MEDICINSKI FAKULTET NOVI SAD

AKADEMSKE DOKTORSKE STUDIJE

SMER: KLINIČKA MEDICINA

JEDNOKOMPARTMANSKI MATEMATIČKI
MODELI

Seminarski rad iz predmeta “Matematički modeli u kliničkim

istraživanjima“

PREDMETNI PROFESOR: KANDIDAT:

Prof. dr Jovan Popović Dr Aleksandra Petrović

Novi Sad 2008.

1
 JEDNOKOMPARTMANSKI OTVORENI MODELI

MODEL SISTEMA SA INTRAVENSKIM BOLUS UBRIZGAVANJEM JEDNE

DOZE LEKA

Teorijski model bi se sastojao u aproksimaciji biološkog sistema jednim kompartmanom

- krvnom plazmom i aproksimaciji kinetike strane supstance kinetikom te supstance u
krvnoj plazmi. Pretpostavlja se da je kinetika u svim ostalim delovima biološkog sistema
uniformna i istovetna sa kinetikom u krvnoj plazmi.

Grafički model

V
q
C

Matematički model

dq
  k10q (1)
dt

Rešavanje matematičkog modela se može sprovesti dovođenjem diferencijalne

jednačine na oblik diferencijalne jednačine sa razdvojenim promenljivima koji se može
lako integrisati.
dq
  k10 q,
dt
dq
  k10 dt ,
q
q t
dq
qo q  k10 t0 dt ,
q0 = početna količina leka u kompartmanu = D,

ln q q   kt t ,
q0 t0
ln q  ln q 0   k10 t  k10 t 0 ,
q
ln   k10 t ,
q0
q
 e  k10
q0

q  D  e  k10t . (2)

2
Rešenje matematičkog modela dato prethodnim izrazom se može deobom leve i desne
q
strane izraza sa V(C = ) napisati i u sledećem obliku
V
C  C 0  e  k10t .
(3)
Eksponencijalna funkcija se može na sledeći način predstaviti u Dekartovom C-t
koordinatnom sistemu (slika 1.)

Slika 1.
Funkcija C 0  e  k10 t

Logaritmovanjem izraza (3) dobijamo:

logC = -(log e) · k10· t + log C0,

logC = - 0,4343· k10· t + log C0. (4)

Kao što se iz (4) vidi, izraz (3) se u semilogaritamskom koordinatnom sistemu može
predstaviti parvom na sledeći način, (slika 2.)

3
 Slika 2.
 k 10 t
Funkcija C 0  e u semilogaritamskom koordinatnom sistemu
Dakle, izraz (3) u semilogaritamskim koordinatama daje pravu sa koeficijentom pravca
0,4343 k10 i odsečkom na y-osi logC0, što nam omogućava da se grafički odrede C0 i k10, tj.
parametri eksponencijalnog člana rešenja matematičkog modela, iz eksperimentalnih (C,
t) podataka. Osim grafičkog metoda, za određivanje parmetara eksponencijalnih članova
mogu se koristiti analogni i digitalni računski uređaji.

Važniji farmakokinetski parametri modela

k10 – konstanta eliminacije, dimenzije t-1,

t0,5 - poluvreme eliminacije ili poluživot leka ima dimenzije vremena (t). Poluvreme
eliminacije leka (strane supstance) predstavlja vreme potrebno da se koncentracija
(količina) leka u kompartmanu svede na polovinu početne vrednosti. t 0,5 se može odrediti
na sledeći način:
C(t) = C 0  e  k10 t ,
 k 10t 0 , 5
C(t0,5) = C 0  e
Deljenjem ove dve jednačine uz t = 0:
2 = e k 10t 0,5 ,
ln 2 = k10 · t0,5 ,
ln 2
t0,5 = . (5)
k10

Vd – volumen raspodele leka, ima dimenzije zapremine. Za jednokompartmanski model

važi Vd = V. Izračunava se na jedan od sledećih načina:
D
 Vd = C , (6)
0

C0 se može dobiti ekstrapolacijom logC – t prave od ordinatne ose (slika 2.)

D
 Vd = AUC 
0 k10 . (7)

4
 
AUC 0- površina ispod krive C-t.
Lako se može pokazati da se ovaj drugi način svodi na prvi način:

C0 C0
=  C0  e
 k 10 t
AUC 
0  dt   e  k 10t 
0  ,
0
 k10 k10
D
D
Vd = = AUC 0 k10 .
C0

AUC 0 se može naći iz izraza C0/k10 ili planimetrijski kao površina ispod
tn
eksperimentalne krive. U ovom drugom slučaju dobijamo samo AUC 0 , gde je tn
vreme poslednje izmerene koncentracije. Ostatak površine se dobija na sledeći način:


C 0  e  k10tn C 0 (tn)
=  C0  e
 k 10t
AUC 
0  dt   .
tn
k10 k10
Kod planimetrijskog određivanja površine ispod krive tačnost određivanja raste sa
porastom broja eksperimentalnih vrednosti.
K – klirens leka ima dimenzije (zapremina/vreme) i dat je izrazom:

D
K  Vd  k10   . (8)
AUC 0

K predstavlja zapreminu koja se u jedinici vremena očisti od leka.

Veličina kompartmana u kompartmanskoj analizi, kod sistema u stacionarnom stanju,

se određuje masom supstancije Q koja je u stacionarnom stanju, a kod sistema koji
nisu u stacionarnom stanju zapreminom telesne tečnosti V u kojoj je rastvorena
supstanca koja nije u stacionarnom stanju, odnosno masom telesne tečnosti. Obrt se
definiše, kod sistema u stacionarnom stanju kao:
T = Q ∙ k12 ,
Ima dimenzije (masa/vreme) i potpuno jeanalogna veličina klirensu K, koji se
upotrebljava u proučavanju sistema koji nisu u stacionarnom stanju, kao što je slučaj
u farmakokinetici.
Kod sistema u stacionarnom stanju definiše se još i vreme obrta kao 1/k 12 za
jednokompartmanski sistem.

Analiza farmakokinetike stranih supstanci pomoću podataka o njihovoj

ekskreciji sa mokraćom, žuči, stolicom i sl.

Diferencijalna jednačina ekskrecije leka ima sledeći oblik:

dq e
 k e q  k eVC ,
dt
gde je qe – ekskretovana količina leka jednim od ekskreta (mokraća, žuč, stolica) u
spoljašnju sredinu, a ke konstanta ekskrecije tim putem ekskrecije.

5
Potvrda linearnosti modela je i linearni odnos dqe/dt ≈∆qe/∆t (gde je
∆t izmereni mali interval vremena) prema C, iz koga se može izračunati ke kao
koeficijent pravca prave ∆qe/∆t naspram C koordinatnom sistemu.
Kako je:
k t
q  De 10 , to
k t
Dqe/dt = k e De 10 ,
gde keD možemo definisati kao maksimalnu brzinu ekskrecije i obeležiti
diferencijalom: keD = (dqe/dt)t=0. Ako to zamenimo u gornju jednačinu i
logaritmujemo je, dobijamo:
log(dqe/dt) = log(dqe/dt)t=0 – 0,4343k10t ,
što daje pravu u koordinatnom sistemu log(dqe/dt) naspram t. log(dqe/dt) se može
izračunati približno kao log(∆qe/∆t). Ovo je diferencijalni metod analize ekskrecije.
Zbog dqe/dt ≈∆qe/∆t ima približni karakter i omogućava približno određivanje ke.
Sa obzirom da je:
dqe/dt = keq ,
dqe = keqdt ,
t


qe = ke 0 qdt.
t t t
1
Kako je: AUC 0   C  dt     qdt  AUC 0  V   qdt ,
t t

0 V 0 0

q e  k e  AUC t0 V
.
t
Proporcionalnost qe i AUC 0 omogućuje određivanje ke iz koeficijenta pravca te
t
prave u qe naspram AUC 0 koordinatnom sistemu.
t
q e  k e  De  k10t dt ,
0

 1 1 
q e  k e D e  k10t   ,
  k 10  k10 

qe   e

k D 
k
k t
 1  e 10 ,
10 
 (8.1)

qe je količina leka eliminisanog iz kompartmana određenim ekskretom za vreme t.

Ukupna količina leka eliminisana ekskretom qe∞ dobijamo iz uslova t = ∞
qe∞ = Dke/k10 . (8.2)
Kombinovanjem poslednje dve jednačine:
q e  q e1  e  k t  ,

10

q e  q e  q e e  k10t .
Logaritmovanjem možemo dobiti
log qe  q e   log q e  0,4343k10 t ,

6
Što daje pravu u koordinatnom sistemu log q e  q e  naspram t i omogućava


određivanje ke tzv. Integralnom metodom. Zbog približneocene q e ima ograničenu

 dqe   k D
tačnost. Kako je   , to je:
 dt  t 0
e

k e   e  / D.
dq
 dt  t 0
Ili, kako je qe∞ = Dke/k10 , to je
k e  q e k10 / D ,
Odakle ke/k10 = qe∞/D , što znači da je ke/k10 jednako odnosu količine ekskretovanog
materijala iz organizma datim vidom ekskretornog materijala i ukupne količine
ekskretovanog materijala. Često je slučaj, kada je jedini vid ekskrecije leka bubrežni
put ekskrecije, da je vrednost konstante ekskrecije leka mokraćom jednaka konstati
eliminacije.
t
Kako se iz dqe/dt naspram C i qe naspram AUC 0 može odrediti i ekskretorni klirens
Ke (obično bubrežni ili jetreni) koji je definisan sa K e =Vke . Pretpostavlja se da je V
poznato iz farmakokinetike u krvnoj plazmi istog leka. Koristeći prethodne relacije za
ke možemo pisati:
K e   dqe / dt  t 0 / C 0  q e k10 / C 0 ,
Ili, s obzirom da je AUC 0  C 0 / k10 :
K e  q e / AUC  0 .

Ovakvo izračunavanje Ke nosi grešku koja potiče iz približnog (planimetrijskog)

određivanja AUC 0 . Pošto je K = V∙k10 , to je: Ke/K = ke/k10 .

JEDNOKOMPARTMANSKI OTVORENI MODEL

SISTEMA SA KONTINUIRANOM INTRAVENSKOM INFUZIJOM
LEKA (STRANE SUPSTANCE)

Teorijski model se sastoji u aproksimaciji biološkog sistema jednim kompartmanom

– krvnom plazmom i aproksimaciji kinetike strane supstance kinetikom te supstance u
krvnoj plazmi, pri čemu se strana supstanca kontinuirano uvodi u kompartman.

Grafički model

7
Matematički model

dq/dt = w-k10q ,
w = brzina kontinuirane infuzije strane supstance u kompartman, dimenzije:
količina/vreme. Deobom sa V = zapremina kompartmana (krvne plazme) dobijamo:
dC/dt = v – k10C , gde je v = w/V .

Rešavanje matematičkog modela

Transformišimo gornju diferencijalnu jednačinu na sledeći način:

dC/(v – k10C) = dt. (8.3)
Izvršimo smenu: v – k10C = u; dC = du/(-k10). (8.4)
du/(-k10u) =dt ,
du/u = -k10dt .
ovom smenom smo matematički model doveli na oblik diferencijalne jednačine koja
razdvaja promenljive, tj. na isti oblik u kakvom se nalazio i prethodni slučaj
matematičkog modela, pa kao u tom prethodnom slučaju na jednostavan način
rešavamo zadati matematički model integracijom:

u t

 du / u 
u0
k
t0
10 dt ,

ln u u
u0   k10 t,
t
t0

Početni uslov: t0 = 0, C0 = 0  u0 = v,
ln u – ln u0 = -k10t – 0 ,
ln u/u0 = -k10t ,
u/u0 = e-k10t , (8.5)
v – k10C = ve-k10t ,
C = (v/k10)(1 – e-k10t) = (w/Vk10)(1 – e-k10t) . (8.6)
Rešenje matematičkog modela, dato prethodnom jednačinom, se može na sledeći
način predstaviti u Dekartovom koordinatnom sistemu (Slika 3.)

8
Slika 3. rešenje jednokompartmanskog modela sa infuzijom

Važniji farmakokinetski parametri i odnosi među njima

Cmax – maksimalnu koncentraciju tokom kontinuirane intravenske infuzije možemo

izračunati stavljajući:
t  , e  k10t  0, C  v / k10  w / Vk10  C max ,
te možemo pisati:
C  C max 1  e  k 10t  . (8.7)
Grafički možemo odrediti parametre eksponencijalnih članova
C  C max  C max e  k10t
C max  C  C max e  k10t

Cmax je poznato, pa se formiraju parovi Cmax – C naspram t. Logaritmovanjem

poslednjeg izraza:
log(Cmax – C) = log Cmax – 0,4343 k10t .
U semilogaritamskoj podeli ovo je jednačina prave sa odsečkom na y osi logC max i
nagibom -0,4343k10 . Pored grafičkih metoda dolaze u obzir analogni i digitalni
računari za određivanje parametara eksponencijalnih članova.
Brzinu infuzije w i zapreminu kompartmana V možemo odrditi iz sledećih relacija.
Brzina w za željeni nivo leka u krvi Cmax , pod uslovom da je V – V k10 = K (totalni
klirens), to je W = V Cmax k10 , odnosno kako je data izrazom: V = w/ Cmax k10 (k10 je već
određeno).
k10 = konstanta eliminacije, ima dimenzije 1/ vreme i može se izračunati:
k10 = w/ V Cmax .
Analiza jednačine (8.7) pokazuje da brzina dostizanja maksimalne koncentracije
strane supstance u krvi ne zavisi od brzine infuzije. Odredimo vreme da se postigne
koncentracija jednaka 97% od Cmax i označimo ga sa t97%Cmax.
 
0,97C max  C max 1  e  k10t 97%Cmax ,
0,97  1  e  k10t 97% Cmax ,
e  k10t 97% Cmax  0,03 ,
 k10 t 97%C max  ln 0,03 ,
Kako je t0,5 = ln 2/k10 , t97%Cmax = 5t0,5 .
Kao što se vidi brzina približavanja ka Cmax leka u uslovima kontinuirane intravenske
infuzije ne zavisi od brzine infuzije w, nego samo od k10 , odnosno odnosno t0,5 .

9
D* - početna doza je takva doza koja kada se aplikuje intravenski u kompartman
izaziva koncentraciju leka C = Cmax u toku kontinuirane infuzije čija je brzina v.
Dakle ako početnoj dozi D* sledi kontinuirana infuzija brzine v ne dolazi do promene
koncentracije leka u kompartmanu, počevši posmatranje od momenta aplikacije doze
D* (Slika 4.).

C
t

Slika 4. Početna doza i kontinuirana infuzija

Dakle imamo uslov:

D*/V = Cmax = v/k10 = D/Vtk10 ,
Gde je D/Vt = v; D/t = w i t = ∆t = interval posmatranja za koji se putem infuzije
aplikuje količina leka D. Iz ovog uslova se dobija D*:
D* = D/ k10t = w/k10 = Vv/ k10 , (8.8)
ili kako je t0,5 = ln2/ k10 ,
D* = t0,5D/ t ln2 .
Do istog rezultata se može doći analiziranjem slučaja farmakokinetike gde je
istovremeno došlo do aplikacije početne doze D* i početka kontinuirane infuzije
brzine w. Matematički model je isti, sem što je došlo do promene početnog uslova:
C0 = D*/V . Posle pregrupisavanja jednačine (8.3) i smene (8.4) dobijamo jednačinu
(8.5).
u/u0 = e-k10t ,
u = v- k10C ,
u0 = v- k10 D*/V ,
v - k10C = (v- k10 D*/V)e-k10t ,
k10C = - (v - k10 D*/V)e-k10t + v ,
C = v/ k10 – (v/ k10 - D*/V)e-k10t. (8.9)
Iz poslednje relacije se vidi da je za t ≈ ∞ , C max = v/ k10 = w/Vk10 , bez obzira na
početnu dozu D* , tj. Cmax ne zavisi od početne doze D*. Takođe se vidi da je uslov za
početnu dozu D* , da se postigne trenutno Cmax , tj. v/ k10 sledeći:
D* = Vv/ k10 = w/k10 , što je isto kao i (8.8)
Css – stacionarna koncentracija se postiže kada je t>τ, gde je C(τ) ≈ Cmax.
Vd – volumen raspodele leka ima dimenzije zapremine, definisan je kod
jednokompartmanskog modela, količnikom totalne količine leka u kompartmanu sa
istovremenom koncentracijom leka (strane supstance) u kompartmanu. Postoje dve
vrste Vd u jednokompartmanskom otvorenom modelu sistema sa kontinuiranom
intravenskom infuzijom strane supstance:

10
Vdk – kinetički volumen distribucije se određuje na gore opisan način, ali pre
postizanja stacionarnog stanja, tj. pre nego što je C = Cmax i
Vdeq – volumen distribucije u ekvilibrijumu, tj. na isti način izračunat Vd samo u
stacionarnom stanju.
Za jednokompartmanski otvoreni sistem važi Vdk = Vdeq . Kod višekompartmanskih
modela ova relacija ne važi, jer je kod njih Vd definisan na drugačiji način. Za
jednokompartmanske mdele Vd je merilo veličine kompartmana i uvek važi:
Vdk = Vdeq .
K – klirens leka u ovom modelu, kao i u prethodnom, je dat K = Vdk10 .

Multipno, intermitentno, intravensko, bolus doziranje

Pretpostavimo da svaka nova doza leka pada u vreme kada prethodna još nije potpuno
eliminisana. Grafički, rešenje za C – t zavisnost (Slika 5.)
C
t

Slika 5. Multipno intravensko doziranje

Ako pronađemo matematički izraz za krivu predstavljenu na slici 5. mi smo tada našli
matematičko rešenje modela sa multiplim intermitentnim, intravenskim, bolus
doziranjem.

Kriva I – kriva maksimuma

Da bismo pronašli matematički izraz za tu krivu, postupamo na sledeći način.

Pronađimo C za svako t = nτ (τ = interval doziranja; n = 0, 1, 2, ...). Sabiramo
koncentracije koje bi poticale od svake pethodne doze:
Posle 1. doze
za t = 0  C  C 0 ,
Posle 2. doze
za t = τ  C  C 0 e  k10  C 0 ,
Posle 3. doze
2 k 10
za t = 2τ  C  C 0 e  C 0 e  k 10  C 0 ,
Posle n. doze

11
 e  k 10
za t = (n-1)τ  C  C 0 e  ( n 1) k10  C 0 e  ( n 2 ) k 10  ...  C 0  C0 .
Vidimo da se dobija zbir jednog geometrijskog niza tj. geometrijski red. Zbir prvih n
članova toga geomterijskog niza (Sn) možemo napisati u obliku (9):
1  (e  k 10 ) n 1  e  nk10
Sn  C  C 0  C 0 .
1  e  k10 1  e  k10
(9)
Kako je (n-1)τ = t, to sledi da je nτ = t + τ, pa smenom poslednjeg u izraz (9)
dobijamo izraz za krivu I, tj. krivu maksimuma:
1  e  k 10( t  )
C  C0 . (10)
1  e  k 10

Kriva II – kriva minimuma

Uz pomoć krive I ova kriva se lako dobija u obliku (11):

1  e  k 10(t  )
C  C0  C0 .
1  e  k 10
(11)
Izlomljena „cik-cak“ kriva koncentracija u vremenu tokom multipnog,
intermitentnog, intravenskog doziranja u jednokompartmanskom otvorenom modelu
se može naći u obliku (12):
1  e  nk10  k 10t 
C  C0 e ,
1  e  k10
(12)
Gde je 0≤ t′≤ τ.
Jednačina (12) se može predstaviti na sledeći način (13):
D 1  e  nk 10  k 10t 
C  e ,
V 1  e  k 10
(13)
Gde je, n = broj datih doza t =(n-1)τ + t′ .
Doziranje početnom dozom D* i nastavlja se sa dozom za održavanje D u intervalima
doziranja τ. Tada je od davanja početne doze D* prošlo t = nτ + t′ , dok je od davanja
prve doze za održavanje prošlo t =(n-1)τ + t′. Doprinos n doza za održavanje u
ukupnoj koncentraciji leka posle t =(n-1)τ + t′ od početka njihove primene je izražen
jednačinom (13).
Sa obzirom da je početna doza aplikovana za τ ranije od prve doze za održavanje, to
je od njene aplikacije prošlo t = nτ + t′, pa se i njen doprinos mora uzeti u obzir u
izrazu za koncentraciju leka u kompartmanu posle početne i n-te doze za održavanje.
(14):

12
 D 1  e  nk10t  k 10t ' D *  k 10( nt  t ')
C  e  e ,
V 1  e  k 10t V
 1  e  nk10t  k 10t  e
 k 10t
'
C   D   k 10 t '
 D * e 
 
 1 e  V
(14)

Zamenom n = ∞ i t′ = 0, odnosno t′ = τ, može se naći horizontalna asimptota

maksimuma izlomljene krive tj krive I (Cmax) i horizontalna asimptota minimuma
izlomljene krive tj. kriva II (Cmin)
D
C max 
1  e  k 10
V .
(15)
De  k10
C min  .

1  e  k10 V 
(16)
ln 2
Korišćenjem izraza (15, 16) uz uslov D*≠D; τ = t0,5 = dobijamo:
k10
D D 2D
C max    ,
V 1 e 
 ln 2
 
1
V 1  
V
 2
1 (17)
D
De ln 2 D
C min   2 
V 1  e  ln 2
 V1 V
2
(18)
Pod uslovom da je D* = D; τ = t0,5.
2D
C max  ;
V
potrebno je pronaći broj aplikacija leka m:
D
C min  .
V

log 1   
m
0,301
U slučaju τ = t0,5 početna doza treba da je dva puta veća od doze za održavanje.

13
 LITERATURA

1. Popović J. Matematički principi u farmakokinetici, kompartmanskoj

analizi i biofarmaciji. Medicinski fakultet, Novi Sad, 1999.

14