陽明大學醫四共筆

YMMED109

19 藥理學
Pharmacology

2017/12/27 洪舜郁 老師 鄧奉芸 林尚緯 葉泇宜

第 4 堂 Cutaneous adverse drug reactions 負責學藝｜王昭祺

 Cutaneous adverse drug reactions
[Pharmacology]
1
目錄
皮膚藥物不良反應 .................................................................................................................................................. 3
輕微 cADRs：MPE、Urticaria、Fixed drug eruption .............................................................................. 6
嚴重型皮膚藥疹：DRESS、SJS、TEN、AGEP ............................................................................................. 9
致病機轉 ................................................................................................................................................................. 15
Hypersensitivity reactions .............................................................................................................................. 17
Genetic marker of severe cutaneous adverse reaction ....................................................................... 24
重點整理 ................................................................................................................................................................. 28
考古題及詳解--皮膚藥物不良反應 .................................................................................................................. 31
考古題及詳解--藥物基因體學 ........................................................................................................................... 37
2 藥理學期末考
藥理學 19

課堂回饋
老師講解得很清楚，PPT 也很好理解，雖然有些許奇特綿綿黏黏口音，但是堂好課!
課堂重點
這堂課在講皮膚藥物不良反應，大致上可分為 5 類，需要知道個別的臨床表現、分別由何種藥引
起、診斷治療的方法等：
1. 紅疹型
2. 蕁麻疹
3. 固定型藥疹
4. 其他種類：老師沒講
5. 嚴重型皮膚藥疹：DRESS、SJS、TEN 等三個為重點，講了很多~

免疫反應的分類也是老師超愛考的部分!!!

最後的重點是”基因型→藥物→過敏反應種類”三者之間的對應，老師說這部分是下學期的藥物
基因體學，但是她把部分相關的挪來這堂課上，所以也是個大重點喔!
考古風向
下課去問老師考試重點，
老師表示：蛤?!我不是都考一樣的嗎?!!
老師還很好心的提醒：後面的基因型要記得去找去年下學期那堂基因體學的考古喔! ( ^ω^)

108s 的考題出了 6 題，跟 108 的 12 題相比，有 5 題一模一樣呢!

而且唯一不同的那題只改了一個小選項 XD

恭喜老爺賀喜夫人~~大家苦命撐到最後一本藥理學，看到這裡想必欣喜若狂呢！
(ﾉ>ω<)ﾉ (*´∀`)~♥ ヽ(✿ﾟ▽ﾟ)ノ ✧*｡٩(ˊᗜˋ*)‫ ｡*✧و‬ヾ(*´∀ ˋ*)ﾉ ε٩(๑> ₃ <)۶з
學藝回饋
大家新年快樂，這是一本有讀考古就有分的共筆，算是老師給大家的新年禮物(?)。因為 evercam
當掉而延期生出這本，不好意思～
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Cutaneous adverse drug reactions
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皮膚藥物不良反應(Cutaneous adverse drug reactions, cADRs) 葉泇宜
考古考過的劃灰底(但考古題裡有的我們上課沒講)，老師表示她都都考差不多的，趕時間的直接看考古吧！
一、授課目標：
(一)Clinical presentation of cADRs
(二)Pathogenesis of cADRs
(三)Epidemiology of cADRs
(四)Diagnosis and Management of cADRs
二、cADRs 簡介：
(一)佔了住院病人 ADRs 的 14%
(二)典型症狀包括：紅疹(erythema)、水腫(edema)、水泡(vesicles)
(三)有些只侷限於皮膚，有些是嚴重系統性反應
三、ADRs 藥物通報

(一)由上左表可看到在 20 種被通報 ADR 的症狀中前三名皆與皮膚有關，包含了皮疹(rash)、

癢(pruritus)等，其他常見跟皮膚相關者包括蕁麻疹(urticarial)、紅斑、史蒂文生氏-強生症
候群(SJS) (稍後會介紹)à以上加起來共 14%
(二)在上右表則列出常見被通報產生 ADRs 的藥物，可發現其中包含各種藥物，代表不是只有
某一兩個藥物會造成 ADRs，許多不同種類的藥物都會產生 ADRs (例如：NSAID、
antibiotic、化療藥物、抗癲癇藥物…)。
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四、皮膚藥物過敏的種類：蠻多都是像過敏反應，其中下列前三個最重要
常見誘發
名稱 特色 發生率
藥物
紅疹型(MPE)
最常見 抗生素、
(Maculopapular 全身出現很癢的小斑疹或丘疹
(39%) 抗癲癇藥物
eruptions)
常見
蕁麻疹(Urticaria) 可合併血管性水腫(angioedema )發生 NSAID
(27%)
在台灣：
固定型藥疹(fixed NSAID、磺
固定位置、固定組織 16%
drug eruption) 胺藥、四環
黴素
例如：多型性紅斑(erythema multiform, EM)、
其他 苔癬樣藥疹(lichenoid eruptions)、光過敏型藥 5.4%
疹及血管炎(vasculitis)等
過敏症候群(DRESS, hypersensitivity
syndrome)、史帝文強生症候群(Stevens- 少見，但
嚴重型皮膚藥疹 Johnson syndrome, SJS)、毒性表皮壞死 死亡率與
(SCAR) (toxic epidermal necrolysis, TEN)、全身發疹 併發症最
膿皰症(acute generalized exanthematous 高
pustulosis, AGEP)
五、常見引起 cADRs 的藥物：這邊應該大概看看就好，老師有唸到的畫底線
(一)Maculopapules：
1.Antibiotics
(penicillin, 1。2。3。Cephalosporin, clindamycin, EM, TC, anti-TB drug, vancomycin)
2.anticonvulsants (dilantin, tegretol, luminal, lamotrigine)
3.griseofulvin
4.NSAIDs
5.sulfonamides
6.allopurinol
7.furosemide
(二)Fixed drug eruption：NSAIDs (sulindac, naproxen, ponstan), TC, sulfonamide
(三)Lichenoid: thiazides (benzyl hydrochlorothiazide), anti-TB( EMB, INH), TC,
furosemide, penicillamine, captopril
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(四)Vasculitis：allopurinol, thiazides, sulfonamides, NSAIDs, PCN
(五)SJS/TEN ： NSAIDs, allopurinol, anticonvalsants (tegretol, dilantin, luminal,
lamotrigine), sulfonamide, sulfasalazine
(六)AGEP (acute generalized exanthemic pustulosis)：antibiotics
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輕微 cADRs -- MPE、Urticaria、Fixed drug eruption 葉泇宜

這類輕微的 cADRs 沒有太嚴重，通常不會申請到藥害救濟。【108s】
一、MPE(Maculopapular eruptions)紅疹型：
(一)最常見的 cADRs，約佔 39%
(二)臨床表現：
1.沒有水泡(non-bullous)
2.全身很癢的粉紅小斑疹或丘疹(fine pink macules, papules, and erythematous lesion
in skin)
3.眼皮或是嘴唇很腫(deep dermal and subcutaneous tissues are swollen)【108s】
(三)時序(chronological factors)：
1.吃藥的 7~14 天內表現症狀：不是吃藥當下馬上反應，所以屬於 delayed-type
2.若以前發生過，再接觸相同過敏原時，則會在 1~3 天內表現較劇烈反應
3.停藥後 1~2 星期恢復原狀
(四)臨床實例：

(五)引起藥物：108 考古答案：nevirapine、vancomycin、allopurinol、phenytoin
1.antibiotics (e.g., penicillins, sulfonamides)
2.anticonvulsants(antiepileptic drug)：特別是帶苯環的
3.nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors 抗病毒藥物(e.g., nevirapine)：治療愛
滋用
4.allopurinol：治療痛風
5.NSAID
6.Dapsone：治療 leprosy
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二、Urticaria(蕁麻疹) & angioedema
(一)也是常見 cADRs，約佔 27%
(二)Urticaria 與 angioedema 常合併出現
(三)臨床表現：
1.沒有水泡(non-bullous)
2.Angioedema 常見為眼皮、嘴唇水腫
3.Urticaria 可見 pruritic red wheals of various sizes，皮疹有浮起現象，跟蚊子叮很像
4.為一種 IgE-mediated immediate hypersensitivity reaction，給予 anti-histamine 1~2
小時就好了
(四)時序：來得快去得快
1.通常在吃藥的 1-2 小時內表現症狀，屬於 Immediate-type 反應
2.有些可能會維持 2-5 天
3.停藥之後就會恢復
(五)臨床實例：
1.Urticaria：看起來像蚊子咬，會凸起來
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2.angioedema

(六)引起藥物：(有考過 antibiotic 不是)

1.NSAID
2.ACEi
三、Fixed drug eruption 固定型藥疹
(一)也是常見 cADRs，約佔 16%
(二)疹子發生在固定的位置(每次吃藥都在同一個位置長疹子)
(三)引起藥物：
1.NSAID
2.磺胺類藥物(Sulfonamide Antibiotics)
3.四環黴素(Tetracycline)
(四)臨床實例：
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嚴重型皮膚藥疹(Severe cADRS)-- DRESS、SJS、TEN、AGEP 葉泇宜
少見，但是死亡率和併發症最高！以下針對前三者做詳述，AGEP 在台灣較少所以不細談。其中 SJS
跟 TEN 只差在覆蓋面積，也就是其實只要認識兩大種類~
一、DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptom)過敏症候群
=drug induced HSS(hypersensitivity syndrome)
(一)定義：
A maculopapular eruption accompanied by multiorgan involvement (e.g., hepatitis
and nephritis) and systemic manifestations (e.g., fever, eosinophilia)
à意即符合：皮膚看到疹子、eosinophil 增生、多系統器官功能受損(如肝、腎)，詳見下
一點 criteria
(二)criteria：
下列 1.~3.都要各至少符合一項

淋巴結腫大

(三)特色：
1.沒有水泡(non-bullous)，表皮完整
2.時序：通常在吃藥後的 1-6 週內表現
3.死亡率：10% (多是因為 liver damage)
4.引起 DRESS 藥物：(有考過 NSAID 不是)
(1)磺胺類藥物(Sulfonamide antibiotics)
(2)帶有苯環的抗癲癇藥物(aromatic anticonvulsants/ aromatic antiepileptic drugs)
e.g., carbamazepine, phenytoin, phenobarbital
à70~75% patients show cross-reactivity，也就是對某一種藥物過敏，對相似結構
的藥物也容易過敏，要避免。
(3)Allopurinol, dapsone, minocycline
5.併發症：Renal failure, liver failure, DM
6.常伴隨 virus reactivation e.g.很常見潛伏的 human herpesvirus (HHV)-6 再次活躍
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(四)臨床實例：(沒有特別說明)

二、SJS (Steven-Johnson Syndrome) & TEN (Toxic epidermal necrolysis)

(一)簡介：
1.所有皮膚和黏膜被免疫攻擊(包括眼、口、消化道、生殖器官)，快速發展水泡紅疹
(Blistering exanthema)，並出現皮膚剝落(skin detachment)
2.嚴重！易感染造成 sepsis
3.SJS 和 TEN 是以嚴重度區分(即水泡覆蓋體表的面積)
(1)SJS 佔體表面積<10%
(2)TEN 佔體表面積>=30%
(3)佔體表面積 10~29%稱為 SJS-TEN overlap
4.chronological factors：非立即性，通常在吃藥後的 1 週-2 個月內表現症狀(服藥兩個月
內產生症狀都要懷疑是由於藥物引起)
(二)症狀：
1.Widespread erythematous
2.cutaneous macules with blisters
3.mucosal erosions
(三)引起藥物：(SJS 以及 TEN 大部分由藥物引發，約 90%)
1.Sulfonamide antibiotics
2.aromatic anticonvulsants (e.g.carbamazepine, phenytoin, phenobarbital)
3.allopurinol
(四)發生率：低。這裡的發生率是以全部人口來看，不是以服特定藥物的人口來看
1.SJS：1-6 per million per year
2.TEN：1 per million per year
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(五)致死率：高。(速記法：致死率的數字跟水泡覆蓋體表面積的數字一樣~)
1.SJS：10%
2.TEN：>30% (非常嚴重)
(六)臨床實例：
1.SJS：此二例都是 Carbamazepine 造成

2.TEN：因為 TEN 病患水泡面積大，須送至燒燙傷中心處置以免 sepsis【108s】

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3.與 EM 的鑑別：

(七)2nd exposure：再次接觸曾引發過此症狀的藥物(culprit drug)，會因為 immune memory

response 而引發更快速(原需 2 週，變 2 天就發作)、更嚴重(例如本來 SJS 變 TEN)的反應

上圖左為病患忘記先前服用 cabamazepine 曾引發過敏，而再度服用，與傳統 SJS 或是

TEN 不同，第二次引發只過了 2 天就變成上圖右的樣子。代表這樣的過敏反應是有記憶性
的，對於重複使用會導致症狀的藥物時，症狀的產生速度會加快。
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(八)Skin biopsy：
1.皮膚剝落(epidermal detachment)：可在 base membrane 處看到
2.necrosis
3.CD8+ T cells：剝落處附近可看到免疫細胞的浸潤(老師隨便指了一下…不過我想應該就
是那一堆點點吧)
4.Immune-related memory response

(九)Complications of SJS/TEN
(老師唸過有畫底線。這裡重點在於免疫不只會攻擊皮膚和黏膜，也會攻擊其他器官)
1.Lung：
(1)Early：sloughing of the respiratory tract mucosa, hypersecretion
(2)Late：bronchial obstruction, bacterial pneumonitis
2.Gastrointestinal：esophageal and gastrointestinal bleeding
3.Heart：myocarditis and myocardial infarction
4.Liver：hepatitis
5.Kidney：acute renal failureà可能導致洗腎
6.Eye：entropion and ectropion, corneal scarring, blindness
7.Secondary infection：sepsis
8.Nail：dystrophy, stop growth
9.Mucocutaneous：hyperpigmentation, scaring
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(十)permanent (永久性) complication：

1.左上：永久洗腎
2.左下：視力受影響
3.左上、右下：指甲長不出來
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致病機轉(Pathogenesis of cADRs) 葉泇宜
一、Drug-metabolism, Drug detoxification, Antioxidant：
(一)有些研究認為可能跟藥物代謝有關，患者藥物解毒系統不好，藥物排不出體外或排出太慢
(導致體內濃度過高)，或是藥物代謝物有毒。
(二)Drug-drug interaction 可能提高 cADR 的機率
(ex. Valproic acid + Lamotrigine 會增加 SJS 風險)
二、Immune reactivity：很多研究認為跟免疫有關，由三個部分組成
(一)Drug peptide：會代謝成 hapten (半抗原；一種不完整的抗原)，活化免疫細胞
(二)human leukocyte antigen (HLA)：某些人 HLA 較易呈現藥物給免疫細胞辨認
(三)T cell：這邊老師沒細講，只提了是 HLA present 藥物給 T cell，引發下游免疫反應
à兩個假說：【108s】
藥物與蛋白質形成 complex 被 APC 吞噬後呈 藥物直接與 APC 的 MHC 或 T-cell 結
現給 T-cell 合
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三、Hapten 複合體(hapten-carrier complexes)的形成：

(老師講得模模糊糊，以下補自 108s 共筆)
(一)Hapten 是小分子，本身無法造成免疫反應
(二)Hapten 只在與大分子(例如 protein)形成 complex 之後才引起免疫反應
(三)某些藥(penicillin)可以作為 hapten 引發反應
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Hypersensitivity reactions 林尚緯
一、Hypersensitivity reactions
(一)Type Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ：Antibody mediated，作用時間迅速，約 1~2 小時即出現免疫反應
Type Ⅱ Type Ⅲ
Type Ⅰ
Antibody- Immune complex-
Immediate-type
mediated cytotoxic mediated
hypersensitivity(Allergy)
hypersensitivity hypersensitivity
Immune complex
Immune reactant Ig E Ig G、Ig M Ig G and
complement
Allopurinol、
Penicillin、 sulfonamides、
Antigen NSAIDs、ACEi
Methyldopa NSAIDs、Thiazides、
Penicillin

FcR+ dependent FcR+ cells complex

Mast cell activation and cell destruction** Immune
Effector
degranulation* Target cells：RBC, complexes
Platelet 會被破壞 disposition
Blood cell dyscrasia
Urticaria 蕁麻疹, angioedema, 血液惡病質
Example of Vasculitis 血管炎
anaphylaxis 過敏性反應 Haemolytic anemia
hypersensitivity Immune complex 沉積
NSAIDs-induced urticaria, 溶血性貧血
reaction 在血管造成發炎
penicillins-induced anaphylaxis Thrombocytopenia
血小板低下

Binding Covalent drug binding

1.Anti-histamine
Treatment 上課未提及 上課未提及
2.Epinephrin for anaphylaxis

* Ig E 可能原本就和體內 Mast cell 結合，導致藥物進入體內和 Ig E 迅速結合後活化，讓 Mast cell 大

量釋放免疫物質
* *FcR + cells：Phagocytes、NK cells
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(二)Type IV：Delayed-type hypersensitivity

前面提的較嚴重的藥物過敏多為此類，為 T cell mediated，延遲型，顧名思義病人通常
需要服藥兩周至兩個月才會出現過度免疫反應

Type IV：Delayed-type hypersensitivity

Immune reactant TH and TC cells
Allopurinol, Thiazides, Sulfonamides, NSAIDs,
Antigen
Penicillin….
Activate CTL, Macrophages, Neutrophils, Eosinophils
Effector
用老師的話說，就是會造成免疫風暴
Example of hypersensitivity MPE, eczema 濕 疹 , SJS/TEN 毒 性 表 皮 壞 死 溶 解 症 ,
reaction exanthema 皮疹
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(三)T cell mediated types：老師(口齒不清地)說讓大家參考就好，Type Ⅳ還能根據活化不同
的 T cell，細分為四種不同的反應，每個反應又會對應到 Effector 和各自的症狀

(四)Example：有點可怕的圖，覺得不能只有做共筆的我看到，全班同學也應該要看一下，建
議開彩圖，以後當醫生才會診斷喔 XD
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二、How to make a diagnosis of ADR

(一)Methods
1.Timing of drug exposure and reaction onset
要確認使用藥物的時間，以排除其他可能的狀況(食物過敏或病毒感染)，如：
maculopapules 一般 reaction onset < 1 wk (7-14 days)，而停藥後不良反應會在 3 天
至一週漸漸消失
2.Course of reaction with drug withdrawal or continuation
包含以前有無使用過、停藥後是否消退、是否出現 re-exposure/recurrent 、cross-
reaction
3.臨床經驗、文獻：確認是否有相關文獻佐證，因有些藥很少引起 ADR
4.Lab data：blood count、Ig E、eosinophil、liver and renal function…
5.Skin biopsy：能確認 Basement membrane 有沒有 T cell 浸潤
6.Penicillin skin testing：Useful for confirmation of an Ig E-mediated Immediate
hypersensitivity reaction to penicillin：確認小劑量不會過敏再使用
7.Lymphocyte transformation test：但很貴 costly，而且 low sensitivity/specificity
(二)Naranjo 藥物不良反應評估表
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三、Management of severe cADR
(一)Withdrawal of the culprit drugs 最重要，就是停止造成過敏的藥物!
(二)Systemic corticosteroids (controversial in SJS/TEN)目前主流的治療手段，以類固醇抑
制免疫反應，但對於 SJS/TEN 的治療是否適用，目前仍舊存在爭議，因認為類固醇會使傷
口癒合不良，可能導致更加惡化
(三)Prophylactic antibiotics for infection 預防感染
(四)Intravenous immunoglobulin(IVIG)for SJS/TEN：0.5-1 g/kg/day (病人體重每公斤換
算)for 4 consecutive days; slow infusion(run 1-2 hr)老師上課提及，效果好像沒有很好
(五)Skin care(transfer to Burn ICU)、nutritional support 就是先讓營養充足，然後把皮膚照
護好
(六)Eye care for SJS/TEN：眼睛的特殊照護，避免失明，以下的治療大家參考就好
eye care (remove pseudomembrane), Steroids or cyclosporine, amniotic membrane
四、藥害救濟
(一)Taiwan Drug Relief Foundation 財團法人藥害救濟基金會
老師的圖太醜了所以我自己找一張，之所以稱為救濟，是因為使用的藥物是符合適應症的，
然而卻出現一些嚴重的反應。注意有三種類別的給付，分別為死亡、障礙和嚴重疾病給付，
障礙又分成四個等級，如下表所陳列。費用來源由藥廠支付。
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(二)社會成本
1.根據統計，1999 至 2008 總共通過 421 件藥害救濟，賠償總金額 1 億 5726 萬
2.當中有 68.4%是由 SJS 所引起的，佔了總賠償金額的七千四百多萬
(三)藥害救濟給付案之前五大藥物不良反應統計：大部分為皮膚疾患，尤其是 SJS、TEN

(四)藥害救濟給付案可疑藥品：注意前三名，後面也有一些肺結核藥物被通報
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(五)Common culprit drugs of SJS vary between countries
1.Taiwan 造成 SJS 的前三名藥物，分別依序是 Carbamazepine、Allopurinol、Phenytoin
2.Carbamazepine 在東南亞的國家中亦容易出現 SJS 不良反應
3.歐洲國家出現 SJS 不良反應的最大宗則是 Sulfonamides
4.跟據這張研究，大家可以發現不同族群對於藥物的反應出現明顯的歧異性，因此出現一
系列 genetic marker 的研究，想了解基因和藥物過敏反應之間的相關性
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Genetic marker of severe cutaneous adverse reaction 林尚緯

發現不同種族之間對藥物的反應不同，因此開始一系列基因與藥物的相關研究
一、Candidate gene：
HLA (human leukocyte antigen)，主要 Present antigen 讓 T cell 進行辨認

母系 Maternal MHC：A1,B1,C1/DP1,DQ1,DR1
父系 Paternal MHC：A2,B2,C2/DP2,DQ2,DR2
HLA Class Ⅰ 表現在所有有核的細胞(Nucleated cells)會 activate CD8+ T cells
Gene A B C
Alleles 673 1077 360
Proteins 527 911 283
Nulls 46 38 8
數字多少不重要，重點是可以看出 HLA 的基因類別相當 polymorphic，優點是可以盡可能呈現各種
不同的 Antigen 讓 T cell 進行辨認，但缺點就是有些可能會對藥物進行辨認，導致嚴重的免疫反應
HLA Class Ⅱ 只表現在免疫細胞(Immune cells)會 activate CD4+ T cells
Gene DRB DQB1 DPB1
Alleles 669 93 128
Proteins 546 68 114
Nulls 8 1 2
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二、HLA-B*1502：Carbamazepine-induced SJS/TEN
(一)Carbamazepine
1.在臺灣為造成最多 SJS/TEN 的藥物
2.為一種常用的 anticonvulsant，用來治療癲癇(Epilepsy)和三叉神經痛(Trigeminal
neuralgia)

3.長這樣：
(二)論文佐證
HLA-B*1502 allele as a screening test for carbamazepine induce SJS/TEN
相關性很強，看 P 值這麼小和 Odds ratio 就知道

(三)總結：Carbamazepine-induced SJS/TEN is strongly associated with HLA-B*1502 in

Han Chinese, Southeast Asians.

(四)美國食藥署和台灣行政院衛生署，皆在 2007 年頒布提醒，要求使用 Carbamazepine 治

療癲癇等其他適應症前，需先幫高風險族群檢測基因 HLA-B*1502，台灣此項檢測有健保
給付
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三、HLA-B*5801：Allopurinol-severe cutaneous adverse reaction (SCAR)

(一)Allopurinol
1.廣泛使用在預防高尿酸血症患者的痛風(Gout in patients with hyperuricemia)
2.為 Hypoxanthine 的結構類似物：能減少尿酸生成，透過抑制 Xanthine oxidase 產生尿
酸(Uric acid)
3.Incidence of allopurinol-cADRs
(1)Mild skin rash：2 % of users
(2)Severe cADRs：0.4 % of users (up to 30% mortality of severe cutaneous adverse
reaction)
(二)論文佐證
1.HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions
caused by Allopurinol

2.在歐洲對於歐洲族群的研究也出現 HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe

cutaneous adverse reactions caused by Allopurinol
(三)台灣行政院衛生署，在 2009 年於藥物仿單加註，要求使用 Allopurinol 治療相關適應症
前，需注意是否帶有基因 HLA-B*5801
四、HLA-B*5701：Abacavir hypersensitivity
為對抗 HIV 所使用的藥物，老師放了幾張很醜的論文標題截圖就語氣含糊迅速跳過，總之要
知道藥物和基因的對應
五、HLA-B*1301：Dapsone hypersensitivity
Dapsone 為治療痲瘋的藥物，同樣也沒有細講
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六、HLA-associated drug hypersensitivity--就是一個務必記起來的總整理

HLA-B*1502 HLA-B*5801 HLA-B*5701 HLA-B*1301

Abacavir
Carbamazepine Allopurinol Dapsone
Flucloxacillin
七、CYP2C9*3 variant and phenytoin-induced severe cutaneous adverse reactions
(SJS/TEN/DRESS)
CYP2C9*3 轉譯出的 enzyme，為主要代謝 Phenytoin 的 enzyme，發現在 phenytoin 引起
的藥物過敏反應中，有 90%的病人出現 CYP2C9 的突變與 10%病人出現 CYP2C19 的突變，
導致酵素活性下降，藥物代謝功能變差，圖就是 2014 論文來源

八、Prevention
(一)藥物不良反應的咨詢(early signs and complications)
(二)藥物過敏史的追蹤與藥物過敏卡的建立
(三)病人及親屬用藥安全的諮詢：包含 prevent cross-reaction 與進行 genetic test
(四)正確藥物不良反應體質的觀念
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一、輕微的 cADRs
不良反應 比例 特色 引發藥物
1. 最常見的 cADR 1. antibiotics
2. 沒有水泡(non-bullous) 2. anticonvulsants
Maculopapular
3. 全身很癢的粉紅小斑疹或丘疹， 3. Nevirapine
eruption (MPE) 39%
眼皮嘴唇腫 4. Allopurinol
紅疹型
4. 吃藥的 7~14 天內表現症狀 5. NSAID
→delayed-type 6. Dapsone
1. 兩者常合併出現
2. 沒有水泡(non-bullous)
Urticaria
3. 眼皮、嘴唇水腫，很像蚊子叮
& 1. NSAID
27% 4. 來的快去得快(1~2 小時內發生)
angioedema 2. ACEi
→Immediate-type
蕁麻疹&血管性水腫
5. IgE 參與
→治療用 anti-histamine
1. NSAID
Fixed drug eruption 2. Sulfonamide
16% 疹子發生在固定的位置
固定型藥疹 Antibiotics
3. Tetracycline
二、Severe cADRs：少見,但是死亡率和併發症最高
特色 誘發藥物
(1) 定義：疹子(MPE)+多器官功能異常
(1) Sulfonamide antibiotics
+系統性症狀(eosinophilia, fever)
(2) Aromatic anticonvulsants
(2) 沒有水泡(non-bullous)
(e.g.,carbamazepine,
DRESS (3) 常伴隨病毒活化 (e.g. HHV-6)
phenytoin,phenobarbital)
(4) 在吃藥後的 1-6 週內表現
(3) Allopurinol, dapsone,
(5) 死 亡 率 ： 10% ( 多 因 為 liver
minocycline
damage)
(1) 皮膚和黏膜被免疫攻擊，出現水泡 (1) Sulfonamide antibiotics
紅疹、皮膚剝落(有 CD8+ T cell 浸潤) (2) Aromatic anticonvulsants
SJS/TEN (2) 以水泡覆蓋體表的面積為嚴重度區 (e.g. carbamazepine, phenytoin,
分：SJS<10%、TEN>30% phenobarbital)
(3) Allopurinol
 [Pharmacology]
Cutaneous adverse drug reactions
29
(3) 水泡型態為不規則、atypical
(比較：病毒感染的水泡是有典型的標靶位
置(target-like))

(4) Complications:也會攻擊其他器官
(例：失明)

永久性：洗腎、視力影響、長不出
指甲
(5) 有 immune memory response
(6) 吃藥後的 1 週-2 個月內表現
(7) 致死率：SJS 10%, TEN>30%
AGEP 台灣較少見，老師略過 antibiotics
三、Hypersensitivity Reaction
Type I: Immediate-type Hypersensitivity (Allergy)
Type II: Antibody-mediated Cytotoxic Hypersensitivity
Type III: Immune complex-mediated Hypersensitivity
Type IV: Delayed-Type Hypersensitivity
(精簡版表格，要看詳細的自己翻回去~)
Type 免疫反應 Immune reactant 引發藥物 臨床症狀
Urticaria、Angioedema
→以 Anti-histamine 治
I IgE NSAIDs、ACEi 療
Anaphylaxis
→以 epinephrine 治療
Antibody
Penicillin、 Haemolytic anemia、
II mediated IgG
methyldopa Thrombocytopenia
allopurinol、
thiazide、
II Immune complex Vasculitis
sulfonamide、
NSAID、penicillin
Activate CTL,
MPE、eczema、
T-cell Macrophages,
IV 同 type III SJS/TEN、exanthema、
mediated Neutrophils,
DRESS、AGEP
Eosinophils
30 藥理學期末考
藥理學 19

(一)當病人發生 ADR 時，以 Naranjo scale 來評量特定藥物與藥物不良反應的相關性

(二)Management of severe cADR
1.Withdrawal of the culprit drugs 最重要，就是停止造成過敏的藥物!
2.Systemic corticosteroids 目前仍舊存在爭議
3.Prophylactic antibiotics for infection 預防感染
4.Intravenous immunoglobulin (IVIG)for SJS/TEN：效果沒有很好
5.Skin care (transfer to Burn ICU)、nutritional support
6.Eye care for SJS/TEN：眼睛的特殊照護，避免失明
四、藥害救濟
(一)前五大藥物不良反應統計：大部分為皮膚疾患，尤其是 SJS、TEN
(二)Common culprit drugs of SJS vary between countries
1.Taiwan 造成 SJS 的前三名藥物，分別依序是 Carbamazepine、Allopurinol、Phenytoin
2.Carbamazepine 在東南亞的國家中亦容易出現 SJS 不良反應
3.歐洲國家出現 SJS 不良反應的最大宗則是 Sulfonamides
五、相關藥物基因體學
基因 過敏藥物 過敏反應 備註
多在 Asians
HLA-B*1502 Carbamazepine SJS/TEN
台灣用藥前會檢測基因
HLA-B*5801 Allopurinol SCAR* 台灣用藥前會檢測基因
HLA-B*5701 Abacavir、Flucloxacillin
HLA-B*1301 Dapsone
CYP2C9*3 突變 Phenytoin SJS/TEN/DRESS
*severe cutaneous adverse reaction
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Cutaneous adverse drug reactions
31
考古題及詳解--皮膚藥物不良反應 鄧奉芸
108s 跟 108 整個大重複，只有一個小選項不一樣，老師真的說到做到呢！✧*｡٩(ˊᗜˋ*)‫｡*✧و‬
108s
Select the correct answer(s) as illustrated:
A = 1, 2, 3 are correct, B =1, 3 are correct, C = 2, 4 are correct,
D = only 4 is correct, E = all are correct.
1. 以下何者是造成 Stevens-Johnson syndrome 的常見藥物？
(1) carbamazepine
(2) allopurinol
(3) phenytoin
(4) valproate

2. 下列何者正確？
(1) Maculopapular eruptions 常由 antiepileptic drugs 所造成
(2) Maculopapular eruptions 常由 antibiotics 所造成
(3) Maculopapular eruptions 是屬於 delayed-type hypersensitivity
(4) Urticaria 常合併 angioedema 發生

3. 下列何者正確？
(1) 蕁麻疹是屬於 type I hypersensitivity
(2) Angioedema 是屬於 type II hypersensitivity
(3) toxic epidermal necrolysis 是屬於 type IV hypersensitivity
(4) DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) 是 屬 於 type III
hypersensitivity

4. 下列何者正確？
(1) maculopapular eruptions 是常見的皮膚藥物過敏反應
(2) angioedema 常由 NSAIDs 引起
(3) DRESS(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) 常 由 aromatic
antiepileptic drugs 引起
(4) DRESS(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms)常由 antibiotics 引起
32 藥理學期末考
藥理學 19

5. 下列何者是 cutaneous adverse drug reactions 的臨床表現？

(1) acute generalized exanthematous pustulosis
(2) Stevens-Johnson syndrome
(3) urticaria
(4) toxic epidermal necrolysis

6. 下列何者是 toxic epidermal necrolysis 的特點？

(1) Skin detachment of the total surface body area >30%
(2) common culprit drugs in Taiwan: carbamazepine, phenytoin, allopurinol, etc.
(3) Common complications: blindness, dysfunction of internal organs
(4) immune complex-mediated immune reaction
108 (把跟 108s 一模一樣的刪掉了!)
Select the correct answer(s) as illustrated:
A = 1, 2, 3 are correct, B =1, 3 are correct, C = 2, 4 are correct,
D = only 4 is correct, E = all are correct.
1. 以下何者是造成 Maculopapular eruptions 的常見藥物?
(1) nevirapine
(2) vancomycin
(3) allopurinol
(4) phenytoin

2. 以下何者是造成 Stevens-Johnson syndrome 的常見藥物?

(1) carbamazepine
(2) allopurinol
(3) phenytoin
(4) dexamethasone

3. 下列何者正確?
(1) Vasculitis 是屬於 immune complex mediated hypersensitivity
(2) Steven-Johnson syndrome 是屬於 type IV hypersensitivity
(3) Urticaria 是屬於 IgE mediated hypersensitivity
(4) toxic epidermal necrolysis 是屬於 autoimmune disease
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Cutaneous adverse drug reactions
33
4. 下列何者正確?
(1) 可用 corticosteroids 治療 Stevens-Johnson syndrome
(2) toxic epidermal necrolysis 可於燙傷中心治療
(3) 可用 epinephrine 治療服藥造成的 anaphylactic shock
(4) 可用 anti-histamine 治療服藥造成的 SJS

5. 下列何者正確?
(1) carbamazepine-induced SJS 主要是 T cells mediated immune reactions
(2) NSAIDs-induced urticaria 主要是屬於 IgE mediated immune reaction
(3) allopurinol-induced toxic epidermal necrolysis 主要是屬於 delayed type
hypersensitivity
(4) phenytoin-induced DRESS 主要是屬於 IgG mediated immune reaction

6. 下列何者正確?
(1) SJS/TEN 皮膚病變特徵為典型標靶狀
(2) 可用 Naranjo score 評估可能之過敏藥物
(3) SJS 死亡率>30%
(4) DRESS 之發生常伴隨病毒活化

7. 下列何者用藥情況可申請藥害救濟?
(1) 正當使用合法藥物而引起之藥害
(2) 常見、輕微且可預期的藥物不良反應
(3) 符合用藥當時醫學原理及用藥適當性之適應症外使用(off-label use)藥品而產生藥害
(4) 因急救使用超量藥物而產生藥害
107
1. 以下何者是造成 Maculopapular eruptions 的常見藥物?
(A) Antibiotics
(B) Anticonvulsants
(C) Allopurinol
(D) 以上皆是
(E) 以上皆非
34 藥理學期末考
藥理學 19

2. 下列何者正確?
(A) Maculopapular eruptions 常在服藥後 3 個月後出現
(B) Maculopapular eruptions 是屬於 non-blistering cutaneous adverse reaction
(C) Maculopapular eruptions 是屬於 type I hypersensitivity
(D) Urticaria 常合併 fixed drug eruption 發生
(E) 在台灣 NSAIDs 是最常引發 DRESS 的藥物

3. 下列何者正確?
(A) Immune complex-mediated hypersensitivity 是屬於 type I hypersensitivity
(B) Immediate-type hypersensitivity 是屬於 type II hypersensitivity
(C) Delayed-type hypersensitivity 是屬於 type III hypersensitivity
(D) Antibody-type cytotoxic hypersensitivity 是屬於 type IV hypersensitivity
(E) 以上皆非

4. 下列何者不正確?
(A) Maculopapular eruptions 是常見的皮膚藥物過敏反應
(B) AGEP(acute generalized exanthematous pustulosis) 常 由 antibiotics 和
anticonvulsants 引起
(C) Angioedema 常由 antibiotics 引起
(D) Urticaria 常由 NSAIDs 引起

5. 下列何者是 cutaneous adverse drug reactions 的臨床表現?

(A) Maculopapular eruptions
(B) Steve-Johnson syndrome
(C) Urticaria
(D) Toxic epidermal necrolysis
(E) 以上皆是

6. 下列何者正確?
(A) Vasculitis 是屬於 type I hypersensitivity
(B) Maculopapular eruptions 是屬於 type I hypersensitivity
(C) Urticaria 是屬於 type IV hypersensitivity
(D) Steven-Johnson syndrome 是屬於 type IV hypersensitivity
(E) 以上皆正確
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Cutaneous adverse drug reactions
35
7. 下列何者正確?
(A) Penicillins-induced haemolytic anemia 主要是由 IgA mediated immune reaction
(B) Phenytoin-induced SJS 是屬於 T cells mediated immune reactions
(C) Penicillins-induced anaphylaxis 是 IgM mediated immune reaction
(D) Carbamazepine-induced maculopapular exanthema 是 屬 於 B cells mediated
immune reaction
(E) 以上都正確

8. 下列何者正確?
(A) 我們可由血中 IgM 測驗病人是因服用哪一類藥物而造成 DRESS
(B) 我們可由血中 IgE 測驗病人是因服用哪一類藥物而造成 DRESS
(C) 我們可用 epinephrine 治療服藥造成的 anaphylactic shock
(D) 我們可用 anti-histamine 治療服藥造成的 SJS
(E) 以上都正確

9. 下列何者不是 toxic epidermal necrolysis 的特點?

(A) Skin detachment of the total surface body area <30%
(B) T cells-mediated immune reaction
(C) Common culprit drugs in Taiwan: carbamazepine, phenytoin, allopurinol, etc
(D) Common complications: blindness, dysfunction of internal organs

10. 下列何者不正確?
(A) Phenytoin-induced haemolytic anemia 主要是 IgG mediated immune reaction
(B) NSAIDs-induced angioedema 主要是屬於 IgE mediated immune reaction
(C) allopurinol-induced vasculitis 主要是屬於 autoinflammtion
(D) anticonvulsants-induced eczema 主要是屬於 T cells mediated immune reaction
36 藥理學期末考
藥理學 19

簡答
108s：AEBEE A
108：EAAAA CB
107：DBECE DBCAC
詳解
108s
3. (2)Angioedema 是 type I,(4)DRESS 是 type IV
6. (4)應為 type IV
108
2. (4)dexamethasone 是種 steroid
3. (4)TEN 是由 T cell 引發其他免疫細胞而產生
4. 雖說(1)corticosteroid 是否能用在 SJS/TEN 上尚有爭議,但看到(2)(3)都對而(4)是錯的......
5. (4)DRESS 與 T cell 分泌 IL-5/IL-4 較有關;IgG 與 type II 則較有關
6. (1)典型標靶狀與病毒感染較相關,SJS/TEN 的皮膚病變特徵為不規則狀,(3)SJS 的死亡率
10%,TEN 才是>30%
7. 參考藥害救濟基金會的網站,申請條件為「凡是遵照醫師處方或藥師指示下,使用合法藥物,卻發
生嚴重的藥物副作用(也可稱為藥害),都可以提出藥害救濟的申請。」所以(2)輕微的副作用,(4)在
急救的情況下應是不符條件的
107
2. (A)服藥後 7-14 天出現,(C)MPE 是 type IV,(D)Urticaria 常合併的是 angioedema,(E)引發
DRESS 的藥物多是 Sulfonamide antibiotics 或 aromatic anticonvulsants 等
4. (C)Angioedema 和 Urticaria 常由 NSAID 和 ACEi 引起
6. (A)Vasculitis 是 type III,(B)MPE 是 type IV,(C)Urticaria 是 type I
7. (A)應為 IgG,(C)應為 IgE,(D)應為 T cell-mediated
8. (A)IgE 為 type I,(B)IgM&IgG 為 type II,而 DRESS 為 type IV。(D) anti-histamine 用來治
療 type I
9. (A)>30%才叫 TEN
10. (C)為 Type III: Immune complex-mediated Hypersensitivity,屬 Antibody mediated
 [Pharmacology]
Cutaneous adverse drug reactions
37
考古題及詳解--藥物基因體學 鄧奉芸
這部分本來是四下最後一堂藥理學，但是老師把相關的挪來這學期上囉~~
1. 下列何者正確? (106, 107)
(A) 在台灣,carbamazepine-induced Stevens-Johnson syndrome 和 HLA-B*3101 有強
烈相關
(B) 在台灣,allopurinol-induced hypersensitivity 和 HLA-B*5801 有關
(C) Aacavir 是 HIV DNA polymerase inhibitor
(D) 在白種人,abacavir hypersensitivity 和 HLA-B*5501 有關
(E) 所有選項都是正確的

Select the correct answer(s) as illustrated: A=1,2,3 are correct, B=1,3 are correct, C=2,4 are
correct, D= only 4 is correct, E= all are correct.
2. 下列何者正確？(108, 108s)
(1)Statin 造成的 myopathy 和 epidermal growth factor receptor amplification 有關
(2)在華人可看到 carbamazepine-induced Steven-Johnson syndrome 和 HLA-B*1502 有
強烈相關
(3)在華人可看到 allopurinol-induced hypersensitivity 與 HLA-A*5801 有關
(4)在白種人可看到 abacavir hypersensitivity 和 HLA-B*5701 有關

簡答

BC

詳解
1. (A) HLA-B 1502, (C) reverse transcriptase inhibitor, (D) HLA-5701。
2. (1)老師沒教，下學期的範圍，ㄅ用理它 (3) HLA-B*5801