Professional Documents
Culture Documents
Annelie Pettersson
Sammanfattning: Aminosyrametabolism
1. Generell aminosyrametabolism
NH3 tas bort frn aminosyran och flyttas till en annan. Det sker ett hattbyte: En aminosyra
byter sin NH3 hatt mot en C=O hatt.
Aa- NH3
Aminotransferas
Ketosyra
NH3 + NADH + H+
-ketoglutarat
Glutamat dehydrogenas
NAD+
Glutamat
Aminosyror kan delas in i glukogena och ketogena beroende p vad de ger upphov till nr
kolskelettet bryts ner.
Glukogena = alla aminosyror frutom de ketogena. De som kan ge upphov till glukos.
Ger upphov till:
- Pyruvat
- Oxaloacetat
- Fumarat
TCA-cykel intermedirer
- -ketoglutarat
- Succinyl CoA
Ketogena = Leucin och Lysin.
Ger upphov till:
- Acetyl CoA
- Acetoacetyl CoA
Urea
Vid normalt tillstnd elimineras kvvet till strsta delen i form av urea. Vid svlt elimineras
den strsta delen i form av NH4+.
Hyperammonemi (frhjda niver ammoniak i blodet) kan bero p ett flertal olika saker:
DFM1:6 Aminosyrametabolism
Annelie Pettersson
1. Stort intag av proteiner eller GI-bldning (blod innehller mycket protein). Detta kar
ammoniakmngden eftersom bakterier i tarmen bryter ner proteinerna med hjlp av
ureaser. Levern hinner inte omvandla allt till urea och fritt ammoniak ker runt i
blodet.
2. Vid njurfel kar mngden urea i tarmen (normalt ca 25 %). Bryts ner i tarmen av
ureaser.
3. Defekt ureasyntes i levern leder till att ammoniak inte kan tas omhand och ker fritt i
blodet.
4. Defekt lever + metabol acidos (pga. att man krks upp saltsyra).
Normalt: Glutamin blir till glutamat och ammoniak som i njuren regerar med vtejoner
och bildar ammoniumjoner.
Vid metabol acidos: brist p vtejoner vilket leder till att ammoniak inte kan ombildas till
ammoniumjoner. Detta leder till att ammoniak kar i blodet.
5. Portal hypertension leder till at blodammoniaknivn kar. Detta beror p att ammoniak
som bildats i tarmen inte kommer frbi levern om man har stopp i v.porta utan
ammoniaken ker direkt ut i systemkretsloppet. Stopp i v.porta leder ven till ett
vertryck i krlen som ofta leder till brck.
Varfr r ammoniak farligt?
1. Man stjl -ketoglutarat frn TCA-cykeln fr att binda ammoniaken till glutamat.
Detta leder till minskad energiproduktion.
2. pH kar vilket leder till att proteiner denatureras.
3. Normalt tas alla aminosyror utom de grenade upp i levern. 70 % av aminosyrorna i
blodet r grenade. Vid stopp i v.porta transporteras alla aminosyror runt i blodet. Detta
pverkar upptaget av aminosyror i CNS (tar normalt upp grenade aminosyror)
-ketosyror:
Aminosyra
Oxaloacetat
Pyruvat
-ketoglutarat
-ketoglutarat
Pyruvat
Oxaloacetat
-ketosyra
Apartat
Alanin
Glutamat
DFM1:6 Aminosyrametabolism
Annelie Pettersson
I reaktionerna ovan r det NH3 som flyttas. Detta katalyseras av enzymet aminotransferas.
Transamineringar sker i muskel, lever, njure och tarmmucosa.
Nr Aspartat terbildas frn oxaloacetat bildas en frn NH3 + NADH + H+ frn NAD+ + H2O.
NH3 + H+ bildar tillsammans NH4 som kan g i njuren kan elimineras via urinen. Annars gr
ammoniaken in i ureacykeln.
Alanin
-ketoglutarat
ALAT
Pyruvat
Glutamat
Glutamat
ASAT
Aspartat
-ketoglutarat
DFM1:6 Aminosyrametabolism
Annelie Pettersson
-ketoglutarat
NH3
Pyruvat
Alanin aminotransferas
glutamat
Glutamin syntetas
NH3, ATP
glutamin
ADP + Pi
Alanin
Glutamin har tv aminogrupper och kan transporteras ut i blodet utan att pverka pH. Detta r
viktigt fr bortfrandet av ammoniak i ureacykeln.
Redogr fr glutamat dehydrogenasets roll vid oxidativ deaminering och var denna
sker.
DFM1:6 Aminosyrametabolism
Annelie Pettersson
Beskriv glukos-alanin-cykeln.
Glutamin syntetas
NH3, ATP
glutamin
ADP + Pi
Glutamat
H2O
1
-ketoglutarat
Glutamin
NH3
Glutamat
NH3
Urea
Lever
Glutaminas
Pyruvat
Urea
Glukoneogenes
Glukos
2
Alanin
Ut i blodet
Muskel
Glukos
Glykolys
Alanin
Pyruvat
2
-ketoglutarat
Glutamat
1
Aminosyra
NH3
1 = Glutamat dehydrogenas
2 = Alanin aminotransferas
DFM1:6 Aminosyrametabolism
Annelie Pettersson
Redogr fr ureacykeln
Ureacykelns funktion r att transportera bort ammoniak, NH3 frn blodet eftersom det r
basiskt och skulle hja blodets pH ifall det ansamlades i stor mngd.
Ureacykeln sker i levern. Urea (urinmne) elimineras urinen.
Urea
2ATP
Karbamoyl fosfatas syntetas
Arginas
2ADP+Pi +
3H+
Ornitin transkarbamoylas
Arginosuccinat lyas
Pi
Arginosuccinat syntas
ATP
AMP +Ppi
DFM1:6 Aminosyrametabolism
Annelie Pettersson
Glutamat
Acetyl CoA
N-acylglutamat syntas
N-acylglutamat
CoA
+ Arginin
Kreatinfosfat r en hgenergimolekyl som finns i musklerna och hjrnan, samt andra organ
som har behov av snabb energi.
Kreatinfosfat kan bidra till snabb syntes av ATP vid muskelarbete. Frrdet i musklerna rcker
i ca 10 sekunder vid hrt arbete (enligt boken Exercise Physiology) drefter mste ATP syntes
ske ifrn kolhydrater eller fett.
Nedbrytning:
Kreatinfosfat + ADP
Kreatin + ATP
Syntes:
Amidinotransferas
Arginin + Glycin
Guanidinoacetat
Metyl transferas
Kreatin
Ornitin
SAM
SAH
Kreatin kinas
ATP
Kreatinfosfat
ADP + H+
DFM1:6 Aminosyrametabolism
Annelie Pettersson
Kreatin och kreatinfosfat ringsluts spontant och irreversibelt till kreatinin. Kreatinin kissas ut.
Vid vvnadsskada lcker kreatin kinas ut ur cellen och kan mtas genom blodprov. Detta r ett
stt att diagnostisera hjrtinfarkt.
1. Fenylalanin omvandlas till Tyrosin av enzymet Fenylalanin hydroxylas (O2 in, H2O
ut).
2. Tyrosin omvandlas till dihydroxyfenylalanin (L-DOPA) av enzymet Tyrosin
hydroxylas (O2 in, H2O ut). Under reaktionen omvandlas tetrahydrobiopterin till
dihydrobiopterin.
3. L-DOPA omvandlas till dopamin av enzymet dopa dekarboxylas (CO2 spjlkas bort).
4. Dopamin omvandlas till noradrenalin av enzymet Dopamin hydroxylas (O2 in, H2O
ut). Under reaktionen omvandlas askorbinsyra till dehydroxyaskorbinsyra.
5. Noradrenalin omvandlas till adrenalin av enzymet fenyletanolamin N-metyl transferas.
Under reaktionen donerar SAM en metylgrupp och omvandlas till SAH.
Fenylalanin hydroxylas brist eller mutation p det enzymet leder till fenylalaninketonuri
(PKU). Detta leder till en ansamling av fenylalanin som transamineras till fenylpyruvat.
Detta kan i sin tur omvandlas till fenylacetat eller fenyllaktat (fenylketoner).
Symtom:
- mental retardation
- kramp
- hyperaktivitet, aggressivitetsutbrott
8
DFM1:6 Aminosyrametabolism
-
Annelie Pettersson
Hydroxylas
5 hydroxytryptofan
Dekarboxylas
Serotonin
CO2
O2
H2O
Tetrahydrobiopterin
Dihydrobiopterin
Den strsta mngden serotonin hittas i tarmmucosan. Finns ven i CNS dr det fungerar som
signalsubstans vid t.ex. smrthmning via de smrthmmande banorna frn PAG och NRM.
Serotonin terupptagshmmare ges till patienter med depression eftersom de har brist p
serotonin.
Nedbrytning:
MAO och aldehyd dehydrogenas
Serotonin
5 HIAA
MAO = Monoamidoxidas
NO:
NO syntas
L-arginin
L-citrulin
O2,
NADPH +H+
NO,
NADP+
Funktioner:
Relaxerar glatt muskulatur
Vasodilatation mm
Frebygger blodkoagulering genom att hindra blodplttar frn att kleta
ihop.
kar makrofagernas aktivitet
Histamin:
Histidin
Dekarboxylas
Histamin
CO2
DFM1:6 Aminosyrametabolism
Funktioner:
Annelie Pettersson
Glutamat
NH3, ATP
glutamin
ADP + Pi
Glutamat r surt och om det skulle slppas fritt i blodet skulle metabol acidos uppst.
NH3 r basiskt vilket leder till metabol alkidos d ammoniak kan binda protoner och ta med
dem ut i urinen.
Upptag av aminosyror sker genom aktiv transport med ATP (7 olika system i olika vvnader)
Muskelproteiner bryts ner av proteaser till aminosyror. Detta regleras hormonellt av insulin
och kortisol.
Kortisol
Insulin
+
Proteaser
Muskelproteiner
aminosyror
Proteosomer bryter ner proteiner som r mrkta med ubiquitin till grenade aminosyror (valin,
leucin och isoleucin)
10
DFM1:6 Aminosyrametabolism
Annelie Pettersson
Enkolpoolen
Omvandling av enkolsfragment innebr att enkolfragment, bundna till speciella brare (THF
och SAM) kan slppas som metylgrupper till specifika strukturer som modifieras eller
syntetiseras.
THF (tetrahydrofolat) r den aktiva formen av folsyra.
Aminosyror som kan avge enkolfragment:
- Histidin
- Glycin
- Serin (frmsta enkolfragmentdonatorn)
Bildning:
Metionin
SAM syntetas
ATP
SAM
PPi + Pi
2Pi
Nedbrytning:
Metyltransferas
SAM
SAH
Metylacceptor
Metylerad
produkt
L-homocystein
H2O
Adenosin
SAH = S-adenosylhomocystein
Funktion:
SAM r huvudsakliga enkolsdonatorn som lmnar ifrn sig metylgrupper till metylacceptorer.
SAM finns med i fljande reaktionssekvenser:
1. Kreatinsyntes
2. Adrenalinsyntes
3. Purinsyntes (GMP och AMP)
4. 7-metyl guanosin (cap p 5nden p RNA)
5. DNA-metylering (epigenetisk reglering)
L-homocystein + N -Metyltetrahydrofolat
L-metionin + Tetrahydrofolat
11
DFM1:6 Aminosyrametabolism
Annelie Pettersson
N10-Formyltetrahydrofolat
SAM
Puriner
SAH
homocystein metyltransferas
N-metyltetrahydrofolat
Metionin + THF
Brist p vitamin B12 leder till brist p kobalamin. Kobalamin r coenzym till enzymet
homocystein metyltransferas. Finns inte kobalamin s fungerar inte enzymet ordentligt och
det leder till att N-metyltetrahydrofolat ansamlas och att THF (aktiva formen av folsyra) och
metionin inte kan bildas (inte heller SAM).
Detta leder till att DNA inte kan bildas d brist p puriner (A och G) uppstr. Om man inte
kan kopiera sitt DNA s kan man inte heller delas. Detta drabbar frmst de celler som delas
ofta t.ex. erytrocyter. Brist p rda blodkroppar leder till megablastisk anemi.
Brist p intrinsic faktor leder till att B12 inte kan tas upp ur kosten. Detta pverkar kroppen p
samma stt, men d kallar man sjukdomen som uppstr fr pernicis anemi.
Folatfllan kan ven bero p mutationer p enzymet homocystein metyltransferas.
Folsyra r essentiellt och behvs fr att bygga upp THF. Brist p folsyra leder ocks till brist
p puriner, vilket i sin tur leder till anemi och defekt neuralrrsslutning. Fr att motverka att
felaktig neuralrrsslutning sker ges folsyra ofta till mammor tidigt i graviditeten.
12
DFM1:6 Aminosyrametabolism
Annelie Pettersson
Hemmetabolism
1. Bildning
Syntesen av hem sker i levern och av erytropoider i erytropoesen (benmrgen).
ALA syntas
ALA
CoA
CO2
ALA dehydratas
2 ALA
Porfobilinogen
2 H2O
4 Porfobilinogen
Hydroxymetylbilan syntas
Uroporfinogen III
Uroporfinogen
dekarboxylas
Hydroxymetylbilan
Uroporfinogen III
syntas
Uroporfinogen III
Ferrokelatas
Coproporfyrinogen III
Protoporfyrin IX
Fe2+
4 CO2
Hem
H+
Det frsta och de tre sista stegen sker i mitokondrien, medan de vriga ger rum i cytosolen.
Frsta enzymet (ALA syntas) inhiberas av hem och hemin.
Andra (ALA dehydratas) och sista enzymet (Ferrokelatas) inhiberas av bly.
2. Nedbrytning
Nedbrytning av Hem sker nr erytrocyterna dr efter att ha simmat runt i blodet i ca 120
dagar.
Nedbrytningen sker av det reticuloendoteliala systemet dr lever, mjlte och makrofager i
blodet ingr.
1. Erytrocyterna fagocyteras av en makrofag. I makrofagen bryts hem ner till bilirubin.
Hem
Hem oxygenas
O2,
NADPH + H+
Biliverdin
Fe2+, CO,
NADPH
Biliverdin reduktas
NADPH + H+
Bilirubin
NADPH
Drefter gr bilirubinet ut i blodet dr det binder till albumin. Bilirubin-albumin komplexet tar
sig sedan till levern.
13
DFM1:6 Aminosyrametabolism
Annelie Pettersson
Bilirubin
Bilirubin diglukuronid
2 UDPGlukuronsyra
2 UDP
Drefter gr bilirubin diglukuronoid ut till gallan och ger gallan dess frg.
Bilirubin diglukuronoid dekonjugeras av bakteriellt diglukuronidas i tunntarmen och
reduceras av bakterier till sterkobilin (ger faeces sin frg). 85 % elimineras p detta stt direkt.
15 % reabsorberas igen av lever och njure. I njuren oxideras bilirubin diglukuronoid till
urobilin som kissas ut.
Dessa tre beror p en av tre mjliga mutationer. Det rcker med mutation p en enda
aminosyra fr att bli sjuk.
-
Metemoglobinemi (Fe2+ oxideras Fe3+till vilket leder till att O2 ej kan bindas)
Thalessemi (felsyntes av globulin p antingen - eller -subenheten)
14
DFM1:6 Aminosyrametabolism
Annelie Pettersson
3. Posthepatisk
(Gallsten, Cancer i pankreas, graviditet)
Beror p stopp i gallflde.
Vad r porfyri?
Porfyrirer beror p defekt i ngot av de enzymatiska stegen i hembiosyntesen. Detta leder till
en ackumulering av porfyriner.
Det finns akuta, cutana, hepatiska och eryropoetiska porfyrier. Symtomen r frmst akuta
neurovicerala (smrta) samt fotosensitivitet och hudskador.
Ljus + O2 ger via porfyriner syreradikaler vilket ger fotosensitivitet och hudskador.
Nukleotidmetabolism
Addition av pentossocker till baserna leder till bildandet av en nukleosid. Om sockret r ribos
kallas den fr en ribonukleosid och om det r deoxyribos kallas den fr deoxyribosnukleosid.
Ribonukleosiderna kallas guanosin, adenosin, cytidin och uridin.
15
DFM1:6 Aminosyrametabolism
Annelie Pettersson
Beskriv skillnaden mellan deoxy- och ribonukleotider, mellan puriner och pyrimidiner
samt redogra fr dess nomenklatur.
Deoxynukleotider har deoxyribos bundet till sig istllet fr ribos som ribonukleotiderna har.
Puriner bestr av tv kolringar, medan pyrimider bestr av en kolring.
Ribonukleotiderna kallas Guanylat (GMP), Adenylat (AMP), Cytiylat (CMP) och Uridylat
(UMP).
Deoxyribonukleotiderna kallas deoxyguanylat (dGMP), deoxyadenylat (dAMP),
deoxycytiylat (dCMP) och tymidylat (dTMP).
Ribos 5 fosfat
ATP
PRPP
AMP
16
DFM1:6 Aminosyrametabolism
Annelie Pettersson
1. PRPP r en ribos-5 fosfat donator vid omvandlingen av purinbaser till nukleotider via
terabsorbtion.
Hypoxantin-guanin fosforibosyltransferas
Hydroxantin
IMP
PRPP
PPi
Hypoxantin-guanin fosforibosyltransferas
Guanin
GMP
PRPP
Adenin
PPi
Adenin fosforibosyltransferas
PRPP
AMP
PPi
Karbamoylfosfat
2ATP
Karbamoyl aspartat
2ADP + Pi
Dihydroorotas
H+
Orotat
Aspartat
transkarbamoylas
Karbamoylfosfat syntetas II
Orotat fosforibosyl
transferas
Aspartat
Pi
Dihydroorotat
dehydrogenas
Dihydroorotat
H2O
Karbamoyl aspartat
NAD+
Orotat
NADH + H+
OMP dekarboxylas
UMP
CO2
PRPP
PPi
17
DFM1:6 Aminosyrametabolism
Annelie Pettersson
1. Ribonukleotidreduktas
Bestr av tv olika dimera subenheter, R1 och R2. Det reducerar nukleotid difosfater (ADP,
GDP, CDP och UDP) till deras dioxyform (dADP, dGDP, dCDP och dUDP).
Ribonukleosid difosfat
Deoxyribonukleosid difosfat
Ribonukleotidreduktas
Thioredoxin (2SH)
reducerad
Thioredoxin (S-S)
oxiderad
Thioredoxin reduktas
NADP+
NADPH +H+
dUMP
dTMP
N5, N10 metylen tetrahydrofolat
Dihydrofolat
NADP + H+
NADP+
Dihydrofolat reduktas
Tetrahydrofolat
18
DFM1:6 Aminosyrametabolism
Annelie Pettersson
3. Dihydrofolatreduktas
Omvandlar folsyra till THF (tetrahydrofolat) i en tvstegsreaktion som krver tv molekyler
av NADPH.
Dihydrofolatreduktas
Folsyra
2 NADPH
+ 2 H+
THF
2NADP+
Redogr fr bildning av urat frn puriner, tervinning av purinbaser via HGPRT och
fosforylering av nukleosider upp till trifosfat niv.
19
DFM1:6 Aminosyrametabolism
Annelie Pettersson
Hydroxantin
IMP
PRPP
PPi
Hypoxantin-guanin fosforibosyltransferas
Guanin
GMP
PRPP
PPi
DFM1:6 Aminosyrametabolism
Annelie Pettersson
1. Allopurinol
Gikt r en sjukdom som beror p att urinsyra ansamlas som kristaller i leder vilket leder till
inflammation (portvinst).
Allopurinol r en giktmedicin som frebygger att sjukdomen uppkommer genom att hmma
syntesen av urinsyra.
Allopurinol omvandlas till alloxantin, som hmmar enzymet Xantin oxidas. Detta leder till en
ansamling av hypoxantin och xantin, vilket r mer lttlsligt n urinsyra och drfr inte leder
till samma inflammatoriska respons.
Hypoxantin
Xantin oxidas
Xantin
Xantin oxidas
Urinsyra
2. Hydroxyurea
Medicin mot cancer som frstr fria radikaler som behvs fr den enzymatiska aktiviteten hos
ribonukleotid reduktas. Detta hmmas allts, vilket leder till att ribonukleotider inte
omvandlas till deoxyribonukleotider. Detta leder till att cancercellerna inte kan dela p sig.
3. 5-fluoruracil
5-fluoruracil omvandlas till 5FdUDP som r en pyrimidinanalog med ett F p kol 5 som
irreversibelt hmmar tymidylatsyntas (komplexet elimineras ur kroppen), vilket leder till att
dTMP inte kan bildas frn dUTP. Detta leder till att cellerna inte kan dela sig och fungerar
drfr som cancermedicin.
4. Metotrexat
21
DFM1:6 Aminosyrametabolism
Annelie Pettersson
AZT
Adenylat cyklas
AZTMP
AZTTP
Tyrosin kinaset r humant och drfr kan ven DNA polymeras pverkas. Detta drabbar
frmst snabbt delande celler.
AZTTP hmmar reverse transcriptase vilket leder till hmmad DNA syntes. Reverse
transcriptase har ingen proof reading och stter drfr dit den felaktiga basen, vilket leder till
att nsta bas inte kan sttas dit och DNA syntesen avstannar.
6. Acyklovir
Acyklovir r en medicin mot herpes. Det r en analog till guanosin. Mste likt AZT
fosforyleras till sin aktiva form. Detta sker av herpesvirusets eget tyrosinkinas vilket leder till
att frre biverkningar uppstr.
Puriners byggstenar kommer ifrn aspartat, koldioxid, glycin, glutamin och N10Formyltetrahydrofolat.
Pyrimidinringens substrat kommer ifrn glutamin, aspartat och koldioxid.
22
DFM1:6 Aminosyrametabolism
Annelie Pettersson
Knna till vilka nukleotider som ingr i DNA respektive RNA samt kunna rita upp hur
DNA-kedjan byggs upp, inklusive strukturer i sockerkedjan.
Sockerringen kommer frn HMP-shunten. Trifosfonukleotider anvnds vid DNA och RNA
syntes.
1. DNA
DNA r en deoxyribonukleosid monofosfat kedja kovalent bundna med 35fosfodiesterbindningar. Dessa bindningar sammanbinder 3-hydroxylgruppen p
deoxypentosen p en nukleotid till 5-hydroxylgruppen p deoxypentosen p nsta nukleotid.
Detta bidrar till att DNA-kedjan blir polr med en 5-nde med en fri fosfatgrupp och en 3nde med en fri hydroxylgrupp. Pbyggnaden sker i en 53 riktning dvs. nya baser byggs
p vid 3-nden.
Baserna i DNA r adenin, tymin, cytosin och guanin. Dessa basparar A-T och C-G med
vtebindningar mellan i dubbelhelixen.
2. RNA
RNA r en ribonukleosid monofosfat kedja kovalent bundna med fosfodiesterbindningar likt
DNA.
Baserna i RNA r adenin, uracil, cytosin och guanin.
23
DFM1:6 Aminosyrametabolism
Annelie Pettersson
Purinsyntes:
Det tv frsta enzymstegen r reglerade:
Ribos-5-fosfat reagerar med ATP och bildar PRPP och AMP med hjlp av enzymet PRPPsyntetas. Fritt fosfat aktiverar enzymet, medan AMP, GMP och IMP inhiberar.
Glutamin fosforibosylpyrofosfat amidotransferas inhiberas av GMP, AMP och IMP
(slutprodukt feedback inhibering). Aktiveras av PRPP.
Pyrimidinsyntes:
Det frsta enzymsteget r reglerat:
Karbamoylfosfat syntetas II inhiberas av UTP genom feedbackreglering. Aktiveras av ATP
och PRPP.
24