Farmaceutski fakultet Novi Sad

Predmet: Neuronauka

Značaj i uloga glutamata kao

neurotransmitera
-seminarski rad-

Predmetni nastavnik: Student:

doc. dr Iva Ljumović Radmila Antolović 414MF/2017

U Novom Sadu, septembar 2019.godina

 Sadržaj
1. Uvod .......................................................................................................................................................... 2
2. Metabolizam aminokiselina ...................................................................................................................... 3
3. Glutamat ................................................................................................................................................... 5
4. Glutamin.................................................................................................................................................... 8
4.1 Uloga glutamina ................................................................................................................................ 10
4.2 Nedostatak glutamina ....................................................................................................................... 11
5. Zaključak.................................................................................................................................................. 12
6. Literatura................................................................................................................................................. 13

1
 1. Uvod

Neurotransmiteri se nalaze u centralnom nervnom sistemu. To su molekuli koji prenose

električne signale između neurona i ciljanih ćelija (drugi neuroni, mišićne ćelije, žlezdane ćelije).
Oslobađaju se iz nervnih završetaka pod uticajem akcionih potencijala. U ovom slučaju
govorićemo samo o neurotransmiterima koji prenose signale između neurona.
Do danas otkriveno je preko stotinu različitih vrsta neurotransmitera. Oni se mogu klasifikovati
po različitim osobinama. Ipak, najzastupljenija klasifikacija je po molekularnoj građi:
aminokiseline, peptidi, monoamini i drugi.
Aminokiseline koje čine neurotransmitere su: glutamat, GABA (gama aminobuterna kiselina),
glicin. Pomenuta tri neurotransmitera obavljaju većinu funkcija u centralnom nervnom sistemu.
Monoamini su: serotonin, histamin, dopamin, noradrenalin i adrenalin. Poslednja tri spadaju u
podgrupu – kateholamina. Monoamini učestvuju u procesima pažnje, kognicije, emocija. U
grupu peptida spadaju opioidi poput endorfina. Endorifin je zadužen u percepciji bola. U grupi
drugih neurotransmitera nalazi se acetilholin.
Neurotransmiteri se još dele na niiskomolekulske i neuropeptide, koji su veći. Malomolekulski
neurotransmiteri se sintetišu u sinaptičkim završecima. Potrebne enzime sintetiše soma i preko
aksona ih doprema do sinaptičkih završetaka. Kada se sintetišu deponuju se u vezikule. Pri
nadražaju svoj sadržaj oslobađaju u sinaptičku pukotinu.
Neuropeptidi sadrže i do četrdeset aminokiselina. Stvaraju se u telu neurona, pakuju u vezikule i
transportuju do sinaptičkih završetaka. Za razliku od prethodnih ovi molekuli deluju sporije, ali
im je dejstvo duže. Po obavljanju dejstva podležu razgradnji.

slika 1. Nervni sistem

2
 2. Metabolizam aminokiselina

Kod zdravih osoba aminokiseline koje se neophodne za endogenu sintezu proteina potiču iz
hrane. Proteolitički enzimi koji u gastointestinalnom traktu deluju na proteine omoguduju
oslobađanje aminokiselina koje se apsorbuju na nivou tankog creva i prelaze u krv. Osam do
deset aminokiselina smatraju esencijalnim (izoleucin, leucin, lizin, metionin, fenilalanin, treonin,
valin i histidin). One ne mogu da se sintetišu u organizmu pa se unose hranom.U prevođenju
aminokiselina posebnu ulogu imaju jetra i bubrezi zato što se u njima odvijaju procesi
transaminacije i deaminacije putem kojih se aminokiseline razlažu. Razgradnjom aminokiselina
nastaje amonijum jon koji se koristi za sintezu uree koja se izlučuje preko bubrega. U organizmu
se sintetišu i neesencijalne aminokiseline zahvaljujudi dovoljnoj količini azotnih komponenti.
Postoji stalno prevođenje jednih proteina u druge što doprinosi stalnom obnavljanju „rezervi“
aminokiselina. Ukalnjanje atoma α-amino azota s aminokiselina odvija se putem oksidativnew
degradacije i izlučuje se urinom kao urea, amonijak ili mokradna kiselina ,u zavisnosti od vrste.
U ovaj proces uključena su dva glavna enzimska procesa, transaminacije i oksidativna
deaminacija. Kod najmanje 12 aminkosielina α-amino grupa se enzimski ukalnjanja
transaminacijom . u ovoj reakciji α-amino gurpa se s jedne aminokiseline prenosi na ugljenikov
atom neka α-keto kiselina i to najčešde na α-ketoglutarnu kiselinu, pri čemu od aminokiseline
nastaje nova α-keto kiselina, a α-ketoglutarna kiselina prelazi u aminokiselinu L-glutaminsku
kiselinu.
Ovakve reakcije katalizuju enzimi poznati kao transaminaze ili aminotrasferaze. Najpoznatije
transaminaze su aspartat aminotrasferaze i alanin aminotrasferaza. Reakcije koje katalizuju
trasaminaze su reverzibilne. Trasaminaze se nalaze u mitohondrijama i u citoplazmi.
Sve transaminaze imaju pirofoksal fosfat. Koji sudeluje u mehanizmu prenosa amino grupe.
Glutaminska kiselina nastaje u procesu transaminacije i poležu brzoj oksidativnoj deaminaciji
koju katalizuju glutamat dehidrogenaza,koja se nalazi u citoplazmi. Ako je nivo aminokislina u
krvi povečan dolazi do njihovog pojačanog izlučivanja putem bubrega. Ta pojava se naziva
aminoacidurija. Aminocidurije mogu biti primarne i sekundarne. Primarna oboljenja nastaju
usled naslednog enzimskog defekta, koji se naziva urodjena metabolička greška. Sekundarna
aminoacidurija izaziva oboljenja pojedinih organa npr. jetre ili bubrega.

3
Poremecaji kod metabolizma aminokiselina:
1. Hiperfenilalaninemija-urođen poremedaj prevođenja fenilalanina u tirozin. U jetri i
buberzima L-fenilalanin se prevodi u tirozin dejstvom enzimskog kompleksnog sistema
fenilalanin hidroksilaze, koja deluje u prisustvu tetrahidrobiopterina kao kofaktora i enzima
dihidropteridin reduktaze, koji ovaj kofaktor drži u aktivnom redukovanom obliku.
2. Fenilketonurija- ukazuje na povedanu koncetraciju fenil-jedinjenja u urinu. Fenilketonurija
dovodi do teške umne zaostalosti. Tretman se sastoji u umerenoj ishrani da bi se izbegao
fenilalanin.
3. Alkaptonurija- nastaje usled deficijencije aktivnosti oksidaze homogentizinske kiseline u
glavnom metabolicko putu , u kome se tirozin prevodi u fumarat i acetosirdetnu kiselinu.
4. Cistinuria je najčešde urođena greška u transportu aminokiselina.

Aminokiseline mogu da se analiziraju:

1. Hromatografski,
2. Elektroforetski,
3. Na osnovu specifičnih reakcija pojedinih aminokiselina.

Hromatografija može da se izvodi kao jednodimenzionalna ili kao dvodimenzionalna tankoslojna

hromatografija. Za kvantitativno određivanje aminokiselina mogude je koristiti
jonoizmenjivačku heomatografiju ili hromatografiju gas-tečnost. Za „skreening“ ispitivanja
koriste se kvalitativni testovi koji se zasnivaju na reakciji urina sa pojedinim reagensima npr.
feri-hlorid, cijanid-nitroprusid.
Amino grupe iz različitih α-aminokiselina transaminacijom prelazi u glutaisku kiselunu, koja se
oksidativno dezaminuje katalitičkim dejstvom glutamat dehidrogenaze, amonijak kojise pri
tome formira prevodi se u amidnu grupu glutamina. Ovaj enzim ima veoma značajnu ulo u
intermedijernom metabolizmu aminokiselina, glutamin je donor amino grupa u brojnim
biosintetskim reakcijama.

4
 3. Glutamat

Petougljenični skelet glutamata nastaje iz α-ketoglutarata, u reakciji transaminacije ili uz

katalitičko delovanje glutamatdehidrogenaze. Pošto α-ketoglutarat nastaje iz glukoze, ovaj
molekul je takođe prekursor glutamata .
Razgradnjom glutamata, on se prevodi u α-ketoglutarat, bilo transaminacijom, ili dejstvom
glutamat dehidrogenaze. U jetri, α-ketoglutarat vodi formiranju malata, koji učestvuje u
glukoneogenezi. Tako glutamat može nastati iz glukoze i obrnuto , pa je glutamat glikogena
aminokiselina.

slika 2. Aminokiseline povezane sa glutamatom

Ove aminokiseline sadrže ugljenični skelet koji se može prevesti u glutamat, koji se u jetri može
prevesti u glukozu. Sve ove aminokiseline osim histidina (esencijalna aminokiselina!) mogu se
resintetisati iz glukoze.

5
Glutaminska kiselina (Glu or E) je jedna od 20 proteinskih aminokiselina. Njeni kodoni su GAA
i GAG. To je ne-esencijalna aminokiselina. Karboksilatni anjoni i soli glutaminske kiseline su
poznati kao glutamati.

slika 3. Struktura Glutamata

Glutamat je najrasprostranjeniji uzbuđujući neurotransmiter u kičmenjačkom nervnom sistemu.

U hemijskim sinapsama, glutamat se nalazi u mehurićima. Nervni impulsi izazivaju oslobađanje
glutamata is pre-sinaptičkih ćelija. U naspramnim post-sinaptičkim ćelijama, glutamatni
receptori, kao što je NMDA receptor, vezuju glutamat i aktiviraju se.
Zbog njegove uloge u sinaptičkoj plastičnosti, glutamat je vezan za kognitivne funkcije kao što
su učenje i memorija u mozgu. Forma plastičnosti poznata kao dugotrajna potencijacija se dešava
na glutamatergičkim sinapsama u hipokampusu, neokorteksu, i drugim delovima mozga.
Glutamat ne funkcioniše samo kao tačka do tačke transmiter nego i putem prelivnog sinaptičkog
preslušavanja između sinapsi u kome sumacija glutamata oslobođenog iz susednih sinapsi stvara
ekstrasiptičku signalizaciju/prostornu transmisiju.
Glutamatni transporteri se nalaze u neuronima i glialnim membranama. Oni brzo odstranjuju
glutamat iz ekstracelularnog prostora. Kod moždanih povreda ili bolesti, oni mogu da rade u
reverzno, i višak glutamata se može akumulirati izvan ćelija. Taj proces uzrokuje da kalcijum
joni prodiru u ćeliju putem kanala NMDA receptora, što dovodi do neuronkog oštećenja i
eventualno do ćelijske smrti, to se zove ekscitotoksičnost.

6
Mehanizam apoptoze uvrštava:
 Oštećenje mitohondrije zbog suviše visoke intracelularne Ca2+ koncentracije.
 Glu/Ca2+-posredovana promocija transkripcionih faktora za proapoptotičke gene, ili
potiskivanje transkripcionih faktora za antiapoptotičke gene.
Ekscitotoksičnost uzrokovana glutamatom se javlja kao deo ischemične kaskade, i
asocirana je sa moždanim udarom, i bolestima kao što su amiotrofična lateralna skleroza,
latirizam, autizam, neki oblici mentalne retardacije, i Alchajmerova bolest.
Glutaminska kiselina je bila povezana sa epileptičkim napadima. Mikroinjekcija glutaminske
kiseline u neurone proizvodi niz spontanih depolarizacija sa razmakom od jedne sekunde, i taj
patern paljenja je sličan onom koji je poznat kao paroksizmalno depolarizujuće pomeranje kod
epileptičkog napada. Ta promena potencijala neaktivirane membrane u žiži epileptičkog napada
može da prouzrokuje spontano otvaranje naponski-aktiviranog kalcijum kanala, što dovodi do
oslobađanja glutaminske kiseline i dalje depolarizacije.
Eksperimentalne tehnike za detekciju glutamata u neoštećenim ćelijama uvrštavaju genetički-
dizajniran nanosenzor. Sensor je fuzija glutamat-vezujućeg proteina i dva fluorescentna proteina.
Kad se glutamat veže, fluorescencija senzora pod ultraviolentnim svetlom se promeni putem
rezonance između dva fluorofora.
Uvođenje nanosenzora u ćelije omogućava optičku detekciju koncentracije glutamata. Sintetički
analozi glutaminske kiseline koji se mogu aktivirati ultraviolentnim svetlom i dvo-fotonska
ekscitaciona mikroskopija su isto bile opisane. Metod brzog oslobađanja putem fotostimulacije je
koristan za mapiranje konekcija između neurona, i razumevanje funkcija sinapse.
Glutamat receptor kroz evoluciju potpuno različita kod bezkičmenjaka, posebno artropoda i
nematoda, zbog toga što glutamat stimuliše i kontroliše hloridne kanale. Beta receptora se
odazivaju sa veoma visokim afinitetom na glutamat i glicin. Modulacija ovog tipa receptora je
bila terapeutski cilj antiparazitne terapije koristeći avermektine. Avermektinova meta je alfa-
podela glutamata i samog kontrolisanog hloridnog kanala.
Ti receptori su bili opisani kod artropoda, kao što je Drosophila melanogaster i Lepeophtheirus
salmonis. Nepovratna aktivacija tih receptora sa avermektinom rezultuje u hiperpolarizaciji u
sinapsama i neuromuskularnim sastavima, rezultujući u flacidnoj paralizi, i uginuću nematoda i
artropoda.

7
 4. Glutamin

Glutamin je aminokiselina koja se sintetiše u organizmu uz pomoć druge aminokiseline,

drugačije se naziva i glutaminska kiselina ili glutamat. Glutamin se uslovno smatra ključnom
aminokiselinom, jer u određenim uslovima telo nije u stanju da proizvodi dovoljno glutamina,
kako bi zadovoljilo svoje potrebe, tako da ova aminokiselina postaje "ključna" za vreme
pokušaja da se telo snabde glutaminom iz hrane.
Glutamin je aminokiselina koja se sintetiše u organizmu uz pomoć druge aminokiseline,
drugačije se naziva i glutaminska kiselina ili glutamat. Glutamin se uslovno smatra ključnom
aminokiselinom, jer u određenim uslovima telo nije u stanju da proizvodi dovoljno glutamina,
kako bi zadovoljilo svoje potrebe, tako da ova aminokiselina postaje "ključna" za vreme
pokušaja da se telo snabde glutaminom iz hrane.
Glutamin nastaje iz glutamata u prisustvu enzima glutamin sintetaze, koja dodaje NH4+ na
karboksilnu grupu bočnog niza, formirajudi na taj način amid (slika 4). Naime, najpre dolazi do
stvaranja kompleksnog jedinjenja (enzim-ATP-Mg2+) koji reaguje sa glutamatom i prevodi ga u
aktivirani oblik, α-glutamil-fosfat. U slededoj reakciji ovo makroenergetsko jedinjenje reaguje sa
amonijakom i nastaje glutamin.
Sinteza se odvija u različitim organima – mozgu, bubrezima, mišidima, jetri.

8
Glutamin sintetaza je jedan od samo tri enzima kod ljudi koji može fiksirati amonijak u organski
molekul (druga dva su glutamat dehidrogenaza i karbamoilfosfat sintetaza 1). Glutamin se
ponovo prevodi u glutamat dejstvom drugog enzima, glutaminaze, koja je posebno značajna u
bubrezima. Amonijak koji nastaje odlazi u bubrege i uključuje se u proces acidobazne razvnoteže
(NH3 + H+ => NH4+).
Sa druge strane, u jetri, amonijak koji se oslobađa glutaminaznom reakcijom koristi se za sintezu
uree i/ili pirimidinskih baza. Glutamin i glutamat su najprisutnije aminokiseline u krvi.

slika 4. Glutamin i njegova sinteteza

9
 4.1 Uloga glutamina

Glutamin je aminokiselina koja se sintetiše u organizmu uz pomoć druge aminokiseline,

drugačije se naziva i glutaminska kiselina ili glutamat. Glutamin se uslovno smatra ključnom
aminokiselinom, jer u određenim uslovima telo nije u stanju da proizvodi dovoljno glutamina,
kako bi zadovoljilo svoje potrebe, tako da ova aminokiselina postaje "ključna" za vreme
pokušaja da se telo snabde glutaminom iz hrane.
Najbogatija aminokiselina u krvi i mišićnom tkivu - glutamin učestvuje u brojnim važnim
fiziološkim funkcijama i posebno je važna za zdravlje želudačno-crevnog trakta i imunog
sistema. Poslednjih godina glutamin postaje sve popularniji među sportistima, jer se smatra da
pomaže u sprečavanju infekcija i ubrzava oporavljanje.
Glutamin služi kao hranljiv izvor ćelijama koje obrazuju sluzokožu tankog creva. Na taj način on
pomaže u održavanju zdravlja i celokupnog želudačno-crevnog trakta. Glutamin dodatno ima
važnu ulogu u održavanju pravilnog balansa kiselina u organizmu. On je sinteza glutamata i
amonijaka.
Amonijak je toksična materija, za koju je karakteristična visoka kiselost, što znači da je on
osnova (za razliku od kiselina). Ako je povećan nivo amonijaka, organizam ga eliminiše iz krvi
kroz sintezu glutamina. Ako je krv previše kisela ( pH vrednost je veoma niska), organizam
može da razloži glutamin na glutamat i amonijak, pa to može dovesti do toga da se pH vrednost
u krvi poviši
Glutamin može biti od pomoći i da smenji neženjene reakcije na lekove, posebno kada su u
pitanju lekovi za hemoterapiju, kod afti u ustima , dijareje , bolovina u mišićima i zglobovima.
Organizam metabolički obrađuje glutamin u drugu aminokiselinu, tzv glutamat. Mnogi lekovi ,
kao što su Karbamazepin , Fenbarbital, Fenitoin, Primidon deluju tako što blokiraju stimulaciju
glutamata u mozgu. Osobe koje konzumiraju ove ili slične lekove bi trebalo da se posavetuju sa
lekarom kada je u pitanju unos glutamina kao suplemenata.
Glutamin može imati važnu ulogu u prevenciji ili lečenju sledećih oboljenja: alkoholizam,
neženjene reakcije hemoterapije , alergijske reakcije na namirnice, AIDS, sindrom nervoznih
creva , prehlada , grip , teške opekotine , ulcerozni kolitis, itd...

10
 4.2 Nedostatak glutamina

Nedostatak glutamina nije mnogo čest jer ga telo može sintetisati putem aminokiseline glutamat.
NIje poznato da prijem glutamina putem namirnica može imati neke štetne efekte, pa čak i u
dozama preko 10 grama dnevno, što se takođe smatra sasvim bezbednim.
Koncentracija glutamina u mišićima i krvi se brzo troši kada se organizam nalazi u stanju
fizičkog stresa. Na pirimer, sve intenzivne vežbe, povrede, operacije, opekotine, infekcije i
neuhranjenost su uzrok tome da organizam koristi svoje zalihe glutamina i za vreme tih stresnih
situacija i stanja on nije u stanju da sintetiše glutamin dovoljno brzo, a samim tim ne može da
zadovolji potrebe za njim. Osobe sa manjom mišićnom masom zbog godina ili gubitka mišićne
mase zbog određenih mišićnih oboljenja (npr. AIDS) mogu da budu izloženu riziku nedostatka
glutamina.
Nema neželjenih efekata što se tiče prijema glutamina, ali konzumacija prekomernih količina
može biti uzrok problema sa želucem. U tom slučaju treba prekinuti unos i počnite da ga ponovo
pijete, ali u manjim dozama.
Kao dodatak ishrani, glutamin se može naći u obliku proteinskog praha, tableta ili mešanih
napitaka u prahu.

11
 5. Zaključak

Glutamat je najrasprostranjeniji uzbuđujući neurotransmiter u kičmenjačkom nervnom sistemu.

U hemijskim sinapsama, glutamat se nalazi u mehurićima. Nervni impulsi izazivaju oslobađanje
glutamata is pre-sinaptičkih ćelija.
Glutamatni transporteri se nalaze u neuronima i glialnim membranama. Oni brzo odstranjuju
glutamat iz ekstracelularnog prostora. Kod moždanih povreda ili bolesti, oni mogu da rade u
reverzno, i višak glutamata se može akumulirati izvan ćelija
Glutaminska kiselina nastaje u procesu transaminacije i poležu brzoj oksidativnoj deaminaciji
koju katalizuju glutamat dehidrogenaza,koja se nalazi u citoplazmi.
Glutamin je aminokiselina koja se sintetiše u organizmu uz pomoć druge aminokiseline,
drugačije se naziva i glutaminska kiselina ili glutamat. Glutamin se uslovno smatra ključnom
aminokiselinom, jer u određenim uslovima telo nije u stanju da proizvodi dovoljno glutamina,
kako bi zadovoljilo svoje potrebe, tako da ova aminokiselina postaje "ključna" za vreme
pokušaja da se telo snabde glutaminom iz hrane.
Glutamin je aminokiselina koja se sintetiše u organizmu uz pomoć druge aminokiseline,
drugačije se naziva i glutaminska kiselina ili glutamat.
Glutamin može biti od pomoći i da smenji neženjene reakcije na lekove, posebno kada su u
pitanju lekovi za hemoterapiju, kod afti u ustima , dijareje , bolovina u mišićima i zglobovima.
Glutamin može imati važnu ulogu u prevenciji ili lečenju sledećih oboljenja: alkoholizam,
neženjene reakcije hemoterapije , alergijske reakcije na namirnice, AIDS, sindrom nervoznih
creva , prehlada , grip , teške opekotine , ulcerozni kolitis, itd...

12
 6. Literatura

1. Arthur C. Guyton John E. Hall (1999). Medicinska fiziologija. savremena administracija

Beograd
2. Darinka Koraćević, Gordana Bjelaković, Vidosava Đorđević. Biohemija. savremena
administracija.
3. Potparević B, Živković L. Praktikum iz biologije sa humanom genetikom. Beograd:
Univerzitet u Beogradu ‐ Farmaceutski fakultet; 2011
4. Papović R, Luković LJ, Novaković. Humana genetika. Beograd: Univerzitet u Beogradu ‐
Medicinski fakultet; 2007.
5. Majkić‐Singh N, Đurđević J, Kavarić J. Razvoj medicinske biohemije u Jugoslaviji. DMBJ
Beograd; 1998.

13