‫بسم هللا الرحمن الرحیم‬

‫نام استاد‪:‬جناب آقای دکتر صادق رضاپور‬

‫عنوان پژوهش‪:‬سندرم ‪ X‬شکننده‬

‫نام دانشجو‪:‬سیده فائضه موسوی شفیق‬

‫رشته‪:‬پزشکی‬
‫ترم‪:‬پنجم‬

‫دانشگاه‪:‬علوم پزشکی لرستان‬

‫دانشکده‪:‬پزشکی‬
‫سال تحصیلی ‪95-94‬‬

‫‪1‬‬
2
 ‫سندرم ایکس شکننده اختاللی کروموزومی است که عموما ً در بین مردان شایع است‪ .‬این بیماری شناخته ترین عامل‬
‫ارثی ناتوانایی های رشدی شناخته شده و از مهمترین علت های کروموزومی کم‌توانایی‌های هوشی پس از نشانگان‬
‫داون می باشد‪.‬‬

‫از آنجایی که شکل کروموزوم ایکس آن طور که در زیر میکروسکوپ نشان داده می شود‪ ،‬می باشد‪ ،‬این بیماری به‬
‫این نام خوانده می شود‪ .‬به صورتی که یک شکاف در انتهای بازو بلند این کروموزوم وجود دارد که به نظر شکسته‬
‫می آید‪ .‬این اختالل معموال با کم توانی هوشی خفیف تا شدید نمایان می‌شود‪ .‬بیشتر کسانی که به این بیماری مبتال شده‬
‫اند از کم توانی هوشی متوسطی بهره مند هستند و تعداد‪ D‬کمی هم نیز به کم توانی هوشی شدید دارند و از ناتوانی در‬
‫یادگیری رنج می برند‪.‬‬

‫تاریخچه نشانگان ایکس شکننده‪:‬‬

‫در سال ‪ ۱۹۴۳‬دو محقق به نام‌های مارتین و بل نشان دادند‪ D‬که نوع خاصی از کم‌توانی هوشی(نشانگان ایکس)‬
‫مربوط به کروموزوم ایکس می‌باشد‪ .‬در سال ‪ ۱۹۶۹‬شخصی به نام هربرت لویز آزمون کروموزومی ایکس شکننده‬
‫را ساخت‪ .‬تا اواخر دهه ‪ ۷۰‬از این آزمون به طور گسترده‌ای استفاده می‌شد تا در سال ‪ ۱۹۹۱‬نقشه ژن ‪ FMR-1‬که‬
‫اصلی‌ترین عامل بروز نشانگان ایکس شکننده است‪ ،‬کشیده شد‪ .‬نشانگان ایکس شکننده به دلیل غیر عادی بودن ژنی‬
‫به نام ‪ FMR-1‬که بر روی کروموزوم ایکس قرار دارد‪ ,‬تشکیل می شود‪ .‬به نظر می رسد که این حالت غیر عادی‬
‫از ژن مورد نظر‪ ،‬بزرگتر و در بعضی قسمت‌ها کشیده تر است که باعث بد کار کردن آن می‌شود‪.‬‬

‫مشاهده می شود در بعضی افراد‪ ،‬با کمی کشیدگی ژن‪ ،‬با وجود اینکه ناقل بیماری می باشند ولی عالیم آن بروز‬
‫نمی‌کند‪ .‬این نقص کوچک در ژن ‪ FMR-1‬کشیدگی بیشتری دارد یعنی جهش کامل نشانه‌های مرضی بیشتری مشاهده‬
‫می شود‪ .‬این زمان ژن مورد نظر تولید پروتئین را متوقف می کند‪ .‬در نوعی دیگر افراد مبتال تا حدودی نشانه های‬

‫‪3‬‬
‫این بیماری را بروز می دهند‪ D‬و در بدن آنها پروتئین مورد نظر به مقدار کمی آن هم در بعضی بافت ها تولید می شود‬
‫که به این نوع خاص از بیماری نوع موزاییک گفته می شود‪.‬‬

‫امروزه با در نظر گرفتن محل شکستگی‪ ،‬در زمان کشت سلولی در محیط های مخصوص‪ ،‬این ناهنجاری ها به خوبی‬
‫قابل تشخیص است‪ .‬ژن ‪ FMR-1‬بیشتر در مغز و بیضه‌ها هستند‪ D.‬مردان مبتال این ژن را ندارند و عموما میزان‬
‫وجود تریپلت ‪ FMR-1‬در آسیب‌زدایی نشانگان ایکس شکننده مؤثر می‌باشد ولی مکانیسم‌های ایجادکننده‌ی کم‌توانی‬
‫هوشی هنوز ناشناخته است‪.‬‬

‫شیوع‪:‬‬
‫پژوهش ها نشان می دهد که در تمامی گروه ها و قومیت ها در بین مردان از هر ‪ ۲۰۰۰‬فرد متولد شده یک نفر به‬
‫این بیماری مبتال است و در بین زنان از هر ‪ ۴۰۰۰‬نفر یک نفر‪ .‬نتایج پژوهش‌های به عمل آمده نشان می دهد که در‬
‫تمام گروه‌های قومی و نژادی در مردان تقریبا از هر ‪ ۲۰۰۰‬تولد و در زنان از هر ‪ ۴۰۰۰‬تولد یک نفر به نشانگان‬
‫ایکس شکننده دچار می‌باشد‪.‬‬

‫‪4‬‬
 ‫مولکولی‪:‬‬ ‫مبنای‬

‫سندرم ‪ X‬شکننده یک بیماری وابسته به ‪X‬‬

‫)‪ (Xq27.3‬با یک الگوی وراثتی غیر معمول که در‬
‫آن هر دو جنس مرد و زن می توانند هم به صورت‬
‫ناقل طبیعی و یا ناقل آسیب دیده‪ D‬باشند‪ D.‬ژن درگیر‬
‫در سندرم ‪ X‬شکننده (‪)FMR-1‬در سال ‪1991‬‬
‫شناسایی شد‪ .‬این اختالل با افزایش تکرار ‪ DNA‬سه‬
‫نوکلئوتیدی در منطقه باالدست ژن ‪ FMR-1‬ایجاد‬
‫می شود‪ ،‬به عنوان مثال (‪ n)CGG‬با تعداد‪ D‬تکرار ‪ n = 6‬تا ‪ 52‬بر روی کروموزومهای طبیعی دیده میشود‪ .‬ناقلین‬
‫سندرم ‪ X‬شکننده با یک پیش جهش(‪ )PM‬دارای ‪ 52‬تا ‪ 200‬نسخه از این تکرارند که احتمال بروز عالئم بیماری‬
‫در نسل بعد از خود را ایجاد میکنند‪ D.‬افرادی که عالئم بیماری را نشان میدهند‪ D‬دارای تعداد تکرار بیشتر از ‪ 200‬تا از‬
‫این تکرار هستند (جهش کامل(‪ .))FM‬فراوانی ژن برای افرادی با پیش جهش ‪ 1‬در ‪ 500‬در نظر گرفته میشود‪ ،‬در‬
‫این حالت هیچ گونه اثر فنوتیپی در ناقل دیده نمیشود‪ .‬تعداد‪ D‬تکرار های تکثیر شده به احتمال زیاد باعث افزایش آنها در‬
‫نسلهای بعدی میشود‪ .‬تعداد تکرارهای بیشتر از تعداد پیش جهش (‪ )200-52‬در معرض خطر باالتری برای تبدیل‬
‫شدن به یک جهش کامل در نسل بعدی می باشند‪ .‬ماهیت این جهش اینگونه است‪ ،‬که مردان نرمال با افزایش تکرارها‬
‫در پی نسلهای پی در پی میتوانند این صفت را به نسلهای بعدی منتقل کنند(‪ D‬مردان نرمال ناقل)‪ .‬تکرارهای ‪CGG‬‬
‫معموال توسط نوکلوتیدهای پراکندهی ‪ AGGs‬قطع میشوند‪ ،‬درحالی که در ‪ %70‬از آللهای افراد دارای پیش جهش‬
‫یک محل قطع به وسیلهی ‪ AGG‬وجود دارد‪ ،‬که منجر به تشکیل ساختارهای بدون وقفهی سه تائی ‪ CGG‬میگردد که‬
‫از ویژگیهای پیش جهشها می باشند‪ .‬موزاییسم می تواند هم در مردان و زنان رخ دهد‪ ،‬ویژگی های بالینی ممکن است‬
‫در بیماران مختلف متفاوت باشد اگر چه عملکرد دقیق محصول ژن ‪ FMR-1‬هنوز شناخته نشده است‪ ،‬این احتمال‬
‫وجود دارد که افزایش طول جهشها و متیالسیون این منطقه باعث شود که ژنها به حالت غیر فعال تبدیل شوند‪.‬‬

‫جهشهای دیگری از افزایش تکرارهای ‪ CGG‬شناخته شده است‪ ،‬اما بسیار نادر میباشند‪.‬‬

‫عالئم‪:‬‬
‫افرادی که نشانگان را به صورت کامل دارا هستند‪ D،‬عموما تعدادی از عالئم زیر را دارند که عبارتند از‪:‬‬

‫– آسیب ذهنی که شامل مشکالت خفیف یادگیری تا ناتوانی‌های شدید یادگیری است‪(.‬کم توانی شدید هوشی)‬

‫– مشکالت مربوط به توجه‪ ،‬مانند‪ D:‬عدم توانایی در تمرکز بر روی امور یا تکلیف مختلف‪.‬‬

‫– بیش فعالی‬

‫– رفتارهای اوتیستیک گونه‪ ،‬اضطراب اجتماعی‪ ،‬دستپاچگی‪ ،‬ناخن جویدن و بیزاری از خیره شدن‪.‬‬

‫– اضطراب‪ ,‬ناتوانی در سازگار شدن با تغییرات‪ ,‬ناتوانی در برقرار کردن ارتباط با دیگران‪ ،‬پاسخ‌های تحریکی‬
‫شدید به محرک‌های بیرونی مانند سروصداهای ناشی از تردد اتومبیل‌ها(ترافیک)‬

‫– داشتن خلق و خوی ناپایدار‪ ،‬پرخاشگری و افسردگی‪ ،‬به خصوص در سنین نوجوانی‬

‫– مشکالت مربوط به هماهنگی چشم و دست‬

‫‪5‬‬
 ‫– مشکالت مربوط به زبان و گفتار‪ ,‬مانند اکواللیا(تکرار کلمات و عبارات) و پالیاللیا(تکرار قسمت پایانی عبارات)‬

‫نشانه ها‪:‬‬
‫نشانه‌های ظاهری افراد مبتال عبارتند از‪:‬‬

‫– مشکالت چشمی مانند‪ :‬لوچی یا استرابیسم‬

‫– افتادگی دریچه میترال‬

‫– صورت کشیده همراه با چانه‌ی برجسته‬

‫– بیضه‌های بزرگ(اغلب بعد از سن بلوغ)‬

‫– گوش‌های برآمده‬

‫‪6‬‬
 ‫– پائین مشکالت پیوندی بافت‌ها‪ ,‬مانند‪ D:‬صافی کف پا‪ ,‬شلی مفاصل‪ ,‬در رفتگی مادرزادی لگن و انحراف ستون‬
‫فقرات‬

‫ویژگی‌های شناختی‪:‬‬
‫از مشخصه‌های اصلی رشد شناختی کودکان می توان به مهارت های حل مسئله‪ ،‬تفکر‪ ،‬پردازش اطالعات و داده ها‪،‬‬
‫هوش کلی و درک مفاهیم اشاره کرد‪.‬‬

‫بسیاری از مبتالیان به این بیماری در بعضی موارد فوق ضعیفند‪ .‬به طور کلی مبتالیان به این بیماری در مقایسه با‬
‫برادران و خواهران و همساالنشان از توانایی های بالقوه کمتری برخوردارند ولی در بعضی دیگر از مراحل رشد از‬
‫خودشان عملکرد خوبی نشان می دهند‪ .‬در حدود ‪ ۸۰‬درصد از مردانی که به این بیماری مبتال هستند‪ ،‬در رشد‬
‫شناختی خود تأخیر دارند‪ .‬تحقیقات نشانگر این مسئله است که تقریبا تمام مردان مبتال به این بیماری ازکم توانایی‬
‫هوشی شدید و یا متوسط رنج می برند‪ .‬البته این نکته حائز اهمیت است که در این تحقیق از تعداد زیادی از مردانی‬
‫که در مراکز خاص بستری هستند استفاده شده است‪.‬‬

‫امروزه با پیشرفت علم در مورد این بیماری افراد مبتال به طور دقیق‌تری مورد شناسایی قرار می‌گیرند‪ D.‬پژوهش ها‬
‫بیانگر این نکته است که بهره هوشی ‪ ۱۰‬تا ‪ ۱۵‬درصد پسرانی که به این بیماری مبتال هستند‪ D،‬در حد مرزی یا خفیف‬
‫بوده و تعدد زیادی از آنها به انضمام برخی دختران مبتال به کم توانی هوشی شدید هستند‪ D.‬کم توانی هوشی اختاللی‬
‫است غیرپیش رونده که در زمان کودکی نمایان می شود و با بهره هوشی کم تر از ‪ ۷۰‬نشان داده می شود و با سازش‬
‫نیافتگی همراه است‪.‬‬

‫عموما میانگین بهره هوشی افراد ‪ ۱۰۰‬است که میانگین بین ‪ ۸۵‬تا ‪ ۱۱۵‬را افراد عادی می نامند‪ .‬بهره هوشی بین‬
‫‪ ۷۰‬تا ‪ ۸۴‬را کم توانایی هوشی فردی می نامند که به ‪ ۴‬گروه تقسیم می شود‪:‬‬

‫– خفیف (‪)۵۵-۶۹‬‬

‫– متوسط (‪)۴۰-۵۴‬‬

‫– شدید (‪)۲۵-۳۹‬‬

‫– خیلی شدید (کمتر از ‪)۲۵‬‬

‫زمانی که می‌گویند این اختالل غیرپیش رونده می باشد به این معنی است که وضعیت آن وخیم تر نمی شود‪ .‬عموما‬
‫پیشرفت کودکان مبتال به این بیماری کندتر از دیگر کودکان است‪ .‬با محیط سازگاری ندارند و ناتوانی آنها در‬

‫‪7‬‬
 ‫سازگاری با محیط به دلیل عدم موفقیت در مراحل تحصیلی نیست بلکه به دلیل تأخیر در کسب مهارت‌های زندگی‬
‫است‪ .‬تعدادی از دخترانی که به این بیماری مبتال هستند‪ ،‬عالوه بر کم توانی هوشی به ناتوانی در یادگیری نیز مبتال‬
‫می شوند ولی در برخی از مراحل یادگیری توانایی های خاصی دارند‪ D.‬مثالً دخترانی که در ریاضی مشکل دارند‬
‫ممکن است در خواندن و زبان مهارت خوبی داشته باشند و بهره هوشی آنها در حد همساالن خود باشد‪ .‬در حدود ‪۳۰‬‬
‫درصد این دختران(جهش کامل) بهره هوشی باالتر از ‪ ۸۵‬درصد دارند و ‪ ۷۰‬درصد دیگر نیز مرزی هستند و کم‬
‫توانایی هوشی ضعیف دارند‪D.‬‬

‫کارکردهای شناختی متأثر از مسائلی همچون نارسایی توجه همراه با بیش فعالی‪ ،‬اضطراب و اختالل در زبان و‬
‫گفتار‪ ،‬صرع‪ ،‬مشکالت حرکتی‪ -‬جسمی و دیگر مسائلی که در یادگیری افراد اثر بد می گذارند‪ ،‬می باشد‪ .‬برخی از‬
‫کودکان مبتال به این نشانگان بیشتر از آنچه تحقیقات نشان می دهد در آزمون های هوشی پیشرفت می کنند‪D.‬‬

‫تشخیص و درمان‪:‬‬
‫تا سال ‪ ۱۹۹۰‬آزمون سیتوژنتیک یا کروموزومی مدت‌ها تنها آزمون موجودی بود که اگرچه مفید بود ولی از دقت‬
‫کافی برخوردار نبود و از طریق آن این بیماری تشخیص داده می شد‪ .‬در دهه‌ی ‪ ،۱۹۹۰‬دو آزمون مولکولی ‪DNA‬‬
‫شناخته شده که صحت تشخیص این اختالل کروموزومی را باال برد‪ .‬امروزه‪ ،‬درمان قطعی برای این بیماری وجود‬
‫ندارد ولی کارهایی پیشنهاد می شود که به واسطه آن تا حدی از پیشرفت و حتی در جهت بهبود گام برداشته شده که‬
‫شامل آموزش ویژه‪ ،‬گفتار درمانی‪ ،‬کار درمانی و رفتار درمانی برای پرداختن به تأثیرهای آن بر خصوصیات‬
‫جسمی‪ ،‬رفتاری و شناختی مبتالیان بسیار مفید است؛ عالوه بر این دارو درمانی نیز می‌تواند در کاهش میزان‬
‫اضطراب‪ ،‬بیش فعالی‪ ،‬پرخاشگری و نارسایی توجه آنها تأثیر بسزایی داشته باشد‪ .‬از آنجایی که این اختالل آثار‬
‫زیادی را به جا می‌گذارد‪ ،‬ضروری است ارزیابی‌های دقیقی از تمامی توانایی ها و ناتوانایی های افراد مبتال به عمل‬
‫آید تا با این ارزیابی برنامه درمانی مناسبی برای پاسخگویی به نیازهای ویژه آنان طراحی شود‪.‬‬

‫موارد برای آزمایش‪:‬‬

‫برای تشخیص ‪ X‬شکننده در مردانی با عقب ماندگی‪D‬های خفیف تا شدید ذهنی و یا ناتوانیهای یادگیری که گاهی‬
‫بدون و یا همراه با ویژگی های (فیزیکی) در ارتباط با ‪ X‬شکننده اند‪ :‬ماکروسفالی یا نورموسفالی‪ ،‬صورت دراز‪،‬‬
‫گوش های بزرگ‪ ،‬فک برجسته‪ ،‬قابليت تحرک زياد ‪ ،‬گاز گرفتن دست‪ ،‬تماس چشمی ضعیف‪ ،‬مشكالت زياد در‬
‫رابطه با صحبت كردن و تكلّم ‪ ،‬بیضه بزرگ‪ ،‬ناتوتنی های ذهنی و رفتاری که اغلب در مردان نابالغ معموال سازگار با‬
‫ویژگی های فیزیکی است‪.‬‬

‫برای تعییین‪ D‬وجود‪ X‬شکننده که دارای دو یا چند نفر با عقب ماندگی ذهنی در خانوادههای خودشان هستند‪.‬‬

‫برای تشخیص وجود جهش ‪ X‬شکننده در زنانی که فردی از خانوادهاشان دارای ‪ X‬شکننده باشد‪ ،‬زنان ناقل به‬
‫احتمال ‪ %50‬ژن این بیماری را به فرزندانشان انتقال میدهند‪ D،‬شدت سندرم درفرزند مبتال تابعی از طول گسترش‬
‫تکرار سه گانه ‪ CGG‬است‪.‬‬

‫برای شناسایی مردان نرمال ناقل‪ :‬این مردان پیش جهش را به تمام دختران خود منتقل می کنند‪ D.‬در حالی که این‬
‫زن ناقل طبیعی هستند‪،‬اما احتمال ایجاد کودکان آسیب دیده با توجه به افزایش تکرارها در مرحلهی میوز زن وجود‬
‫دارد‪.‬‬

‫نمونههای مورد نیاز‪:‬‬

‫‪8‬‬
 ‫‪DNA‬‬

‫خون‬

‫نمونههای پیش ازتولد‪:‬‬

‫‪ ml 20‬از مایع آمنیوتیک‬

‫‪ mg 10‬از پرزهای کورونیک‬

‫بررسی ژنتیکی و مولکولی‬

‫نام ژن مورد بررسی‪:‬بررسی تکرارهای ‪ CGG‬در ژن ‪FMR1‬‬

‫نوع نمونه درخواستی‬

‫مرحله اول‪ 6 :‬میلی لیتر خون محیطی از کودکان و بزرگساالن در دو شیشه مجزا هر کدام ‪ 3‬میلی لیتر‬

‫مرحله دوم و سوم‪ 20 :‬میلی گرم نمونه از پرزهای جنینی یا‪ 20‬میلی لیتر از مایع آمینیوتیک‪ D‬جنینی در دو لوله مجزا‬

‫شرایط نگهداری‬

‫نمونه‌های خون همراه با ‪ EDTA‬در لوله‌های مخصوص آزمایشگاه گرفته می‌شوند و باید در جای خنک نگهداری شده‬
‫و از یخ زدگی محافظت شوند‪D.‬‬

‫نمونه‌های جنینی باید در اسرع وقت به آزمایشگاه ارسال شوند‪.‬‬

‫یادآوری‪ :‬نمونه گیری از جنین باید توسط پزشک متخصص و با هماهنگی آزمایشگاه انجام گیرد‬

‫افراد مورد بررسی‬

‫مرحله اول‪ :‬افراد مبتال با عالئم فراژیل ‪X‬‬

‫افراد خانواده فرد مبتال که احتمال دارد ناقل باشند‬

‫مرحله دوم‪ :‬جنین درصورتیکه جهش و یا پیش جهش والدین از قبل مشخص شده باشد‬

‫‪9‬‬
 ‫زمان مراجعه‬

‫مرحله اول‪ :‬قبل از ازدواج و قبل از بارداری‬

‫مرحله دوم‪ :‬هفته ‪ 10‬تا ‪ 12‬بارداری‬

‫روش آزمایشگاهی‬

‫استخراج ‪ ،DNA‬آزمایش ‪ PCR‬به منظور شناسایی تکرارهای نوکلئوتیدی سه گانه و بررسی اندازه قطعات‪ ،‬در‬
‫صورتی که قطعه مذکور بزرگ باشد از روش ‪TP PCR‬‬

‫زمان انجام آزمایش‬

‫مرحله اول‪ :‬دو هفته‬

‫مرحله دوم‪ :‬دو هفته‬

‫ارتباط پروتئین سندرم ‪ X‬شکننده با سرطان سینه‬

‫میزان پروتئین ‪ FMRP‬که در سندرم ‪ X‬شکننده در مغز کاهش می یابد‪ ،‬با پیشرفت و متاستاز سرطان سینه در انسان‬
‫مرتبط می باشد‪.‬‬

‫به گزارش بنیان به نقل از ‪ medicalxpress‬یک تیم تحقیقاتی در کشورهای ایتالیا‪ ،‬بلژیک و انگلستان با همکاری‬
‫یکدیگر روشی را شناسایی کردند‪ D‬که توسط آن پروتئین‪ D‬مربوط به عقب ماندگی ذهنی در سندرم ‪ X‬شکننده یا ‪FMRP‬‬
‫در پیشرفت سرطان سینه شرکت دارد‪.‬‬

‫دانشمندان ثابت کردند که ‪ FMRP‬به عنوان یک عامل تعویض کننده اصلی‪ ،‬سطح چندین پروتئین دخیل در مراحل‬
‫متفاوت سرطان سینه تهاجمی شده مانند تهاجم سلول های سرطانی به رگ های خونی و گسترش این سلول ها به بافت‬
‫های دیگر‪ ،‬را کنترل می کند‪.‬‬

‫محققین با استفاده از روش میکرواری میزان زیادی از پروتئین ‪ FMRP‬را در بافت سرطان سینه انسانی یافتند و‬
‫همچنین اثر این پروتئین را در مدل های موشی نیز بررسی کردند‪ .‬در این موش ها میزان باالی ‪ FMRP‬در‬
‫تومورهای اولیه سرطان سینه با گسترش سرطان به ریه ها و متاستاز ثانویه مرتبط بود‪ ،‬در عوض کاهش ‪FMRP‬‬
‫موجب کاهش متاستاز شد‪.‬‬

‫نقش ‪ FMRP‬در مغز بخوبی مشخص شده است‪ .‬فقدان این پروتئین در مغز منجر به سندرم ‪ X‬شکننده‪ ،‬شایع ترین‬
‫شکل ناتوانی ذهنی در انسان‪ ،‬می شود‪ .‬این مطالعه ارتباط مستقیمی را بین سطح ‪ FMRP‬و پیشرفت سرطان سینه‬

‫‪10‬‬
 ‫کشف کرد‪ .‬نتایج این مطالعه پیشنهاد می کند که ‪ FMRP‬به عنوان تنظیم کننده اصلی گروه بزرگی از ‪ mRNA‬ها که‬
‫در چندین مرحله از پیشرفت سرطان دخیل اند‪ ،‬عمل می کند‪ D.‬محققین پیشنهاد می کنند که میزان ‪ FMRP‬به عنوان‬
‫شاخص سرطان سینه تهاجمی می تواند استفاده شود و در پیش بینی احتمال گسترش سرطان به اندام های دیگر مانند‬
‫ریه ها می تواند به کار گرفته شود‪ .‬سرطان سینه از جمله رایج ترین سرطان ها در خانم ها می باشد که بهبود‬
‫ضعیفی دارد‪ .‬این سرطان سال ها بعد از درمان عود کرده و به نواحی دیگر بدن متاستاز می کند‪ .‬بر اساس این‬
‫مطالعه میزان پروتئین ‪ FMRP‬با سرطان سینه بسیار تهاجمی مرتبط می باشد‬

‫ﻣﻌﺮﻓﯽ ﺑﯿﻤﺎران‬
‫ﺑﯿﻤﺎر اول ـ ﺑﯿﻤﺎر ﭘﺴﺮی ﻫﻔﺖ ﺳﺎﻟﻪ اﺳـــﺖ ﮐــﻪ ﺑـﻪ ﻋﻠـﺖ ﻋﻘﺐ ﻣﺎﻧﺪﮔﯽ ذﻫﻨﯽ ﺑﻪ ﻣﺮﮐﺰ ژﻧﺘﯿﮏ آوردهاﻧﺪ ‪.‬او اوﻟﯿﻦ و‬
‫ﺗﻨـﻬﺎ ﻓﺮزﻧﺪ ﺧﺎﻧﻮاده اﺳﺖ‪ ،‬ﭘﺪر و ﻣﺎدر ﻫﯿﭻ ﮔﻮﻧــﻪ ﻧﺴـﺒﺘﯽ ﻧﺪارﻧـﺪ ‪ .‬ﺳﺎﻟﻪ ﺗﺤﺼﯿﻼت دﺑﯿﺮﺳﺘﺎﻧﯽ دارد ‪.‬ﻣﺎدر ﺗﺎ ﺳﺎل ﺳــﻮم‬
‫‪ 35‬ﭘﺪر ﺳﺎﻟﮕﯽ در اﺛﺮ ﺗﺼﺎدف ﺑــﺎ ‪ 28‬راﻫﻨﻤﺎﯾﯽ را ﮔﺬراﻧﺪه و در ﺳﻦ اﺗﻮﺑﻮس ﻓــﻮت ﮐـﺮده اﺳـﺖ ‪.‬ﻣـﺎدر ﻫﯿـﭻ ﮔﻮﻧـﻪ‬
‫ﺳـﺎﺑﻘﻪ ﺳـﻘﻂ ﺳﺎﻟﮕﯽ و اوﻟﯿــﻦ ﻣﺤﺼـﻮل ‪ 21‬ﻧﺪاﺷﺘﻪ و ﺣﺎﻣﻠﮕﯽ وی در ﺳﻦ ﺣﺎﻣﻠﮕﯽ ﺑــﻮد و ﺗﻨـﻬﺎ ﻓﺮزﻧـﺪ ﺧـﺎﻧﻮاده‬
‫ﻣﯽﺑﺎﺷـﺪ ‪.‬ﺑﻨـﺎﺑﺮ ﮔﻔﺘـﻪ واﻟﺪﯾﻦ‪ ،‬ﺷﯿﺮﺧﻮار دﯾﺮﺗﺮ از ﻣﻮﻋﺪ ﻣﻘﺮر ﻧﺸﺴﺘﻪ اﺳﺖ ‪.‬دﯾﺮ راه اﻓﺘﺎده و در ﺳﻦ ﺳﻪ ﺳﺎﻟﮕﯽ ﮐﻠﻤﻪ‬
‫ﮔﻔﺘﻦ را ﺷﺮوع ﮐﺮده اﺳــﺖ ‪ .‬در ﺣﺎل ﺣﺎﺿﺮ در ﺳﺎل اول ﻣﺪرﺳــﻪ اﺳـﺘﺜﻨﺎﯾﯽ ﻣﺸـﻐﻮل ﺑـﻪ ﺗﺤﺼﯿﻞ ﻣﯽﺑﺎﺷﺪ ‪.‬ﻣﺎدر ﺑﯿﻤــﺎر‬
‫دارای دو ﺧﻮاﻫـﺮ و دو ﺑـﺮادر اﺳـﺖ ﮐـﻪ ﯾﮑـﯽ از ﺑـﺮادران ﮐﻨـﺪ ذﻫـﻦ ﻣﯽﺑﺎﺷـﺪ ‪.‬دو ﺧﻮاﻫــﺮ ﭘﺴــﺮ ﺳـﺎﻟﻢ دارد ‪4‬‬
‫ﻧﺎﻣﺒﺮده ازدواج ﮐﺮدهاﻧﺪ ﯾﮑﯽ از ﺧﻮاﻫﺮﻫﺎ ﺧﻮاﻫﺮ دﯾﮕﺮ دو ﭘﺴﺮ و دو دﺧﺘﺮ ﺳﺎﻟﻢ دارد ‪.‬در ﻣﻌﺎﯾﻨﻪ ﺑﺎﻟﯿﻨﯽ ﮔﻮﺷﻬﺎی‬
‫ﺑﺰرگ ‪ ،‬ﺑﯿﻤﺎر ﺟﺰ ﻗﯿﺎﻓﻪ ﻣﺨﺼﻮص‪ ،‬ﺻﻮرت ﮐﺸﯿﺪه و ﺑﺮﺟﺴﺘﻪ‪ ،‬ﻧﮑﺘﻪ دﯾﮕﺮی ﺟﻠﺐ ﺗﻮﺟﻪ ﻧﻤﯽﮐﺮد ‪.‬آزﻣﺎﯾﺸﻬﺎﻣﺘﻌﺪد ﺑـﺮای‬
‫وی درﺧﻮاﺳـﺘﻪ ﺷـﺪ‪ ،‬ﺑﺮرﺳـﯽ از ﻧﻈـﺮ ﻏـﺪه ﺗــﯿﺮوﯾﯿﺪ‪ ،‬ﺑﺮرﺳـﯽ اﺳـﯿﺪﻫﺎی آﻣﯿﻨـﻪ ادرار و ﺧـﻮن ﮐـﻪ ﻫﻤﮕـﯽ در ﺣــﺪ‬
‫ﻣﻐــــــﺰ آﺗﺮوﻓـــﯽ ‪ CTscan‬ﻃﺒﯿﻌـﯽ ﮔـﺰارش ﺷـــــــﺪ‪ ،‬در ﺧﻔﯿـﻒ ﻣﻐـﺰ ﮔـﺰارش ﮔﺮدﯾـﺪ ‪.‬در ﺑﺮرﺳـﯽ ﺳـــﯿﺘﻮژﻧﺘﯿــــﮏ‬
‫‪ PCR‬ﻣﺸﺎﻫﺪه ﮔﺮدﯾﺪ‪ D‬و ﺑﺎ روش ‪ x‬ﺷﮑﻨﻨﺪﮔﯽ ﮐﺮوﻣــــﻮزوم ( ‪) DNA‬ﺑﺮرﺳــﯽ ﻣﻠﮑﻮﻟـﯽ "‪ "Southern Blot‬وﺳﺎﺗﺮن‬
‫بالت‬

‫ﺑﯿﻤﺎران دوم و ﺳﻮم ـ‬

‫دو ﺑﺮادر از ﯾﮏ ﺧﺎﻧﻮاده ﺳﺎﻟﻪ ﮐﻪ ﺑﻪ ﺧﺎﻃﺮ ﻋﻘﺐ ﻣﺎﻧﺪﮔﯽ ذﻫﻨﯽ ﺑﻪ ﻣﺮﮐــﺰ ژﻧﺘﯿـﮏ ‪ 12‬و‪ 10‬ﺳﺎﻟﻪ ﮐـﻪ ﻫﯿــﭻﮔﻮﻧـﻪ ‪32‬‬
‫ﺳﺎﻟﻪ و‪ D‬ﻣﺎدری‪ 40 D‬آورده ﺷﺪﻧﺪ ‪.‬ﭘﺪر ﻧﺴﺒﺖ ﺧﺎﻧﻮادﮔﯽ ﺑﺎ ﯾﮑﺪﯾﮕﺮ ﻧﺪارﻧــﺪ ‪.‬دو ﺧﻮاﻫـﺮ و ﯾـﮏ ﺑـﺮادر ﺳﺎﻟﻢ و ﯾﮏ ﺧﺎﻟﻪ‬
‫دارﻧﺪ ﮐــﻪ دو ﭘﺴـﺮ وی ﻧـﯿﺰ ﻋﻘـﺐ ﻣـﺎﻧﺪﮔـﯽ ذﻫﻨـﯽ دارد و ﯾـﮏ داﯾـﯽ دارﻧـﺪ ﮐـﻪ ﺳـــﺎﻟﻢ اﺳــﺖ ‪.‬از ﻧﻈــﺮ ﻣﻌﺎﯾﻨـﻪﻫﺎی‬
‫ﺑـﺎﻟﯿﻨﯽ ﻗﯿﺎﻓـﻪ ﻣﺨﺼـﻮص ﺻـﻮرت و ﺑـﺰرﮔــﯽ و ﺑﺮﺟﺴﺘﮕﯽ ﮔﻮﺷﻬﺎ در ﻫﺮ دو‪ D‬ﺟﻠﺐ ﺗﻮﺟﻪ ﻣﯽ ﮐــﺮد‪. D‬در ﺑـﺮادر‪ D‬ﺑﺰرﮔﺘﺮ‬
‫ﺑﻠﻮغ‪ D‬ﺷﺮوع‪ D‬ﺷــﺪه‪ D‬و‪ D‬ﻣﺎﮐﺮوارﮐﯿﺪﯾﺴـﻢ‪ D‬ﻗـﺎﺑﻞ‪ D‬ﻣﻼﺣﻈـﻪ در‪ 2B D‬و ‪ 2A‬ﮐــــﺎرﯾﻮﺗﯿﭗ‪ D‬ﺷـــﻤﺎره‪ D)2( D‬ﻣﯽﺑﺎﺷــﺪ‪. D‬ﺗﺼﻮﯾــﺮ‬
‫ﻣﺸـﺎﻫﺪه‪ X‬آزﻣﺎﯾﺸﻬﺎی ﺳﯿﺘﻮژﻧﺘﯿﮏ ﺷﮑﻨﻨﺪﮔــﯽ ﮐﺮوﻣـﻮزوم ﮔﺮدﯾﺪ‪.‬‬

‫استفاده از درمان سرطان برای سندرم ایکس شکننده‬

‫‪11‬‬
‫محققان دانشگاه میشیگان به این نتیجه رسیدند‪ D‬که ممکن است گروهی از دارو های درمان سرطان مورد تایید ‪ FDA‬از‬
‫اختالالتی که ناشی از امراضی مانند سندروم دان و سندروم ایکس شکننده است پیش گیری کند‪.‬‬

‫این مطالعه که با استفاده از اختالالت کارکردهای مغزی مدل های کرم میوه انجام گرفته بود در مجله ‪ eLife‬به چاپ‬
‫رسید‪ .‬محققان در این مطالعه نشان دادند‪ D‬که استفاده از داروهای درمان سرطان خون نظیر ‪ nilotinib‬و ‪bafetinib‬‬
‫بر روی کرم های مبتال به سندروم ایکس شکننده از رشد بیش از حد انتهای نرون ها که با این عارضه مرتبط است‬
‫جلوگیری می کند‪ D.‬در حالی که این دارو ها بر روی رشد و توسعه نرون های کرم های سالم تاثیری نداشته اند‪.‬‬

‫بینگ یه به عنوان محقق اصلی این مطالعه در این باره بیان کرد‪« :‬این مطالعه رویکردی درمانی برای درمان‬
‫اختالالت مغزی مانند سندروم داون و سندروم ایکس شکننده است که در هر دو این بیماری ها بروز نامنظم پروتئین‬
‫‪ Dscam‬مشاهده می شود‪».‬‬

‫سندروم دان و سندروم ایکس شکننده از علل شایع معلولیت های ذهنی هستند‪ .‬سندروم دان ناشی از نسخه اضافی از‬
‫کرومزوم ‪ 21‬است و نیز سندروم ایکس شکننده نتیجه ای از جهش یک نوع ژن خاص در بدن انسان است‪ .‬مطالعه‬
‫های گذشته بینگ یه بر روی ارتباطات ممکن بین این دو اختالل متمرکز بوده بوده است و به نظر می رسد که‬
‫سرانجام در این تحقیقات‪ ،‬نتایج بسیار کاربردی و مفیدی برای این دانشمندان ثبت شده است‪.‬‬

‫در زمان رشد اولیه‪ ،‬نرون ها مقدار زیادی پروتئین تولید می کنند‪ D‬که به واسطه ژنی به نام ‪ DSCAM‬رمز گذاری شده‬
‫است و آن ها به منظور اتصال به سایر نرون ها در یک دوره به صورت فشرده گشترش پیدا کرده و شاخه شاخه می‬
‫شوند‪.‬اما مشکالت زمانی اغاز می شوند که سطح ژن ‪ Dscam‬پایین نمی آید‪.‬‬

‫به این ترتیب ممکن است که بتوان با اعمال آزمایش هایی مشابه بر روی بدن انسان نیز به نتایج مطلوبی دست پیدا‬
‫کرد و به کمک این نتایج به سراغ استفاده از روش های درمانی مشابه با سرطان برای درمان سندروم های یاد شده‬
‫در انسان ها رفت که در صورت توفیق در این امر ممکن است شاهد بهبود کیفیت زندگی بسیاری از انسان های مبتال‬
‫به این مشکالت باشیم‪.‬‬

‫البته علیرغم شباهت های باالی ساختار موجوداتی که در آزمایش ها از آنها استفاده می‌شود با ساختار بدنی انسان ها‪،‬‬
‫باز هم نمی توان به صورت قطعی از درمان این بیماری در انسان نیز مطمئن شد و این تحقیقات به تحقیقات تکمیلی‬
‫بسیار پیچیده تری نیاز خواهد داشت‪.‬‬

‫داروي موثر‪ 0‬بر سندرم ‪X‬شکننده‬

‫‪12‬‬
 ‫بر اساس گزارشي منتشر شده در ژورنال‬

‫‪ ،Cell Report‬دارويي تحت آزمايش براي درمان سرطان‪ ،‬احتماال ٌ عليه سندروم ‪ X‬شکننده (فرمي وراثتي از اوتيسم)‬
‫نيز مؤثر است‪.‬‬

‫تخمين زده شده است يک نفر در هر ‪4‬هزار مرد و در هر ‪8‬هزار زن مبتال به سندروم ‪ X‬شکننده يا همان سندروم‬
‫مارتين‌بل هستند‪D.‬‬

‫اين بيماري شايع‌ترين دليلي ژنتيکي اوتيسم است که در اثر جهش در ژن ‪ FMR1‬ايجاد مي‌شود‪ .‬اين جهش مانع از‬
‫ساخت پروتئين ‪ FMRP‬و در نتيجه موجب اختالل در تکامل سيناپسي مي‌شود‪ .‬اين امر موجب گروهي از مشکالت‬
‫تکاملي شامل ناتواني در يادگيري‪ ‌،‬مشکالت رفتاري و اختالالت شناختي مي‌شود‪.‬‬

‫‪X‬شکننده وجود ندارد‪ ‌،‬ولي در آخرين بررسي توسط محققان دانشگاه ادينبورگ در‬
‫هنوز درماني براي سندروم ‌‬
‫انگلستان و مک‌گيل کانادا نشان داده شده است‪ ،‬دارويي ضدقارچ به نام سرکوسپراميد (‪ )cercosporamid‬که‬
‫هم‌اکنون به عنوان داروي نامزد براي سرطان تحت بررسي است‪ ،‬موجب بهبود موش‌هاي داراي سندروم ‪ X‬شکننده‬
‫مي‌شود‪.‬‬

‫سرکوسپراميد با مهار فعاليت ‪ eIF4E‬موجب توقف توليد پروتئين زيادي در موش مي‌شود‬

‫در اين تحقيقات اين گروه پي بردند‪ D‬مولکولي به نام ‪ ،eIF4E‬موجب توليد بيشتر پروتئين ‪ MMP-9‬در مغز بيماران‬
‫مبتال به سندروم ‪ X‬شکننده مي‌شود‪.‬‬

‫نيهم سنانبرگ‪ ،‬همکار طرح اين مقاله و عضو هيئت علمي پزشکي و چهره برتر مرکز تحقيقات سرطان در دانشگاه‬
‫مک‌گيل‪ ،‬توضيح مي‌دهد ميزان اضافي پروتئين ‪ MMP-9‬شکسته مي‌شود و سيناپس‌هاي مغز را بازآرايي مي‌کند‪ D.‬او‬
‫اضافه مي‌کند‪ MMP-9« :‬زيادي ارتباط بين سلول‌هاي مغزي را مختل و موجب تغيير رفتار مي‌شود‪».‬‬

‫‪X‬شکننده‪ ،‬آنها متوجه شدند اين دارو فعاليت ‪ eIF4E‬را‬

‫هر چند در آزمايش سرکوسپراميد‪ D‬در موش مبتال به سندروم ‌‬
‫مهار و در نتيجه موجب کاهش توليد ‪ MMP-9‬و بهبود‪ D‬عالئم رفتاري سندروم ‪ X‬شکننده مي شود‪.‬‬

‫آرکدي کترسکي‪ ،‬نويسنده اول اين مقاله و دانشجوي پست‌دکتري دانشگاه مک‌گيل مي‌گويد مطالعات قبلي نشان دهنده‬
‫نقش ‪ MMP-9‬در سندروم ‪ X‬شکننده بود و تحقيقات نشان مي‌دهد توليد آن مي‌تواند توسط مهار فعاليت ‪ eIF4E‬توسط‬
‫داروهاي موجود‪ ،‬کنترل شود‪ .‬کريستوس گوکاس‪ ،‬نويسنده و همکار و از مرکز تحقيقات اوتيسم‪ ‌،‬سندروم ‪ X‬شکننده و‬
‫مرکز ناتواني‌هاي يادگيري پاتريک وايلد از دانشگاه ادينبورگ‪ D‬اضافه مي‌کند‪ :‬يافته‌هاي ما دري را به سوي درمان‬
‫سندروم ‪ x‬شکننده باز کرده است‪.‬‬

‫با طرحي درماني که اين مسير را مهار مي‌کند‪ ،‬اميد است بتوانيم اثرات جانبي را محدود و درمان‌هاي مؤثرتري از‬
‫راه‌هاي درماني موجود ايجاد کنيم‪ .‬در بررسي جديد‪ ،‬محققان بلژيک‪ ،‬ايتاليا و هلند ادعا کرده‌اند که ديد‪ D‬بهتري در‬
‫زمينه ارتباط بين سندروم ‪ X‬شکننده و اوتيسم فراهم کرده‌اند‪ D.‬اين گروه پي بردند که ‪ FMRP‬بلوغ و جاي‌گيري سلول‌ها‬
‫را در قشر مغز در طول تکامل جنيني کنترل مي‌کند‪D.‬‬

‫قشر مغز ناحيه‌اي است که اطالعات ساير نقاط بدن در آن دريافت‪ ،‬پردازش و تفسير مي‌شوند‪ .‬بنابراين نقص در‬
‫‪– FMRP‬که در مبتاليان سندروم ‪ X‬شکننده ديده مي‌شود‪ ،‬موجب عالئم رفتاري اوتيسم مي‌شود‪.‬منبع‪MNT :‬‬

‫تاثیر سندرم ‪ x‬شکننده بر شنوایی‬

‫‪13‬‬
 ‫عالئم همراه این سندرم عبارتند‪ D‬از‪ :‬تاخیر زبانی شدید‪ ،‬مشکالت رفتاری‪ ،‬ارتباط چشمی ضعیف‪ ،‬گوش های ‪ X‬یک‬
‫ناهنجاری ارثی مربوط به کروزوم برجسته بزرگف فعالیت بیش از حد‪ ،‬تاخیر رشد حرکتی و مهارت های حسی‬
‫ضعیف‪ .‬کم شنواییبه ندرت در این بیماری دیده می شود و شیوع آن تقریبا ً ‪ ۱‬در ‪ ۱۰۰۰‬نفر است‪ .‬همه ی کودکانی که‬
‫به این سندرم مبتال هستند به نوعی در گفتار و زبان تاخیر دارند‪ D.‬در بررسی های انجام گرفته سطح باالی درک‬
‫کلمات مشاهده شده ولی حافظه شنیداری و مهارت های پردازشی در آنها ضعیف است‪ .‬چون این کودکان نمی توانند تا‬
‫سن ‪ ۲.۵‬سالگی عبارات کوتاه را بیان کنند‪ D،‬باید تحت ارزیابی های معمول شنوایی قرار گیرند‪.‬‬

‫برنامه های آموزشی ویژه برای بیماری سندرم ‪ x‬شکننده‬

‫چند اصل کلی که برای آموزش کودکان مبتال به سندرم‪ x‬شکننده توصیه می شود عبارت است از‪:‬‬

‫‪ - 1‬آنها معموال به رویکرد چند بعدی پاسخ می دهند که در آن هر دو درون داد شنیداری و دیداری با تکرار دائمی‬
‫ترکیب می شوند‪.‬‬

‫‪- 2‬آنها به محرک های محیطی‪ ،‬بسیار حساس هستند‪،‬بنابراین از صداهای بسیار بلند ‪،‬موقعیت های شلوغ‪،‬چراغ های‬
‫سوسو کننده وچشمک زن‪،‬آژیر یا دیگر محرک های آشفته ساز باید اجتناب کنند‪D.‬‬

‫‪-3‬آنها اغلب نیاز به حمایت و آماده سازی برای تغییرات دارند‪.‬‬

‫‪- 4‬عالیم رفتاری جدی‪،‬از قبیل گوشهای قرمز‪،‬عرق کردن‪،‬صدای بلند‪،‬افزایش جار وجنجال مستلزم آرام کردن‬
‫بوسیله صدای آرام یا حرکت به سوی محیط آرام تر‪،‬آرام سازی عضالنی‪،‬ماساژ فشار‪،‬موسیقی آرام کننده‪ D‬یا فیلم‬
‫دلخواه می باشد‪.‬‬

‫‪ -5‬بکار بردن زمینه هایی با جدابیت زیاد در درس های تحصیلی‪.‬‬

‫‪- 6‬اجازه دادن برای زنگ تنفس مکرر که در بر گیرنده فعالیت جسمی‪،‬از قبیل بلند کردن‪،‬هل دادن و حمل کردن‬
‫است‪.‬‬

‫‪-7‬اجازه دادن به فعالیت های دهانی از قبیل جویدن آدامس یا خوردن تافی‪.‬‬

‫‪-8‬استفاده از مدل سازی و توانایی های تقلید‪.‬‬

‫‪-9‬تعیین‪ D‬دوست برای تسهیل پذیرش سایرین و الگو گیری از سایرین‪.‬‬

‫‪-10‬استفاده از سر نخ دیداری یعنی عالیم یا تصاویر‬

‫دست برای تحریک رفتار مناسب‪.‬‬

‫‪-11‬پی گیری کار روزانه که با مجموعه ای از‬

‫تصاویر ترسیم شده این کار ها تقویت می شود‪.‬‬

‫‪-12‬استفاده از کامپیوتر برای افزایش رشد تحصیلی و‬

‫زبان‪.‬‬

‫بچه های مدرسه ای با از کاردرمانی و گفتار درمانی‬

‫در طول آموزش ابتدایی بهرمند می شوند‪.‬درمان هم به‬

‫‪14‬‬
‫طور فردی و هم گروهی انجام می شود‪.‬کامپیوترباید تا جایی که ممکن است در مرکز آموزشی و خانه بکار رود‪.‬اکثر‬
‫بچه های سندرم ‪ x‬شکننده از کار با برنامه های کامپیوتری لذت می برند‪.‬کامپیوترها وتکنولوژی کمک آموزشی می‬
‫تواند برای افزایش سواد‪،‬رشد زبان‪،‬زمینه تحصیلی‪،‬فعالیت اوقات فراغت و افزایش ارتباط بکار رود‪.‬کامپیوتر‪ D‬می‬
‫تواند حتی در دوره ی پیش دبستانی برای توسعه مفاهیم از قبیل رنگ ها‪،‬شکل ها‪،‬قسمت های بدن‪،‬جور و دسته بندی‬
‫کردن نیز بکار رود‪.‬‬

‫‪15‬‬
 ‫منابع‬
http://www.mehrnews.com

www.infertile.com200

ataryan.com

www.thinglink.com

www.slideshare.net

http://rjms.iums.ac.ir/browse.php?a_id=402&sid=1&slc_lang=fa

http://www.parkedanesh.info

‫دانشگاه علوم پزشکی ایران‬-‫مقاله ی پژوهشی دکتر حسین عاملی و همکاران‬

http://www.salamatiran.ir/NSite/FullStory/?Id=72954&type=3

http://geneticlab.ir/?Lang=fa&Page=41&TypeId=3&ServicesId=27&Action=ServicesBodyView

‫عکس‬www.humangenetic.blogfa.com

http://www.iran.pezeshk.us/archives/49823

/ http://genetical.ir

/http://www.bonyannewshttp://sinapress.ir/news/print/8054.ir

http://www.asreelm.com/wp-content/uploads/2011/05/04.jpg

/http://pooyamoshavereh.persianblog.ir/post/6798

onlinelibrary.wiley.com

۱۳٩٠/۱/۳ - ‫مقاله ی دکتر بیوک تاجری‬

16