УНИВЕРЗИТЕТ „ГОЦЕ ДЕЛЧЕВ“ ВО ШТИП

ФАКУЛТЕТ ЗА МЕДИЦИНСКИ НАУКИ

Трајан Балканов
Бистра Ангеловска

ФАРМАКОЛОШКА ТЕРАПИЈА НА БОЛКА

ШТИП, 2014
 УНИВЕРЗИТЕТ „ГОЦЕ ДЕЛЧЕВ“ ВО ШТИП
ФАКУЛТЕТ ЗА МЕДИЦИНСКИ НАУКИ

Трајан Балканов, д-р на медицински науки

Бистра Ангеловска, д-р на фармацевтски науки

ФАРМАКОЛОШКА ТЕРАПИЈА НА БОЛКА

- рецензирана скрипта -

Штип, 2014
 УНИВЕРЗИТЕТ „ГОЦЕ ДЕЛЧЕВ“ ВО ШТИП
ФАКУЛТЕТ ЗА МЕДИЦИНСКИ НАУКИ

Автори:
Трајан Балканов, д-р на медицински науки
Бистра Ангеловска, д-р на фармацевтски науки

ФАРМАКОЛОШКА ТЕРАПИЈА НА БОЛКА

Рецензенти:
Проф. д-р Ордан Нојков
Проф. д-р Никола Лабачевски

Лектор:
Даниела Такева

Техничко уредување:
Марија Дарковска-Серафимовска

Издавач:
Универзитет „Гоце Делчев“ – Штип

Електронско издание

CIP - Каталогизација во публикација

Национална и универзитетска библиотека „Св. Климент Охридски“, Скопје

616-009.7-085.212(076)
615.212:616-009(076)

БАЛКАНОВ, Трајан
Фармаколошка терапија на болка [Електронски извор] : рецензирана скрипта/
Трајан Балканов, Бистра Ангеловска. – Текст, илустр. - Штип :
Универзитет „Гоце Делчев“, Факултет за медицински науки, 2014

Начин на пристап (URL): https://e-lib.ugd.edu.mk/naslovna.php.-

Наслов преземен од екранот. – Опис на изворот на ден 3.06.2014. –
Библиографија: стр.181-182

ISBN 978-608-244-051-4

1. Ангеловска, Бистра [автор]

а) Болка – Медикаментозна терапија – Прирачници

COBISS.MK-ID 96428298
 ПРЕДГОВОР

Ова учебно помагало, скрипта, првенствено им е наменета на студентите од втор

циклус на студии (дипломирана медицинска сестра/техничар, специјализирана за анестетичар)
кои го слушаат овој предмет на Факултетот за медицински науки, односно ја изучуваат оваа
проблематика само еден семестар.

Болката како непријатно чувство е најчестиот симптом што пациентот го доведува кај
лекарот. Таа е чест симптом којшто ги следи многу заболувања, нарушувања и оштетувања на
ткивата, па се смета за важен „сигнал“ за болест, односно важен дијагностички параметар во
откривањето на болестите. Болката значително ги нарушува и квалитетот на животот и
работната способност на пациентот, па ублажувањето на болката е една од најхуманите цели
на современата медицина.

Токму затоа, при пишувањето на оваа скрипта основната идеја беше да се запознаат
студентите со најосновните процеси коишто се случуваат во организмот при болка, односно со
механизмот на настанување и пренесување на болниот импулс, видовите на болка и
терапијата на некои поважни болни состојби.

Со ова учебно помагало, исто така, се обидовме да дадеме приказ на најосновните

карактеристики на повеќето лекови коишто денес се користат во секојдневната пракса, но и
посебно да ги истакнеме сите детали што се важни за нивната употреба во терапијата на
болка.

Во оваа скрипта се обидовме целата обемна и комплексна материја да им ја

приближиме на студентите на еден едноставен и разбирлив начин.

На крајот мора да се нагласи дека оваа скрипта целосно одговара на наставниот план и
на Предметната програма по Фармаколошка терапија на болка за студентите од втор циклус на
студии. Сепак, скриптата може да ја користат и студентите од прв циклус на студии, како
прирачник за брзо повторување, потсетување и надградување на претходно наученото.

Од авторите
СОДРЖИНА
ПОИМ ЗА БОЛКА.....................................................................................................9
КЛАСИФИКАЦИЈА НА БОЛКАТА..........................................................................9
Механизмот на настанување и пренесување на болниот импулс............9
Видови болка......................................................................................................13
Ендогени опиоидни пептиди и опиоидни рецептори ......................................15
Можни механизми на дејствување на лековите за отстранување на
болката................................................................................................................15
Целта на терапијата на болка...........................................................................16

АНАЛГЕТИЦИ..........................................................................................................17
Опиоидни аналгетици...................................................................................17
Механизам на дејство.............................................................18
Фармаколошки дејства............................................................19
Фармакокинетика................................................................................20
Тераписка употреба...........................................................................21
Несакани дејства, интеракции и контраиндикации....................................21
Хронично труење со морфин (морфиноманија).........................................22
Акутно труење со опијатни аналгетици.......................................................23
Особини на одделни опиоидни аналгетици...............................................25
Неопиоидни аналгетици......................................................................................25
Антипиретични аналгетици (НСАИЛ).................................................................26
Простагландини............................................................................................26
Механизам на дејството на антипиретичните аналгетици...............................28
Фармаколошки дејства............................................................................29
Неселективни COX инхибитори...............................................................29
Ацетилсалицилна киселина.........................................................................30
Фармаколошки дејства.......................................................................31
 Фармакокинетика................................................................................32
Несакани дејства................................................................................32
Контраиндикации, мерки на претпазливост, интеракции................33
Тераписка примена............................................................................33

Пиразолони....................................................................................................33
Парацетамол.................................................................................................33
Други нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИЛ)........................34

Селективни COX2 инхибитори.....................................................................35

Комбинирани аналгоантипиретични препарати.........................................35
Адјувантни аналгетици.................................................................................38
Комбинација на аналгетици........................................................................41

ТЕРАПИЈА НА СПЕЦИФИЧНИ БОЛНИ СОСТОЈБИ...........................................43

Дијабетична невропатија..............................................................................43

Постхерпетична невралгија..........................................................................43
Дисменореја...................................................................................................44
Болка во грбот...............................................................................................44
Нарушувања на мускулно-скелетниот и на зглобниот систем.................45
Главоболка ...................................................................................................46
Мигрена..........................................................................................................46
5-НТ1 агонисти...............................................................................................48
Механизам на дејство........................................................................48
Клиничка примена..............................................................................48
Несакани дејства................................................................................49
Профилакса на мигрена...............................................................................49
Тензиона главоболка....................................................................................50
Литература.....................................................................................................52
 ПОИМ ЗА БОЛКА

Според Меѓународното здружение за проучување на болката, болката се дефинира

како непријатно чувство и емоционално искуство предизвикано од актуелното или од
потенцијалното оштетување на ткивата. Болката е најчестиот симптом што пациентот го
доведува кај лекарот. Таа е чест симптом којшто ги следи многу заболувања, нарушувања и
оштетувања на ткивата, па се смета за важен „сигнал“ за болест. Од една страна, болката
претставува одбранбен механизам, а од друга страна таа е важен дијагностички параметар во
откривањето на болестите. Таа е симптом кој на пациентите најмногу им пречи, па сосема е
разбирливо тоа што низ историјата настанала изреката Dolorem sedare divinum opus est („Да се
смири болката е божествено дело“). Доколку е со висок интензитет и/или ако е долготрајна
(хронична), болката значително ги нарушува и квалитетот на животот и работната способност
на пациентот. Затоа ублажувањето на болката е една од најхуманите цели на современата
медицина. Откривањето на лековите против болки и нивното постојано усовршување денес се
смета за еден од најголемите успеси во фармакологијата.

КЛАСИФИКАЦИЈА НА БОЛКАТА

Болката може да се класифицира според:

механизмот на настанување: ноцицептивна (која може да биде соматска и

висцерална) и невропатска;
должината на траење: акутна и хронична.
За терапија на болката многу е важно да се разберат невралните механизми на
настанување и пренесување на болниот импулс, бидејќи аналгетиците ја намалуваат болката
така што дејствуваат врз клучните места во развојот на соодветни видови на болка.

Механизaм на настанување и пренесување на болниот импулс

Ноцицептивната болка е последица од активноста на нервниот систем со која мозокот

се предупредува дека врз организмот дејствува загрозувачки болен стимулус (нокса). Ноксите
може да бидат: механички, термички и хемиски, а од аспект на лекувањето на болката
најзначајни се хемиските нокси кои се ослободуваат од исхемично или повредено ткиво (во
процесот на воспаление). Хемиски нокси се: брадикинин, хистамин, серотонин, млечна
киселина и други медијатори. Тие предизвикуваат создавање на нервни импулси во
рецепторите за болка (ноцицептори) на слободните нервни завршетоци на примарните
сензорни неврони. Создадените нервни импулси се пренесуваат по должината на аксонот на
овие неврони до задните рогови на ’рбетниот мозок каде што информацијата, со посредство на
невротрансмитери (супстанција Р и други), се пренесува на секундарните неврони на болниот
пат. Овие неврони нагорно ги спроведуваат болните импулси до терцијарните сензорни
неврони сместени во таламусот, со чие посредство информацијата за дејството на ноксите
стигнува во соматосензорниот кортекс (кога болката можеме да ја локализираме и опишеме) и
во лимбичниот систем (кога настанува емоционално доживување на болката) (слика 1). Лекови
кои дејствуваат аналгетично и го супримираат создавањето и преносот на болните сигнали
(трансмисијата на болката), на пример, се локалните анестетици коишто на местото на
примена ги онеспособуваат сензорните неврони.

9
 А = трансмисија на сигналот од Аδ и С
нервните влакна на секундарните неврони на
болниот пат во ’рбетниот мозок. Создавањето и
ширењето на нервните импулси во
периферните сензорни нерви го блокираат
локалните анестетици.

В = ексцитација на моторните неврони

(рефлекс на отстранување на делот од телото
кој е изложен на болната дразба).

С = пренос на болниот сигнал од секундарниот

на терцијарниот неврон на болниот пат во
таламусот.

D = перцепција на болката во
соматосензорниот или фронталниот кортекс.

Слика 1. Систем за трансмисија на болниот импулс

Значи, накратко, болката е чувство кое настанува поради оштетување на ткивата и

надразнување на слободните нервни завршетоци. Како што веќе кажавме, до надразнување на
слободните нервни завршетоци доаѓа поради ослободување на многу хемиски супстанции од
оштетеното ткиво (простагландини, брадикинин, серотонин, лактати, јони на калциум и др.).
Перцепцијата на вака настанатиот импулс на болка се нарекува ноцицепција. Имајќи го
предвид тоа дека не постојат периферни рецептори за болка, се смета дека оштетувањата или
надразнувањата на слободните нервни завршетоци (механички, термички, хемиски)
претставуваат примарен стимулус на болката. Во зависност од локализацијата на
оштетувањето, вака настанатиот импулс на болка антероградно се пренесува или преку
немиелинизираните влакна од С тип, или преку фините миелинизирани влакна од Aδ тип.

Болката од периферијата (кожа, мускули, коски, заби, зглобови) главно се пренесува

брзо, преку A влакната, и популарно се означува како брза болка или болка на боцкање,
односно печење. Болката од внатрешните органи се нарекува висцерална болка (подмолна,
тапа болка) и се пренесува многу побавно преку немиелинизираните влакна од C тип. На овој
начин периферните нервни влакна, кои импулсот на болката го пренесуваат до задните рогови
на ’рбетниот мозок, претставуваат примарен аферентен неврон за болка. И едните и другите
импулси се интегрираат во задните рогови на ’рбетниот мозок од каде што поаѓа нагоре
спиноталамичниот пат којшто се смета за основен нервен пат за пренесување на импулсот на
болката.

Од таламусот импулсите на болката понатаму се пренесуваат преку големиот број

проекциони неврони кои ги презентираат тие импулси во соодветните подрачја на кората од
големиот мозок. Во нив се создава реалното чувство за болка. Спиноталамичниот пат е
формиран од низа интерневрони кои меѓусебно прават блиски синапси. Во нив болниот импулс
се пренесува преку ослободување на невротрансмитери за болка, супстанција Р (pain

10
substance). Супстанцијата P е невротрансмитер и во синапсите во задните рогови на
’рбетниот мозок помеѓу терминалните влакна на примарниот аферентен неврон за болка и
почетните неврони на спиноталамичниот пат. Се смета дека извесна улога во пренесувањето
на дразбата за болка може да имаат и брзите невротрансмитери (глутамат или ATP).

Покрај системот за трансмисија на болката, во нервниот систем функционира и систем

за модулација на болката (слика 2). Модулацијата на болката е неврална активност која го
контролира (зголемува, но почесто го инхибира) преносот на болните импулси на сите нивоа на
ноцицептивниот пат. На ниво на примарните неврони на болниот пат, модулаторно дејствуваат
простагландините. Тие го намалуваат прагот за генерирање на импулси во ноцицепторите и
така ги прават зголемено осетливи за дејство на различни стимулуси (или на гореспоменатите
хемиски нокси, па дури и на нормално неболни стимулуси, како што е допирот). Тоа се
нарекува сензитација на ноцицепторите. За тоа колку овој процес е важен зборува и фактот
дека најшироко користените аналгетици – нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИЛ) –
ја ублажуваат болката така што, пред сè, го намалуваат создавањето на простагландини, а со
тоа и сензитацијата на ноцицепторите во инфламираното ткиво.

Пренесувањето на импулсите за болка може да биде контролирано и преку нервните

патишта кои поаѓаат од мозокот, најчесто продолжениот мозок, и завршуваат во задните
рогови на ’рбетниот мозок. Овие нервни патишта ги сочинуваат влакна на чии краеви, во
’рбетниот мозок, може да се ослободат моноамини (норадреналин, допамин, серотонин),
енкефалини или ендорфини (мет-енкефалин, β-ендорфин) или, пак, некои други супстанции.
Супстанциите што ќе се ослободат на овој начин го спречуваат понатамошното пренесување
на импулсот за болка кон мозокот, па поради тоа наведените патишта се наречени
„десцендентни инхибиторни патишта за болка“. Тие имаат важна улога во контролата на
пренесувањето на болката од периферијата кон мозокот.

1 = кортикален/
субкортикален импулс.

2 = импулси кои водат во

периакведукталната сива маса.

3 = Locus coeruleus
(норадренергички инхибиторен
систем).

4 = Nucleus raphe (серотонински

инхибиторен систем).

5 = Инхибиторни синапси во
’рбетниот мозок.

6 = нагорен спиноталамичен
тракт.

Слика 2. Систем за модулација на болката со места на дејствување на аналгетиците

11
 Значи, друго важно место за модулација на болката се задните рогови на ’рбетниот
мозок каде што се спојуваат проноцицептивното влијание од периферијата (кои со нагорни
патишта ја носат информацијата за болка кон ЦНС) и антиноцицептивното влијание од вишите
нервни центри (кои од ЦНС со надолни патишта ја супримираат болката). Дали информацијата
за болката „ќе помине“ низ задните рогови на ’рбетниот мозок и ќе стигне во мозокот или не
(т.е. дали „ноцицептивната капија“ ќе биде отворена или затворена), зависи од тоа која
компонента ќе преовладее. Надолните инхибиторни патишта поминуваат низ ЦНС и ја
попречуваат трансмисијата на болката во задните рогови на ’рбетниот мозок. На
пресинаптичните места, на завршетоците на влакната на примарниот аферентен неврон и на
краевите на интерневроните во спиноталамичниот пат, лоцирани се мноштво од опиоидни
рецептори. Со стимулацијата на овие пресинаптични локализирани рецептори, ендогените
опиоидни пептиди (енкефалини и ендорфини), серотонин и норадреналин, го спречуваат
ослободувањето на невротрансмитерите за болка (супстанција P), па со тоа и пренесувањето
на импулсот за болка. Сето ова е, секако, само во рамките на хомеостатските процеси, бидејќи
во спротивно, кога целосно би се спречило пренесувањето на болните импулси, тогаш би
дошло до прекинување на важниот сигнален механизам и до непоправливи оштетувања на
ткивата. Опиоидните аналгетици дејствуваат така што го имитираат дејството на ендогените
опиоиди, како во ’рбетниот мозок така и во ЦНС и на периферијата, и на тој начин силно ја
супримираат болката. Серотонинската и норадренергичната инхибиција на болката ја
зголемуваат трицикличните антидепресиви кои се ефикасни во терапијата на невропатската
болка.

Синапсите на болниот пат во централниот нервен систем ги модулираат уште и GABA

(гама аминобутерната киселина), која ја инхибира трансмисијата (доминантно во ’рбетниот
мозок), и глутаматот кој ја олеснува трансмисијата (во ’рбетниот мозок и супраспинално).
Промените во овие модулаторни механизми се базираат врз невропластичноста –
долгорочно изменето (најчесто зголемено) функционирање на болниот пат што се јавува кај
хроничната болка. Се смета дека намалувањето на GABA-ергичката инхибиција и
зголемувањето на глутамат-ергичката потенција (англиски wind up феномен) се важни во
настанувањето на болната преосетливост. Зголемувањето на GABA-ергичката, односно
намалувањето на глутамат-ергичката трансмисија се пристапи кои нудат можност за
ублажување на хроничната болка која е често резистентна на класичните аналгетици.

На крајот треба да се нагласи дека осетот за болка може да се подели во две

компоненти. Едната ја сочинува реалното оштетување на ткивата и таа се нарекува
ноцицептивна компонента на болката, додека другата претставува емоционална реакција на
присуството на реални ноцицептивни компоненти. Благодарение на поврзаноста на надолните
инхибиторни патишта за болка со структурите на мозокот кои учествуваат во емоционалните
реакции (кора, лимбичен систем), во некои специфични ситуации доаѓа до намалување на
доживувањето на реалната болка (рани во војна, повреди во спортот) што ја покажува
важноста на оваа друга компонента.

12
 Видови болка

Според местото на дејство на ноксите и на примарните сензорни влакна кои се

активираат, ноцицептивната болка може да биде соматска и висцеларна (табела 1).
Соматската болка е последица од активирањето на соматските сензорни нервни влакна кои ги
инервираат површинските ткива (кожа, поткожно ткиво), екстремитетите и главата. Типично е
добро локализирана. Висцералната болка настанува поради повреда/ исхемија во
внатрешните органи (на пример, срце, црн дроб, црева) или спазми на мазните мускули (на
пример, во жолчните или во бубрежните патишта). Висцералните ноцицептори се слични на
соматските, но ги има помалку, па резултат на нивната стимулација е слабо локализирана,
дифузна болка која често се рефлектира на други органи и ткива. Висцералните аферентни
влакна обично се наоѓаат во склоп на автономните нерви, па болката често е проследена со
симптоми кои се последица од активирањето на вегетативниот нервен систем – мачнина,
повраќање, хипотензија, брадикардија и потење.

Невропатската болка настанува поради оштетување и/или дисфункција во системот

на нервните влакна на болниот пат. Овој вид болка се карактеризира со хиперексцитабилност
во нервниот систем за болка, па болните импулси може да настанат со дејство на многу благи
болни стимулуси (хипералгезија), неболни стимулуси како што е допир (алодинија) или без
каква било стимулација (спонтана болка). До невропатски промени може да дојде во
периферниот или централниот дел на системот за трансмисија на болката. Кај дијабетичната
невропатија, поради нарушувањата во метаболизмот и исхемијата во периферните неврони на
болниот пат, доаѓа до оштетување и дисфункција на невроните што може да биде проследено
со губење на осетливост или со преосетливост. Друг пример на периферна невропатија е
постхерпетичната невралгија, кога под дејство на вирусот Herpes zoster доаѓа до оштетување
на невроните на болниот пат што се манифестира со хипералгезија и алодинија. Централните
невропатии се значително поретки и настануваат поради повреда на ’рбетниот мозок и
мозокот (на пример, по шлог).

Некои канцерозни болки може да бидат од мешан тип (комбинација на ноцицептивна и

невропатска болка) и како такви често се лекуваат со комбинација на класични и адјувантни
аналгетици.

13
Табела 1. Примери на болни состојби класифицирани според механизмот на настанување и
должината на траење на болката со приближна терапија

механизам ноцицептивна болка невропатска

на болка
вид болка

настанување соматска висцеларна

должина на акутна хронична акутна хронична хронична

траење

-забоболка -мигрена -болка кај -канцерозни -дијабетска

-тензиона -артритис акутен болки невропатија
главоболка -канцерозна инфаркт на (канцер на -
-изгореници болка миокардот црн дроб, постхерпетична
-фрактури (метастази -бубрежни панкреас, невралгија
примери -повреди на во ЦНС или жолчни овариуми и -невралгија на
зглобови и во коските) колики друго) nervus
мускули (на -породилни trigeminus
пример, во болки -болка по
спортот) мозочен удар

НСАИЛ НСАИЛ, НСАИЛ НСАИЛ, адјувантни

и/или опиоиди, и/или опиоиди, аналгетици
опиоиди, во адјувантни опиоиди, во адјувантни (антидепресиви,
зависност од аналгетици, зависност од аналгетици, антиепилептици
приближна интензитетот често во интензитетот често во и друго),
терапија на болката комбинација, на болката комбинација, одделни
во зависност во зависност опиоидни
од од аналгетици
интензитетот интензитетот (трамадол) или
и/или видот и/или видот НСАИЛ
на болката на болката

Според должината на траењето, болката може да биде акутна (трае неколку денови) и
хронична (трае подолго од 6 недели). Акутната болка настанува поради повреда или исхемија на
ткивото, обично има јасно дефинирана локализација и карактер и најчесто престанува по
зараснувањето на повредата/ нормализацијата на испораката на крв. Во зависност од
интензитетот на болката, за лекување на акутната болка ефикасни се НСАИЛ (кај болки со мал до
умерено јак интензитет) и опиоидни аналгетици (кај болки со умерено јак до јак интензитет).
Хроничната болка ги следи хроничните заболувања (како што се артритис, канцер, мигрена,
дијабетична невропатија) или е последица од повреда на ткивото, но останува и по зараснувањето
на оштетеното ткиво (на пример, болката кај постхерпетичната невралгија останува долго по
зараснувањето на кожните лезии). Кај некои видови на хронична болка (на пример, мигрена),
болката се јавува периодично, со пократки или подолги временски интервали без болка. Хроничната
болка често е проследена со долготрајна намалена работна способност, несоница, нервоза и
депресија, со што негативно влијае врз семејниот и воопшто социјалниот живот на пациентот.
Поради потребата од долготрајна примена на аналгетици, веројатно е да се појават несакани
дејства кои може да ја ограничат нивната примена. Терапијата на хроничната болка често е голем
предизвик за клиничарите и подразбира примена на класични и/или адјувантни аналгетици, како и
на други методи за лекување на болката.

Генерално, акутната ноцицептивна болка добро реагира на терапија со стандардни

аналгетици, додека кај хроничната ноцицептивна болка може да биде потребно
вклучување на адјувантни аналгетици. Невропатската болка секогаш е хронична,
послабо реагира на опиоиди, слабо реагира или воопшто не реагира на НСАИЛ и
најчесто бара примена на адјувантни аналгетици (пред сè некои антидепресиви или
антиепилептици) во поединечна или комбинирана терапија.

14
 Ендогени опиоидни пептиди и опиоидни рецептори

Во организмот се создаваат и се ослободуваат ендогени опиоидни пептиди. Ендогените

опиоидни пептиди се создаваат во одредени структури во мозокот (но и на други места).
Нивните дејства се многу слични со дејствата на морфинот. Така, всушност, и го добил името
првиот откриен ендоген опиоид, а тоа е ендорфинот (ендоген морфин). Ние денес знаеме дека
постојат најмалку три групи на овие пептиди во човечкиот организам. Тоа се: енкефалини (мет-
енкефалин, леу-енкефалин), ендорфини (β-ендорфин) и динорфини.

Интересно е да се нагласи дека во човечкиот организам прво се откриени рецепторите

за морфин, како супстанција што е туѓа за него. Врз основа на тоа, посредно е заклучено дека
мора да постојат и ендогени агонисти на овие рецептори. Така, ендогените опиоидни пептиди
се дефинирани дури подоцна. Бидејќи на почетокот се знаело дека врз овие рецептори
дејствува само морфинот, тие и го добиле името морфински или µ-опиоидни рецептори.
Набрзо потоа е утврдено дека постојат барем уште неколку слични рецептори кои ги добиле
имињата означени со грчките букви: κ, δ, ζ, ε и λ. Современата номенклатура и поделба на
опиоидните рецептори подразбира постоење на три вида на опиоидни рецептори OP 1 (δ), OP2
(κ) и OP3 (µ). Во табелата подолу наведени се некои физиолошки функции кои се остваруваат
со стимулација на овие рецептори.

Рецептор Ефект

аналгезија, релаксација на мазните мускули на ГИТ, промени во

OP1 (δ) расположението и однесувањето.
аналгезија, регулација на диурезата, исхрана и невроендокрина секреција.
OP2 (κ)
аналгезија, релаксација на мазните мускули во ГИТ, секреција на хормони,
OP3 (µ) промена во однесувањето, депресија на дишењето и на кардиоваскуларните
функции.

Можни механизми на дејствување на лековите за отстранување на болката

Врз основа на доброто познавање на физиологијата на болката, не е тешко да се

претпостави на кои места и нивоа би можеле да дејствуваат аналгетичните лекови:

На местото на оштетувањето. На самото место на оштетувањето на ткивото

лековите стапуваат во интеракција со супстанциите вклучени во ноцицептивните
процеси и во настанувањето на импулсот за болка. На ваков начин дејствуваат
нестероидните антиинфламаторни лекови, НСАИЛ (NSAIL);

Со блокада на трансмисијата во периферните неврони. Вака дејствуваат

локалните анестетици;

Преку модификација на трансмисијата во дорзалните рогови на ’рбетниот

мозок. Вака може да се објасни механизмот на дејство на опиоидните аналгетици кои
го спречуваат пресинаптичкото ослободување на невротрансмитерите за болка. Некои
антидепресиви спречувајќи го повторното преземање на норадреналинот или
серотонинот може да дејствуваат на ова место;

Со влијание на централните ноцицептивни механизми или со менување на

емоционалните реакции на болка. Опиоидните аналгетици и антидепресиви
дејствуваат аналгетично и на ваков начин.

По дефиниција, аналгетиците се лекови кои ја ублажуваат или целосно ја отстрануваат

болката. Според јачината и механизмот на дејството, тие може да се поделат во две големи
групи: опиоидни (наркотични) аналгетици и антипиретични аналгетици (аналгоантипиретици,
ненаркотични, неопиоидни).

15
 Целта на терапијата на болка

Идеална цел на лекувањето на болката би било да се идентификува и да се елиминира

причинителот на болката. Меѓутоа, причинителот често не е можно да се отстрани (на пример,
иноперабилен карцином, артритис, мигрена, дијабетес) или за отстранување на причинителот
на болката е потребно подолго време при што пациентот неретко трпи јаки болки (на пример,
зараснување на рани по операција, зараснување на фрактури или изгореници). Поради тоа,
реалната цел на терапијата на болка е отстранување или ублажување на болката
како симптом.

Главен начин за постигнување на оваа цел е примена на аналгетици. Кај некои

видови, пред сè хронични болки, паралелно со аналгетиците, со поголем или со помал успех,
се применуваат и нефармаколошки методи кои подразбираат психотерапија и физикална
терапија, транскутана електрична стимулација, акупунктура и друго.

16
 АНАЛГЕТИЦИ

Аналгетиците се лекови кои ја ублажуваат болката како симптом. Тие не

дејствуваат врз причинителот за настанување на болката (како што, на пример, антибиотиците
ги убиваат микроорганизмите и така посредно ја намалуваат болката на инфицираното ткиво),
туку врз механизмите на настанување и модулација на болката.

Денес за терапија на болка се користат:

1. опиоидни аналгетици;
2. неопиоидни аналгетици: нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИЛ) и
парацетамол;
3. адјувантни аналгетици: антидепресиви, антиепилептици и други лекови.
Опиоидните и неопиоидните аналгетици заедно се означуваат како класични или
стандардни аналгетици.

Опиоидни аналгетици

опиоидни аналгетици со силно дејство: морфин, метадон, петидин, фентанил

алфентанил, суфентанил и леворфанол.

опиоидни аналгетици со умерено силно дејство: кодеин, дихидрокодеин,

оксикодон и хидрокодон.

Опиоидните аналгетици се најефикасни аналгетици со кои денес располага

современата медицина. Се користат во терапија на болки со умерен до јак интензитет, како
акутни (изгореници, фрактури, акутен инфаркт на миокард), така и хронични (канцерозни
болки), односно со други зборови се користат за супримирање на силни болки. Природните
препарати и оние што произлегле од нив се деривати добиени од опиумот. Опиумот се добива
со сушење на сокот добиен со засечување на незрелите чушки на афион (Papaver somniferum).
Ова растение е распространето во Турција, Индија и Југоисточна Азија. Неговите медицински
својства одамна се забележани. Првите податоци датираат уште од 3 век пр.н.е. Така, во
„Одисеја“ Хомер спомнува лек под името „непентес“ што го користеле јунаците на овој еп во
моментите на тага и психичка исцрпеност. Во 17 век Сиденам ја вовел „лауданум“ (тинктура од
опиум) во англиската медицина пишувајќи за тоа на следниот начин: „Малкумина се тие што се
занимаваат со медицина, а притоа да не употребуваат опиум“. Мора да се нагласи дека низ
историјата опиумот имал не само медицинско туку и социолошко значење. Неговата употреба
долго време не била законски регулирана. Познато е дека многу светски признати уметници и
научници биле уживатели на опиумот. Многу историски случувања во голем број држави,
вклучувајќи ги и познатите „опиумски војни“, се случиле во врска со оваа супстанција, нејзиното
комерцијално, политичко, морално и социјално значење.

17
 Под опиум се смета комплексна микстура од алкалоиди добиени од сокот на афион од
кои според концентрацијата и значењето се издвојуваат морфинот, кодеинот и папаверинот. И
додека папаверинот е вазодилататорна супстанција, кодеинот е еден од најсилните
антитусици, а морфинот се смета за еден од најсилните аналгетици. Во последните стотина
години откриени се и многу несакани ефекти кои ја следат примената на морфинот, а пред сè
можноста за развој на зависност од оваа супстанција. Многу труд е вложен за да се
синтетизираат аналози на морфинот кои би го задржале аналгетичното дејство со што помалку
несакани ефекти и потенцијал за предизвикување на зависност. Лековите кои така се воведени
во медицинската пракса (петидин, декстропропоксифен, пентазоцин, фентанил и др.), сепак, ја
задржувале можноста да предизвикаат зависност, иако за многу од нив во почетокот на
нивната примена се верувало дека ја немаат оваа особина.

Опиоидните аналгетици стандарно се делат на две групи: на природни алкалоиди на

опиумот и нивни полусинтетички аналози (морфин, кодеин, диацетилморфин) и синтетички
замени за морфинот (петидин, метадон, пентазоцин, фентанил, алфентанил, суфентанил). Од
клиничка гледна точка, можеби поинтересна би била поделбата на овие лекови врз основа на
силината на нивното дејство. Така, во опиоидни аналгетици со силно дејство се вбројуваат:
морфин, метадон, петидин, фентанил, алфентанил, суфентанил и леворфанол, а во групата со
умерено силно дејство: кодеин, дихидрокодеин, оксикодон и хидрокодон.

Механизам на дејство

Опиоидните аналгетици се агонисти или парцијални агонисти на опиоидните рецептори

(µ, δ и κ) сместени на сите нивоа на болниот пат. Опиоидните аналгетици ги стимулираат
опиоидните рецептори и на тој начин ги манифестираат сите свои фармаколошки дејства. Во
зависност од локализацијата на рецепторот во нервниот систем за кој се врзува, опиоидниот
аналгетик манифестира цела низа од различни ефекти од кои најважна е аналгезијата.
Аналгезијата се остварува предоминантно со активирање на µ-рецепторите во ЦНС. Се смета
дека опиоидните аналгетици се врзуваат за пресинаптички локализираните опиоидни
рецептори на терминалните завршетоци на примарните аферентни неврони за болка и за
интерневроните во спиноталамичниот пат и така го спречуваат ослободувањето на
супстанцијата P од нив. Бидејќи супстанцијата Р е еден од основните невротрансмитери за
болка, овие лекови го спречуваат пренесувањето на настанатиот импулс за болка. Тоа е
основата на нивното аналгетично дејство. Освен овој спинален механизам на дејство,
опиоидните аналгетици во продолжениот мозок супраспинално ги активираат веќе споменатите
„десцендентни инхибиторни патишта за болка“. Поради тоа, на нивните краеви во дорзалните
рогови на ’рбетниот мозок се ослободуваат повеќе трансмитери кои повторно преку
стимулација на пресинаптичките рецептори го спречуваат ослободувањето на супстанцијата Р.
Освен тоа, опиоидните аналгетици го менуваат и типот на емоционалните реакции на болката
и дејствуваат седативно по што болката поинаку се доживува.

И за крај на кратко – силното аналгетично дејство на опиоидите е последица на

истовремено супримирање на објективните компоненти на болката (ноцицепција) и
субјективните компоненти на болката, односно емоционалното дистанцирање од болката.
Трамадолот е претставник кој има и опиоиден (со стимулација на µ рецепторите) и неопиоиден
механизам на дејство (со инхибиција на преземањето на норадреналин и серотонин во ЦНС),
што може да ја објасни неговата ефикасност и кај ноцицептивната и кај невропатската болка.

18
 Слика 3. Механизам на дејство на опиоидните аналгетици

Фармаколошки дејства

Оваа група на лекови навистина има голем број различни фармаколошки дејства. Тоа
е, пред сè, резултат од многу раширената дистрибуција на опиоидните рецептори во нервниот
систем, но и во другите органи. Поради полесно разбирање, сите овие ефекти главно се
класифицираат во две групи: периферни и централни. И додека периферните ефекти се
резултат на дејството на овие лекови врз кардиоваскуларниот и дигестивниот систем,
централните ефекти се многу покомплексни и разновидни. Поради сето тоа, а врз основа на
карактерот на дејството, тие може да се поделат на депресивни и стимулативни.

Во депресивни ефекти на опиоидните пептиди на ЦНС спаѓаат: аналгезија, промени во

однесувањето, депресија на дишењето и депресија на центарот за кашлање.

Аналгезијата е најважното фармаколошко дејство на оваа група лекови и за неа во ова

поглавје опширно и детално веќе се зборуваше.

Промената во однесувањето до која морфинот доведува била и причината за негова

злоупотреба и широка употреба за уживање. Тој, пред сè, доведува до еден вид убаво
расположение (еуфорија), но и до летаргија, забавено мислење и поспаност. Бидејќи ова за
повеќето пациенти е пријатно искуство, тие често посакуваат повторно да ја земат оваа
супстанција, па така со текот на времето доаѓа до психичка и физичка зависност. Кај здрави
лица, кои немаат болки, морфинот често предизвикува сосема непријатна состојба –
дисфорија.

Опиоидните аналгетици со стимулација на опиоидните рецептори на ниво на

респираторниот центар ја намалуваат неговата осетливост кон јаглероддиоксидот и го
депримираат дишењето. Степенот на депресија е правопропорционален со применетата доза.
Бидејќи поради ова се зголемува осетливоста на хемиорецепторите во каротидниот синус во
лакот на аортата, дишењето се одржува само благодарение на хипоксичниот стимулус. Во овој
19
случај тоа е високата концентрација на јаглероддиоксид. Примената на кислородот кај таквите
пациенти би довела до отстранување на овој стимулус и би отворила можност за
престанување на дишењето. Значи, многу е важно да се запамети дека примената на кислород
кај пациенти затруени со опиоиди е контраиндицирана.

Опиоидните аналгетици, а особено природните (кодеинот), се силни централни

антитусици.

Освен овие депресивни ефекти за ЦНС, аналгетиците од оваа група предизвикуваат

цела низа на дејства кои би можеле да ги означиме како стимулативни. Стимулацијата на
јадрата на окуломоториусот доведува до миоза, а на опиоидните рецептори во продолжениот и
во ’рбетниот мозок до повраќање и зголемување на некои полисинаптички рефлекси. Овие
дејства главно се сметаат за несакани.

Со стимулација на јадрата на вагусот овие лекови може да доведат до брадикардија и

хипотензија. Освен тоа, природните деривати имаат и способност да ослободуваат хистамин
од депоата во мастоцитите и базофилните леукоцити (хистаминолибератори) од што како
последица се јавува вазодилатација проследена со намалување на крвниот притисок,
бронхоконстрикција и јадеж (чешање). Дејството на опиоидните аналгетици на мазните мускули
од дигестивнот тракт доведува до нивна релаксација, па опстипацијата е едно од придружните
дејства на нивната примена. Меѓутоа, тие го зголемуваат тонусот на сфинктерот, па нивната
примена кај жолчни колики би била целосно нерационална, па дури и штетна.

Фармакокинетика

Опиоидните аналгетици се ресорбираат од дигестивниот тракт, но нивните ефекти се

значително побрзи и посилни ако се применуват парентерално (субкутано, интрамускуларно
или интравенски). Тие подлежат и на пресистемска елиминација при „првиот“ премин преку
црниот дроб, па оралните дози мора да бидат значително поголеми од парентералните. Тоа се
причините поради кои тие ретко, освен во некои исклучоци, се применуваат орално.

Рамномерно се распоредуваат по сите ткива и лесно поминуваат во мозокот и низ

плацентата. Треба да се земе предвид дека хематоенцефалната бариера како да не постои кај
малите деца, па кај нив опиоидите лесно поминуваат и дејствуваат многу поизразено отколку
кај возрасните. Поради тоа можноста за депресија на дишењето кај децата е повеќекратно
зголемена, па нивната употреба, како и кај трудниците, е контраиндицирана.

Главно се метаболизираат во црниот дроб, но нивните распадни продукти во поголем

дел се излачуваат во урината. Метаболизмот може да биде значително намален кога е
оштетена функцијата на црниот дроб, па примената на тераписки дози може да доведе до
непредвидливи несакани ефекти. Слична е ситуацијата и кај пациентите со бубрежна
инсуфициенција кога е намалена нивната елиминација, а концентрацијата во крвта е
зголемена.

20
 Тераписка употреба

Смирување на болки. Опиоидните пептиди во медицината се користат за супримирање

на најсилните болки кои може да се јават: по изгореници, во текот на инфаркт на миокард,
скршеници на долгите коски, терминален стадиум на некои малигни заболувања и др.
Потребно е да се нагласи дека болката и, на пример, морфинот се меѓусебни антагонисти.
Колку што е болката поголема, толку е потребна поголема доза на морфин. Доколку болката
престане, а пациентот добие следна доза на морфин, може да се јави акутно труење. За благи
или умерено силни болки треба да се применуваат аналгетични антипиретици. Имајќи го
предвид тоа дека опиоидните пептиди го зголемуваат тонусот на сфинктерот во дигестивниот
тракт, доколку е неопходно да ги примениме кај жолчни или бубрежни колики, треба да им се
додаде некој спазмолитик.

Преанестетичка подготовка на пациентот. Опиоидните пептиди се применуваат во

преанестетичката подготовка за смирување на пациентот и за отстранување на силните болки,
доколку тие постојат. Тие ја зголемуваат аналгезијата на општите анестетици, а некои зафати
се изведуваат во невролептанестезија (само опиоидни пептиди).

Акутен едем на белите дробови. Морфинот дејствува седативно, па така го намалува

стравот и понатамошното влошување на симптомите на едемот на белите дробови што тој би
можел да ги предизвика. Освен тоа, го отстранува и чувството на диспнеја што дополнително
поволно дејствува. Меѓутоа, се смета дека најважната причина за употребата на морфинот во
лекувањето на акутен едем на белите дробови е неговото вазодилататорно дејство. Морфинот
доведува до изразита периферна вазодилатација што го намалува приливот на крв во десната
страна на срцето и така ги растоварува и белите дробови.

Кашлица. Некогаш морфинот се употребувал за терапија на кашлица, особено кај

пациенти со карцином на бронхиите. Денес постојат моќни синтетски антитусици кои не
предизвикуваат зависност, па употребата на морфинот во ова индикационо подрачје е сосема
минорна.

Дијареја. Некогаш морфинот се користел за лекување на упорна дијареја. Ова

теоретски има основа, бидејќи морфинот дејствува опстипациски на дигестивниот тракт.
Меѓутоа, тешко е да се замисли дека денес вакво нешто би било оправдано, пред сè, поради
големиот број несакани ефекти до кои доведува и можноста за појава на зависност. Освен тоа,
денес постојат голем број други лекови кои за оваа цел би можеле поуспешно да се користат и
со помала опасност од токсичност.

Несакани дејства, интеракции и контраиндикации

Примената на морфинот и преостанатите опиоидни аналгетици е проследена со голем

број несакани дејства, па треба да ги користиме многу внимателно. Најчесто доаѓа до јадеж
(чешање), хипотензија, мачнина и повраќање, опстипација, ретенција на урината, претерана
седација, поспаност, депресија на дишењето (и во тераписки дози) итн. Депресијата на
дишењето која е сè поизразена со зголемување на дозата, сепак, е најопасното несакано
дејство од оваа група лекови. Овие несакани дејства посебно се изразени во иницијалната
фаза (на почетокот) на терапијата и често бараат

истовремено примена на лекови за нивно ублажување (антиеметици, лаксативи) или

намалување на дозата на лекот. Со текот на времето, со понатамошна примена на опиоидните
аналгетици на овие несакани дејства се развива толеранција, освен на опстипацијата која бара
лекување сè додека трае терапијата со опиоиди. Преостанати несакани дејства на опиоидите
се: пруритус и преципитација на бронхијална астма поради ослободување на хистамин,
контракција на жолчниот меур и констрикција на Одиевиот сфинктер. Констрикцијата на
Одиевиот сфинктер е од големо значење кај жолчните колики кои се многу болни и бараат
примена на аналгетици. Морфинот може да се користи за ублажување на болките, но само со
додаток на атропин или нитроглицерин кој ги релаксира мазните мускули на жолчните патишта.
Мора да се нагласи дека поновите полусинтетички деривати и синтетички замени за морфинот
имаат неспоредливо помалку несакани дејства.

21
 Тоа што треба најмногу да нè загрижува при примената на овие лекови е можноста за
развој на зависност.

Физичката зависност се манифестира со појавата на синдром на изоставување на лекот

кој се јавува при прекин на терапијата. Се развива ако опиоидите се користат редовно во текот
на 3-4 недели. Тогаш кога нема потреба од понатамошно продолжување на терапијата со
опиоиди, за да се избегне појавата на апстиненцијален синдром, терапијата се прекинува
постепено, со намалување на дозата за 10-20 %, секој втор ден, сè до целосно изоставување
на лекот. Се смета дека морфинот и опиоидите во тераписка примена не предизвикуваат
психичка зависност окарактеризирана со неодолива потреба за повторно земање на лекот.
Таа може да се јави само кај пациентите кои ги злоупотребуваат лековите во анамнезата.

Кај хроничната употреба на морфинот, во тераписки цели или поради уживање, по две
недели доаѓа до опаѓање на неговите дејства, па потребно е да се употребуваат поголеми дози
за да се постигне истиот ефект. Толеранцијата во помала или поголема мера се јавува и во
текот на примената и на преостанатите опиоиди. Денес се смета дека потребата за
зголемување на дозата е последица од интензивирањето на болката поради прогресија на
малигната болест, а не само поради адаптација на организмот на лекот (предизвикана од
надолната регулација на опиоидните рецептори). Искуствата на клиничарите зборуваат дека
кога еднаш ќе се определи оптималната доза на лекот (онаа која постигнува максимална
аналгезија со минимум несакани ефекти), таа обично останува непроменета во текот на подолг
временски период. По престанувањето на земањето на лекот сè се враќа во првобитната
состојба приближно за истото време.

Хронично труење со морфин (морфиноманија)

Кај хроничните морфиномани доаѓа до развој на класична зависност проследена со

психичка и физичка симптоматологија. Доказ за ова е развојот на апстиненцијален синдром по
наглото прекинување на внесувањето на опиоидните аналгетици. Кај морфиноманите доаѓа до
изразена толеранција, па тие може да поднесат и повеќе грама од супстанцијата дневно што е
повеќекратно поголема од количината на вообичаената тераписка доза (100 mg). Кај овие лица
морфинот, освен што го поправа расположението, го отстранува и чувството на глад, замор и
незадоволство. Затоа и психичката зависност се развива многу брзо. Морфинот дејствува врз
овие лица сосема поинаку отколку врз лицата кои го користат во тераписки цели. Пред сè, нема
депресија на дишењето и вазодилатација проследена со хипотензија. Ваквите лица се слаби,
со сува и ладна кожа, имаат пречки со потенцијата и менструацијата, хронична опстипација и
анемија. Карактеристично е тоа што зениците им се изразито стеснети (со големина на иглени
уши), па клинички не е тешко да се препознаат. Во психички поглед овие лица покажуваат
изразита регресија проследена со губење на вниманието и концентрацијата, помнењето,
чувството на одговорност, психотични епизоди или суицидни идеи.

По прекинување на внесувањето на лекот или намалување на неговата доза, во

следните неколку часа доаѓа до појава на знаци на апстиненцијален синдром. Овој синдром
настанува како резултат на хиперактивност на адренергичкиот нервен систем чии рецептори и
субцелуларни трансдукциони механизми го супримираат дејството на опиоидните аналгетици.
Кај пациентите се јавува вознемиреност, страв, раздразливост, колапс, мачнина, повраќање,
пролив. Сето ова е проследено со интензивно потење, кивање и многу често конвулзии.

Терапијата кај морфиноманите се спроведува во специјализирани институции со

посебно подготвена психотерапија. Лековите се применуваат со цел да се постигне полесно
одвикнување. За да се олеснат или за да се прекинат симптомите на апстиненцијалниот
синдром, најчесто се применува метадон. Примената на вакви методи на одржување на
метадон можно е да се спроведат со програма на психотераписко одвикнување, иако степенот
на рецидивирање е исклучително висок. Во слични цели може да се користат и метилдил-
ацетат или клонидин.

Треба да се нагласи дека овој вид на зависност (морфиноманија) е изклучително редок

во нашата земја. Метадонот (хептанон) воглавном се користи во третман на зависници од
хероин.

22
 Акутно труење со опијатни аналгетици

До акутно труење со морфин (и останатите опијати) доаѓа доколку се применат,

намерно или случајно, дози поголеми од 100 mg. Депресија на дишењето проследена со
цијаноза и кома е најчестиот симптом при ваквото труење. Поради вазодилатацијата доаѓа до
развој на хипотензија и шок. Во лекувањето треба да се прибегне кон општите принципи на
лекување на затруениот што, пред сè, подразбира одржување на дишењето и циркулацијата.
Депресијата на дишењето кое е водечки симптом се третира со супституција на дишењето
(„уста на уста“) или употреба на лицева (фацијална) маска со Амбу балон, како основен начин
да се воспостави адекватно дишење. Заедно со тоа се дава и специфична фармаколошка
терапија која се состои во примена на еден антагонист на опиоидните рецептори (налоксон или
налорфин). Бидејќи тие се компетитивни антагонисти на опијатите, нивната примена ги поправа
симптомите на труење.Секако, треба да се има во предвид дека дејството на антагонистите на
опиоидните рецептори е пократко од дејството на опијатите и возможно е повторно јавување
на респираторна инсуфициенција ако пациентот не се мониторира внимателно.

Дејството на опиоидните пептиди, а особено можноста за појава на депресија на

дишењето, може да биде засилена со истовремена примена на алкохол, трициклични
антидепресиви и други депресори на ЦНС.

23
Табела 1. Опиоидни аналгетици регистрирани во нашата земја (Регистар на лекови 2012)

Генеричко име Заштитно име Производител Фармацевтски облик и јачина

MORPHINI ALKALOID раствор за инјектирање 4 mg/ml

HYDROCHLORIDUM раствор за инјектирање 20 mg/ml
MORPHINE
NOVAMORF ALKALOID сублингвал. табл. 10 mg, 20 mg, 30
mg

METADON ALKALOID ALKALOID перорални капки 10 mg/ml

раствор за инјектирање 10 mg/ml
таблета 5 mg
METADON HEMOFARM перорални капки 10 mg/ml

HEPTANON PLIVA перорални капки 10 mg/ml

METHADONE раствор за инјектирање 10 mg/ml
таблета 5 mg

TRAMADOL ALKALOID капсули 50 mg

ALKALOID раствор за инјектирање 50 mg/ml
раствор за инјектирање 100 mg/2ml
TRAMADOL HEMOFARM капсули 50 mg
раствор за инјектирање 50 mg/ml
раствор за инјектирање 100 mg/2ml
TRAMADOL KRKA капсули 50 mg
TRAMADOL HCl перорални капки 100 mg/ml
раствор за инјектирање 50 mg/ml
раствор за инјектирање 100 mg/2ml
TRAMADOL KRKA табл. со продолжено ослоб. 100 mg

TRAMADOL JAKA 80 капсули 50 mg

перорални капки 100 mg/ml
супозиториуми 100 mg
MABRON Medochemie капсули 50 mg

TRODON HEMOFARM капсули 50 mg

раствор за инјектирање 50 mg/ml
раствор за инјектирање 100 mg/2ml
DUROGESIC JANSSEN трансдермален фластер 12, 25, 50 и
100 µg/h
FENTANYL LEK Hexal трансдермален фластер 25, 50, 75 и
100 µg/h
FENTANYL FENTANYL Warsaw раствор за инјектирање 0,05 mg/ml
Pharmaceutical
FENTANYL
PANPHARMA Rotexmedica раствор за инјектирање 0,5 mg/10ml

ALFENTANIL RAPIFEN Glaxosmithkline раствор за инјектирање 0,5 mg/ml

manufacturing
S.P.A.
SUFENTANIL SUFENTA forte Glaxosmithkline раствор за инјектирање 0,25 mg/ml
manufacturing
S.P.A.
REMIFENTANIL ULTIVA Glaxosmithkline прашак за концентрат за рствор за
manufacturing инфузија 2mg
S.P.A.
ULTIVA Glaxosmithkline прашак за концентрат за рствор за
manufacturing инфузија 1mg
S.P.A.

24
 ОСОБИНИ НА ОДДЕЛНИ ОПИОИДНИ АНАЛГЕТИЦИ

Петидинот или меперидинот e послаб аналгетик од морфинот и неговата примена

е проследена со помалку несакани ефекти и помала токсичност. Денес често се користи како
аналгетик од самиот морфин. Освен тоа, тој дејствува многу кратко.

Метадонот, според силината на дејството, е сличен на морфинот, но од него се

разликува според долгото дејство. Некои несакани ефекти по неговата примена се послабо
изразени (депресија на дишењето). Се користи кај морфиноманите во терапијата на
одвикнување.

Фентанилот дејствува слично на морфинот, но малку пократко. Сличен на него е

сулфентанилот кој има 5-7 пати посилно аналгетично дејство. Овие лекови имаат сосема
мал број несакани ефекти. Можноста за појава на зависност, исто така, е помала. Фентанилот е
есенцијален елемент во современата општа анестезија. Се користи во преанестетичката
подготовка и за изведување на карактеристична балансирана анестезија.

Агонисти-антагонисти се лекови кои за некои опиоидни рецептори се агонисти, а за

други антагонисти. Таков е, на пример, пентазоцинот (OP1 и OP2 агонисти, OP3 парцијален
антагонист) или буторфанолот. Тие понекогаш се користат како аналгетици наместо
морфинот, бидејќи имаат помалку несакани дејства и помала е можноста да предизвикаат
зависност.

Налоксонот и налтрексонот се антагонисти на опиоидните рецептори. Налоксонот

се користи за лекување на акутно труење со морфин и со други опиоидни аналгетици, бидејќи
ги отстранува сите симптоми на труење, пред сè, депресијата на дишењето. Налтрексонот има
подолго дејство и сè повеќе се користи за истите цели.

Неопиоидни аналгетици

НСАИЛ и парацетамол се аналгетици со помала ефикасност од опиоидните

аналгетици. Тие се лекови од прв избор во лекувањето на слаба до умерено јака акутна и
хронична болка. Најмногу се користат за ублажување на главоболка и болки во мускулно-
коскениот систем. Кај болки со појак интензитет се користат заедно со опиоидите. За разлика
од опиоидите, не предизвикуваат толеранција и зависност, но карактеристика на нивната
примена е феноменот на постигнување на плато – максимален ефект кој не може да се
надмине со понатамошно зголемување на дозата.

25
 Антипиретични аналгетици (НСАИЛ)

салицилати: ацетилсалицилна киселина, салициламид;

пиразолони: аминофеназон, нораминофеназон, метамизол;
деривати на пара-аминофенол: парацетамол, фенацетин;
други нестероидни антиинфламаторни лекови (NSAIL):
деривати на индолоцетна киселина: индометацин, сулиндак;
деривати на пропионска киселина: ибупрофен, кетопрофен, флурбипрофен,
фенопрофен, напроксен;
деривати на аминофенилоцетна киселина: диклофенак;
деривати на оксикама: пироксикам, теноксикам;
деривати на фенаминска киселина: мефенаминска киселина.

Антипиретичните (неопиоидни) аналгетици се лекови кои ја супримираат болката при

целосно зачувана свест на пациентот. За разлика од опиоидните аналгетици, тие не го
депримираат центарот за дишење, не предизвикуваат зависност и имаат многу помалку
несакани ефекти. Тие може да ги намалат или да ги отстранат благите до умерени болки кај
најголемиот број најразлични клинички случаи. Поради овие нивни карактеристики,
антипиретичните аналгетици широко се применуваат во секојдневната клиничка работа.

Најголем број антипиретични аналгетици дејствуваат така што ја спречуваат синтезата

на простагландини (и/или на други еикозаноиди) кои се медијатори на болните и
инфламаторни реакции и имаат важна улога во развојот на зголемена телесна температура.
Имајќи го предвид сето ова, јасно е дека основните фармаколошки дејства на овие лекови се:
аналгетично, антиинфламаторно и антипиретично.

Ако ја земеме предвид важната, можеби дури и пресудна, улога на простагландините

во развојот на болните реакции, воспаленија и хиперпирексија, сметаме дека е од
исклучително значење на почетокот на ова поглавје да се изнесат најкратко досегашните
сознанија за нив.

Простагландини

Првите простагландини биле изолирани во 1960 година од простатата, па оттаму им

потекнува и името. Оттогаш до денес се откриени и хемиски одредени голем број на
супстанции од оваа група, или оние кои се слични на нив.

Простагландините, какво што е и попрецизното име за овие супстанции, како и

тромбоксанот, леукотриените и другите соединенија во човечкиот организам, се синтетизираат
од фосфолипидите на клеточната мембрана. Под влијание на фосфолипазата од нив се
издвојува арахидонска киселина. Од неа понатаму се синтетизираат две групи на соединенија:
под дејство на цикооксигеназата се синтетизираат простагландински ендопероксиди, а под
дејство на липооксигеназата леукотиени.

Од простагландинските ендопероксиди под влијание на тромбоксан синтетазата се

издвојуваат тромбоксанот и соединенија што се слични на него, а под влијание на
простациклин синтетазата (PgI2) и други простагландини.

Сите соединенија кои потекнуваат од арахидонската киселина со едно име често се

нарекуваат еикозаноиди. Арахидонската киселина, освен од клеточните мембрани, во
човечкиот организам уште се синтетизира и од незаситените масни киселини, се ослободува во
текот на разградувањето на триглицеридите и фосфолипидите или директно потекнува од
храната.

26
 За разлика од многу други ендогени соединенија, еикозаноидите не се создаваат
базално во човечкиот организам и не се натрупуваат во некои негови делови, туку „по потреба“
се синтетизираат непосредно пред ослободувањето. Тие се синтетизираат во организмот како
одговор на многубројни физиолошки, биохемиски, патолошки или фармаколошки стимулуси
кои во најголем број случаи ја активираат фосфолипазата А. Овој ензим понатаму од
фосфолипидите синтетизира арахидонска киселина која е прекурсор на сите еикозаноиди.

Слика 3. Метаболички пат на арахидонската киселина

Еикозаноидите се хемиски различни, но имаат многу широк спектар на биолошка

активност. Нивните заеднички особини се да се активни и во многу ниски концентрации и да им
е полуживотот во плазмата многу краток (неколку минути). Тие се ослободуваат брзо по
синтезата и сигнуваат во системската циркулација. Во најголем дел се разградуваат во црниот
дроб и во белите дробови.

Според некои свои карактеристики и биолошки дејства, еикозаноидите може да бидат

слични со хормоните. Меѓутоа, од нив се разликуваат по тоа што од различни стимулуси се
синтетизираат и се ослободуваат во локалните ткива каде што и манифестираат најголем дел
од нивната биолошка активност. Сите простагландини се означуваат со заедничка ознака Pg по
која се додава некоја голема буква (I, H, E, F) која ја означува специфичната група додадена на
стандардната структура, како и бројот во индексот кој означува број на двојни врски (на
пример: PgI2, PgE2, PgH2).

Антипиретичните аналгетици го спречуваат дејството на циклооксигеназата, па така и

синтезата на простагландините и тромбоксанот. На тој начин ги спречуваат нивните важни
биолошки активности како што се: создавање и пренесување на импулси за болка,
воспалителни реакции, зголемена телесна температура или агрегација на тромбоцити. Тие не
ја инхибираат синтезата на леукотриените.

Освен овие најважни дејства, простагландините учествуваат и во регулацијата на

секрецијата на киселините и во заштитата на слузокожата на желудникот (PgE), во
регулацијата на васкуларниот тонус и крвниот притисок и ја спречуваат интраваскуларната
агрегација на тромбоцитите (PgI2). Тромбоксанот (TxA2), од друга страна, дејствува
27
проагрегациски и вазоконстрикторно, па секоја промена во рамнотежата на лачењето на овие
два еикозаноиди води до патолошка агрегација и артериосклероза. Затоа, антипиретичните
аналгетици дејствувааат антиагрегациски. Простагландините учествуваат и во контракцијата
(PgF2) или релаксацијата (PgE2) на мазните мускули на бронхиите и на матката.

Врз основа на резултатите од неколку добро планирани експерименти може да се

заклучи дека простагландините учествуваат во патогенезата на периодонталните нарушувања
кои се јавуваат кај голем број луѓе и се еден од најважните фактори за губење на забот. Иако
експериментално е докажано дека учествуваат во развојот на инфламаторните процеси во
гингивите и во ресорпцијата на алвеоларните коски, прецизните механизми во нивното учество
до сега не се објаснети.

Леукотриените имаат исклучително важна улога во патогенезата на бронхијалната

астма. Тие се бронхоконстриктори и веројатно едни од медијаторите во инфламаторната
реакција што се развива во текот на астмата.

Механизам на дејството на антипиретичните аналгетици

Антипиретичните аналгетици го инхибираат дејството на ензимот циклооксигеназа кој

се смета за клучен во текот на синтезата на простагландините и тромбоксанот. Тие, значи, го
блокираат целиот циклооксигеназен пат на арахидонската киселина. Денес со сигурност
знаеме дека постојат најмалку два изооблици на наведениот ензим, циклооксигеназа 1 (COX1)
и циклооксигеназа 2 (COX2). И додека COX1 се наоѓа во повеќето ткива и во тромбоцитите, за
COX2 се смета дека е одговорен за синтезата на простагландините кои се медијатори на
болката, за инфламаторните реакции и за зголемена телесна температура. Некои од ефектите
кои се последица на дејството на COX1 како што е, на пример, бронхоконстрикцијата, може да
се сметаат за непожелни.

Најголемиот број лекови од оваа група кои денес се наоѓаат на пазарот неселективно ги
инхибираат двата изоензими, па нивната употреба ја следат и некои несакани дејства
(бронхоконстрикција, надразнување на желудочната слузокожа, дејство врз бубрезите).

Значи, аналгетичното, антиинфламаторното и антипиретичното дејство на НСАИЛ,

главно, е последица на инхибиција на COX2, додека несаканите ефекти во голем дел се
последица од дејството на инхибицијата на COX1.

28
 Фармаколошки дејства

Основните фармаколошки дејства на овие лекови се директна последица од нивниот

механизам на дејство.

Антиинфламаторното дејство e директна последица од инхибицијата на синтезата

на простагландините кои се синтетизираат во текот на воспалението и, меѓу другото, имаат
силен вазодилататорен ефект (PgE2, PgI2). Иако под дејство на антипиретичните аналгетици
доаѓа до намалување на едемот, како последица на спречувањето на вазодилатацијата, тие не
го намалуваат присуството на клеточната инфламација во одреден регион.

Аналгетичното дејство e резултат од инхибицијата на медијаторите на ноцицепција

и намалената осетливост на периферните нервни завршетоци на болните стимулуси. Освен
тоа, некои од нив (ацетилсалицилната киселина) во продолжениот мозок може да активираат
некои од инхибиторните патишта за болка, што дополнително придонесува за аналгезијата.

Антипиретичното дејство настанува поради намаленото влијание на

простагландините кои го менуваат начинот на работа на центарот за терморегулација (му го
подигнуваат прагот). Во текот на различни инфекции, а под влијание на пирогени медијатори
(интерлеукин 1), се создава поголема количина на простагландини што води до зголемување
на телесната температура.

Антиагрегациското дејство е логична последица од инхибицијата на зголемената

агрегација на тромбоцитите која се случува под влијание на тромбоксанот и нарушената
рамнотежа во неговата синтеза и синтезата на простагландините. Ова дејство го немаат сите
антипиретични аналгетици.

Урикозуричното дејство e специфично дејство на некои претставници на оваа група

како што е тоа, на пример, ацетилсалицилната киселина, што се манифестира само кога тие ќе
се применат во исклучително големи дози.

Неселективни COX инхибитори

Антипиретичните аналгетици најчесто се делат врз основа на нивниот хемиски состав.

Тие, според фармаколошките карактеристики, меѓусебно се многу слични, а разликите меѓу нив
се минимални.

Нивните основни фармаколошки дејства се многу слични, но не се идентични кај сите

претставници. Така, некои од овие лекови имаат само клинички употребливо аналгетично и
антипиретично дејство (парацетамолот), а други уште и антиинфламаторно (ибупрофенот),
антиагрегациско и урикозурично (ацетилсалицилната киселина) дејство. Имајќи го предвид
сето ова, нивната тераписка употреба ќе биде различна.

Овие лекови меѓусебно се слични и од фармакокинетична гледна точка. Главно сите

добро се ресорбираат од ГИТ, па најчесто се применуваат преку перорален пат. Помалку или
повеќе се врзуваат за протеините на плазмата. Многу е важно да се води сметка за можноста
претставниците на оваа група од врските со протеините на плазмата да ги истиснат оралните
антикоагуланси и така да им го зголемат дејството. Оваа несакана интеракција често се
завршува со крвавења кои може да бидат фатални.

Основните фармаколошки особини на одделните претставници на оваа група ќе бидат

разгледани во продолжение на текстот.

29
 Салицилати ацетилсалицилна киселина
салициламид
Пиразолони аминофеназон
нораминофеназон
метамизол
деривати на пара-аминофенол парацетамол
фенацетин
деривати на индолоцетна киселина индометацин
сулиндак
деривати на пропионска киселина ибупрофен
кетопрофен
флурбипрофен
фенопрофен
напроксен
деривати на аминофенилоцетна киселина диклофенак
оксиками пироксикам
теноксикам
деривати на фенаминска киселина мефенаминска киселина

Ацетилсалицилна киселина

Ацетилсалицилната киселина припаѓа на групата на салицилати и е еден од првите, но

и најчесто користените антипиретични аналгетици. Иако во пракса се воведени многу понови
лекови со подобри фармаколошки карактеристики, сепак ацетилсалицилната киселина е и
понатаму најпрепишуваниот аналгетик со благо до умерено аналгетично дејство. Во многу
земји на светот овој лек се наоѓа во слободна продажба, па пациентите често го користат и без
консултации со лекарот. Поради тоа, нема вистински податоци за неговата потрошувачка, иако
ориентациски се смета дека само во текот на една година во Соединетите Американски
Држави се пијат од 10.000 до 20.000 тони од овој лек. Имајќи го предвид тоа дека
ацетилсалицилната киселина ја има речиси во секоја куќа, чести се случајните труења со овој
лек, особено кај децата.

Првите салицилати се добиени во 19 век и тоа од кората на врбата. Долго време пред
тоа во многу култури на светот било познато антипиретичното својство на кората од врбата и
од растенијата што се слични на неа. За прв пат во средината на 18 век Едмунд Стон (Edmund
Stone), англиски лекар, стручно го опишал поволното дејство на кората од врбата во
лекувањето на грозницата. Деветнаесеттиот век е период на брзо откривање и на други
фармаколошки дејства на салицилатите добиени од врба: аналгетично, антиинфламаторно и
урикозурично. Сето ова довело до тоа Хофман (Hoffman), кој бил вработен во фармацевтската
куќа „Бајер“ (Bayer), да ја синтетизира и да ја испита ацетилсалицилната киселина која до
денес останала еден од најомилените аналгетични лекови меѓу пациентите. Под името
„аспирин“ лекот за прв пат е воведен во клиничката пракса во 1899 година. Името на лекот
потекнува од латинското име за врба (spirea).

30
 Фармаколошки дејства

Треба да се повтори тоа дека основните фармаколошки дејства на ацетилсалицилната

киселина се: аналгетично, антипиретично, антиинфламаторно, урикозурично (во големи дози) и
антиагрегационо. Аналгетичното и антиинфламаторното дејство се последица од инхибиција
на синтезата на простагландините (PgE2 и простациклинот PgI2) на местото на појава на
импулсот за болка и воспалителните реакции. Како последица од инхибицијата на
простагландините (PgE2 и PgD2) во хипоталамусот, во центарот за регулација на телесната
температура доаѓа до манифестирање на нивното антипиретично дејство. Во мали дози
ацетилсалицилната киселина може да испровоцира напад на гихт, но затоа кога ќе се примени
во големи дози (> 5 g/ден) таа дејствува урикозурично. Иако го зголемува излачувањето на
уринарната киселина, сепак поради лошата подносливот во вака големи дози
ацетилсалицилната киселина не може да се користи во терапија на гихт.

Бидејќи овој лек ја инхибира синтезата и на тромбоксан A2 (проагрегациски фактор), а

не само на простагландините, неговата употреба во превенцијата на кардиоваскуларните
заболувања кои може да се појават поради зголемена агрегација на тромбоцити (инфаркт,
ангина пекторис, тромбоза), се покажала сосема оправдана. Примената само на една доза на
ацетилсалицилна киселина (0,4 g) може да го продолжи времето на крвавење во следните 5-7
дена. Поради тоа, неопходно е да се прекине употребата на салицилати една недела пред
хируршката интервенција во која се очекуваат пообемни крвавења.

Салицилатите ја инхибираат активноста на ензимите кои ги разградуваат

кетокиселините во организмот, па при предозирање доаѓа до нарушувања на ацидобазниот
статус проследен со метаболична ацидоза. Овие лекови понекогаш може да ја намалат
концентрацијата на шеќер во крвта, веројатно поради зголемената периферна искористливост.
Број на пациенти кај кои
во целост
престанува (%)
болката

доза (mg)

Слика 4. Споредбени показатели на силината на дејството и ефикасноста на

опиоидниот аналгетик морфин и антипиретичниот аналгетик аспирин кај пациенти со
мигренозна главоболка. Морфинот е посилен, бидејќи ист терапевтски ефект
постигнува во помала доза (спореди ја вредноста за ED50), а истовремено е и
поефикасен, бидејќи постигнува поголем аналгетичен ефект (80 %) од аспиринот (20
%).

31
 Фармакокинетика

Ацетилсалицилната киселина брзо и добро се ресорбира од ГИТ по оралната примена,

додека ресорпцијата по ректалната примена е малку побавна. Максимални концентрации во
крвта се постигнуваат по 6 часа, а полувремето на живот во плазмата зависи од применетата
доза. По примената на големи дози, лекот во крвта се задржува дури и до 30 часа. Овој лек
добро се дистрибуира до сите органи, поминува преку плацентата и лесно доаѓа во мајчиното
млеко. Лекот во најголем дел се биотрансформира во црниот дроб, а се елиминира преку
урината. Така, базната урина ја забрзува елиминацијата на ацетилсалицилната киселина како
кисел лек, што може да се искористи и во терапијата на акутното труење.

Случајна или намерна примена на големи дози од ацетилсалицилната киселина

доведува до акутен облик на труење што вообичаено се нарекува салицилизам.
Салицилизмот настанува кога пациентот ќе внесе во организмот 8-12 грама на овој лек во
текот на еден ден. Не е можно прецизно да се одредат количините кои предизвикуваат
сериозно труење, бидејќи, од една страна, покажано е дека 10-30 грама може да го загрозат
животот, додека, од друга страна, забележана е ингестија на 130 g ацетилсалицилна киселина
без смртен исход. Количината од 30-40 грама се смета за средна летална доза. Во текот на
труењето доаѓа до директна стимулација на респираторниот центар, зголемена потрошувачка
на кислород и натрупување на јаглероддиоксид, респираторна алкалоза и зголемена pH на
крвта. Преку бубрезите се излачуваат бикарбонати, натриум и калиум, со што алкалозата
делумно се регулира. Основен белег на ваквото акутно труење со ацетилсалицилна киселина е
нарушувањето во ацидобазниот и електролитниот статус што на крајот завршува со тешка
метаболична ацидоза. Покрај тоа, настануваат и глувост, главоболка, нарушување на видот,
ментална конфузија, мачнина, повраќање и хипервентилација. Поради намалувањето на
синтезата на протромбинот можни се опасни крвавења во дигестивниот тракт.

Терапијата се состои во преземање на општи мерки за лекување на затруениот

(промивање на желудникот, медицински јаглен), но и интравенска примена на
натриумбикарбонатот кој ја алкализира урината и ја забрзува елиминацијата на салицилатите.
Треба да се преземат и мерки за спречување на крвавењето доколку до него дојде (примена на
витамин K).

Несакани дејства

Најчесто несакано дејство од салицилатите е надразнувањето на слузокожата на

дигестивниот тракт што се јавува кај околу 5-8 % од пациентите. Покрај тоа, кај пациентите се
јавуваат: печење во желудникот, мачнина, повраќање, микрокрвавења и диспепсија. Поради
тоа, на пазарот се наоѓаат пуферирани препарати на салицилната киселина или во облик на
обложени фармацевтски препарати. Ваквите форми на лекот, секако, помалку ја надразнуваат
слузокожата на дигестивниот тракт. Меѓутоа, ако се земе предвид фактот дека ГИТ симптомите
се повеќе последица од инхибицијата на синтезата на мукопротективните простагландини
отколку од директната иритација на слузокожата, може да се постави прашањето дали ваквите
форми на лекот навистина имаат голема предност во однос на стандардните.

Овие лекови го зголемуваат крвавењето, па и тоа мора да се има предвид кај

примената на големи дози. Салицилатите релативно често предизвикуваат алергиски реакции.
Се чини дека тие се почести кај пациентите со атописка конституција или кај оние кои веќе
боледуваат од некоја друга хронична алергиска болест каква што е, на пример, бронхијалната
астма.

Кај малите деца (помали од една година) не би требало воопшто да се применуваат

салицилати, додека нивната употреба кај деца помали од 12 години треба да биде строго
контролирана. Причината за ова е можноста кај децата, доколку се сè уште под некоја вирусна
инфекција, да дојде до развој на прогресивна акутна неврална енцефалопатија која е
попозната под името Рејов синдром. Овој синдром го карактеризира појава на поспаност,
летаргија, кома, зголемен интракранијален притисок и конвулзии. Ако на ова се додаде и
можноста за оштетување на црниот дроб, тогаш јасна е тенденцијата за забрана за употреба
на овој лек кај децата.

32
 Контраиндикации, мерки на претпазливост и интеракции

Контраиндицирана е примената на салицилатите кај пациенти со гастритис и чир на

желудникот, кај оние кои се докажано алергични на лекот и кај деца помали од 12 години.
Многу претпазливо треба да се применуваат кај пациенти со зголемен ризик од крвавења во
дигестивниот тракт.

Салицилатите не смеат да се применуваат кај пациенти кои веќе се на орална

антикоагулантна терапија, бидејќи постои голема можност за појава на несакани крвавења (ги
истиснуваат од врските со протеините на плазмата и ја спречуваат агрегацијата на
тромбоцитите). Овие лекови може да ја зголемат и концентрацијата на фенитоин, на хормоните
на штитната жлезда или на билирубин во крвта.

Тераписка примена

Благи до умерено силни болки (забоболка, главоболка, миалгија, артралгија).

Намалување на зголемената телесна температура, со лекување на
основното заболување.
Ревматски заболувања (ревматска грозница, артритис и други инфламаторни
состојби во ревматологијата).
Превенција на тромбоемолиски болести, особено тромбози на коронарните
и церебралните артерии.

Пиразолони

Поради нивната токсичност и големиот број несакани ефекти (оштетување на коскената

срж, агранулоцитоза) пиразолоните сè поретко се применуваат во развиените земји. За
разлика од салицилатите, благодарение на специфичната хемиска структура, имаат само
аналгетично и антипиретично дејство. И покрај сите „теоретски“ опасности од Метамизол
(Аналгин), во нашата земја овој лек е еден од најупотребуваните аналгетици! Понекогаш како
посилен аналгетик метамизолот се применува парентерално во ситуации кога употребата на
опиоидните аналгетици не е оправдана (жолчни и бубрежни колики). Примената на
дериватите на пиразолон за отстранување на мали до умерени болки кај
имунокомпетентни пациенти нема смисла.

Парацетамол

Парацетамолот е неопиоиден аналгетик кој исто така наоѓа широка примена во

терапијата на благи до умерено јаки болки, како и фебрилни состојби. Во споредба со НСАИЛ
(салицилатите), има помалку изразено антиинфламаторно дејство така што го сметаме за
сигурен антипиретик и аналгетик. Бидејќи не предизвикува Рејов синдром, тој е ефикасна
замена за салицилатите кај децата и истовремено е еден од антипиретичните аналгетици од
прв ред на избор.

Механизмот на дејството на овој лек сè уште е недоволно познат, но постојат многу

докази дека неговото аналгетично дејство е резултат од намалувањето на синтезата на
простагландините во ЦНС и во периферијата. Нејасно е, меѓутоа, преку кое целно место овој
ефект се остварува. Слабото антиинфламаторно дејство на парацетамолот може да се објасни

33
со неговата инактивација од страна на пероксидите кои во висока концентрација се наоѓаат на
местото на воспалението.

Парацетамолот се применува орално и ректално. Достапен е во облик на моно и

комбинирани препарати. Добро се ресорбира од дигестивниот тракт и брзо се дистрибуира
речиси во сите ткива. По оралната примена не ја иритира слузокожата на желудникот во онаа
мера во која тоа го прави ацетилсалицилната киселина.

Меѓутоа, неговата примена може да ја следат бројни несакани дејства како што се на
пример: метхемоглобинемија која ја предизвикуваат неговите метаболити, таложење на
кристалите на лекот во бубрежните каналчиња и папиларна некроза и ретко алергиски
реакции. Големи дози (10-15 грама) го оштетуваат црниот дроб, а уште поголеми (> 25 грама)
може да бидат фатални. Кај пациенти кои хронично со години го земаат овој лек чести се
бубрежни оштетувања.

Тераписки како антипиретичен аналгетик се применува во оние ситуации во кои

примената на салицилатите е неоправдана. Ова, пред сè, се однесува на неговата употреба во
детската возраст.

Фенацетинот, кој инаку припаѓа на истата група како и парацетамолот, денес повеќе не
се користи.

Други нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИЛ)

Доколку точно би се држеле до дефиницијата, во групата на НСАИЛ (NSAIL) би можеле

да се вбројат салицилатите и пиразолоните. Меѓутоа, вообичаено е во клинички услови со ова
име да се нарекуваат: дериватите на пропионската, мефенаминската, индолоцетната,
аминофенил оцетната киселина и оксикамитот.

Од сите наброени лекови во секојдневната употреба најчести се дериватите на

пропионската киселина (ибупрофен, фенопрофен, напроксен) и диклофенакот.

Сите овие лекови имаат изразено антиинфламаторно дејство (погледнете го името) кои
покрај аналгетичното и антипиретичното ги прави исклучително погодни во терапијата на многу
состојби во ревматологијата.

Ибупрофенот добро се ресорбира од дигестивниот тракт и по оралната примена многу

брзо (30-45 минути) ја достигнува максималната концентрација во крвта. Во присуство на храна
во желудникот ресорпцијата е значително побавна. Можна е и ректална примена кај пациенти
кај кои изразито го надразнуваат желудникот.

Како и други деривати на пропионската киселина, ибупрофенот доведува до

надразнување на слузокожата на желудникот и ретко до алергиски реакции. Алергиските
реакции најчесто се манифестираат со кожни промени или бронхоспазма. Интересно е да се
забележи дека овој лек, кај мал број пациенти, може да предизвика афтозен стоматитис.
Тромбоцитопенијата понекогаш ја следи примената на ибупрофенот. Контраиндициран е во
бременост и кај пациенти со чир на желудникот.

Ова се лекови од прв ред на избор во лекувањето на воспалителни и дегенеративни

ревматски заболувања какви што се, на пример, ревматоиден артритис, анкилизирачки
спондилитис, остеоартритис и др. Во денешно време често се применуваат како антипиретици
или аналгетици. Дериватите на пропионската киселина немаат антиагрегациски својства.

34
 Селективни COX2 инхибитори

Овие лекови не ги инхибираат COX1 или ги инхибираат многу помалку отколку COX2
изообликот на ензимот, па не предизвикуваат несакани дејства врзани за бронхоспазма, можни
крвавења и тегоби во дигестивниот тракт.

Целекоксибот е еден од лековите од оваа група кој најчесто се применува. Тој ги

блокира COX2 речиси 400 пати посилно отколку COX1 така што има неспоредливо помалку
несакани ефекти во однос на преостанатите антипиретични аналгетици. Лековите од оваа
група не дејствуваат врз агрегацијата на тромбоцитите па како и дериватите на пропионската
киселина се индицирани во ревматски состојби или како антипиретични аналгетици, кога други
лекови не може да се користат. Единствено несакано дејство е можноста да предизвикаат
депресија.

Мора да се нагласи дека резултатите од поновите клинички студии покажале дека

некои коксиби (рофекоксиб, селективните COX2 инхибитори) може да ја зголемат инциденцата
на опасни тромбоемолички компликации (нагла срцева смрт, инфаркт, шлог). Поради тоа, тие
се повлечени од употреба, а останува допрва да се види каква е нивната клиничка
употребливост и предност.

Комбинирани аналгоантипиретични препарати

На пазарот денес се наоѓаат голем број антипиретични аналгетици кои во својот состав
имаат неколку лекови од оваа група, најчесто ацетилсалицилна киселина, парацетамол и
кофеин. Во некои формулации сè уште е присутен и некој седатив или барбитурат. Докажано е
дека поволни тераписки ефекти може да се постигнат и со примена на поединечен аналгетик и
дека нема никакво фармакотераписко оправдување за нивната комбинирана примена.
Благодарение на исклучително големите средства вложени во нивното рекламирање и добриот
маркетиншки пристап на фармацевтските куќи, овие лекови имаат голема популарност, и
покрај фактот дека нивната примена денес се смета за тераписки нерационална.

Табела 2. Поважни неопиоидни аналгетици регистрирани во нашата земја

(Регистар на лекови 2012)

Генеричко име Заштитно име Производител Фармацевтски облик и јачина

ANDOL 100 Pliva таблети 100 mg

ASPIRIN protect 100 Bayer Bitterfeld таблети 100 mg

Неселективни НСАИЛ

GmbH
Acetilsalicilna CARDIOPIRIN Alkaloid таблети 100 mg
kiselina
ANDOL Pliva таблети 300 mg
(aspirin)
ASPIRIN protect 300 Bayer Bitterfeld таблети 300 mg
GmbH
ASPIRIN Bayer Bitterfeld таблети 500 mg
GmbH

35
 BLOKMAX for kids ALKALOID перорална суспензија 100 mg/5ml

BlokMax forte ALKALOID филм обложена таблета 400 mg

BlokMax ALKALOID филм обложена таблета 200 mg

CAFFETIN ALKALOID филм обложена таблета 200 mg

MENSTRUAL
Ibuprofen
BRUFEN GALENIKA обложена таблета 200 mg
обложена таблета 400 mg
сируп 100 mg/5ml
IBUPROFEN JAKA 80 обложена таблета 200 mg
обложена таблета 400 mg
сируп 100 mg/5ml
крем 10 %
IBUPROFEN HEMOFARM шумлива таблета 200 mg

IBUPROFEN REPLEKFARM филм обложена таблета 200 mg

филм обложена таблета 400 mg
Неселективни НСАИЛ

сируп 100 mg/5ml

NEOFEN PLUS BELUPO гел 50 mg/1g

KETONAL Lek LEK гел 2,5 %

крем 5 %
капсули 50 mg
супозиториуми 100 mg
раствор за инјек. 100 mg/2ml
KETONAL DUO Lek LEK капсули 150 mg

KETONAL forte Lek LEK филм обложена таблета 100 mg

KETOPROFEN REPLEKFARM крем 5 %

Ketoprofen
капсули 50 mg
KETOPROFEN REPLEKFARM филм обложена таблета 100 mg
FORTE

KETOPROFEN REPLEKFARM таблета со продолжено ослоб.

RETARD 150 mg
таблета со продолжено ослоб.
200 mg

NIFLAM ALKALOID капсули 50 mg

супозиториуми 100 mg
раствор за инјектирање 100
mg/2ml

NIFLAM RETARD ALKALOID филм обложена таблета 200 mg

36
 DICLO duo ALKALOID капсула со модифицирано
ослободување 75 mg

DICLO JET ALKALOID гастрорезистентна капсула 75 mg

DICLOFEN GALENIKA гастрорезистентна табл. 50 mg

табл. со продолж. ослоб. 100 mg
раствор за инјект. 75 mg/3ml
DIKLOFENAK JAKA 80 гел 1 %
супозиториуми 50 mg, 100 mg
DIKLOFENAK forte JAKA 80 филм обложена таблета 50 mg

DIKLOFENAK retard JAKA 80 табл. со продолж. ослоб. 100 mg

DIKLOFENAK DUO JAKA 80 капсула со модифиц. ослоб. 75

Неселективни НСАИЛ

Diklofenak
natrium mg
DIKLOFENAK DUO JAKA 80 капс. со модифиц. ослоб. 100 mg
PLUS

DIKLOFENAK HEMOFARM гел 1 %

филм обложена таблета 50 mg
табл. со модифиц. ослоб. 100 mg
раствор за инјект. 75 mg/3ml

DIKLOFENAK REPLEKFARM гел 1 %

DIKLOFENAK forte REPLEKFARM филм обложена таблета 50 mg

DIKLOFENAK retard REPLEKFARM филм обложена таблета 100 mg

JAKAGIN JAKA 80 таблети 500 mg

Metamizol ANALGIN ALKALOID таблети 500 mg

natrrium раствор за инјектирање 1 g/2ml
раствор за инјектир. 2,5 g/5ml

NOVALGETOL GALENIKA раствор за инјектир. 2,5 g/5ml

REFALGIN REPLEKFARM таблети 500 mg

селективни

Celecoxib CELEBREX PFIZER капсули 100 mg и 200 mg

НСАИЛ
COX2

37
 DALERON KRKA таблети 500 mg
перорална суспенз. 120 mg/5ml
DIPROL ALKALOID таблети 500 mg
перорална суспенз. 120 mg/5ml
Paracetamol Alkaloid ALKALOID перорален раствор 120 mg/5ml

LEKADOL LEK филм обложена таблета 500 mg

PARACETAMOL BOSNALIJEK сируп 120 mg/5ml

таблети 500 mg

EFFERALGAN Bristol Myers перорален раствор 3 %

Paracetamol Squibb супозиториуми 80 mg, 150 mg,
300 mg
FEBRICET HEMOFARM шумлива таблета 500 mg

PARACETAMOL REPLEKFARM сируп 120 mg/5ml

таблети 500 mg
супозиториуми 80 mg, 150 mg,
300 mg

Адјувантни аналгетици

Адјувантните аналгетици се лекови чија примарна индикација не е терапија на болка,

но дејствуваат аналгетично во некои, најчесто хронични, болни состојби. Често се користат
како додаток на стандардните аналгетици, па и оттаму им доаѓа името адјувантни аналгетици
или коаналгетици, иако често се применуваат и самостојно.

Антидепресивите – пред сè амитриптилинот – применети во пониски дози од оние

кои се користат во терапијата на депресија, се ефикасни во терапијата на рефрактерни
хронични болки, вклучувајќи ги и невропатските болки (постхерпетична невралгија, дијабетична
невропатија и други) (табела 4). Во комбинација со стандардните аналгетици, ефикасен е кај
канцерозни болки од мешана етиологија. Контролираните клинички студии покажале дека
амитриптилинот е ефикасен и во терапија на тензиона главоболка, како и во профилакса на
мигрена.

Антиепилептиците – габапентинот и поновиот лек прегабалин – се индицирани за

терапија на невропатски болки. Покрај амитриптилинот, тие претставуваат лекови од прв избор
во терапија на болка кај постхерпетична невралгија и дијабетична невропатија.
Карбамазепинот е лек од избор за лекување на болки кај невралгија тригеминус. Неговиот
дериват, окскарбазепинот, е замена за карбамазепинот и во случај на манифестирање на
неподносливи несакани ефекти. Топирамат и валпроат се ефикасни во превенција на напади
на мигрена.

38
Табела 3. Поважни адјувантни аналгетици (Регистар на лекови 2012)

Генеричко име Заштитно име Производител Фармацевтски

облик и јачина

AMITRIPTYLINE Remedica Ltd филм обложена

таблета 10 mg и 25
депресиви

Amitriptylin mg
Анти-

AMYZOL Lek филм обложена

таблета 10 mg и 25
mg

EPIAL Alkaloid таблети 200mg

GALEPSIN Galenika таблети 200 mg

Carbamazepin KARBAPIN Hemofarm таблети 200 mg

TEGRETOL Pliva таблети 200 mg

TEGRETOL CR Pliva (Novartis) таблети 400 mg

GABALEPT Pliva капсули 100 mg, 300

mg и 400 mg
Gabapentin
GABOTON Lek капсули 300 mg и 400
Антиепилептици

mg

KATENA Belupo капсули 300 mg

Pregabalin LYRICA Pfizer капсули 25 mg, 50 mg

75 mg, 150 mg и 300
mg

EPIRAMAT Pliva филм обложени

таблети 25 mg, 50 mg
Topiramat и 100 mg

TIRAMAT Belupo филм обложени

таблети 25 mg, 50 mg
и 100 mg

Topamax Cilag филм обложени

таблети 25 mg, 50 mg
и 100 mg

Постојат бројни експериментални и клинички студии кои укажуваат дека кофеинот

може да ги потенцира ефектите на другите аналгетици. Меѓутоа, постојат и контрадикторни
наоди така што од досегашните истражувања не е можно да се изведе единствен заклучок.
Сепак, кофеинот е состојка речиси на сите комбинирани аналгетични препарати (табела 4).

39
Табела 4. Фиксни аналгетични комбинации на нашиот пазар кои содржат кофеин
(Регистар на лекови 2012)

Заштитно име кодеин фосфат кофеин парацетамол пропифеназон

Caffetin + + + +

Kodefan + + + +

Caffein sc + + +

Caffetin trio + + +

Dalivon + + +

Kofan instant + + +

Coffedon + + +

Adolor Extra + +

Panadol Extra + +

Во адјувантни аналгетици спаѓаат и:

кортикостероиди – може да ја подобрат ефикасноста на други аналгетици кај

невропатска болка, да ја ублажат главоболката која е предизвикана од зголемен
интракранијален притисок и болка по коскени метастази;

бензодиазепини (тетразепам) и други мускулни релаксанси (на пример, баклофен) –

ефикасни во терапија на болни мускулни спазми;

бифосфонати – ефикасни во терапија на болка кај метастази во коските;

топикални аналгетици – капсаицин и рубефациенси (ментол, камфор, салицилати),

се нанесуваат на кожа во облик на масти, кремови или фластери.

40
 Комбинација на аналгетици

При терапијата на болка многу често се комбинираат различни аналгетици, или со

истовремена примена на два или повеќе поединечни препарати или, пак, со примена на
фиксни аналгетични комбинации како готови лекови (табела 5). Ова се темели врз фактот дека
комбинираната примена на два аналгетици од различни фармаколошки групи (со различен
механизам на дејство) може да оствари адитивен (ефектот на комбинација е еднаков на збирот
на ефектите на поединечните компоненти) или дури супраадитивен, односно синергичен ефект
(ефектот на комбинацијата е поголем од збирот на ефектите на поединечните компоненти). Во
двата случаи во комбинација се применуваат помали дози од оние што се потребни за да се
оствари иста аналгезија во поединечната терапија. Намалувањето на дозата најчесто води и
до намалување на несаканите ефекти, па комбинираните препарати имаат подобра
подносливост од соодветната монотерапија.

Табела 5. Фиксни аналгетични комбинации како готови лекови регистрирани на

нашиот пазар (Регистар на лекови 2012)

Заштитно име Производител Состав Фармацевтски

облик

ZARACET Belupo 37,5 mg трамадол + филм обложени

325 mg парацетамол таблети

DORETA Krka 37,5 mg трамадол + филм обложени

325 mg парацетамол таблети

41
РЕЗИМЕ

Опиоидните аналгетици се лекови кои се користат за супримирање на силни болки.

Природните препарати и оние што произлегле од нив се деривати добиени од опиумот.

Опиоидните аналгетици ги стимулираат опиоидните рецептори и на тој начин ги

манифестираат сите нивни фармаколошки дејства. Во зависност од локализацијата на
рецепторите во нервниот систем за кои се врзуваат, тие манифестираат цела низа
различни ефекти од кои најважна е аналгезијата.

Во депресивни ефекти на опиоидните пептиди на ЦНС спаѓаат: аналгезија, промени на

однесувањето, депресија на дишењето и депресија на центарот за кашлање. Со
стимулација на јадрата на окуломоториусот доведуваат до миоза, а на опиоидните
рецептори во продолжениот и ’рбетниот мозок до повраќање и зголемување на некои
полисинаптички рефлекси. Овие дејства главно се сметаат за непожелни.

Индикации од нивната примена се: смирување на болки, преанестетичка

подготовка на пациентот, акутен едем на белите дробови, кашлица, дијареја.

НСАИЛ и парацетамол се аналгетици со помала ефикасност од опиоидните

аналгетици. Тие се лекови од прв избор во лекувањето на слаба до умерено јака акутна
и хронична болка

Антипиретичните (неопиоидни) аналгетици за разлика од опиоидните аналгетици, не го

депримираат центарот за дишење, не предизвикуваат зависност и имаат многу помалку
несакани ефекти

Најголем број антипиретични аналгетици дејствуваат така што ја спречуваат синтезата

на простагландини (и/или на други еикозаноиди) кои се медијатори на болните и
инфламаторни реакции и имаат важна улога во развојот на зголемена телесна
температура

Антипиретичните аналгетици го инхибираат дејството на ензимот циклооксигеназа кој се

смета за клучен во текот на синтезата на простагландините и тромбоксанот

Тераписка примена на антипиретичните аналгетици:

Благи до умерено силни болки (забоболка, главоболка, миалгија, артралгија);
Намалување на зголемената телесна температура, со лекување на
основното заболување;
Ревматски заболувања (ревматска грозница, артритис и други инфламаторни
состојби во ревматологијата);
Превенција на тромбоемболиски болести, особено тромбоза на
коронарните и церебралните артерии.

Адјувантните аналгетици се лекови чија примарна индикација не е терапија на болка, но

дејствуваат аналгетично во некои, најчесто хронични, болни состојби

Комбинираната примена на два аналгетици од различни фармаколошки групи (со

различен механизам на дејство) може да оствари) или дури супраадитивен, односно
синергичен ефект

42
 ТЕРАПИЈА НА СПЕЦИФИЧНИ БОЛНИ СОСТОЈБИ

Дијабетична невропатија

Дијабетичната невропатија е еден од најчестите причинители на невропатската болка.

Се проценува дека околу две третини од пациентите со дијабетес имаат субклинички или
клинички облик на невропатија, а преваленцијата расте со должината на траењето на
дијабетесот. Добрата контрола на гликемијата е важна за забавување на прогресијата на
болеста. Кај повеќето пациенти сензорната дисфункција се чувствува како болка која пече
(гори) во пределот на екстремитетите, но може да се јави и осет на прободување. Кај благи до
умерено јаки болки се даваат парацетамол или некој претставник на НСАИЛ (на пример,
ибупрофен), но тие често се без ефект. Доколку тие не дејствуваат, се воведуваат
габапентин или амитриптилин. Во случај на незадоволувачки тераписки ефект,
понатамошните тераписки избори може да бидат карбамазепин (посебно се ефикасни ако е
присутна и болка која се чувствува како прободување), топикален крем со капсаицин или некои
опиоиди (трамадол).

Постхерпетична невралгија

Кожната лезија по инфекција со вирусот Herpes zoster е проследена со болка. По

нејзиното зараснување болката престанува. Меѓутоа, кај околу 10 % од пациентите болката
трае еден месец па и подолго по зараснувањето на кожата (постхерпетична невралгија). Оваа
невропатска болка е резултат од повреда на периферните сензорни нерви и често се јавува кај
постари лица. Зафатеното подрачје (најчесто глава, врат и/или екстремитети) е исклучително
осетливо на различни стимулуси, па дури и допирот од облеката може да предизвика
неподнослива болка. Болката се повлекува спонтано кај повеќето пациенти во текот на
наредните неколку месеци, но кај некои пациенти може да трае и со години. Постојат докази
дека антивирусната терапија (на пример, давање на ацикловир), започната во текот на 72 часа
од излегувањето на лезијата, може да го намали траењето на постхерпетичната невралгија. Во
терапијата на болката, трицикличниот антидепресив (амитриптилин) претставува лек од прв
избор. Доколку не се добие задоволувачка аналгезија, се дава габапентин, сам или со
антидепресив. Понатаму може да се проба со опиоиди или површинско аплициран капсаицин
или лидокаин.

43
 Дисменореја

Дисменорејата е болна менструација. Примарниот облик потекнува од контракцијата на

мускулатурата на матката предизвикана од простагландините од ендометриумот, ослободени
во текот на лутеалната фаза на менструалниот циклус. Поради тоа лековите кои ја инхибираат
овулацијата (орални контрацептиви) се ефикасни во превенција на дисменорејата. За
симптоматска терапија на болката, НСАИЛ се лекови од избор, бидејќи ја супримираат
синтезата на простагландините. Меѓу нив, ибупрофенот е лек од прв избор, бидејќи
клиничките студии покажуваат дека има најдобар однос помеѓу користа и ризикот.
Парацетамолот е, исто така, ефикасен.

Болка во грбот

Многу пациенти страдаат од болка во грбот, но само кај мал број постои детектибилна
причина за оваа болка. Меѓу најчестите причинители на болката кај овие пациенти се
дислокации на меѓупршленските ’рскавични дискови (кои вршат притисок на спиналните
сензорни нерви) и спондилоза (остеоартритис кој ги зафаќа пршлените на ’рбетот и како
последица, исто така, се јавува компресија на спиналните нерви). Кога е зафатен Nervus
Ischiadicus, болката се шири по должината на целата нога.

За терапија на акутна болка во грбот, лек од избор е парацетамол, а во случај на

неуспех се ординира НСАИЛ. Понатаму може да се проба со комбинација на парацетамол и
слаб опиоид (на пример кодеин). Јаки опиоиди не се препорачуваат. Терапијата со мускулен
релаксанс (тетразепам, диазепам), исто така, може да биде од полза кај некои пациенти, како и
примената на кортикостероиди.

Рекурентни или хронични болки во грбот (кои траат подолго од 3 месеци, а

причинителот не е можно да се открие) се третираат со парацетамол или претставник на
НСАИЛ. Ефикасната терапија за лекување на хроничната болка во грбот, покрај аналгетици,
најчесто вклучува и некои нефармаколошки методи како што се хируршка интервенција (на
пример, ако постои дискус херниа), физикална терапија, акупунктура или транскутана
електрична стимулација и друго.

44
 Нарушувања на мускулно-скелетниот и на зглобниот систем

Ревматските болести опфаќаат широк спектар на болни состојби кои ги зафаќаат

зглобовите и околните структури на мускулно-скелетниот систем. Терминот артритис се
користи кога болеста во најголема мера ги зафаќа зглобовите. Најчести облици на артритис се
ревматоиден артритис и остеоартритис.

Ревматоидниот артритис е хронично системско заболување кое резултира со

прогресивна неспособност и зголемен морталитет. Во раната фаза на болеста постои
инфламација на синовијалната обвивка на зглобовите, а подоцна доаѓа до разорување на
’рскавицата и коските. Овие процеси се проследени со болка. Од системските тешкотии
најчесто се присутни малаксаност, замор, губење на телесната маса, грозница и анемија.
Бидејќи болеста не може да се излекува, терапијата е насочена кон отстранување на болката и
подобрување и зачувување на функциите на зглобовите.

Изборот на лекови за терапија на болката зависи од тежината на симптомите. Кај

благи до умерени болки прв избор се НСАИЛ. НСАИЛ се во предност пред парацетамолот
поради нивното антиинфламаторно дејство. Селективните COX2 инхибитори се користат
кај пациенти кои не можат да ги толерираат неселективните НСАИЛ, пред сè, поради
гастричните несакани ефекти. Покрај парацетамолот, алтернатива за НСАИЛ во терапијата на
болка на оваа состојба е и кодеинот.

Мали дози на кортикостероиди (преднизолон) се корисна дополнителна терапија во

контролата на симптомите. Новите податоци укажуваат на тоа дека воведувањето на мали
дози на кортикостероиди од почетокот на терапијата може да ја забави прогресијата на
болеста и долготрајно да ги штити коските од оштетување.

Лекови кои може да ја модифицираат (да ја забават, но не и да ја спречат) болеста се

сулфасалазин, имуносупресиви (на пример, метотрексат и азатиоприн), соединенија на злато,
хлорокин (антималарик), пенициламин и други.

Остеоартритисот (остеоартроза) е дегенеративно заболување на зглобовите. Се

карактеризира со прогресивна дезинтеграција на ’рскавицата на зглобот што најчесто е
проследено со формирање на ново коскено ткиво што води до дегенерација на зглобот.
Терапијата е насочена кон отстранување на болката како симптом и одржување на функцијата
на зглобовите. Потребно е да се применат и нефармаколошки мерки, како што се редукција на
телесната маса и вежбање. Аналгетик од прв избор е парацетамолот. Топикалните или
оралните НСАИЛ се втор избор. Кај пациентите кај коишто е изразена гастрична
неподносливост, се даваат инхибитори на протонска пумпа (на пример, омепразол). Кај
пациентите кои користат мали дози аспирин со цел да се превенира тромбоза, се ординира
слаб опиоид (на пример, кодеин) наместо НСАИЛ. Интраартикуларна инјекција на
кортикостероид може привремено да ги подобри симптомите, особено ако постои
инфламација на околното меко ткиво. Глукозаминот, исто така, е индициран за симптоматска
терапија на благи облици на остеоартритис.

45
 Главоболка

Според Меѓународното здружение за главоболка (International Headache Society),

главоболката може да биде примарна (главоболка како болест по себе) или секундарна
(последица од некои друго заболување). Примарни главоболки се: мигрена, тензиона
главоболка и кластер главоболка. Секундарните главоболки може да бидат последица од
повреда на главата или вратот, кранијално или цервикално васкуларно нарушување,
злоупотреба на фармаколошки активни супстанции, инфекции (менингитис), патолошки
состојби на окото (глауком), увото, носот, синусите, забите и други структури на лицето и
вратот.

Краткорочната цел на терапијата на главоболката е ублажување или отстранување на

болката и враќање на пациентот на нормалните активности. Долгорочната цел подразбира
превенција на повторна главоболка во случаите каде што таа е зачестена или многу јака и во
значителна мера го онеспособува пациентот.

Мигрена

Мигрената се дефинира како бениген синдром на рекурентна главоболка проследена

со мачнина, повраќање и/или други симптоми на невролошки нарушувања. Се јавува кај околу
15 % жени и 6 % мажи, а некои пациенти заболуваат уште во детската возраст.

Кај околу 20-25 % од пациентите пред главоболката се јавуваат невролошки симптоми

(најчесто визуелни) што се означуваат како аура, а кои може да бидат позитивни (појава на
мали точки или линии во видното поле) или негативни (делумно губење на видот).

Кај многу пациенти мигрената може да ја предизвикаат или да ја зголемат различни

стимулуси: блескава светлина, звук, глад, стрес, недоволно спиење или премногу сон,
хормонски флуктуации за време на менструалниот циклус, алкохолни пијалаци, кофеин, некои
лекови (орални контрацептиви, циметидин, деривати на теофилин) и друго. Препознавањето
на стимулусот кој доведува до појава на мигрена од страна на пациентот е од голема важност
за превенција на главоболката.

Мигренозната болка е пулсирачка, со средно јак до јак интензитет и најчесто ја зафаќа

само едната половина на главата. Често е проследена со мачнина, повраќање, фотофобија
(преосетливост на светлина), фонофобија (преосетливост на звук) и голема исцрпеност.
Нападот трае неколку часа (4-72 часа) и неретко целосно го онеспособува пациентот за
извршување на секојдневните активности.

Патогенезата на мигрената не е сосема позната. Извесно е дека кај мигрената

постојат нервни и васкуларни промени кои се причинско-последично поврзани. Промените во
серотонергичкиот (5-НТ) генератор во мозочното стебло може да предизвика и промени на
кранијалната циркулација и со тоа да ја покрене васкуларната фаза на мигрената. Оваа
невроваскуларна реакција предизвикува вазоконстрикција (како резултат на зголемено ниво на
серотонин пред почетокот на нападот), а потоа вазодилатација (кога се забележува пад на
нивото на серотонин кој е детектиран во текот на мигренозниот напад), на интра и екстра
кранијалните крвни садови, како и активација на ноцицептивниот систем на тригеминусот кој
учествува во трансмисијата на болката од подрачјето на главата и лицето. Активацијата на
тригеминусниот нуклеус предизвикува ослободување на вазоактивни невропептиди, особено
CGRP – calcitonin gene-related peptide (невропептид сличен на продуктите на гените за
калцитонин) на краевите на тригеминусот. Последица од тоа е појава на оток на мекото ткиво и
осетливост на крвните садови, што е во врска со нападот на мигрена.

46
 Главниот сензорен пат за појава на мигренозна болка е тригеминоваскуларниот пат кој
ги регистрира промените на менингеалните крвни садови. Невроните на овој пат поминуваат
низ тригеминалниот ганглион и остваруваат синаптични врски со сензорните неврони од втор
ред во тригеминоцервикалниот комплекс, а тие ги пренесуваат болните сигнали до таламусот.
Важна модулаторна улога во тригеминоваскуларниот ноцицептивен влез имаат Nucleus raphe,
Locus coeruleus и Nucleus raphe magnus.

Фармаколошките податоци јасно укажуваат на значењето на сертонинот (5-НТ) во

патогенезата на мигрената. Многу лекови кои се ефикасни во терапијата на мигрена се
агонисти или антагонисти на различни поттипови на серотонински рецептори. Позната е и
улогата на допаминот.

Терапијата на мигрена подразбира примена на нефармаколошки мерки и лекови.

Нефармаколошките мерки подразбираат идентификување и избегнување на специфични
стимулуси на нападот на мигрена. Лековите се користат за ублажување на болката кај акутен
напад на мигрена и во одредени случаи за нејзина превенција.

Во терапијата на акутен напад на мигрена се користат:

Неопиоидни аналгетици – НСАИЛ и парацетамол, често во комбинација, како и со

додаток на кофеин, на пример, аспирин + парацетамол + кофеин. Најчесто се
применуваат орално, а во случај на јака болка може да се применат и ректално (на
пример, диклофенак супозиториуми од 100 mg). Најчесто со неопиоидните аналгетици
е потребно да се примени и антиеметик, на пример, метоклопрамид (10 mg);

5-НТ1 агонисти (орално или парентерално) – триптани (5-НТ1B/1D агонисти) и ергот

алкалоиди: ерготамин/дихидроерготамин (неселективни 5-НТ1 агонисти);

Допамински антагонисти (антиеметици) – метоклопрамид или прохлорперазин

(орално или парентерално).

За сите лекови важно е да се применат колку што е можно порано по

започнувањето на нападот на главоболка. Изборот на лекот зависи првенствено од
интензитетот на болката. Нападите со благ интензитет најчесто успешно се спречуваат со
неопиоидни аналгетици. Нападите со среден до јак интензитет се третираат со 5-НТ1 агонисти.
Антиеметиците се најчесто додаток на неопиоидните аналгетици и 5-НТ1 агонистите. Тие
дејствуваат против мачнината која често ја следат напади на мигрена. Но, дури и ако не е
присутна мачнина, во нападот е намален мотилитетот на гастроинтестиналниот тракт, па
ресорпцијата и со тоа и ефикасноста на орално примените антимигренски лекови може да се
подобри со додаток на допамински антагонисти. Опиоидните аналгетици се применуваат само
во исклучителни случви.

Пристапот на терапијата на мигрена е индивидуален за секој пациент.

47
 5-НТ1 агонисти

Серотонин (5-хидрокситриптамин, 5-HT)

Во мозокот серотонинот се синтетизира од аминокиселината триптофан и се депонира

во везикулите во серотонинергичките или моноаминските неврони. Интраневрално го
разградува МАО, а по ослободувањето подлежи, слично на норадреналинот, на феноменот на
повторно преземање. Лековите кои ја инхибираат MAO и преземањето на норадреналинот
истовремено ја зголемуваат и расположливата концентрација на серотонинот. Меѓутоа, мора
да се нагласи дека постојат и понови антидепресивни лекови кои се селективни инхибитори на
преземањето само на серотонинот.

По ослободувањето серотонинот ги остварува своите дејства благодарение на

стимулацијата на 5-HT рецепторите за кои со сигурност знаеме дека постојат најмалку неколку
поттипови. Агонистите на 5-НТ1 рецепторите се користат во терапија на акутен напад на
мигрена.

Серотонинот во ЦНС примарно е дистрибуиран во таламусот, хипоталамусот и во

’рбетниот мозок. Се смета дека има важна улога во пренесувањето на болката и чувството на
топлина, во одржувањето на ритмичкото менување на сонот и будната состојба (па многу го
нарекуваат хормон на спиење), во актот на повраќање и доживување на емоции.

Механизам на дејство:

Се смета дека следните два механизми придонесуваат за ефикасноста на 5-НТ1

агонистите (пред сè триптани) во терапијата на акутен напад на мигрена:

1. Намалување на ослободувањето на невропептиди со вазодилататорни и

проинфламаторни својства (CGRP и други) преку стимулација на пресинаптичките 5-
НТ1D рецептори;
2. Вазоконстрикција на церебралните и екстрацеребралните крвни садови со стимулација
на 5-НТ1В рецепторите.

Клиничка примена

Претставниците на триптанот меѓусебно се разликуваат според ефикасноста и

брзината на дејството. Суматриптанот и золмитриптанот, регистрирани кај нас (табела 6), се
карактеризираат со брзо дејство и голема ефикасност. Меѓутоа, триптаните не може да стават
крај на нападот на мигрена кај сите пациенти. Покрај тоа, овие лекови не се ефикасни ако се
даваат кај мигрена со аура ако аурата поминала. При примена на триптани, нападите на
главоболка се враќаат дури кај 40-78 % од пациентите.

48
Табела 6. Специфични аналгетици за терапија на мигрена регистрирани во нашата
земја (Регистар на лекови 2012)

Генеричко име Заштитно име Производител Фармацевтски

облик и јачина

SUMACTA Actavis филм обложена

таблета 50 mg
5-HT1B/1D агонисти

Sumatriptan
SUMATRIN Alkaloid филм обложена
таблета 50 mg

Zolmitriptan ZOMIG RAPIMELT Astrazeneca перорална

дисперзибилна
таблета 2,5 mg

Ерготаминот често се комбинира со кофеинот поради потенцирање на

вазоконстрикторниот ефект. Ерготаминот почесто доведува до наузеја во споредба со
триптаните, но главоболката поретко повторно се враќа. Ерготаминот е многу поевтин од
триптанот.

Несакани дејства

Несаканите дејства на триптанот се најчесто благи и минливи, но инциденцата им е

висока. Тоа се: чувство на треперење, жештина, тежина или притисок во разни делови на
телото (вклучувајќи го грлото или градите – што може да биде последица од коронарна
вазоконстрикција), вртоглавица, чувство на слабост, мачнина и повраќање. Главо несакано
дејство на ерготаминот е мачнина.

Сите 5-НТ1 агонисти се контраиндицирани кај пациенти со кардиоваскуларни

болести.

Профилакса на мигрена

Ако нападите се почести од два пати неделно, ако траат подолго од 48 часа, ако
пациентот е оневозможен да ги врши рутинските работи, ако симптоматската терапија била
неуспешна или со сериозни несакани ефекти, се пристапува кон примена на лекови со цел да
се превенираат нападите.

Во профилаксата на мигрена ефикасни се:

Бета блокатори (пропранолол, тимолол);

Антиепилептици (валпроати, габапентин, топирамат);

Блокатори на 5-НТ рецептори (метизергид);

Трициклични антидепресиви (амитриптилин);

Инхибитори на МАО (фенелзин).

49
 Механизмот на дејство на овие лекови во профилакса на мигрена не е јасен. Веројатно
се модифицира осетливоста на мозочните структури вклучени во патогенезата на мигрената.

Најчесто се користи пропранололот (40-160 mg дневно, максимално 240 mg дневно).

Покрај него, меѓу лековите од прв избор спаѓаат и амитриптилин и споменатите
антиепилептици. Во случај на недоволна ефикасност или манифестирање на неподносливи
несакани ефекти, може да се примени метизергид, но само во болнички услови. Иако многу
ефикасен, метизергидот сè поретко се користи, бидејќи може да предизвика
ретроперитонеална и медијастинална фиброза.

Тензиона главоболка

Ова е најчест тип на примарна главоболка. Почесто заболуваат жените. Таа може да
биде епизодна (со просечно 3 напади месечно) или хронична (со повеќе од 15 напади
месечно). Тензионата главоболка се карактеризира со двострана непулсирачка болка во вид на
обрач, со благ до средно јак интензитет. Болните често ја опишуваат како да им е главата
притисната со клешти или чувство на напнатост на мускулите на задната страна на вратот.
Патофизиолошкиот механизам на овој вид главоболка не е во целост разјаснет. Се смета дека
болката потекнува од миофацијалните ткива на главата и вратот, а улога имаат и
модулаторните нервни патишта за болка во централниот нервен систем.

Терапијата на тензионата главоболка се состои во примена на аналгетици и техника на

релаксација. НСАИЛ и парацетамолот, поединечно или во вид на комбинација со различен
состав (често со кодеин и/или кофеин), се лекови од избор во терапијата на тензиона
главоболка. Изборот зависи од претходното искуство на пациентот со лекот кој
најефикасно му ја отстранил главоболката. Во најголем број случаи, фармаколошката
превенција на тензионата главоболка не е неопходна. Ретко, и тоа тогаш кога нападите се
почести од два пати неделно, долготрајни (подолги од 3-4 часа) или се со јак интензитет, во
терапијата за превенција може да се воведат триклични антидепресиви.

50
РЕЗИМЕ

Во терапијата на некои поважни болни состојби се користат:

Болка поради карцином:

1. блага болка: парацетамол или НСАИЛ;
2. блага до умерено јака болка: кодеин или трамадол;
3. умерено јака до јака болка: морфин.
Карцином со коскени метастази: прв избор НСАИЛ, алтернативи се опиоиди + НСАИЛ
и бифосфонати (золедронска киселина).
Породилни болки: најефикасна мерка е епидурална апликација на локален анестетик.
Постоперативна болка:
1. јака болка: морфин или друг јак опиоид;
2. умерена болка: парацетамол или НСАИЛ (диклофенак, кеторолак
парентерално или ибупрофен орално).
Забоболка: аспирин, парацетамол, ибупрофен, диклофенак или друг неопиоиден
аналгетик; изборот зависи од афинитетот (претходното искуство) на пациентот.
Комбинирани препарати кај појаки болки.
Дисменореја: НСАИЛ (ибупрофен или други) или парацетамол.
Жолчни колики: морфин + спазмолитик, петидин.
Бубрежни колики: петидин или НСАИЛ (диклофенак, кеторолак парентерално).
Акутен инфаркт на миокард: морфин интравенски.
Остеоартритис: прв избор парацетамол, алтернатива НСАИЛ орално и/или топикално,
интраартикуларна инјекција на кортикостероид за привремено подобрување на
симптомите, глукозамин за симптоматска терапија на благи облици на остеоартритис на
колено.
Ревматоиден артритис: прв избор НСАИЛ (неселективни или COX2 селективни),
алтернатива парацетамол или кодеин.
Болки во грбот: 1. парацетамол; 2. НСАИЛ; 3. парацетамол + слаб опиоид.
Невропатска болка: трициклични антидепресиви (амитриптилин) и/или антиепилептици
(габапентин). Карбамазепин е лек од избор кај невралгија тригеминус. Можна е и
примена на опиоидни аналгетици (трамадол).
Мигрена:
1. акутен напад:
- блага болка: неопиоиден аналгетик;
- јака болка: 5-НТ1 агонисти;
- мачнина: допамински антагонисти (метоклопрамид).
2. профилакса: пропранолол, амитриптилин, топирамат, габапентин,
валпроати, метизергид.
Тензиона главоболка: НСАИЛ и парацетамол, поединечно или во вид на комбинација
(често со кодеин и/или кофеин).
Кластер главоболка: суматриптан, 100 % кислород.

51
ЛИТЕРАТУРА

1) Burton ME, Shaw LM, Schentag JJ, Evans WE: Applied Pharmacokinetics &
Pharmacodynamics. 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins. 2006.

2) Brunton LL, Lazo JS, Parker KL: Googman & Gilmans The Pharmacological Basis Of
Therapeutics.11th ed. McGraw Hill. 2006.

3) Baumann TJ. Pain management. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG,
Posey LM, editors. Pharmacotherapy A patophysiologic Approach. 6th edition. New York,
Chikago, San Francisko: McGraw Hill Medical Publishing Division; 2005, 1089-1104.

4) Craig CR, Stitzel RE: Modern Pharmacology with Clinical Applications. 6th ed. Lippincott
Williams & Wilkins. 2004.

5) British National Formulary (BNF), Number 60. British Medical Association and Royal
Pharmaceutical Society of Great Britain. London; 2010.

6) Lullmann H, Mohr K, Hein L, Bieger D: Color Atlas of Pharmacology. Thieme. Stuttgart New
York. 2005.

7) Koda-Kimble MA, Young LY, Kradjan WA, Gugliemo BJ, Alldredge

BK, Corelli RL: Applied Therapeutics, The Clinical Use of Drugs,
8th ed. Lippincott Williams & Wilkins. 2005.

8) Burke A, Smith EM, FitzGerald GA. Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents;

,
Pharmacotherapy of Cout. In: Bruton LL, Lazo JS, Parker KL, editors. Goodman & Gilman s
The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. New York: McGraw-Hill Medical
Publishing Division; 2006, 671-715.

9) Guidelines for All Healthcare Professionals in the Diagnosis and Managment of Migraine,
Tension-Type, Cluster and Medication-Overuse Headache, British Association for the Study
of Headache, 3rd edition, 2007.

10) Kostić VS, Radović VM, Vojvodić NM. Lečenje glavobolja. U: Kostić VS i sar., urednici.
Novine u lečenju neurolških bolesti. Beograd: CIBIF; 1997, 145-160.

11) Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK: Farmakologija. V izdanje. Data Status, Nauka.
Beograd. 2005.

12) Sweetman SC. Martindale The complete drug reference, 34th edition, Pharmaceutical press,
2005.

13) Ziegler D. Painful diabetic neuropathy: advantage of novel drugs over old drugs? Diabetes
Care. 2009; 32 (Suppl 2): S414-9.

14) Ugrešić N, Stepanović-Petrović R, Savić M, urednici. Farmakoterapija za farmaceute.

Beograd 2011, 357-385.

15) Varagić MV, Milošević PM: Farmakologija. Elit Medica. Beograd. 2005.

16) Vučković S, Prostan M, Todorović Z. Neopioidni analgetici. U: Bošnjak S, Belesin D,

Vučković-Dekić Lj, urednici. Farmakoterapija kancerskog bola. Beograd: Akademija
medicinskih nauka Srpskog lekarskog društva; 2007, 79-93.

17) Cutstein HB, Akil H. Opioid analgesics. In: Bruton LL, Lazo JS, Parker KL, editors. Goodman
, th
& Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11 ed. New York: McGraw-Hill
Medical Publishing Division; 2006, 547-590.

52