BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN ĐĂNG QUANG

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC

VIÊN NÉN PIROXICAM RÃ TRONG
MIỆNG SỬ DỤNG TÁ DƯỢC THĂNG HOA

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2011
 BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN ĐĂNG QUANG

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC

VIÊN NÉN PIROXICAM RÃ TRONG
MIỆNG SỬ DỤNG TÁ DƯỢC THĂNG HOA

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

Th.S Lê Thị Thu Hòa
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công Nghiệp Dược

HÀ NỘI - 2011
 LỜI CẢM ƠN
Với tấm lòng chân thành và sự biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn tới
thạc sĩ Lê Thị Thu Hòa đã tận tình giúp đỡ em trong suốt quãng thời gian em làm
khóa luận, đã chỉ bảo em nhiều điều về kiến thức cũng như trong cuộc sống.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô giáo ở bộ môn bộ môn Công
Nghiệp Dược, các thầy cô trong ban giám hiệu cùng toàn thể các thầy cô trong nhà
trường, các anh chị kĩ thuật viên đã tạo mọi điều kiện để giúp đỡ em trong quá trình
làm khóa luận và trong suốt quá trình học tập tại nhà trường.
Cuối cùng, em xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè đã luôn cổ vũ, động
viên để em hoàn thành khóa luận.

Hà Nội, ngày 2 tháng 5 năm 2011

Sinh viên
Nguyễn Đăng Quang
 MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ________________________________________________________ 9

PHẦN 1 ____________________________________________________________ 10

TỔNG QUAN _______________________________________________________ 10

1.1. Piroxicam______________________________________________________ 10
1.1.1. Cấu trúc hóa học ____________________________________________ 10
1.1.2. Tính chất lý hóa _____________________________________________ 10
1.1.3. Dược lực học________________________________________________ 10
1.1.4. Dược động học ______________________________________________ 11
1.1.5. Tác dụng ___________________________________________________ 11
1.1.6. Chỉ định ___________________________________________________ 11
1.1.7. Chống chỉ định ______________________________________________ 11
1.1.8. Liều lượng và cách dùng ______________________________________ 11
1.1.9. Tương tác thuốc _____________________________________________ 12
1.1.10. Một số dạng bào chế chứa piroxicam ___________________________ 13

1.2. Đại cương về viên rã trong miệng ___________________________________ 13

1.2.1. Đặc điểm sinh lý khoang miệng _________________________________ 13
1.2.2. Khái niệm viên rã trong miệng __________________________________ 14
1.2.3. Ưu nhược điểm viên rã trong miệng ______________________________ 15
1.2.4. Các phương pháp sản xuất viên rã trong miệng ____________________ 15
1.2.5. Các nghiên cứu về sản xuất ODT sử dụng tá dược thăng hoa __________ 16

PHẦN 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU _________________ 22

2.1. Nguyên liệu, thiết bị _____________________________________________ 22

2.1.1. Nguyên vật liệu ______________________________________________ 22
2.1.2. Thiết bị ____________________________________________________ 22

2.2. Nội dung nghiên cứu _____________________________________________ 23

2.3. Phương pháp nghiên cứu __________________________________________ 23

 2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén piroxicam rã trong miệng bằng phương
pháp tạo hạt ướt sử dụng tá dược thăng hoa camphor ____________________ 23
2.3.2. Phương pháp xác định tỷ trọng bột ______________________________ 27
2.3.4. Phương pháp đánh giá viên ____________________________________ 28
2.3.5. Phương pháp định lượng piroxicam trong viên nén__________________ 30
2.3.6. Phương pháp đánh giá độ hòa tan _______________________________ 30

PHẦN 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN _____________________ 33

3.1. Lựa chọn phương pháp bào chế viên nén piroxicam rã trong miệng sử dụng
tá dược thăng hoa ___________________________________________________ 33

3.2. Ảnh hưởng của crospovidon _______________________________________ 34

3.3. Ảnh hưởng của tá dược thăng hoa camphor ___________________________ 37

3.4. Ảnh hưởng của tá dược độn _______________________________________ 39

3.5. Ảnh hưởng của NaLS ____________________________________________ 41

3.6 Ảnh hưởng của lực nén viên________________________________________ 43

3.7. Xây dựng công thức bào chế viên nén piroxicam rã trong miệng sử dụng tá
dược thăng hoa _____________________________________________________ 45

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ____________________________________________ 481

KẾT LUẬN ______________________________________________________ 481

ĐỀ XUẤT ________________________________________________________ 492

 CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT

AB : Ammonium bicarbonat
DSC : Differential Scanning Photometry (quét nhiệt vi sai)
FDA : Food and Drug Administration (cục quản lý dược
phẩm và thực phẩm)
FTIR : Fourier transform infrared spectroscopy (phổ hồng
ngoại biến đổi)
HCl : Acid hydrocloric
HPTR : Hệ phân tán rắn
KH 2 PO 4 : Kali dihydro phosphat
kl/tt : Khối lượng/thể tích
KTTP : Kích thước tiểu phân
MCC : Mycrocrystalline cellulose (cellulose vi tinh thể)
MLX : Meloxicam
NaLS : Natri lauryl sulfat
NSAIDs : Non - Steroidal Anti – Inflamantory Drugs (thuốc giảm
đau - hạ sốt - chống viêm không steroid)
ODT : Orally Disintergrating Tablets (viên nén rã trong
miệng)
p : Phút
PE : Poly ethylen
PRX : Piroxicam
PVP : Polyvinylpyrrolidon
s : Giây
SSG : Sodium starch glycolat
TDSR : Tá dược siêu rã
TDTH : Tá dược thăng hoa
 DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1: Một số dạng bào chế chứa piroxicam trên thị trường___________________ 13

Bảng 2: Danh mục hóa chất và dung môi sử dụng ___________________________ 22

Bảng 3: Thời gian rã, thấm ướt, độ cứng và mức độ hòa tan của mẫu viên M1 và
M2 ________________________________________________________________ 33

Bảng 4 :Thời gian rã, thời gian thấm ướt, độ cứng, độ hòa tan của các mẫu viên sử
dụng các tỷ lệ crospovidon khác nhau _____________________________________ 34

Bảng 5: Thời gian thấm ướt, thời gian rã, độ cứng, độ hòa tan của các mẫu viên sử
dụng tỷ lệ tá dược thăng hoa camphor khác nhau. ____________________________ 37

Bảng 6: Thời gian rã, thời gian thấm ướt, độ cứng, độ hòa tan của các mẫu viên sử
dụng tá dược độn với các tỷ lệ khác nhau __________________________________ 39

Bảng 7: Thời gian rã, thời gian thấm ướt, độ cứng, độ hòa tan dược chất của các
mẫu viên sử dụng các tỷ lệ NaLS khác nhau. _______________________________ 41

Bảng 8: Thời gian rã, thời gian thấm ướt và độ cứng, độ hòa tan của viên sử dụng
lực nén khác nhau _____________________________________________________ 44

Bảng 9: Kết quả khảo sát một số đặc tính của hạt dập viên và viên nén piroxicam rã
trong miệng _________________________________________________________ 46

Bảng 10: Tốc độ hòa tan của viên nén piroxicam bào chế được từ công thức đã xây
dựng trong môi trường HCl 0,1N_________________________________________ 47
 DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1: Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nén Piroxicam rã trong miệng (camphor
thăng hoa từ hạt)______________________________________________________ 25

Hình 2: Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nén piroxicam rã trong miệng (camphor
thăng hoa từ viên)_____________________________________________________ 26

Hình 3: Phương pháp xác định thời gian rã _________________________________ 29

Hình 4: Phương pháp xác định thời gian thấm ướt ___________________________ 29

Hình 5: Thời gian thấm ướt và thời gian rã của các mẫu viên sử dụng các tỷ lệ
crospovidon khác nhau. ________________________________________________ 35

Hình 6: Độ cứng của viên khi sử dụng các tỷ lệ crospovidon khác nhau __________ 35

Hình 7: Thời gian thấm ướt và thời gian rã của các mẫu viên sử dụng các tỷ lệ
camphor khác nhau ___________________________________________________ 37

Hình 8: Độ cứng của các mẫu viên sử dụng các tỷ lệ camphor khác nhau _________ 38

Hình 9: Thời gian thấm ướt và thời gian rã của các mẫu viên sử dụng các tỷ lệ
MCC:manitol khác nhau. _______________________________________________ 39

Hình 10: Độ cứng của các mẫu viên với các tỷ lệ MCC:mannitol khác nhau _______ 40

Hình 11: Thời gian rã, thời gian thấm ướt của các mẫu viên sử dụng NaLS với các
tỷ lệ khác nhau _______________________________________________________ 42

Hình 12 : Độ cứng của các mẫu viên sử dụng NaLS với các tỷ lệ khác nhau _______ 42

Hình 13: Thời gian thấm ướt, thời gian rã của các mẫu viên sử dụng các lực nén
khác nhau. __________________________________________________________ 44

Hình 14: Độ cứng của viên với các lực nén khác nhau ________________________ 44

Hình 15: Hình ảnh viên piroxicam rã trong miệng sử dụng TDTH camphor_______ 46

Hình 16: Tốc độ hòa tan của viên nén piroxicam bào chế được từ công thức đã xây
dựng trong môi trường HCl 0,1N_________________________________________ 47
 ĐẶT VẤN ĐỀ

Ngày nay, nhu cầu và nhận thức của cả cộng đồng về việc chăm sóc sức
khỏe ngày càng được nâng cao. Nhờ tiến bộ trong công nghệ bào chế, các dạng bào
chế mới ra đời để đáp ứng việc chăm sóc sức khỏe cho con người. Trong đó, phải
kể đến viên rã trong miệng.
Với các ưu điểm như tác dụng nhanh, tăng sinh khả dụng so với viên nén
thông thường, không cần sử dụng nước, thích hợp với trẻ em và người già, viên rã
trong miệng đã được nhiều nước trên thế giới nghiên cứu bào chế với nhiều phương
pháp khác nhau, một trong số đó là phương pháp bào chế viên nén rã trong miệng
sử dụng tá dược thăng hoa.
Piroxicam là 1 NSAIDs thuộc nhóm oxicam với tác dụng giảm đau, hạ sốt,
chống viêm mạnh, được chỉ định trong các trường hợp như: viêm khớp dạng thấp,
viêm xương khớp, bệnh gút, đau sau phẫu thuật,… Viên piroxicam rã trong miệng
trong khoảng 30 giây, có tốc độ và mức độ giải phóng dược chất nhanh sẽ giúp
dược chất phát huy tác dụng nhanh, tăng hiệu quả điều trị, đặc biệt là trong các
trường hợp đau cấp tính.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu xây sựng công thức
viên nén piroxicam rã trong miệng sử dụng tá dược thăng hoa” với 2 mục tiêu chính
như sau:
1. Lựa chọn trình tự phối hợp tá dược camphor trong viên nén piroxicam rã
trong miệng sử dụng TDTH camphor.
2. Xây dựng công thức bào chế viên nén piroxicam 10mg rã trong miệng
bằng phương pháp tạo hạt ướt sử dụng tá dược thăng hoa camphor.
 PHẦN 1
TỔNG QUAN
1.1. Piroxicam
1.1.1. Cấu trúc hóa học
Công thức hóa học:

Tên khoa học: 4–Hydroxy-2-methyl-N-2-Pyridyl-2H-1,2-benzothiazine-3-

carboxamide-1,1-dioxide.
Công thức phân tử: C 15 H 13 N 3 O 4 S.
Khối lượng phân tử: 331,35 [43].

1.1.2. Tính chất lý hóa

- Bột kết tinh trắng hay vàng nhạt, có vị đắng. Không tan trong nước. Tan
trong methylen clorid, khó tan trong ethanol. Dung dịch bão hòa trong dioxin-nước
(2:1) có pKa khoảng 6,3.
- Nhiệt độ nóng chảy khoảng 2000C
- Định tính: Bằng đo phổ tử ngoại, phổ hồng ngoại và sắc ký lớp mỏng.
- Định lượng: HPLC, đo quang, acid percloric trong môi trường khan xác
định điểm kết thúc bằng đo thế [3], [4].
1.1.3. Dược lực học
Piroxicam (PRX) là thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), thuộc nhóm
oxicam có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm. Cơ chế tác dụng của thuốc chưa
được làm rõ. Tuy nhiên, cơ chế tác dụng chung cho các tác dụng trên có thể là do ức
chế prostaglandin synthetase vì vậy ức chế tạo prostaglandin, thromboxan và các
sản phẩm khác của hệ cyclooxygenase. PRX còn có khả năng ức chế kết tập bạch
cầu đa nhân trung tính, đa nhân và đơn nhân di chuyển đến vùng viêm, vì vậy có tác
dụng chống viêm tốt [5].
1.1.4. Dược động học
Piroxicam hấp thu tốt qua đường uống hoặc trực tràng. Thuốc đạt nồng độ
tối đa sau khi dùng thuốc theo đường uống 3-5 h. Đường tiêm bắp đạt nồng độ cao
sau 45 phút. Thuốc bôi ngoài da đạt nồng độ cân bằng sau 23 h.
Piroxicam liên kết với protein huyết tương cao khoảng 99%. Piroxicam
chuyển hóa mạnh qua gan, được hydroxyl hóa nhân pyridyl của nhánh bên, sau đó
liên hợp với acid glucuronic và thải qua nước tiểu. Thời gian bán hủy của thuốc là
50h [5], [33].
1.1.5. Tác dụng
Piroxicam có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm. Ưu điểm là tác dụng
chống viêm mạnh với liều điều trị chỉ bằng 1/6 so với thế hệ trước. Ví dụ: liều của
ibuprofen là 0,2 - 0,6g/ngày; của natri diclofenac là 75 - 100mg/ngày; trong khi liều
của piroxicam là 10 - 40 mg/ngày. Thuốc có thời gian bán thải dài 2 - 3 ngày nên
người bệnh chỉ cần dùng 1 liều duy nhất trong 24h [5], [7].
1.1.6. Chỉ định
Dùng làm thuốc chống viêm, giảm đau trong các bệnh: viêm khớp dạng thấp,
viêm xương khớp, thoái hóa khớp, viêm cột sống dính khớp, bệnh gút, các bệnh cơ
xương khớp, chấn thương trong thể thao, đau bụng kinh và đau hậu phẫu [2], [5].
1.1.7. Chống chỉ định
- Loét dạ dày, tá tràng tiến triển.
- Mẫn cảm với các thành phần của thuốc hoặc với các thuốc chống viêm
khác.
- Thận trọng: phụ nữ có thai và cho con bú [5], [6].
1.1.8. Liều lượng và cách dùng
 - Đường uống và đặt trực tràng: 20mg/1lần/1 ngày với người lớn, không nên
dùng cho trẻ em (có thể dùng cho trẻ từ 6 tuổi trở lên bị viêm khớp dạng thấp).
Trong điều trị bệnh Gút cấp: liều dùng là 40mg/1 lần/1 ngày, dùng 5-7 lần/1 ngày.
- Dùng ngoài: 1g gel 0,5% x 3-4 lần/ 1 ngày
- Đường tiêm: Tiêm bắp piroxicam với liều 20 – 40 mg / 1 ngày [5], [33].
1.1.9. Tương tác thuốc
- Khi dùng đồng thời với các thuốc chống đông loại cumarin và các thuốc có
liên kết với protein huyết tương cao, thầy thuốc cần theo dõi chặt chẽ để điều chỉnh
liều dùng cho phù hợp.
- Khi dùng đồng thời với lithi thì phải theo dõi chặt chẽ nồng độ lithi trong
huyết tương.
- Không nên dùng đồng thời piroxicam với aspirin vì sự kết hợp này làm
giảm nồng độ piroxicam trong huyết tương do cạnh tranh liên kết với protein huyết
tương, giảm hiệu quả điều trị của thuốc, đồng thời lại tăng tác dụng không mong
muốn (nhất là các tác dụng không mong muốn trên tiêu hóa và trên máu) [2], [5],
[33].
1.1.10. Một số dạng bào chế chứa piroxicam
Bảng 1: Một số dạng bào chế chứa piroxicam trên thị trường
Dạng thuốc Hàm lượng Tên biệt dược – công ty sản xuất

Felden IM – Pfizer
Pirox – Cipla
Thuốc tiêm 20 mg/ml
Oximezin – Demo
Valopon – Biomecia Chemica
Feldene – Pfizer
Viên nang 10 mg, 20 mg
Pirox 10, Pirox 20 – Cipla
10mg Feldene – Pfizer
Viên nén
20mg Ciprox DT – Cipla

Feldene – Pfizer
Thuốc đạn 20mg
Oximezine – Demo

Feldene – Pfizer
Bôi ngoài da Gel 0.5%
Flodeneu – Remedina

Viên đông khô 20 mg Proxalyoc – Cephalon

1.2. Đại cương về viên rã trong miệng
1.2.1. Đặc điểm sinh lý khoang miệng
Khoang miệng được bao quanh bởi các cơ và xương. Toàn bộ khoang miệng
được bao quanh bởi các biểu mô lát tầng chứa các tuyến nhỏ tiết niêm dịch cấu tạo
nên. Niêm mạc miệng được chia thành 3 loại có cấu trúc và chức năng khác nhau,
đó là: lớp niêm mạc thích hợp để nhai, nghiền có cấu tạo bởi biểu mô tầng sừng hóa
bao phủ phần lợi và vùng trước vòm miệng; lớp lót cấu tạo bởi biểu mô tầng không
sừng hóa bao phủ phần còn lại của khoang miệng ngoại trừ vùng trên lưỡi; lớp
chuyên biệt cấu tạo bởi biểu mô tầng sừng hóa và biểu mô tầng không sừng hóa bao
phủ phần trên lưỡi. Lớp biểu mô tầng không sừng hóa có bề dày xấp xỉ khoảng 500
– 600µm. Và diện tích bề mặt khoảng 50,2 cm2. Cả biểu mô tầng sừng hóa và biểu
mô tầng không sừng hóa đều có các tế bào gai, giữa chúng có các khoảng gian bào
khá rộng, chính lớp tế bào này có ảnh hưởng lớn đến sự hấp thu của dược chất. Lớp
niêm mạc không sừng hóa có khả năng thấm tốt hơn lớp niêm mạc sừng hóa. Trong
đó, lớp niêm mạc hấp thu chủ yếu là niêm mạc dưới lưỡi, cấu tạo bởi lớp mỏng
trong suốt, dược chất dễ đi qua.
Hệ mạch: lưỡi người bình thường có đường kính 3 – 4 cm, hệ mạch dưới
lưỡi có lưu lượng máu khá lớn. Sau khi được hấp thu qua tĩnh mạch dưới lưỡi,
thuốc được chuyển về tĩnh mạch cổ rồi đổ về tim, do đó tránh được sự phân hủy qua
gan.
Nước bọt: có 3 cặp tuyến phức hợp hình chùm đổ nước bọt vào miệng: 2
tuyến mang tai, 2 tuyến dưới hàm và 2 tuyến dưỡi lưỡi. Nước bọt là dịch tiết hỗn
hợp của các tuyến nước bọt và của các tuyến nhỏ tiết niêm dịch của niêm mạc
miệng. Thành phần chính của nước bọt là nước (99,5%), 0,5% là các chất hòa tan.
Nước bọt là một dung dich đệm yếu và pH nước bọt là acid nhẹ (pH từ 6 – 7 ), tuy
nhiên giá trị pH của nước bọt nằm trong khoảng thấp nhất từ 5,3 đến cao nhất là
7,8. Tốc độ tiết nước bọt trung bình trong khoảng từ 0,1 – 0,2 ml/phút, tăng đến 7
ml/phút khi bị kích thích.
Sự bài tiết nước bọt: Lưu lượng nước bọt do thần kinh giao cảm và phó giao
cảm kiểm soát. Kích thích phó giao cảm gây tăng tiết nước bọt còn kích thích giao
cảm thì lại gây giảm tiết nước bọt [9], [10], [20], [25], [34], [35], [40].
1.2.2. Khái niệm viên rã trong miệng
Theo cục quản lý thuốc, mỹ phẩm và thực phẩm Mỹ (FDA): viên nén rã
trong miệng (ODT) là dạng thuốc phân liều rắn được rã nhanh trong miệng trong
khoảng thời gian 30 giây. Thời gian rã có thể được xác định theo phương pháp thử
độ rã trong dược điển Mỹ hoặc phương pháp tương đương khác [44].
Theo chuyên luận về dạng thuốc phân tán trong miệng “orodispersible
tablet” của dược điển Châu Âu: viên rã nhanh trong miệng là dạng viên nén không
bao, được phân tán nhanh trong miệng trước khi nuốt. Yêu cầu của dạng viên nén
phân tán trong miệng là phải rã trong vòng 3 phút khi sử dụng phương pháp thử độ
rã trong dược điển Châu Âu [19].
 Theo 1 số tài liệu khác, viên nén rã trong miệng được định nghĩa là dạng
thuốc phân liều rắn, viên được rã, phân tán hoặc hòa tan trong miệng trong vòng 60
giây hoặc ít hơn, kết quả là tạo ra một dung dịch hoặc một hỗn dịch trong miệng mà
không cần sử dụng nước [17], [29].
1.2.3. Ưu nhược điểm viên rã trong miệng
Ưu điểm:
* Có các ưu điểm của viên nén thông thường như:
- Là dạng thuốc phân liều.
- Thể tích gọn nhẹ, dễ vận chuyển.
- Dược chất ổn định, tuổi thọ dài hơn dạng thuốc lỏng.
- Dễ đầu tư sản xuất lớn.
- Người bệnh dễ sử dụng.
* Có những ưu điểm riêng của viên rã nhanh trong miệng:
- Viên rã, hoà tan hoặc phân tán thành dung dịch hoặc hỗn dịch trong thời
gian 1 phút hoặc ít hơn, vì vậy dược chất nhanh chóng được hấp thu (có thể dược
chất được hấp thu ở phần trên của dạ dày như miệng, hầu, họng). Do đó, nhanh
chóng đạt hiệu quả điều trị. Thích hợp trong điều trị các bệnh, các triệu chứng như
sốt, viêm, đau, dị ứng, các bệnh cấp tính, …
- Viên không cần nuốt hoặc nhai, vì vậy thuận lợi cho những bệnh nhân
không thể nuốt 1 khối rắn, người già, trẻ nhỏ, bệnh nhân tâm thần phân liệt, những
người bệnh gặp khó khăn trong khi uống các viên nén, viên nang thông thường.
- Viên tự rã trong miệng không cần sử dụng nước.
- Mang lại cảm giác dễ chịu trong miệng [8], [11], [12], [32].
Nhược điểm:
Các viên nén rã trong miệng có giá thành cao hơn viên nén thông thường do
chi phí, thời gian đầu tư nghiên cứu, sản xuất thường lớn hơn [8], [11], [12], [32].
1.2.4. Các phương pháp sản xuất viên rã trong miệng
Phương pháp sản xuất viên rã trong miệng bao gồm
+ Phương pháp đông khô.
 + Phương pháp đổ khuôn .
+ Phương pháp dập viên.
Trong phương pháp dập viên, một số phương pháp sau được sử dụng để làm
giảm thời gian rã, giúp viên rã nhanh trong miệng:
- Sử dụng tá dược rã
- Chuyển dạng kết tinh
- Chuyển pha
- Kỹ thuật thăng hoa
- Sử dụng tá dược sủi bọt
- Kỹ thuật phun sấy.
Trong phương pháp bào chế viên rã trong miệng bằng phương pháp dập viên
sử dụng kỹ thuật thăng hoa, các tá dược thăng hoa (camphor, menthol, ammonium
carbonat, ammonium bicarbonat, thymol) được trộn với các thành phần trong công
thức viên. Các viên nén sẽ được sấy để TDTH thăng hoa. Do đó, viên nén tạo thành
có cấu trúc xốp cao, do đó viên rã rất nhanh, đồng thời có độ bền cơ học khá cao
[23].
1.2.5. Các nghiên cứu về sản xuất ODT sử dụng tá dược thăng hoa
Manitol là một tá dược được sử dụng phổ biến trong viên hoà tan trong
miệng. Tuy nhiên, manitol hoà tan không nhanh. Để giải quyết vấn đề này, Kei-ichi
Koizumi và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén manitol tan trong miệng có độ
xốp cao bằng phương pháp dập thẳng kết hợp tá dược thăng hoa camphor. Các tác
giả đã dập viên gồm hai thành phần manitol và camphor. Sau đó, viên được sấy ở
800C/30 phút để camphor thăng hoa. Trong nghiên cứu này, các tác giả đánh giá
ảnh hưởng của tỷ lệ camphor và kích thước tiểu phân camphor đối với thời gian rã,
độ xốp và độ cứng của viên. Kết quả cho thấy: tăng tỷ lệ camphor trong công thức
viên, độ xốp của viên tăng và thời gian hoà tan của viên giảm. Kích thước tiểu phân
(KTTP) camphor cũng ảnh hưởng đến thời gian hoà tan, độ xốp và độ cứng của
viên. Thời gian rã và độ cứng của viên sử dụng camphor có kích thước tiểu phân
lớn (355-500 µm) cao hơn so với viên sử dụng camphor KTTP nhỏ (149-355µm).
Áp dụng phươnp pháp này với dược chất meclizine, trong đó meclizine 20mg,
manitol/camphor 2/8 vừa đủ 200mg. Viên nén thu được có thời gian hoà tan rất
nhanh (18 giây) [27].
Ravikumar và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén haloperidol phân tán
trong miệng bằng phương pháp tạo hạt ướt sử dụng tá dược thăng hoa. Trong
nghiên cứu này, các tác giả đánh giá ảnh hưởng của TDSR (SSG và natri
croscarmellose), tỷ lệ TDTH camphor trên một số đặc tính của viên. Camphor được
phối hợp trong công thức theo hai cách khác nhau:
- C1: Nguyên liệu (có camphor) được trộn đều, tạo khối ẩm với dung dịch
dính , xát hạt. Hạt được làm khô trong điều kiện 20 – 220C/8h. Trong giai
đoạn này, camphor sẽ thăng hoa từ hạt. Sau đó, hạt được trộn đều với talc và
dập viên.
- C2: Nguyên liệu (không có camphor) được tạo khối ẩm với dung dịch dính ,
xát hạt, sấy hạt. Hạt sau khi sấy được trộn với camphor và dập viên. Sau đó,
sấy viên ở nhiệt độ 600C trong điều kiện chân không (camphor được thăng
hoa trực tiếp từ viên).
Kết quả cho thấy, thời gian phân tán và thời gian thấm ướt của các viên bào chế
theo C1 > C2. Việc phối hợp TDSR với TDTH trong công thức viên phân tán trong
miệng giúp viên rã và thấm ướt nhanh. Khi tăng tỷ lệ TDTH camphor trong công
thức viên, thời gian phân tán và thời gian thấm ướt của viên giảm. Viên bào chế
theo C2 với 10% camphor, 10% natri croscarmellose có thời gian phân tán và thấm
ướt nhanh nhất (40 giây và 11 giây) và có mức độ, tốc độ hoà tan cao nhất (dược
chất giải phóng 91,12% sau 10 phút) [37].
Sử dụng camphor (TDTH) và SSG, natri croscarmellose (TDSR), manitol (tá
dược độn) bào chế viên nén natri naproxen phân tán trong miệng bằng phương pháp
tạo hạt ướt và đánh giá một số đặc tính của viên, Jeevanandham S. và cộng thu được
kết quả như sau: việc kết hợp TDSR và TDTH giúp viên rã và thấm ướt nhanh hơn;
khả năng rã và thấm ướt của viên bào chế theo phương pháp camphor thăng hoa từ
viên tốt hơn so với phương pháp camphor thăng hoa từ hạt. Viên nén naproxen chứa
6% natri croscarmellose, 10% camphor và cam phor được thăng hoa trực tiếp từ
viên có thời gian rã và thấm ướt nhanh nhất (45 giây và 15 giây) và có độ hoà tan
cao nhất (90,12% dược chất giải phóng sau 10 phút) [24].
Để viên có khả năng rã nhanh phù hợp với yêu cầu của viên nén rã trong
miệng, Ravikumar và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén fenofibrat bằng
phương pháp tạo hạt ướt sử dụng tá dược thăng hoa. Đánh giá ảnh hưởng của loại
TDTH (camphor, thymol, ammonium bicarbonat, menthol), TDSR crospovidon và
phương pháp bào chế (camphor được thăng hoa từ hạt ở nhiệt độ thường trong 8 giờ
và camphor được thăng hoa trực tiếp từ viên ở 600C) trên một số đặc tính của viên,
kết quả thu được như sau: thời gian thấm ướt và rã của các mẫu viên tăng dần theo
thứ tự camphor > amonium bicarbonate > thymol > menthol; việc kết hợp TDSR
với TDTH đã làm giảm thời gian rã và thấm ướt của viên rõ rệt; viên có camphor
thăng hoa từ hạt có thời gian rã và thấm ướt cao hơn so với trường hợp camphor
thăng hoa từ viên [38].
Khalid K. Abed cùng cộng sự đã nghiên cứu bào chế và tối ưu hoá công thức
viên nén diazepam phân tán trong miệng. Đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố sau tới
một số đặc tính của viên như thời gian thấm ướt, thời gian rã in vivo, độ cứng, độ
bở, tỷ lệ % diazepam hấp thu tại miệng:
- Loại TDSR (crospovidon, natri croscarmellose, SSG)
- Loại và tỷ lệ TDTH (camphor, ammonium bicarbonat)
- TDSR kết hợp TDTH
- Phương pháp bào chế: tạo hạt ướt và dập thẳng
+ Phương pháp tạo hạt ướt: dược chất, TDSR, TDTH, chất làm ngọt được
tạo khối ẩm với dung dịch PVP/cồn 10% (kl/tt), xát hạt, làm khô hạt ở
650C/10 phút, dập viên và sấy ở nhiệt độ 800C đến khối lượng không đổi.
+ Phương pháp dập thẳng: dược chất, TDSR, TDTH, chất làm ngọt, PVP
K30 dạng khô được trộn đều, dập viên và sấy ở nhiệt độ 800C đến khối lượng
không đổi.
Kết quả cho thấy: crospovidon là TDSR giúp viên có thời gian rã và thấm ướt
nhanh nhất, so với natri croscarmellose, SSG; ammonium bicarbonat là TDTH phù
hợp trong nghiên cứu. Sự kết hợp của hai tá dược crospovidon và ammonium
bicarbonat làm giảm đáng kể thời gian rã và thấm ướt của viên. Viên bào chế bằng
phương pháp tạo hạt ướt có nhiều ưu điểm hơn so với viên dập thẳng. Viên dập
thẳng có thời gian thấm ướt lớn hơn so với viên bào chế bằng phương pháp tạo hạt
ướt và có độ bền cơ học thấp. Các tác giả đã lựa chọn được công thức viên
diazepam phân tán trong miệng chứa 10% crosspovidon và 20% ammonium
bicarbonat có thời gian rã nhanh nhất (30,8 giây), thời gian thấm ướt 121 giây,
phần trăm dược chất hấp thu tại miệng cao nhất (14,1%) và độ cứng, độ bở đạt yêu
cầu [28].
Công nghệ sử dụng TDTH cũng được Ahmed A. Aboelwafa và Rania H.
Fahmy áp dụng trong nghiên cứu bào chế viên nén meloxicam rã trong miệng
(ODT). Để cải thiện độ hòa tan của meloxicam nguyên liệu, các tác giả đã tạo
HPTR của meloxicam (MLX) và PEG 4000 với các tỷ lệ khác nhau. Nghiên cứu độ
hoà tan cho thấy, hệ phân tán rắn (HPTR) đã cải thiện đáng kể độ tan của MLX (tốc
độ hòa tan trong 10 phút đầu của HPTR với tỷ lệ MLX:PEG4000 1:5 là
7,14%/phút, của nguyên liệu là 0,83%/phút). Tác giả đã chọn HPTR MLX :PEG
4000 1:1 và 1:5 làm nguyên liệu bào chế viên nén ODT MLX. Viên được bào chế
phương pháp dập thẳng, sử dụng camphor (TDTH), natri croscarmellose (TDSR).
Đánh giá một số đặc tính của các mẫu viên, thu được kết quả sau: viên chứa HPTR
MLX:PEG 4000 1:1, 10% natri croscarmellose, 10% camphor có thời gian rã nhanh
và thấm ướt nhanh nhất (20 giây và 7 giây), mức độ giải phóng dược chất cao (80%
dược chất giải phóng sau 45 phút. Nghiên cứu về dược động học trên 4 người khỏe
mạnh, so sánh sinh khả dụng giữa viên ODT meloxicam bào chế được với viên nén
thông thường, kết quả cho thấy: viên ODT bào chế được có C Max = 1,589 mcg/ml và
t Max =3,5h, SKD cao hơn viên nén thông thường có C Max = 1,242mcg/ml và t Max =
5,75h [12].
 Ashok Kumar và A. G. Agrawal đã nghiên cứu bào chế viên nén terbutaline
sulfate rã trong miệng sử dụng các loại tá dược thăng hoa khác nhau bằng phương
pháp tạo hạt ướt. Các nguyên liệu gồm TDTH (camphor, menthol và amonium
bicarbonate), Avicel hoặc manitol (tá dược độn), dược chất được tạo hạt ướt với
PVP/cồn (10% kl/tt). Hạt được sấy khô, sau đó trộn đều với magie stearat, talc và
dập viên. Viên được sấy thăng hoa ở 650C/24h. Kết quả cho thấy, viên sử dụng
TDTH menthol có thời gian rã và thấm ướt tốt hơn camphor và ammonium
bicarbonat. Viên chứa 12,5mg menthol và 20mg Avicel có thời gian rã rất nhanh
(16s) [14].
Trong nghiên cứu bào chế viên nén hoà tan trong miệng, Omaima A.
Sammour và cộng sự đã sử dụng hệ phân tán rắn (HPTR) rofecoxib, tá dược siêu rã
kết hợp tá dược thăng hoa. Để làm tăng mức độ và tốc độ hòa tan của rofecoxib, các
tác giả đã tạo hệ phân tán rắn (HPTR) của dược chất với PVP K30 ở các tỷ lệ khác
nhau bằng phương pháp bay hơi dung môi. DSC, nhiễu xạ tia X và FTIR được sử
dụng để phân tích các HPTR này. Nghiên cứu độ hoà tan cho thấy mức độ và tốc độ
hoà tan của rofecoxib được cải thiện đáng kể. Hệ phân tán rắn rofecoxib/PVP - tỷ lệ
1/9, hệ có mức độ và tốc độ hoà tan cao nhất, được sử dụng làm nguyên liệu bào
chế viên rofecoxib hoà tan trong miệng. Viên được bào chế bằng phương pháp
phương pháp dập thẳng, sử dụng camphor và thymol (tá dược thăng hoa) và SSG,
natri croscarmellose, crospovidon (TDSR), lactose (tá dược độn), sau đó, sấy viên
ở 600C/24h trong điều kiện chân không. Kết quả đánh giá một số đặc tính của các
mẫu viên cho thấy thời gian rã, thời gian thấm ướt của viên sử dụng TDSR tăng
theo thứ tự sau SSG > natri croscarmellose > crospovidon. Viên sử dụng TDTH
camphor kết hợp crospovidon có thời gian rã và thời gian thấm ướt thấp hơn viên
sử dụng thymol. Tối ưu hoá công thức viên rofecoxib với hai biến crospovidon và
camphor, các tác giả đã lựa chọn được công thức viên rofecoxib hoà tan trong
miệng có thời gian rã, thấm ướt nhanh nhất (95 giây, 60 giây) với tỷ lệ 20%
camphor và 12% crospovidon [36].
 Shailesh Sharma và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén hoà
tan nhanh trong miệng promethazine theoclate sử dụng tá dược thăng hoa bằng
phương pháp dập thẳng. Các tác giả tiến hành tối ưu hoá công thức viên
promethazin theoclate với 3 biến độc lập camphor (TDTH), crospovidon (TDSR),
ß-cyclodextrin (tá dược làm tăng độ tan của promethazine theoclate) và biến phụ
thuộc là thời gian rã, độ mài mòn, phần trăm dược chất giải phóng sau 5 phút. Công
thức tối ưu thu được gồm promethazin thoeclate 20mg, 25mg lactopress, 15mg
manitol, 3mg ß-cyclodextrin, 3,29mg camphor, 2,61mg crospovidon. Viên bào chế
theo công thức trên có thời gian rã 30 giây, độ bở 0,6% và 89% dược chất giải
phóng sau 5 phút [41].
 PHẦN 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu, thiết bị
2.1.1. Nguyên vật liệu
Hóa chất, dung môi sử dụng trong nghiên cứu được trình bày trong bảng 2
Bảng 2: Danh mục hóa chất và dung môi sử dụng

STT Tên nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn

1 Piroxicam Trung Quốc USP30

2 Camphor Trung quốc BP 2008
3 Crospovidon Trung Quốc BP 2008
4 Magnesi stearat Trung Quốc BP 2008
5 Talc Pháp BP 2008
6 Natri lauryl sulfat Indonesia BP 2008
7 PVP K30 Trung Quốc BP 2008
8 Manitol Pháp BP 2008
9 MCC PH 101 Đài Loan BP 2008
10 Methanol Trung Quốc Tinh khiết hóa học
11 HCl đặc Trung Quốc Tinh khiết hóa học
12 Cồn 700 Trung Quốc Tinh khiết hóa học
13 Nước cất 1 lần Việt Nam DĐVN IV
14 Natri hydroxyd Trung Quốc Tinh khiết hóa học
15 Kali dihydrophosphat Trung Quốc Tinh khiết hóa học

2.1.2. Thiết bị
Các thiết bị được sử dụng trong nghiên cứu bao gồm:
- Thiết bị nén PYE UNICAM.
- Cân phân tích Sartorius.
- Cân kỹ thuật Sartorius TE 3102S.
 - Máy lắc ngang IKA LABORTECHNIK.
- Máy đo tỷ trọng biểu kiến ERWEKA SVM.
- Máy đo độ bở Pharma test PTFE.
- Cân xác định hàm ẩm nhanh Precisa.
- Máy siêu âm LC 60H.
- Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT 600.
- Máy đo quang HITACHI U1900 và CARY 1E.
- Máy đo độ cứng ERWEKA TBH 120.
- Dụng cụ thủy tinh: Cốc có mỏ, đũa thủy tinh,ống đong các loại, cốc có mỏ,
bình định mức, pipet chính xác 5ml, 10ml, …
- Rây 0,180mm; 0,250mm; 0,7mm; 1mm.
- Tủ sấy Memmert, bình hút ẩm….
2.2. Nội dung nghiên cứu
- Lựa chọn phương pháp bào chế viên nén piroxicam rã trong miệng sử dụng
TDTH camphor.
- Nghiên cứu ảnh hưởng của crospovidon tới một số đặc tính của viên.
- Nghiên cứu ảnh hưởng của camphor tới một số đặc tính của viên.
- Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ MCC: manitol tới một số đặc tính của
viên.
- Nghiên cứu ảnh hưởng của NaLS tới một số đặc tính của viên.
- Nghiên cứu ảnh hưởng của lực nén tới một số đặc tính của viên.
- Bào chế viên nén piroxicam rã trong miệng bằng phương pháp tạo hạt ướt
sử dụng tá dược thăng hoa camphor.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Bào chế viên nén piroxicam rã trong miệng bằng phương pháp tạo hạt ướt
sử dụng tá dược thăng hoa camphor
Viên được bào chế theo hai phương pháp sau:
- Camphor được thăng hoa từ hạt.
- Camphor thăng hoa từ viên.
 Thành phần mỗi viên như sau:
Piroxicam 10 mg
PVP K30 1,25 mg
Natri lauryl sulfat thay đổi theo nghiên cứu
MCC PH 101 thay đổi theo nghiên cứu
Manitol thay đổi theo nghiên cứu
Camphor thay đổi theo nghiên cứu
Crospovidon thay đổi theo nghiên cứu
Talc 0,75mg
Magnesi stearat 1,5mg

2.3.1.1. Camphor được thăng hoa từ hạt

- Rây và cân các nguyên liệu (sử dụng rây 180).
- Trộn hỗn hợp bột : piroxicam, MCC PH 101, manitol, camphor (hỗn hợp
A).
- Hòa tan lần lượt NaLS, PVP K30 trong cồn 700 thu được dung dịch tá dược
dính.
- Trộn đều dung dịch tá dược dính với hỗn hợp bột kép A, thu được khối ẩm.
- Xát hạt qua rây 1000.
- Sấy hạt ở nhiệt độ 550C tới khối lượng không đổi.
- Sửa hạt (sử dụng rây 1000).
- Trộn hạt khô với talc, magnesi stearat, crospovidon.
- Nén viên, đóng gói và bảo quản.
 Nguyên liệu Rây, cân
Rây 180
Piroxicam, MCC PH101, Trộn bột kép
camphor, manitol

Dung dịch Tạo khối ẩm

NaLS, PVPK30/cồn 700

Rây 1000 Xát hạt

Sấy hạt (550C)

Rây 1000 Sửa hạt

Talc, magnesi
stearat, crospovidon Trộn đều

Nén viên

Đóng lọ

Hình 1: Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nén Piroxicam rã trong miệng (camphor
thăng hoa từ hạt)
2.3.1.2. Camphor được thăng hoa từ viên
Viên được bào chế theo mô tả và sơ đồ trong hình 2 dưới đây:
- Rây và cân các nguyên liệu (sử dụng rây 180).
- Trộn hỗn hợp bột gồm piroxicam, MCC pH 101, manitol (hỗn hợp B).
- Hòa tan lần lượt NaLS, PVP K30 trong cồn 700 thu được dung dịch tá dược
dính.
- Trộn đều dung dịch tá dược dính với hỗn hợp bột kép B, thu được khối ẩm.
- Xát hạt qua rây 1000, sấy hạt ở nhiệt độ 550C tới hàm ẩm 3 - 4%.
- Sửa hạt (sử dụng rây 1000).
 - Trộn hạt khô với talc, magnesi stearat, camphor, crospovidon.
- Nén viên, sấy viên nhiệt độ 550C tới khối lượng không đổi, đóng gói, bảo
quản.

Rây 180, Rây, cân

Nguyên liệu

Piroxicam, manitol Trộn bột kép

MCC PH 101

Dung dịch NaLS, Tạo khối ẩm

PVPK30/cồn 700

Rây 1000 Xát hạt

Sấy hạt (550C)

Rây 1000 Sửa hạt

Talc, magie Trộn

stearat, camphor,
crospovidon
Nén viên

Sấy viên đến khối lượng không

đổi (nhiệt độ 500C)

Đóng lọ

Hình 2: Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nén piroxicam rã trong miệng (camphor
thăng hoa từ viên)
Viên được nén trên thiết bị nén PYE UNICAM với các thông số: chày mặt
lõm, đường kính 7mm, khối lượng 150mg, thời gian nén viên trong cối 30 giây.
Viên sau khi nén xong, được đóng lọ PE kín, bảo quản trong bình hút ẩm, để
ổn định trong 24 – 48h và tiến hành các thí nghiệm tiếp theo.
2.3.2. Phương pháp xác định tỷ trọng bột
Tỷ trọng thô và tỷ trọng biểu kiến :
- Nguyên tắc:
Khối bột có khối lượng xác định được cho vào ống đong chính xác, đọc thể
tích khối bột. Tỷ trọng thô là tỷ lệ giữa khối lượng và thể tích khối bột.
Sau đó, khối bột được đặt lên máy và gõ với tần số xác định để có thể đặc
khít nhất khối bột. Tỷ trọng biểu kiến là tỷ lệ giữa khối lượng và thể tích sau khi gõ
của khối bột [18], [43].
- Tiến hành:
Cân m gam bột cho vào ống đong 10ml, đọc thể tích khối bột (V g ). Sau đó,
ống đong được đặt lên máy đo tỷ trọng biểu kiến ERWEKA SVM với các thông số
cài đặt: tần số gõ 100 lần/phút, thời gian gõ 100 giây. Đọc thể tích khối bột sau khi
gõ (V bk ).
Làm 3 lần lấy kết quả trung bình.
- Kết quả:
Tỷ trọng thô d g , tỷ trọng biểu kiến (d bk ) được tính theo công thức sau:
m
d g=
Vg
m
d bk =
Vbk
- Chỉ số Carr (C): được tính theo công thức:
dbk - dg
C= x 100%
dbk
Chỉ số C biểu thị khả năng trơn chảy của bột, C càng lớn, khả năng chảy của
bột càng kém:
+ C ≤15: trơn chảy tốt
+ C trong khoảng 16-20: trơn chảy tương đối tốt
+ C trong khoảng 21- 25: bột có thể chảy được
+ C ≥ 26: trơn chảy kém [43].
2.3.3. Phương pháp đánh giá viên
2.3.3.1. Độ cứng
- Độ cứng (T):
Độ cứng (T) của viên được xác định theo công thức:

2F
T=
Πdh
Trong đó:
+ T (N/cm2): độ cứng của viên.
+ d, h (cm): đường kính và bề dày của viên được xác định bằng máy đo
lực bẻ vỡ viên.
+ F (N): lực bẻ vỡ viên, là lực tác dụng theo đường kính của viên khi để viên
nằm trên một mặt phẳng vuông góc với lực tác dụng. Lực này được ghi lại trên máy
ERWEKA TBH120 khi viên nứt vỡ.
Làm với 3 viên trên/mẫu, lấy kết quả trung bình.[16], [22], [32].
Yêu cầu: Độ cứng viên ≥ 50 N/cm2 [22].
2.3.3.2. Xác định thời gian rã
Xác định theo phương pháp của Fu el al (2003) [46].
Thiết bị xác định thời gian rã như mô tả trong hình 3, bao gồm: một ống hình
trụ và 1 lưới rây (cỡ rây 10). Lưới rây được đặt trong ống sao cho trong 3ml môi
trường nước cho vào trong ống, có 2ml môi trường ở dưới rây và 1 ml môi trường ở
trên rây. Đặt ống hình trụ lên trên 1 máy lắc ngang (tốc độ lắc: 150 vòng/phút).
Nhiệt độ môi trường duy trì ở 370C. Viên được đặt ở trên lưới rây. Thời gian rã
được ghi lại khi tất cả các phần của viên qua hết lưới rây.
Mỗi mẫu làm 6 lần lấy kết quả trung bình.
 10.75 cm

12cm

Viên
viẻn
Rây
Giấy lọc Đĩa petri
Môi trường
Hình 3: Phương pháp xác định thời gian rã Hình 4: Phương pháp xác định thời
gian thấm ướt
2.3.3.3 Đánh giá thời gian thấm ướt (W t )
Thời gian thấm ướt được xác định theo phương pháp của Ravikumar và cộng
sự (hình 4) như sau:
- Gấp đôi tờ giấy lọc đặt vào đĩa petri (đường kính 9,5 cm và chứa 6ml môi
trường pH 6,8).
- Đặt viên thuốc cần xác định Wt lên trên tờ giấy lọc. Thời gian thấm ướt
được xác định là thời gian viên được thấm ẩm hoàn toàn
- Làm với 3 mẫu viên và lấy kết quả trung bình [38].
2.3.3.4. Độ bở
- Nguyên tắc:
Cân chính xác 10 - 20 viên đã được loại hết bột cho vào thiết bị quay, quay
trong thời gian thích hợp, lấy viên ra, sàng bột và cân. Độ bở được tính theo khối
lượng viên đã bị mất đi [43], [1].
- Tiến hành:
Cân chính xác 20 viên, khối lượng m 1 , làm sạch bụi, cho vào trống quay của
máy quay pharma test PTFE đặt tốc độ quay 25 vòng/phút, thời gian quay 4 phút.
Sàng viên qua rây 2000 và cân lại khối lượng viên (m 2 )
- Độ bở (X): X được tính theo công thức:

m1 - m2
X=
m1
- Yêu cầu: Độ bở dưới 1% [43].
2.3.4. Phương pháp định lượng piroxicam trong viên nén
Hàm lượng piroxicam trong viên nén được xác định bằng phương pháp đo
quang.
- Tiến hành:
- Dung dịch pha loãng: HCl 0,1N trong methanol
- Mẫu thử: Cân chính xác khối lượng 20 viên, tính khối lượng trung bình của
20 viên (m tb ), nghiền thành bột mịn. Cân chính xác lượng bột tương ứng với 10mg
piroxicam (m t ) chuyển vào bình định mức 100ml, thêm 70ml dung dịch pha loãng,
lắc siêu âm 15 phút, làm nguội, thêm cùng dung môi tới vừa đủ và lọc. Bỏ 15ml
dịch lọc đầu, hút chính xác 5ml dịch lọc cho vào bình định mức 100 pha loãng tới
thể tích vừa đủ với cùng dung môi.
- Mẫu chuẩn: Cân chính xác 10mg piroxicam chuẩn (m c ), tiến hành tương tự
mẫu thử.
- Mẫu trắng: Dung dịch pha loãng.
- Tiến hành quét phổ mẫu chuẩn, xác định bước sóng hấp thụ cực đại. Đo
quang mẫu thử tại bước sóng hấp thụ cực đại và so sánh với mẫu chuẩn [4].
- Kết quả:
Hàm lượng piroxicam trong viên – H (%) được tính theo công thức:

mc x Dt x mtb
H= x 100 (%)
10 x Dc x mt
- Yêu cầu: Hàm lượng piroxicam trong viên trong khoảng 90% - 110% so với hàm
lượng ghi trên nhãn [4].
2.3.5. Phương pháp đánh giá độ hòa tan
2.3.5.1 Trong môi trường HCl 0,1N
- Điều kiện thử:
 Theo DĐVN3 trên máy thử hòa tan ERWEKA để xác định lượng dược chất
giải phóng với các thông số:
- Nhiệt độ: 37 ± 0.50C.
- Tốc độ khuấy: 100 vòng/phút.
- Môi trường hoà tan: 900ml HCl 0,1N.
- Thời gian thử: 45 phút (lấy mẫu tại các thời điểm 2, 5, 10, 15, 45 phút).
- Mỗi mẫu làm với 6 viên lấy kết quả trung bình.
- Xác định lượng dược chất bằng phương pháp đo quang với:
- Mẫu trắng: dung dịch HCl 0,1N.
- Dung dịch chuẩn: cân chính xác khoảng 10 mg Piroxicam chuẩn cho vào
bình định mức 100ml, thêm 20ml methanol để hòa tan, thêm nước cho đủ thể tích.
Lấy chính xác 10 ml dung dịch này cho vào bình định mức 100 ml, pha loãng bằng
dung dịch HCl 0,1N cho đủ thể tích. Quét phổ dung dịch chuẩn xác định bước sóng
hấp thụ cực đại.
- Dung dịch thử: Pha loãng dung dịch thử ở các thời điểm khác nhau để có được
nồng độ trong khoảng tuyến tính với độ hấp thụ. Đo độ hấp thụ của mẫu chuẩn và
mẫu thử ở bước sóng hấp thụ cực đại (242 nm) [4].
- Yêu cầu: Không ít hơn 95% dược chất được giải phóng trong 15 phút.
2.3.5.2. Trong môi trường pH 6,8 (giả định môi trường tại miệng) [39]
- Điều kiện thử:
Viên được thử khả năng hòa tan trong miệng theo phương pháp của Riika
laitinen và cộng sự trong điều kiện sau:
- Môi trường thử hòa tan: dung dịch đệm pH 6,8
- Thể tích môi trường: 3ml
- Nhiệt độ: 370C
- Thời gian lấy mẫu: 1 phút, 2 phút.
- Làm 3 viên với mỗi thời điểm lấy mẫu và lấy kết quả trung bình.
- Tiến hành:
- Cho viên nén vào trong ống đong.
 - Đặt ống đong trên máy lắc ngang.
- Lấy chính xác 3ml dung dịch đệm pH 6,8 cho vào ống đong.
- Tiến hành lắc với tần số 300 vòng/phút,
- Ở các thời điểm 1 phút, 2 phút, các mẫu được lọc qua màng lọc 0,45 µm và
pha loãng ngay với môi trường pH 6,8.
- Xác định lượng dược chất hoà tan bằng phương pháp đo quang với:
- Mẫu trắng: dung dịch pH 6,8.
- Dung dịch chuẩn: cân chính xác khoảng 10 mg piroxicam chuẩn cho vào
bình định mức 100ml, thêm 20ml methanol để hòa tan, thêm nước cho đủ thể
tích. Lấy chính xác 10 ml dung dịch này cho vào bình định mức 100 ml, pha
loãng bằng dung dịch pH 6,8 cho đủ thể tích. Quét phổ dung dịch chuẩn xác
định bước sóng hấp thụ cực đại.
- Dung dịch thử: Pha loãng dung dịch thử ở các thời điểm khác nhau để có
được nồng độ trong khoảng tuyến tính với độ hấp thụ. Đo độ hấp thụ của
mẫu chuẩn và mẫu thử ở bước sóng hấp thụ cực đại (353 nm).
 PHẦN 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
3.1. Lựa chọn phương pháp bào chế viên nén piroxicam rã trong miệng sử
dụng TDTH camphor
Tiến hành bào chế viên nén piroxicam theo 2 phương pháp trình bày trong
mục 2.3.1 với các thành phần như sau:
Piroxicam 10 mg Camphor 15mg
PVP K30 1,25 mg Crospovidon 9mg
Natri lauryl sulfat 1,5 mg Talc 0,75mg
MCC PH 101 55,5mg Magnesi stearat 1,5mg
Manitol 55,5mg
Đánh giá một số chỉ tiêu của hai mẫu viên M1 (camphor thăng hoa từ viên)
và M2 (camphor thăng hoa từ hạt) theo phương pháp trình bày trong mục 2.3.3 với
lực nén viên 0,5 tấn. Kết quả được trình bày trong bảng 3 dưới đây:
Bảng 3: Thời gian rã, thấm ướt, độ cứng và mức độ hòa tan của mẫu viên M1 và
M2
Mẫu Thời gian thấm Thời gian rã (s) Độ cứng (N/cm2) Độ hòa tan sau
ướt (s) 15 phút (%)
M1 103,49 62,0 86,6 89,1
M2 294,28 >300 142,6 85,0
Nhận xét:
- Mẫu viên M2 có thời gian rã, thời gian thấm ướt và độ cứng lớn hơn rất
nhiều so với mẫu M1.
Đó là do, sau khi camphor thăng hoa trực tiếp từ viên, cấu trúc xốp của viên
M1 được hình thành. Vì vậy, độ xốp của mẫu viên M1 lớn hơn nhiều so với mẫu
M2. Cũng chính các lỗ xốp được hình thành sau quá trình nén viên nên độ cứng của
viên cũng giảm đi rất nhiều so với trước khi camphor thăng hoa (86,6 N/cm2 so với
105,8 N/cm2). Cấu trúc xốp này giúp cho viên dễ hấp thu nước, do đó, crospovidon
phát huy tốt vai trò rã. Trong khi đó, ở mẫu viên M2, sau khi camphor được thăng
hoa từ hạt, hạt có độ xốp và có khả năng chịu nén cao, do đó viên có độ cứng cao
hơn mẫu viên M1. Nhưng trong quá trình nén, các hạt xốp bị vỡ, kết quả là độ xốp
viên M2 giảm so với M1.
Đồng thời, kết quả thử độ hòa tan cho thấy, mức độ hòa tan dược chất sau 15
phút của M1 (89,1%) cao hơn mẫu M2 (85%). Điều này có thể được giải thích như
sau: cấu trúc xốp lớn của viên M1 giúp các tiểu phân dễ dàng vỡ hơn và dược chất
thấm môi trường hoà tan nhanh hơn viên M2.
Kết quả này cũng phù hợp với kết quả của một số tác giả khi nghiên cứu bào
chế viên rã trong miệng sử dụng tá dược thăng hoa [24], [37], [38].
Vì vậy, phương pháp bào chế viên nén piroxicam rã trong miệng sử dụng
TDTH camphor trong đó camphor được thăng hoa trực tiếp từ viên được lựa chọn
và sử dụng trong các nghiên cứu tiếp theo.
3.2. Ảnh hưởng của crospovidon
Để khảo sát ảnh hưởng của crospovidon trên một số đặc tính của viên, chúng
tôi tiến hành bào chế viên nén piroxicam rã trong miệng với thành phần như sau:
Piroxicam 10 mg
Natri lauryl sulfat 1,5 mg
PVP K30 1,25 mg
Camphor 15 mg
Magnesi stearat 1,5 mg
Talc 0,75 mg
Crospovidon 4, 6, 8, 10, 12 % (so với khối lượng viên)
MCC:manitol 1:1 vừa đủ 150 mg
Các mẫu viên được bào chế theo mục 2.3.1. Kết quả được trình bày trong
bảng 4 và hình 5, 6.

Bảng 4 :Thời gian rã, thời gian thấm ướt, độ cứng, độ hòa tan của các mẫu viên sử
dụng các tỷ lệ crospovidon khác nhau
Mẫu Tỷ lệ Độ cứng Thời gian Thời gian rã Độ hoà tan
Crospovidon (N/cm2) thấm ướt (s) (s) PRX sau 15
(%) phút (%)
Mcr 4 4 111,0 102,25 160,00 89,1
Mcr 6 6 86,6 103,49 62,00 89,3
Mcr 8 8 75,0 87,85 49,50 88,3
Mcr 10 10 62,0 66,43 42,30 97,3
Mcr 12 12 58,0 85,85 45,00 96,9

160

120
Thòi gian (giây)

80

40

0
0 2 4 6 8 10 12

Tỷ lệ crospovidon (%)

Thời gian thấm ướt Thời gian rã

Hình 5: Thời gian thấm ướt và thời gian rã của các mẫu viên sử dụng các tỷ lệ
crospovidon khác nhau.

120
Độ cứng (N/cm2)

90

60

30

0
0 2 4 6 8 10 12

Tỷ lệ crospovidon (%)

Hình 6: Độ cứng của viên khi sử dụng các tỷ lệ crospovidon khác nhau
Nhận xét:
- Về thời gian thấm ướt và thời gian rã:
Trong khoảng khảo sát tỷ lệ crospovidon (4, 6, 8, 10, 12%), viên Mcr 10 sử dụng
10% crospovidon) có thời gian thấm ướt và thời gian rã nhanh nhất (66,43 và
42,30 giây). Đó là do: khi sử dụng crospovidon với tỷ lệ nhỏ, khả năng gây rã
kém vì không tạo được mạng lưới vi mao quản liên tục dày đặc để hút nước vào
lòng viên, do đó, không tạo được lực gây rã đủ mạnh để làm viên rã nhanh. Tuy
nhiên, khi tăng tỷ lệ Crosspovidon lên tới 1 giới hạn nhất định thì hệ thống vi
mao quản trở nên quá dày, các ống vi mao quản trở nên thô hơn làm giảm khả
năng mao dẫn – kéo nước vào trong lòng viên. Do vậy khả năng rã và thấm ướt
của viên không tăng mà thậm chí còn giảm đi [15].
- Về độ cứng của viên:
Độ cứng của tất cả các mẫu viên nghiên cứu đều đạt yêu cầu [22].
Khi tăng tỷ lệ crospovidon, độ cứng của viên giảm dần, kết quả này phù hợp
với nghiên cứu của tác giả Vũ Thị Tâm [11].
- Về mức độ hòa tan dược chất:
Tăng tỷ lệ TDSR trong công thức, mức độ hoà tan dược chất sau 15 phút
tăng.

Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của tác giả Sunil Kumar Battu khi
nghiên cứu bào chế viên nén fenoverin rã nhanh [42].
Việc sử dụng TDSR crospovidon trong công thức viên nén có thể cải thiện
độ hoà tan và sinh khả dụng của dược chất khó tan. Đó là do, diện tích tiếp xúc
dược chất với môi trường hoà tan tăng và có thể có sự hình thành phức giữa dược
chất và crospovidon [45].
Từ kết quả nghiên cứu trên, công thức viên Mcr 10 (10% crospovidon) có thời
gian thấm ướt và rã nhanh nhất, mức độ hòa tan cao (97,3% dược chất giải phóng
sau 15 phút) và có độ cứng đạt yêu cầu được lựa chọn trong các nghiên cứu tiếp
theo.
3.3. Ảnh hưởng của tá dược thăng hoa camphor
Để đánh giá ảnh hưởng của tá dược thăng hoa camphor đến một số đặc tính
của viên, công thức M Cr10 được sử dụng nhưng thay đổi tỷ lệ camphor trong viên.
Các mẫu viên được bào chế theo phương pháp trình bày trong mục 2.3.1.2 với lực
nén 0,5 tấn.
Kết quả được trình bày trong bảng 5 và hình 7, 8.
Bảng 5: Thời gian thấm ướt, thời gian rã, độ cứng, độ hòa tan của các mẫu viên sử
dụng tỷ lệ tá dược thăng hoa camphor khác nhau.

Độ hoà tan
Tỷ lệ Độ cứng Thời gian Thời gian rã
Mẫu PRX sau 15p
Camphor (%) (N/cm2) thấm ướt (s) (s)
(%)
C0 0 132,1 124,25 188,67 96,3

C5 5 64,9 111,55 58,5 96,5

Mcr 10 10 62,0 66,43 42,3 97,3

C 15 15 32,5 70,87 47,2 X

200

Thời gian thấm ướt

Thời gian (giây)

160
Thời gian rã
120

80

40

0
0 5 10 15

Tỷ lệ camphor (%)

Hình 7: Thời gian thấm ướt và thời gian rã của các mẫu viên sử dụng các tỷ lệ
camphor khác nhau
 140

120

Độ cứng (N/cm2)
100

80

60

40

20

0
0 5 10 15

Tỷ lệ camphor (%)

Hình 8: Độ cứng của các mẫu viên sử dụng các tỷ lệ camphor khác nhau
Từ kết quả trên bảng 5 và hình 7, 8 trên đây cho thấy:
- Về thời gian rã và thấm ướt:
Mẫu viên không sử dụng camphor có thời gian thấm ướt và thời gian rã khá
lớn so với mẫu viên sử dụng camphor. Tăng tỷ lệ camphor, thời gian thấm ướt và
thời gian rã của viên giảm. Mẫu viên Mcr 10 có thời gian thấm ướt và thời gian rã
nhanh nhất (66,43 s và 42,3 s).
Điều này có thể giải thích như sau: cấu trúc lỗ xốp (do camphor tạo thành
sau
khi thăng hoa) làm tăng khả năng hấp thu nước vào trong lòng viên, kết hợp với hệ
thống vi mao quản (do crospovidon tạo ra) giúp thời gian thấm ướt và rã của viên
giảm
đáng kể so với viên chỉ có crospovidon [28], [38], [41].
Tuy nhiên, lượng camphor tăng tới một giới hạn nhất định (15%), lượng lỗ
xốp do viên tạo ra quá nhiều, các lỗ xốp trở nên thô hơn làm khả năng hút nước của
viên giảm, do đó không tạo được lực phá vỡ viên cần thiết để viên rã nhanh.
- Về độ cứng của viên:
Việc sử dụng TDTH làm tăng độ xốp viên nhưng làm giảm độ cứng của
viên. Độ cứng của viên giảm khi lượng camphor tăng [24], [27], [41].
Kết quả đánh giá khả năng hòa tan của các mẫu viên sử dụng TDTH với tỷ lệ
khác nhau hầu như không có sự thay đổi đáng kể.
 Công thức viên Mcr 10 (10% camphor ) có thời gian rã, thời gian thấm ướt
nhỏ nhất (42,3 và 66,43 giây), độ cứng đạt yêu cầu (62N/cm2), mức độ hòa tan cao
(97,3% dược chất giải phóng sau 15 phút) được sử dụng trong các nghiên cứu tiếp
theo.
3.4. Ảnh hưởng của tá dược độn
Để đánh giá ảnh hưởng của tá dược độn đến một số đặc tính của viên, công
thức M Cr10 được sử dụng nhưng thay đổi tỷ lệ MCC:manitol trong viên. Các mẫu
viên được bào chế theo phương pháp trình bày trong mục 2.3.1.2 với lực nén 0,5
tấn.
Bảng 6: Thời gian rã, thời gian thấm ướt, độ cứng, độ hòa tan của các mẫu viên sử
dụng tá dược độn với các tỷ lệ khác nhau
Mẫu Tỷ lệ Thời gian Thời gian Độ cứng Độ hoà tan PRX
MCC:manitol rã (s) thấm ướt (s) (N/cm2) sau 15 phút (%)
Đ1,5M 1:1,5 44,52 90,53 31,7 95,2
M cr10 1:1 42,3 66,43 62,0 97,3
Đ1,5A 1,5:1 29,55 63s 77,4 97,8
Đ2A 2:1 38,29 80,65 90,5 96,4

100
1:1,5

80 2:01
Thời gian (giây)

1:01
1,5:1
60

1:1,5 1:01
40 2:01
1,5:1
20

0
0 1 2 3 4 5 6
Tỷ lệ MCC:manitol
Thời gian rã Thời gian thấm ướt

Hình 9: Thời gian thấm ướt và thời gian rã của các mẫu viên sử dụng các tỷ lệ
MCC:manitol khác nhau.
 100
2:01
80 1,5:1

Độ cứng (N/cm2)
60 1:01

40
1:1,5

20

0
0 2 4 6
Tỷ lệ MCC:manitol

Hình 10: Độ cứng của các mẫu viên với các tỷ lệ MCC:mannitol khác nhau
Kết quả ở bảng 6 và hình 9, 10 trên đây cho thấy:
- Về thời gian rã:
Thời gian rã giảm dần ở các mẫu viên sử dụng MCC:manitol với tỷ lệ 1:1,5,
1:1, 1,5:1 và tăng lên ở mẫu MCC:manitol tỷ lệ 2:1. Mẫu Đ1,5A (MCC:manitol =
1,5:1) có thời gian rã nhanh nhất (29,55 s).
Điều này có thể được giải thích như sau: MCC được sử dụng trong công thức
với vai trò tá dược độn, tá dược rã và tá dược dính. Trong vai trò là tá dược rã,
MCC giúp viên dễ hút nước và trương nở nhanh. Manitol rất dễ tan trong nước, vị
hơi ngọt, khi tan trong miệng tạo cảm giác dễ chịu. Do vậy, ngoài vai trò là tá dược
độn, manitol còn có tác dụng điều vị. Do tan tốt trong nước nên manitol có khả
năng tạo kênh khuếch tán giúp cho sự rã của MCC.
Trong các công thức khảo sát, khi tỷ lệ MCC tăng, manitol giảm, thời gian rã
của viên giảm. Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Jyotsana Madan, AK
Sharma, Ramnik Singh về viên Aloe Vera hòa tan nhanh [26].
Tuy nhiên, khi tiếp tục tăng MCC, đồng thời giảm tỷ lệ manitol
(MCC:manitol 2:1), thời gian rã không những không giảm mà tăng lên. Đó là do khi
lượng tá dược không tan trong nước MCC tăng lên, lượng tá dược tan trong nước
manitol giảm sẽ làm giảm khả năng tạo kênh khuếch tán để hút nước vào trong lòng
viên và MCC khó phát huy được vai trò tá dược rã. Khi sử dụng nhiều manitol, viên
được ăn mòn nhiều hơn là rã, do đó thời gian rã của viên tăng lên.
- Về thời gian thấm ướt:
 Ảnh hưởng của tá dược độn tới thời gian thấm ướt cũng cho kết quả tương tự
như thời gian rã. Thời gian thấm ướt giảm dần ở các mẫu viên sử dụng tỷ lệ
MCC:manitol là 1:1,5; 1:1; 1,5:1 và tăng lên ở mẫu viên có tỷ lệ MCC:manitol là
2:1. Thời gian thấm ướt nhỏ nhất ở mẫu Đ1,5A (63 s).
- Về độ cứng của viên:
Độ cứng của viên tăng khi tỷ lệ MCC:manitol thay đổi (MCC tăng dần và
manitol giảm: 1:1,5; 1:1; 1,5:1; 2:1). Đó là do khả năng chịu nén của MCC tốt hơn
manitol nên viên càng chứa nhiều MCC, độ cứng càng lớn.
Kết quả đánh giá khả năng hòa tan của các mẫu viên cho thấy không có sự
thay đổi đáng kể . Độ hoà tan của dược chất ở các mẫu đều > 95% sau 15 phút.
Viên Đ1,5A có thời gian thấm ướt, thời gian rã nhanh nhất (63 giây và 29,55
giây) và độ cứng đạt yêu cầu (77,4N/cm2), giải phóng 97,8% dược chất sau 15 phút.
Do đó, công thức viên Đ1,5A (MCC : manitol = 1,5 :1) được sử dụng trong
các nghiên cứu tiếp theo.
3.5. Ảnh hưởng của NaLS
Để đánh giá ảnh hưởng của chất diện hoạt NaLS đến thời gian rã, thời gian
thấm ướt và độ cứng, mức độ hòa tan dược chất, công thức viên Đ1,5A được bào
chế với các tỷ lệ NaLS khác nhau theo phương pháp được trình bày trong mục
2.3.1.2 với lực nén 0,5 tấn. Kết quả nghiên cứu được trình bày trong bảng 7 và hình
11, 12 dưới đây.
Bảng 7: Thời gian rã, thời gian thấm ướt, độ cứng, độ hòa tan dược chất của các
mẫu viên sử dụng các tỷ lệ NaLS khác nhau.
Độ hoà tan
Tỷ lệ NaLS Thời gian rã Thời gian Độ cứng
Mẫu PRX sau 15p
(%) (s) thấm ướt (s) (N/cm2)
(%)
N0 0 312,16 96,97 130,2 95,97
N 0,5 0,5 34,63 74,5 101,2 95,4
Đ 1,5A 1 29,55 63,0 77,4 97,8
N 1,5 1,5 48,57 85,37 58,9 98,7
 350
Thời gian (giây) 300
250
200
150
100
50
0
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6
Tỷ lệ NaLS (%)

Thời gian rã Thời gian thấm ướt

Hình 11: Thời gian rã, thời gian thấm ướt của các mẫu viên sử dụng NaLS với các
tỷ lệ khác nhau

140

120
Độ cứng (N/cm2)

100

80

60

40

20

0
0 0.5 1 1.5 2
Tỷ lệ NaLS (%)

Hình 12 : Độ cứng của các mẫu viên sử dụng NaLS với các tỷ lệ khác nhau
Nhận xét:
- Về thời gian rã, thời gian thấm ướt và độ hoà tan dược chất sau 15 phút:
+ Mẫu viên sử dụng NaLS rã và thấm ướt nhanh hơn, đồng thời mức độ hoà
tan dược chất sau 15 phút cao hơn so với mẫu viên không sử dụng NaLS.
Đó là do: NaLS là 1 chất diện hoạt, có khả năng làm giảm sức căng bề mặt ở
bề mặt tiếp xúc của các tiểu phân piroxicam (dược chất sơ nước), tá dược trơn với
môi trường hòa tan. Do đó làm giảm đặc tính sơ nước của các thành phần này, tăng
khả năng thấm nước và giảm thời gian rã của viên. Đồng thời, NaLS làm tăng khả
năng phân tán của viên, giúp viên rã thành các tiểu phân mịn hơn, làm tăng bề mặt
tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan, do đó làm tăng độ hoà tan của dược
chất [47].
+ Tăng tỷ lệ NaLS trong công thức (0%; 0,5%; 1%), thời gian rã và thời gian
thấm ướt của viên giảm dần. Tuy nhiên, khi tăng tỷ lệ NaLS (1,5% với mẫu N 1,5 ),
thời gian rã và thấm ướt của viên có xu hướng tăng (85,37 s và 48,57 s).
Điều này được giải thích như sau: Nồng độ chất diện hoạt thấp giúp viên rã
nhanh do làm tăng tính thấm của viên, làm viên hút nước nhanh; nhưng khi dùng ở
tỷ lệ cao, chất diện hoạt khiến các tiểu phân dược chất và tá dược khó thấm nước,
do đó thời gian rã và thời gian thấm ướt của viên tăng lên.
+ Tăng tỷ lệ NaLS, mức độ hòa tan dược chất tăng.
Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của M. A. F. Gadalla và cộng sự khi đánh giá
ảnh hưởng của chất diện hoạt (NaLS, Tween 20, Briji 35) tới thời gian rã và mức độ
hoà tan của viên nén aspirin [30].
- Về độ cứng của viên: khi tăng tỷ lệ NaLS trong công thức, độ cứng của
viên giảm. Điều này có thể giải thích như sau: NaLS là 1 chất diện hoạt, đồng thời
cũng là một tá dược trơn. Do đó NaLS làm giảm lực kết dính giữa các tiểu phân
trong quá trình dập viên, làm giảm độ cứng của viên [1].
Như vậy, mẫu viên Đ 1,5A (chứa 1% NaLS) có thời gian rã và thấm ướt
nhanh nhất (29,55 và 63,0 s), có mức độ hòa tan cao (97,8% sau 15 phút) và độ
cứng đạt yêu cầu. Do đó, công thức viên Đ1,5A cho lựa chọn để thực hiện các
nghiên cứu tiếp theo.
3.6. Ảnh hưởng của lực nén viên
Để đánh giá ảnh hưởng của lực nén tới thời gian rã, thời gian thấm ướt và độ
cứng của viên, công thức viên Đ1,5A được lựa chọn và bào chế theo mục 2.3.1.2
với các lực nén 0,25 tấn, 0,5 tấn, 0,75 tấn và 1 tấn.
 Bảng 8: Thời gian rã, thời gian thấm ướt và độ cứng, độ hòa tan của viên sử dụng
lực nén khác nhau
Thời gian
Lực nén Thời gian Độ cứng Độ hoà tan dược
Mẫu thấm ướt
(tấn) rã (s) (N/cm2) chất sau 15p (%)
(s)
F1 0,25 38,58 72,14 58,4 97,6
Đ 1,5A 0,5 29,55 63,0 77,4 97,8
F3 0,75 34,65 65,3 95,6 97,4
F4 1 50,25 76,58 99,8 96,9

100 Thời gian rã (s)

Thời gian thấm ướt (s)

80
Thời gian (giây)

60

40

20

0
0 0.25 0.5 0.75 1
Lực nén (tấn)

Hình 13: Thời gian thấm ướt, thời gian rã của các mẫu viên sử dụng các lực nén
khác nhau.

100
Độ cứng (N/cm2)

80

60

40

20

0
0 0.25 0.5 0.75 1
Lực nén (tấn)

Hình 14: Độ cứng của viên với các lực nén khác nhau
Kết quả được trình bày trong bảng 8 và hình 13, 14 trên đây cho thấy:
- Về thời gian thấm ướt và thời gian rã:
Viên sử dụng lực nén 0,5 tấn rã và thấm ướt nhanh nhất (29,55 s và 63,0 s).
Điều này là do: khi sử dụng lực nén thấp (0,25 tấn), cấu trúc vi mao quản của viên
thô làm cho viên thấm nước chậm và rã chậm. Khi tăng lực nén (0,5 tấn), cấu trúc
vi mao quản của viên nhỏ đi làm cho viên dễ thấm nước hơn, viên bị phá vỡ cấu
trúc nhanh, thời gian rã giảm. Tuy nhiên, khi tăng lực nén viên cao hơn (0,75 tấn và
1 tấn), số lượng lỗ xốp của viên giảm đi đáng kể, quá trình xâm nhập nước vào bên
trong viên sẽ bị ngăn cản, do vậy, thời gian thấm ướt và thời gian rã của viên tăng
lên.
- Về độ cứng của viên: tăng lực nén viên (từ 0,25 tấn lên 1 tấn), độ cứng của
viên tăng dần (từ 58,4N/cm2 lên 99,8 N/cm2). Lực nén viên tăng làm tăng liên kết
giữa các tiểu phân, do đó, viên cứng chắc hơn.
Kết quả thử độ hòa tan cho thấy, khi tăng lực nén viên, mức độ hoà tan sau
15 phút của các mẫu hầu như không thay đổi.
Từ các kết quả trên đây, viên bào chế theo công thức Đ1,5A có thời gian rã,
thời gian thấm ướt thấp hơn tất cả các mẫu khác (29,55 giây và 63 giây) và độ cứng
đạt yêu cầu (77,4 N/cm2) và mức độ hòa tan sau 15 phút đạt 97,8% được lựa chọn
trong nghiên cứu tiếp theo.
3.7. Xây dựng công thức bào chế viên nén piroxicam rã trong miệng sử dụng tá
dược thăng hoa camphor
Kết quả nghiên cứu trên đây cho thấy mẫu viên nén Đ1,5A piroxicam rã
trong miệng sử dụng TDTH có thời gian thấm ướt và rã nhanh nhất (63 giây và
29,55 giây), độ cứng đạt yêu cầu, mức độ hòa tan cao (97,8% sau 15 phút). Do đó,
công thức Đ1,5A được bào chế với khối lượng 200 gam/mẻ theo phương pháp mô
tả trong mục 2.3.1.2 sử dụng lực nén 0,5 tấn. Thành phần mỗi viên như sau:
Piroxicam 10 mg Camphor 15mg
PVP K30 1,25 mg Crospovidon 15mg
Natri lauryl sulfat 1,5 mg Talc 0,75mg
 MCC PH 101 63mg Magnesi stearat 1,5mg
Manitol 42mg
Khảo sát một số đặc tính của hạt dập viên và viên nén piroxicam rã trong
miệng bào chế được theo mục 2.3.2 - 2.3.5. Kết quả thu được được trình bày trong
bảng 9, 10 và hình 15, 16.

Hình 15: Hình ảnh viên piroxicam rã trong miệng sử dụng TDTH camphor
Bảng 9: Kết quả khảo sát một số đặc tính của hạt dập viên và viên nén piroxicam rã
trong miệng
Chỉ tiêu Kết quả
Viên hình trụ, mặt lồi, đường kính 7mm, màu
Hình thức trắng ngà, trên bề mặt có các lỗ nhỏ (kết quả
của sự thăng hoa camphor)
Chỉ số Carr (đo độ trơn chảy của hạt) 18,36 (trơn chảy tương đối tốt)
Độ cứng 77,4 (N/cm2) (đạt)
Độ bở 0,3% (đạt)
Thời gian thấm ướt 63,00 giây
Thời gian rã 29,55 giây
Hàm lượng Piroxicam 101,15% (đạt)
Độ hòa tan dược chất Sau 1 phút: 11,33%
Trong 3ml pH 6,8 Sau 2 phút: 18,7%
Độ hòa tan dược chất sau 15 phút
97,8% (đạt)
trong môi trường HCl 0,1N
Bảng 10: Tốc độ hòa tan của viên nén piroxicam bào chế được từ công thức đã xây
dựng trong môi trường HCl 0,1N
Thời gian (phút) 3 5 10 15 45
Tỷ lệ PRX hoà tan (%) 53,79 79,08 93,03 97,8 99,15

120
Tỷ lệ dược chất giải phóng (%)

100

80

60

40

20

0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Thời gian (phút)

Hình 16: Tốc độ hòa tan của viên nén piroxicam bào chế được từ công thức đã xây
dựng trong môi trường HCl 0,1N
Khả năng hoà tan của viên nén piroxicam rã trong miệng sử dụng TDTH
theo được đánh giá trong 3ml môi trường pH 6,8 - lượng thể tích tương đương với
thể tích nước trong miệng. Đây là mô hình của tác giả Riika Laitinen và cộng sự khi
nghiên cứu đánh giá độ tan trong miệng của perphenazin [39].
Kết quả cho thấy: 11,33% dược chất hoà tan trong 1 phút đầu và 18,7% sau 2
phút. Như vậy, sau 2 phút, khoảng 20% lượng dược chất được giải phóng. Môi
trường miệng là môi trường rất thích hợp cho việc hấp thu dược chất do cấu tạo đặc
biệt của nó. Hơn nữa, theo phân loại BCS, piroxicam là dược chất thuộc nhóm 2 có
tính thấm tốt, tính tan kém. Vì vậy, một lượng đáng kể dược chất có thể sẽ được hấp
thu tại miệng và phát huy tác dụng giảm đau nhanh. Điều này thể hiện ưu thế của
viên rã trong miệng so với các dạng bào chế thông thường. Đồng thời, theo kết quả
thử hòa tan mẫu viên Đ1,5A ở trên trong môi trường HCl 0,1N, viên giải phóng
97,8% dược chất sau 15 phút. Do đó, sinh khả dụng của viên nén piroxicam rã trong
miệng sử dụng TDTH camphor có thể tăng so với dạng bào chế thông thường.
 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
KẾT LUẬN
Sau thời gian làm thực nghiệm nghiên cứu bào chế viên nén piroxicam rã
trong miệng sử dụng TDTH camphor, khóa luận đã đạt được những kết quả sau:
1. Lựa chọn được phương pháp thích hợp để bào chế viên nén piroxicam rã
trong miệng sử dụng TDTH camphor
2. Khảo sát được ảnh hưởng của tỷ lệ crospovidon tới thời gian rã, thời gian
thấm ướt, độ cứng và mức độ hòa tan dược chất của viên.
3. Khảo sát được ảnh hưởng của tỷ lệ camphor tới thời gian rã, thời gian thấm
ướt, độ cứng và mức độ hòa tan dược chất của viên.
4. Khảo sát được ảnh hưởng của tỷ lệ MCC:manitol tới thời gian rã, thời gian
thấm ướt, độ cứng và mức độ hòa tan dược chất của viên.
5. Khảo sát được ảnh hưởng của tỷ lệ natri lauryl sulfat tới thời gian rã, thời
gian thấm ướt, độ cứng và mức độ hòa tan dược chất của viên.
6. Khảo sát được ảnh hưởng của lực nén tới thời gian rã, thời gian thấm ướt, độ
cứng và mức độ hòa tan dược chất của viên.
7. Xây dựng được công thức bào chế viên nén piroxicam rã trong miệng sử
dụng tá dược thăng hoa camphor theo phương pháp tạo hạt ướt như sau:
Piroxicam 10 mg
PVP K30 1,25 mg
Natri lauryl sulfat 1,5 mg
MCC PH 101 63mg
Manitol 42mg
Camphor 15mg
Crospovidon 15mg
Talc 0,75mg
Magnesi stearat 1,5mg
Viên nén piroxicam bào chế theo phương pháp ở trên có độ cứng khá cao, rã nhanh
29,55 giây, có độ hòa tan dựơc chất cao (97,8% sau 15 phút).
ĐỀ XUẤT
Trên đây là một số công việc chính mà chúng tôi đã làm được trong thời gian
vừa qua. Do thời gian có hạn nên chúng tôi chỉ khảo sát một số khía cạnh chính của
đề tài.
Để phát triển và mở rộng khóa luận, chúng tôi có một số đề xuất sau:
1. Đánh giá thời gian rã in vivo của viên piroxicam rã trong miệng. sử dụng
tá dược thăng hoa camphor.
2. Đánh giá khả năng hấp thu nước của viên piroxicam rã trong miệng sử
dụng tá dược thăng hoa camphor.
3. Nghiên cứu phối hợp tá dược điều vị trong công thức.
4. Đánh giá độ ổn định của viên piroxicam rã trong miệng của viên bào chế
được.
5. Bào chế viên nén piroxicam rã trong miệng ở qui mô lớn hơn.
 PHỤ LỤC
• Sự tuyến tính giữa nồng độ piroxicam và mật độ quang

0.6

0.5 y = 0.0475x + 0.0042

R2 = 0.9997
mật độ quang

0.4

0.3

0.2

0.1

0
0 2 4 6 8 10 12
nồng độ piroxicam (mcg/ml)

Hình 15: Mật độ quang tại các nồng độ của piroxicam trong môi trường pH
6,8 tại bước sóng 353 nm.

0.4 y = 0.0364x + 0.0066

0.35 R2 = 0.9998
0.3
mật độ quang

0.25
0.2
0.15
0.1
0.05
0
0 2 4 6 8 10 12
nồng độ piroxicam (mcg/ml)

Hình 16: Mật độ quang tại các nồng độ của piroxicam trong môi trường HCl
0,1N tại bước sóng 242 nm.
 TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1. Bộ môn bào chế (2008), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc, NXB Y học,
tập 2, tr.155 - 156, 161.
2. Bộ môn Dược Lực (2007), Dược lý học, NXB Y học, tập 2, tr. 271 - 272.
3. Bộ môn hóa dược (2007), Hóa dược, NXB Y học, tập 1, tr. 111 - 112.
4. Bộ y tế (2002), Dược điển Việt Nam III, NXB Y học, tr. 228 - 229.
5. Bộ y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học, tr. 939 - 941.
6. Hoàng Minh Châu, Nghiên cứu ảnh hưởng của một số dung môi, tá dược và
hydroxypropyl - β - cyclodextrin tới khả năng giải phóng và hấp thu qua da của piroxicam,
Khóa luận tốt nghiệp thạc sĩ dược học (2005), trường ĐH Dược Hà Nội.
7. Lê Thị Lan Hương, Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm piroxicam, khóa luận tốt nghiệp dược
sĩ đại học, (2004), trường ĐH Dược Hà Nội.
8. Nguyễn Thị Loan (2010), Nghiên cứu bào chế viên piroxicam rã trong miệng bằng
phương pháp đông khô, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội.
9. Ross và Wilson, Giải phẫu sinh lí học người khỏe mạnh và người bệnh, NXB Y học, tr 38
- 39, 245 - 249.
10. Võ Xuân Minh (2004), Sinh dược học các dạng thuốc thể rắn để uống - Sinh dược học
bào chế, NXB Y học, tr.101 - 125.
11. Vũ Thị Tâm (2009), Nghiên cứu bào chế viên nén loratadin rã trong miệng, Khóa luận
tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội.

Tiếng Anh
12. Ahmed A. Aboewafa, Rania H. Fahmy (2010), “A pilot human pharmacokinetic study
an influence of formulation factors on orodispersible tablet incorporating meloxicam solid
dipersion using factorial design”, Pharmaceutical development and technology, p. 1 – 14.
13. Ann - sophie Pesson (2011), “Flow ability of surface modified pharmaceutical granules:
A comparative experimental and numerical study”, European journal of Pharmaceutical
sciences 42, p.199 - 209.
14. Ashok Kumar, A. G. Agrawal (2009), “Formulation, development and evaluation of
orally disintergrating tablets by sublimation technique”, International Jounal of Chemtech
Reseach, 1 (4), p. 997 – 999.
15. Augsburger L. L. (2002), Super disintergrant: Characterization and function , Encly.
Pharm. Tech. , p.2626 - 2638, 3553 - 3567.
16. Banker S. Gilbert, Christopher T. Rhodes (2002), Modern Pharmaceutics, third edition,
Marcel Dekker INC, p. 335 – 388.
17. D. Shukla et al. (200X), “Mouth dissolving tablets II: An over view of evaluation
techniques”, Sci Pharm, 7X, XXX-XXX.
18. Escubed Ltd, Particle of powder density, Hausner index and Carr ratio,
http://www.escubed.co.uk.
19. European pharmacopoeia, six edition, 2007, p. 750.
20. Herbert A.Lieberman, Leon Lach man (1980), Pharmaceutical dosage forms, vol. 1, p.
329 - 359.
21. Heng, Wan, Ang (1990), “Role of surfactant on drug release from tablet”, Drug
development and industrial pharmacy, 16(6), p. 951 – 962.
22. Hisakadzu Sunada, Yunxia Bi (2002), “Preparation, evaluation and optimization of
rapidly disintergrating tablets”, Powder Technology, P. 188 – 198.
23. Hongwen and Kinam Park (2010), Oral controlled release formulation design and drug
delivery: Theory to practice, p. 157 – 161.
24. Jeevanandham S. (2010), “Fomulation and evaluation of naproxen sodium
orodispersible tablets – A sublimation technique”, Asian journal of Pharmaceurics, January
– March, p. 48 – 51.
25. Jingsonghao, Paul W. S. Heng (2003), “Buccal delivery systems”, Drug Dev. And Ind.
Pharm, vol. 29, p. 821 - 832.
26. Jyotsana Madan, AK Sharma, Ramnik singh (2009), “Fast dissolving tablets of Aloevera
gel”, Tropical journal of pharmaceutical research, Vol. 8, No. 1, p. 63 - 70
27. Kei-ichi Koizumi, Yoshiteru Watanabe (1997), “New method of preparing high-porosity
rapidly saliva soluble compressed tablets using mannitol with camphor, a subliming
material”, International journal of Pharmaceurics 152, p. 127 – 131.
28. Khalid K. Abed, Amad A. Hussein (2010), “Fomulation and optimization of
orodispersible tablet of diazepam”, AAPS PharmSciTech, Vol 11, No. 1, p. 356 – 361.
29. Kumaresan C. (2008), “Orally disintergrating tablet – rapid disintergration, sweet taste
and target release profile”, Pharmainfo.net.
30. M. A. F. Gadalla (1987), “The effect of some surfactants on the invitro properties of
double compressed tablets”, Drug development and industrial pharmacy, 13 (3), p. 565 -
588.
31. M. Riippi et al. (1998), “The effect of compression force on surface structure, crushing
strength, friability and disintergrattion time of erythromycin acistrate tablets”, European
Journal of Phamaceutics and Biopharmaceutics, 46, p. 339 – 345.
32. M. Sugimoto et al. (2005), “Factors affecting the characteristics of rapidly
disintergration tablets in the mouth prepared by crystalline transition of amorphous
sucrose”, Intetnational Journal of Pharmaceutics, 296, p. 64 – 72.
33. Martindale 36 (2009), p. 117 - 118.
34. Miachael J.Rathbone (1996), Oral mucosal drug delivery, vol. 74, p. 1 - 25, 51 - 63, 157
- 189.
35. Mutasem M. Rawas-Qualaji, F. Estelle R. Simons, Keith J. Simos (2006), “ Fast
disintergrating sublingual tablets: effect of epinephrine load on tablet characteristics”,
AAPS PharmSciTech, 7 (2) Article 41.
36. Omaima A.Sammour (2006), “Formulation and optimization of mouth dissolve tablets
containing rofecoxib solid dispersion”, AAPS PharmSciTech, 7 (2), article 55.
37. Ravikumar (2009), “Development and characterization of melt-in-mouth tablets of
haloperidol by sublimation technique”, International journal of pharmacy and
pharmaceutical sciences, Vol.1, Issue. 1, p. 65 - 73.
38. Ravikumar (2009), “Formulation evaluation of mouth dissolving tablets of fenofibrate
using sublimation technique”, International Jounal of Chemtech Reseach, Vol. 1, No. 4, p.
840 – 850.
39. Riikka Laitinen, Eero Suihko (2009), “Intraorally fast-dissolving particles of a poorly
drug: Preparation and invitro characterization”, European journal of pharmaceutics and
biopharmaceutics 71, p.271 - 281.
40. Sandri et al. (2006), “ Differentiating factos between oral fast-dissolving technologies”,
Pharma Times, Vol 40, No. 4, p. 249 - 262.
41. Shailesh Sharma (2010), “Formulation of fast - dissolving tablets of promethazine
theoclate”, Tropical journal of pharmaceutical research, 9 (5), 489 - 497.
42. Sunil Kumar Battu (2007), “Formulation and evaluation of rapidly disintergrating
fenoverine tablets: Effect of superdisintergrants”, Drug development and industrial
pharmacy, 33, p. 1225 - 1232.
43. The United State Pharmacopoiea 30 (2007), 2, p. 2960, 242, 674, 643.
44. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center
for Drug Evaluation and Research (CDER) (2008), “Guidance for Industry orally
disintergrating tablets”, http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm.
45. V. Buhler (2005), Polyvinyl pyrrolidone excipients for Pharmaceuticals, p.158 - p.166
46. WO (2004), “Mannose – Based fast dissolving tablets”
47. Xiaorong He, Michale R. Barone, Patrick J. Marsac, David C. Sperry (2008),
“Development of rapidly dispersing tablet of a poorly wettable compound –formulation
DOE and mechanistic study of effect of formulation excipicients on wetting of celecoxib”,
International Journal of Pharmaceutics, 353, p. 176 – 186.