henodeoksiholna kiselina
3,7

3 7
HO OH
H
COOH
Hiodeoksiholna kiselina
3,6

3 6
HO
H
OH COOH
-Hiodeoksiholna kiselina Svinja
3,6

3
6
HO
H
OH

COOH
Hioholna kiselina
3,6

3 7
6
HO OH
H
OH
COOH
Ursodeoksiholna kiselina Medved
3,

3 7 Sekundarne
HO OH žučne
H
kiseline

COOH Litoholna kiselina Majmun

3
Čovek

3
HO
H
 NH2CH2COOH
Nepolarna; hidrofobna strana
Glicin

12 O
NH2CH2CH2SO3H Amino sulfonska
C Na
7 OH NHCH2COO kiselina
24
3 OH Taurin
OH
Polarna; hidrofilna strana

Natrijum-gliko-holat

12 O
C
7 OH 24 NHCH2CH2SO3 Na
3 OH
OH

Natrijum-tauro-holat
 Agregati zučnih soli u micele koje su negativno naelektrisane čestice

+ - S=steroid
COO
S NPK=nepolarna struktura
+ -
+ -
OOC S COO
S NPK + -
S SO3
S
+ -
O3S S COO + -
 oksidacija C3-OH uz izomerizaciju dvostruke
hidroksilacija veze
u položaju C7
O2 NAD
HOLESTEROL
Jetra NADPH
7 7
HO OH O OH

7-hidroksiholesterol hidroksilacija 7-hidroksi-4-holesten-3-on

u položaju C12
O2
OH NADPH;
NADPH
NADH
12

7
stereospecificna O OH
redukcija  dvostruke
veze i C3 karbonilne grupe NADPH;
NADH
stereospecificna
redukcija  dvostruke
veze i C3 karbonilne grupe

OH

12

3 7 3 7
HO OH HO OH
H H
Koprostan-3,7,12-triol Koprostan-3,7-diol

+
degradacija bocnog niza
oksidacija NAD -oksidacijom i konjugacija sa
amino kiselinama

oksidacija CH2OH Gliko- ili taurohenodezoksiholat

CO2H
CoASH

dehidrogenacija C SCoA
+FAD
-FADH2 O

stereospecifična C SCoA
hidratacija O

oksidacija HO C SCoA konjugacija sa

O skračivanje bočnog niza amino kiselinama
Glikoholat
O CoASH NH2CH2CO2H
C SCoA
-CH3CH2COSCoA 24COSCoA ili NH2CH2CH2SO3H Tauroholat
O
-propanoil-CoA Holil-CoA
 REAKTIVNOST OH-GRUPA KOD HOLNE KISELINE

12 O
a C OH
7 OH
a 24
3 OH
e OH

REAKCIJE ACILOVANJA:

C3-OH C7-OH C12--OH

REAKCIJE OKSIDACIJE:

C7-OH C12--OH C3-OH

Dezoksiholna kiselina ima sposobnost gradjenja inkluzionih jedinjenja u čvrstom stanju sa
nekim aholnim komponentama. Ova molekulska jedinjenja se drže Van der Valsovim silama
ili drugim slabim medjumolekulskim vezam

COOH
DEZOKSIHOLNA KISELINA

COOH