Katedra za analitiku lekova

KONTROLA LEKOVA I VANI

REGULATORNI ZAHTEVI

Katedra za analitiku lekova

Prema FDA:

ISTRAIVANJE
Veoma
NEKONTROLISANA I
NEDISCIPLINOVANA
AKTIVNOST

Kljuna je
inovativnost!!!

Katedra za analitiku lekova

RAZVOJ
Za razliku...

Mnogo disciplinovanija a
DLP i DPP se uzimaju u
razmatranje

Katedra za analitiku lekova

PROIZVODNJA

Mora biti jako

disciplinovana!!!

DPP postaje prioritet

KONTROLA KVALITETA POSTAJE NAJBITNIJI UESNIK!!!

Katedra za analitiku lekova

Definicija kvaliteta

Proizvod je pogodan za odgovarajuu namenu.

Bitno za kvalitet: dosledna

proizvodnja istih proizvoda koji
odgovaraju istim
specifikacijama u duem
vremenskom periodu.

Katedra za analitiku lekova

Specifinost lekova kao proizvoda

Zato su lekovi drugaiji od ostalih proizvoda?

Zato je regulativa vezana za farmaceutsku industriju toliko obimna?
Zato se i pored savremenih metoda ne moemo osloniti samo na
ispitivanje zavrnog proizvoda?

Katedra za analitiku lekova

Javnost ne primenjuje nijedan drugi proizvod

sa toliko poverenja kao to primenjuje lekove
jer lek nee naneti vie tete od bolesti koju je
namenjen da lei.

Katedra za analitiku lekova

Pre nego to doe do pacijenta lek mora biti ispitan

da:

je u pitanju pravi proizvod

je lek adekvatne jaine

se lek ne degradira

je lek zatien od estine i mikrobioloke kontaminacije

je lek ispravno obeleen i

je lek adekvatno zatvoren u odgovarajuem kontejneru

Katedra za analitiku lekova

Kontrola finalnog proizvoda zato nije dovoljna i

pouzdana?

1. ispituje se samo ono to se oekuje da se nae;

2. ispituje se samo mala koliina od celokupnog test materijala i
3. jako je mala verovatnoa da e pacijent u sluaju lekova
primetiti neke defekte.

Katedra za analitiku lekova

Primer 1.
Prema regulativi u farmaceutskoj industriji, zabranjena je proizvodnja
penicilina zajedno sa drugim medicinskim materijalima u istoj proizvodnoj
jedinici.
Penicilini u izuzetno malim koncentracijama mogu dovesti do ozbiljnih
posledica kod preosetljivih osoba na ovu grupu lekova.
Metodama koje se koriste u rutinskoj kontroli teko je izvriti detekciju, ak i
da postoji osnovana sumnja da je dolo do kontaminacije materijala
penicilinima.
injenica da medicinski materijal moe biti neravnomerno oneien
dodatno oteava detekciju.
Odvajanjem proizvodnje penicilina od drugih
lekova unakrsna kontaminacija je svedena na
najmanju moguu meru.

Katedra za analitiku lekova

Primer 2.

Rastvor intermedijera potrebnog za sintezu aktivne farmaceutske supstance

privremeno je skladiten pre putanja u proizvodni proces.
Kontejneri u kojima je skladiten taj rastvor intermedijera prethodno je korien
za skladitenje jednog potentnog pesticida, nakon ega on nije bio adekvatno
uklonjen.
Rezidue ovih pesticida su na taj nain preko intermedijera kroz ceo proces
proizvodnje dole do finalnog leka, a da nisu detektovane.
Oigledno je da su hromofore ovog pesticida bile znatno
drugaije od materijala u razliitim etapama proizvodnje,
tako da primenjenim metodama nije bilo mogue
detektovati niske koncentracije ovog kontaminanta.

Katedra za analitiku lekova

Cilj je ugraditi kvalitet u ceo proces

proizvodnje!

Rezultat: dobijanje proizvoda uvek istog kvaliteta!

Katedra za analitiku lekova

Opti zahtevi sistema kvaliteta

DPP Dobra proizvoaka praksa (Good Manufacturing
practice GMP)
GMP):
Za
Zatita integriteta i kvaliteta proizvoda namenjenog za
humanu primenu.
DLP Dobra laboratorijska praksa (Good laboratory
practice GLP) :
Za
Zatita integriteta i kvaliteta laboratorijskih rezultata
kori
korienih kao podr
podrka za primenu proizvoda.

Katedra za analitiku lekova

Zajednike osobine svih sistema kvaliteta:

1. Sistem kvaliteta mora biti opisan i predstavljen u vidu pisanih
dokumenata i odobren od strane rukovodstava (propisi, prirunik
kvaliteta, i slino).
2. Sistem kvaliteta mora se redovno proveravati i unapreivati.
3. U kvalitet mora biti ukljueno i rukovodstvo.
4. Sve operacije koje mogu da utiu na kvalitet moraju biti detaljno
opisane (standardne operativne procedure, standardni operativni
postupci SOPovi).
5. Materijali moraju biti pogodni sa svoju namenu.

Katedra za analitiku lekova

6. Proizvod mora da bude adekvatno ispitan pre upotrebe.

7. Oprema koja se koristi mora da odgovara svojoj nameni
(kvalifikovana/validirana, kalibrisana i adekvatno odravana)
8. Zaposleni moraju posedovati znanje o sistemu kvaliteta i biti
adekvatno pripremljeni za sve operacije koje obavljaju.
9. Moraju postojati zapisi da su sve procedure ispotovane prilikom
rada.
10. Moraju se sprovoditi redovne interne kontrole.

Katedra za analitiku lekova

DOBRA PROIZVOAKA PRAKSA DPP

Good Manufacturing Practice - GMP

U naoj zemlji Smernice dobre proizvoake prakse

objavljene su u Slubenom glasniku RS, br. 28/2008,
18. 3. 2008. godine.

Katedra za analitiku lekova

Kako je to regulisano u SAD?

Zahtevi za usklaenost sa cGMP nalaze se u Statutu
Federalne Regulative (eng. Code of Federal Regulation 21CFR):
Deo 210

Vaea dobra proizvoaka praksa u proizvodnji,

procesovanju, pakovanju i uvanju lekova.

Deo 211

Vaea dobra proizvoaka praksa za gotove lekove.

cGMP current GMP ili vaea GMP

Katedra za analitiku lekova

Koja regulativa vai u Evropskoj Uniji?

Eudralex volumen 4
Podeljen je na tri dela:

deo I koji se odnosi na principe GMP za proizvodnju lekova,

deo II koji se odnosi na principe GMP za proizvodnju aktivnih farmaceutskih
supstanci i
deo III koji sadri dokumenta srodna GMP a koja su od vanosti za
proizvoae.
nalaze se i aneksi kojima se reguliu odreene vrste proizvodnje (na primer
proizvodnja sterilnih preparata, biolokih lekova, radiofarmaceutika, itd), kao i neki
drugi znaajni postupci (uzorkovanje, kompjuterski sistemi, parametarsko putanje
leka, itd).
Ovaj dokument slui kao osnova za sprovoenje provera od strane razliitih
nacionalnih regulatornih tela.

Katedra za analitiku lekova

U naoj zemlji:

Smernice Dobre proizvoake prakse se

sastoje od dva dela:
1) osnovnih zahteva za proizvodnju lekova i
2) posebnih aneksa.

Katedra za analitiku lekova

Osnovni zahtevi za proizvodnju lekova

Poglavlje 1: Obezbeenje kvaliteta
Poglavlje 2: Zaposleni
Poglavlje 3: Prostorije i oprema
Poglavlje 4: Dokumentacija
Poglavlje 5: Proizvodnja
Poglavlje 6: Kontrola kvaliteta
Poglavlje 7: Ugovorna proizvodnja i analiza
Poglavlje 8: Pritube i povlaenje lekova
Poglavlje 9: Interna kontrola

10

Katedra za analitiku lekova

1. Upravljanje kvalitetom
Nosilac dozvole za proizvodnju lekova (proizvoa) mora da obavlja
proizvodnju na nain kojim je obezbeeno da lekovi kvalitetom odgovaraju
predvienoj nameni i zahtevima dozvole za stavljenje leka u promet, a da u
pogledu bezbednosti, kvaliteta i efikasnosti ne predstavljaju opasnost po
zdravlje pacijenta.

Katedra za analitiku lekova

Kontrola kvaliteta predstavlja deo Dobre proizvoake

prakse koji se odnosi na uzorkovanje, specifikacije i
ispitivanja, kao i na organizovanje, dokumentovanje i
propisivanje postupaka koji obezbeuju sprovoenje svih
neophodnih i relevantnih metoda ispitivanja kvaliteta
polaznih supstanci i gotovih lekova pre njihove upotrebe,
odnosno putanja u promet.

11

Katedra za analitiku lekova

Uzorkovanje

Organizovanje

Specifikacije

Dokumentovanje

Ispitivanja

Propisivanje

Obezbeuju
sprovoenje svih
neophodnih i
relevantnih metoda
ispitivanja kvaliteta
polaznih supstanci i
gotovih lekova pre
njihove upotrebe,
odnosno putanja u
promet.

Katedra za analitiku lekova

Osnovni zahtevi kontrole kvaliteta su sledei:

1 da postoji odgovarajua oprema, obueno osoblje i odobrene
procedure za uzorkovanje, ispitivanje i analizu polaznih
supstanci, materijala za pakovanje, meuproizvoda,
poluproizvoda (bulk) i gotovih proizvoda, kao i praenje
ambijentalnih uslova kada je to neophodno;
2 da uzimanje uzoraka polaznih supstanci, pakovnog materijala,
meuproizvoda, poluproizvoda (bulk) i gotovih proizvoda vri
obueno osoblje, po metodama odobrenim od strane kontrole
kvaliteta;

12

Katedra za analitiku lekova

3 da su metode ispitivanja validirane;

4da se vode zapisi, runo ili elektronski, kojima se
potvruje da se sve zahtevane procedure za
uzorkovanje i ispitivanja stvarno obavljene. Svako
odstupanje mora biti u potpunosti zapisano i ispitano;
5 da gotovi proizvodi sadre aktivne supstance koje
kvalitativno i kvantitativno odgovaraju specifikaciji iz
dokumentacije dostavljene za dobijanje dozvole za
stavljanje leka u promet, da su zahtevanog stepena
istoe, da su u odgovarajuem pakovanju i ispravno
obeleeni;

Katedra za analitiku lekova

6da izvetaji o rezultatima ispitivanja i sertifikati analize

polaznih supstanci, meuproizvoda, poluproizvoda (bulk) i gotovih
proizvoda i formalno odgovaraju specifikacijama.
7da ni jedna serija proizvoda nije putena u promet pre nego to
kvalifikovano lice za putanje serije leka u promet odobri,
odnosno potvrdi da je kvalitet proizvoda u potpunosti usaglaen
sa zahtevima specifikacije iz dozvole za stavljenje leka u promet;

8 da se uva dovoljan broj referentnih uzroka polaznih

susptanci i gotovih proizvoda kako bi, u sluaju potrebe,
bilo mogue obaviti ponovna ispitivanja kvaliteta
proizvoda, kao i da se proizvodi uvaju u njihovom
originalnom pakovanju, osim u sluajevima kada je
pakovanje izuzetno veliko.

13

2. Osoblje

Katedra za analitiku lekova

Proizvoa lekova mora da obezbedi dovoljno

kvalifikovanog osoblja.
Rukovodilac
proizvodnje
Kljune
osobe

Rukovodilac
kontrole

Ako nijedna od kljunih osoba nije kvalifikovana za putanje

leka u promet onda se kao kljuna osoba imenuje i lice
odgovorno za putanje leka u promet (QP).

Katedra za analitiku lekova

Dunosti QP osobe su:

 da potvrdi da je svaka serija leka proizvedena i ispitana, odnosno

kontrolisana u skladu sa dozvolom za stavljanje u promet i
specifikacijom;
 da obezbedi kontrolu svake uvezene serije u zemlji u koju se lek
uvozi;
 da sertifikatom ili odobrenjem za putanje serije leka u promet potvrdi
da proizvedena serija leka odgovara zahtevima specifikacije
odobrene u postupku stavljanja leka u promet, kao i da su sva
neophodna ispitivanja izvrena pre stavljanja leka u promet.

14

Katedra za analitiku lekova

3. Prostorije i oprema
Proizvodni prostor

Prostori za skladitenje

Prostorije kontrole
kvaliteta

Pomone prostorije

Katedra za analitiku lekova

4. Dokumentacija
Dokumentacija predstavlja osnovni deo sistema obezbeenja kvaliteta.

Specifikacije

Uputstva

Proizvodne
formule

Procedure i
zapisi

15

Katedra za analitiku lekova

Specifikacije detaljno opisuju zahteve kojima proizvod ili polazne

supstance i materijali koji se koriste ili dobijaju u toku proizvodnje
moraju da odgovaraju.
Slue kao osnova za ocenjivanje kvaliteta.
Specifikacije za polazne
supstance i materijale za
pakovanje

Specifikacije za
meuproizvode i
poluproizvode (bulk)

Specifikacije za gotove
proizvode

Katedra za analitiku lekova

Znai da se sve mora:

Dokumentovati,
dokumentovati i
dokumentovati!!!

FDA kae:
Ako nije dokumentovano,
onda se nije ili nije desilo
ili je samo glasina...!

16

Katedra za analitiku lekova

5. Proizvodnja
U cilju dobijanja proizvoda zahtevanog kvaliteta koji je u skladu
sa dozvolom za proizvodnju i dozvolom za stavljanje leka u
promet proizvodnja lekova mora biti u skladu sa Dobrom
proizvoakom praksom.

Katedra za analitiku lekova

6. Kontrola kvaliteta
Cilj kontrole kvaliteta:
Provera usaglaenosti proizvoda sa specifikacijom!

17

Katedra za analitiku lekova

Osnovni cilj kontrole kvaliteta prevencija greke!!!

U cilju izbegavanja greke prate se tzv. pet Wh:

What error was made?

Koja greka je
napravljena?

Where was it made?

Gde je napravljena
greka?

When was it made?

Kada je napravljena
greka?

Who made it?

Ko je napravio greku?

Why was it made?

Zato je greka
napravljena?

Tek kada su dobijeni odgovori na sva ova pitanja mogue je spreiti

ponavljanje greke.

Katedra za analitiku lekova

7. Ugovorna proizvodnja i kontrola kvaliteta

8. Reklamacije i povlaenje proizvoda iz
prometa
9. Interne provere

18

Katedra za analitiku lekova

Posebni aneksi Dobre proizvoake prakse

Posebnim aneksima propisuju se dodatna uputstva o primeni smernica

DPP za pojedine kategorije kao to su:
1) proizvodnja sterilnih lekova,
2) proizvodnja biolokih lekova koji se koriste u humanoj medicini,
3) proizvodnja radiofarmaceutskih lekova,
4) proizvodnja veterinarskih lekova koji ne spadaju u imunoloke
veterinarske lekove,
5) proizvodnja imunolokih lekova za upotrebu u veterinarskoj medicini,
6) proizvodnja medicinskih gasova,
7) proizvodnja biljnih lekova,
8) uzorkovanje polaznih supstanci i materijala za pakovanje,

Katedra za analitiku lekova

9) proizvodnja tenih farmaceutskih oblika, kremova i masti,

10)proizvodnja preparata za inhalaciju u obliku aerosola pod pritiskom
sa dozimetrom,
11)kompjuterizovani sistemi,
12)upotreba jonizujueg zraenja u proizvodnji lekova,
13)proizvodnja lekova namenjenih za kliniko ispitivanje,
14)proizvodnja lekova dobijenih iz krvi ili iz krvne plazme,
15)kvalifikacija i validacija,
16)izdavanje sertifikata ili odobrenja za putanje serije leka u promet
od strane kvalifikovanog lica i postupak putanja serije leka u
promet,
17)parametarsko putanje serije leka u promet,
18)referentni i kontrolni uzorci.

19

Katedra za analitiku lekova

Kako proveriti da li neka fabrika ima GMP sertifikat?

eudragmp.ema.europa.eu

Katedra za analitiku lekova

20

Katedra za analitiku lekova

Katedra za analitiku lekova

DOBRA LABORATORIJSKA PRAKSA

DLP
Good Laboratory Practice - GLP

U naoj zemlji Smernice dobre laboratorijske prakse

objavljene su u Slubenom glasniku RS, br. 28/2008,
18. 3. 2008. godine.

21

Katedra za analitiku lekova

Principi dobre laboratorijske prakse (DLP)

primenjuju se na sva pretklinika ispitivanja
bezbednosti supstanci koje ulaze u sastav lekova
za upotrebu u humanoj i veterinarskoj medicini,
pesticida, dodataka hrani, dodataka hrani za
ivotinje, kozmetikih i slinih proizvoda, kao i za
registraciju industrijskih hemikalija.

Nekada je to izgledalo ovako:

Katedra za analitiku lekova

Danas se kae da se DLP ne sme meati sa bezbednou

rada u laboratoriji!!!

22

Katedra za analitiku lekova

Istorijski gledano:
Novembar 1976, u Federalnom Registru FDA propisuje regulativu za DLP
za neklinike laboratorijske studije.
Decembar 1978, nakon pilot studije i revizije prethodnog akta, u
Federalnom Registru FDA daje finalni oblik GLP pravila: Title 21 of the
Code of Federal Regulations as Part 58 (21 CFR 58).
Jun 1979, poinje zvanina primena DLP pravila.

Katedra za analitiku lekova

Istovremeno, Holandija, vajcarska, Velika Britanija i Japan formiraju

svoja nacionalna pravila za GLP.

Javlja se potreba za harmonizacijom.

U cilju utede u resursima i vremenu Organisation for Economic

Cooperation and Development (OECD) poinje istovremeno sa
FDA usklaivanje GLP pravila.
1981. godine publikuju se principi GLP za zemlje lanice OECD.

23

Katedra za analitiku lekova

1986. godine EU kroz Directive 67/18/EEC i formalno prihvata

GLP pravila.

1997. godine odlukom C(97), 186/finalna sve zemlje

lanice OECD prihvataju principe i smernice GLP.

Vane direktive EU koje se odnose na GLP:

Direktiva 2004/10/EC
Direktiva 2004/9/EC

Katedra za analitiku lekova

Prema DLP potrebno je:

Rei ta radi.
Raditi ono to kae.
Raditi to bolje.
Biti sposoban da pokae ta si uradio.

24

Katedra za analitiku lekova

GMP i GLP:
(GLP)... se ne odnosi na testiranje gotovih lekova i aktivnih farmaceutskih
supstanci u laboratoriji. GMP zapravo obuhvata specifine zahteve za
laboratorijsko ispitivanje lekova.
...proizvoai nikako ne smeju da pomeaju GMP i GLP. Uprkos tome,
ove se ipak povremeno deava.
Problemi koji proizilaze su semantike prirode... ali FDA jasno definie
GMP i GLP. Prema FDAu, nije toliko bitno pod kojim nazivom se vodi koja
praksa, nego ta ta praksa podrazumeva.
Iako se proizvoai lekova esto susreu sa identinim zahtevima iz
GMPa i GLPa, eksperti su se sloili da ispitivanje kvaliteta i uklapanje
proizvoda u specifikaciju nije isto to i dokazivanje bezbednosti.

Katedra za analitiku lekova

25