Receptori

Voved
Odredeni lekovi gi poka`uvaat svoite efekti bez da se povrzat
so specifi~en receptor . No, dokolku se zeme predvid deka aktivnite
komponenti se primenuvaat visoko razredeni i deka nekoga{ brojot na
molekulite prisutni vo tkivata e dovolen da pokrie edvam 1% od
povr{inata na kletkite, faktot {to pri toa se postignuva
farmakolo{ki efekt, govori za prisustvoto na receptori i za toa deka
istite imaat poseben afinitet kon molekulite na lekot.
Vo 1800 god., Bernard, eksperimentiraj}i so kurare, bil prviot koj
poka`al deka nekoi lekovi se sposobni da go dadat svojot efekt preku
povrzuvawe so specifi~no mesto vo teloto. Erlihoviot koncept za
receptori pretstavuva osnova na odnosot pome|u strukturnite sli~nosti
vo molekulata i sli~nostite vo biolo{kiot odgovor. Spored ovoj
koncept, interakcijata na receptorot so lekot e analogna na povrzuvawe
na klu~ot i bravata. Lekot }e se povrze so receptorot i }e go aktivira so
visok stepen na specifi~nost. Me|utoa, mo`ni se i brojni nesakani
efekti koi se razlikuvaat od posakuvaniot efekt {to ne naveduva na
faktot deka lekot vzaemno reagira i so drugi receptori, odnosno so
nespecifi~ni entiteti na/vo kletkata.
Za upotreba na lekot vo terapevtskata praktika va`ni
karakteristiki se specifi~nosta i selektivnosta na lekot. Kolku e
pogolema specifi~nosta, odnosno selektivnosta na lekot, tolku e
pomala mo`nosta lekot da predizvika nesakani, odnosno sporedni,
odnosno toksi~ni efekti. Pod specifi~no deluvawe, se podrazbira
deluvawe so samo eden mehanizam na dejstvo ili so drugi zborovi,
nespecifi~en e onoj lek {to deluva so pove}e od eden mehanizam na
dejstvo, a ne onoj lek koj predizvikuva pove}e efekti. Selektivnosta e
svojstvo na onoj lek, ~ij efekt se ispoluva samo na eden organ, eden vid
tkiva ili kletki i ~esto e odredena so terapevtskata {iro~ina na lekot
(razlikata me|u toksi~nata i terapevtskata doza).
Pove}eto receptori za lekovite pretstavuvaat relativno mali
regioni na makromolekuli koi mo`at da bidat enzimi (koi mo`at da
se izoliraat), strukturni i funkcionalni grupi na kleto~nata
membrana ili specifi~ni intracelularni supstanci (proteini ili
nukleinski kiselini).
Prvite izolirani i karakterizirani receptori bile reaktivnite i
regulatornite mesta na vrzuvawe na enzimite. Postojat golem broj primeri kade lek-
enzim interakciite doveduvaat do terapevtski dejstva. Na pr.inhibitorite na
jaglerodnata anhidraza deluvaat kako diuretici (acetozolamid), inhibitorite na
monoaminooksidazata deluvaat kako stimulansi na CNS (tranilcipromin).

Pove}eto lekovi koi pripa|aat na ista farmakolo{ka grupa imaat

odredeni zaedni~ki strukturni karakteristiki (pr. bazen azoten atom,

1
aromati~en prsten, esterska ili amidna grupa, fenolna ili alkoholna
hidroksilna grupa, alifati~en odnosno alicikli~en del od
molekulata). Strukturnite karakteristiki na molekulata dozvoluvaat
ovie funkcionalni grupi da se sli~no orientirani vo prostorot.
Specifi~nite regioni na receptornite makromolekuli se
vizuelizirani, pri {to e utvrdeno deka istite se orientirani vo
prostorot na na~in koj ovozmo`uva nivnite funkcionalni grupi vzaemno
da reagiraat so komplementarnite funkcionalni grupi na lekot. Ovaa
interakcija predizvikuva promeni vo strukturata i funkcijata na
makromolekulite koja rezultira so soodveten biolo{ki odgovor. Ovoj
koncept na prostorno orientirani funkcinalni grupi koi formiraat
receptor vodi kon specifi~ni strukturni barawa za funkcionalnite
grupi na lekot koi moraat da bidat komplementarni na receptorot .
Raspolo`livite tehniki ovozmo`uvaat separacija na membranski
vrzanite receptori, no sé u{te e te{ko da se definira nivnata
strukturna hemija, bidej}i edna{ oddeleni od kleto~nite membrani tie
mo`at da go izgubat prirodniot oblik. Pri~ina za toa e faktot {to
membranata e taa koja go odr`uva receptorot vo prirodna forma.

Edna od tehnikite za izolirawe na receptor e afinitetnata

hromatografija. Kaj ovaa tehnika, ligandot se vrzuva za
hromatografskata stacionarna faza. Rastvorot koj go sodr`i
receptorot se pu{ta niz kolonata. Receptorot }e reagira so ligandot.
Voobi~aeno e da se dodadat i hemiski reaktivni grupi koi }e ovozmo`at
kovalentno vrzuvawe me|u ligandot i receptorot. Ligand-receptor
kompleksot se promiva od kolonata, a potoa istiot se prou~uva.
U{te ponova tehnika e rekombinantnata DNK tehnologija. Genot
odgovoren za receptorot se locira i potoa se klonira so posledovatelno
prenesuvawe vo bakteriski ili `ivotinski kletki koi go proizveduvaat
receptorot vo golemi koli~ini {to ovozmo`uva negovo ponatamo{no
ispituvawe. Nekoga{ e vozmo`no da se determinira i DNK sekvencata na
kloniraniot gen. Na toj na~in, so otkrivaweto na genskite kodovi za
aminokiselinite, se determinira i aminokiselinskata sekvenca na
proteinot t.e. receptorot. Ponatamu se vr{i negovo modelirawe i se
otkriva negovata trodimenzionalna struktura. Modelot na receptorot
ponatamu slu`i kako osnova za sintetizirawe na novi ligandi.

Osnovna strukturna edinica na receptorot prete`no e protein koj

mo`e da e vrzan so mukopolisaharidi i nukleinski kiselini.
Organiziranata proteinska struktura (alfa heliksot) gi dr`i
aminokiselinskite strani~ni verigi vo relativno fiksna pozicija vo
prostorot i ovozmo`uva specifi~ni interakcii so mali molekuli. Ovie
interakcii mo`e da dovedat do silni promeni vo strukturnite i
fizi~kite osobini na membranata, koi se pridvi`uva~ki reakcii vo
nastanuvaweto na biolo{kiot efekt na lekot.

2
 Rastojanieto pome|u peptidnite vrski kaj maksimalno izdol`en
protein e identifikacisko rastojanie i iznesuva 3,61 Å (slika). Za
mnogu tipovi na biolo{ka aktivnost, rastojanieto pome|u
funkcionalnite grupi odgovorni za maksimalnata aktivnost na
soodvetnite soedinenija e pribli`no na identifikaciskoto rastojanie
na proteinot ili e cel broj pomno`en so ova rastojanie. Na pr.,
funkcionalnite grupi na parasimpatomimeticite i parasimpatoliticite
t.e. esterskata karbonilna grupa – S=O grupa i azotot se nao|aat na
me|usebno rastojanie od 7,2 Å (2 h 3,6 Å). Rastojanieto pome|u grupite
povrzani so vodorodni vrski kaj estrogenite e 14,5 Å (4 h 3,6 Å).
Rastojanieto od 5,5 Å (koe odgovara na rastojanieto pome|u dve
svrtuvawa na -heli~nata struktura na proteinite) se sretnuva pome|u
funkcionalnite grupi na mnogu lekoviti soedinenija. Naj~esto se
sretnuva vo slednava struktura : [RX-CH2-CH2-NR2] kade X=N, O ili C,
koja e prisutna kaj lokalnite anestetici, antihistaminici,
adrenergi~nite blokatori i dr.

Slika: Identifikacisko rastojanie kaj izdol`eniot protein

Sili koi deluvaat pri lek-receptor interakciite

Pri interakciite lek-receptor se sozdavaat vrzuva~ki sili kakvi
{to se kovalentnite, jonskite, vodorodnite, jon-dipol, dipol-dipol, van
der Vaals-ovite, hidrofobnite sili itn (tabela).

3
 Pove}eto lekoviti supstanci ne poseduvaat funkcionalni grupi
koi mo`at da gradat ireverzibilni kovalentni vrski so biolo{kite
receptori, tuku se vrzuvaat so jonski ili drugi poslabi vrski. Kaj
lekoviti supstanci ~ie dejstvo e dolgotrajno ili e potreben
ireverzibilen efekt (pr. antimikrobni, antikancerogeni) doa|a do
sozdavawe i/ili po`elno e sozdavawe na kovalentni vrski so
receptorot.
Kovalentnoto vrzuvawe na lekot i receptorot se temeli na Baker-
ovata teorija: active-site-directed irreverzibile inhibition (ireverzibilna
inhibicija naso~ena kon aktivnoto mesto). Soznanijata za prirodata na
enzimskite inhibitori go podr`uvaat ovoj koncept. Ispituvanite
soedinenija poseduvaat soodvetna struktura koja ovozmo`uva
reverzibilno i visoko selektivno vrzuvawe so enzimot. Dokolku
soedinenieto, dopolnitelno, ima reaktivni grupi sposobni za
formirawe na kovalentni vrski, supstratot mo`e ireverzibilno, so
kovalentni vrski formirani od reaktivnite grupi, da se vrze za
aktivnoto mesto vo lek receptor kompleks.
Primer za vakvoto vrzuvawe se sretnuva kaj alkilira~kite soedinenija kako
{to e mehloretaminot (antikancerogen lek)..

Naj~esto e po`elno molekulite na lekovitite soedinenija da

bidat reverzibilno vrzani za receptorite. Za taa cel, kompleksot lek-
receptor treba da e vrzan so slabi sili, no od druga strana dovolno
silni za da ne dojde do vrzuvawe so kompetitivnite mesta na gubewe
(navedeni vo prodol`enie). Vrzuvaweto za receptorskite mesta naj~esto
se vr{i so posredstvo na vodorodni vrski, jon-dipol, dipol-dipol, van
der Vaals-ovi i hidrofobni sili. Pri fiziolo{ka rN, jonizacijata
glavno se javuva na karboksilnite, sulfonamidnite i alifati~nite
amino grupi, a pri bilo koja druga rN vrednost i na kvaternernite
amoniumovi grupi. Ovie grupi se izvori na potencijalni jonski vrski koi
~esto se javuvaat kaj lekovitite soedinenijata. Razlikite vo
elektronegativnosta pome|u jaglerodniot i drugite atomi kako {to se O 2
i N2 doveduva do nesimetri~no raspredeluvawe na elektronite (dipoli)
{to dava mo`nost za vrzuvawe so slabi vrski so regioni so golema ili
mala elektronska gustina, kako {to s ejonite ili dipolite.

4
Karbonilnata, esterskata, amidnata, eterskata, nitrilnata i srodni
grupi koi sodr`at vakvi dipolarni funkcionalni grupi ~esto se
sretnuvaat vo soodvetnite lokacii vo strukturno specifi~nite lekovi.
Va`nosta na vodorodnite vrski vo formiraweto na lek-receptor
kompleks e te{ko da se proceni. Mnogu lekovi poseduvaat grupi, kako
{to se karbonilnata, hidroksilnata, amino i imino grupite, so
strukturni mo`nosti da se odnesuvaat kako donori ili akceptori vo
formiraweto na vodorodni vrski. Me|utoa, ovie grupi voobi~aeno se
solvatirani so voda, kako i soodvetnite grupi na receptorot. Ottuka, se
o~ekuva relativno slaba promena vo slobodnata energija pri razmenata
na vodorodnata vrska so molekulata na voda koja e smestena pome|u
lekot i receptorot. Sepak, dokolku vo interakcijata lek-receptor
postojat pokraj vodorodnite vrski i drugi vrski mo`e da bide postignata
soodvetna stabilnost na lek-receptor kompleksot. U{te pove}e, koga
postoi mo`nost za formirawe na pove}ekratni vodorodni vrski,
vkupniot efekt mo`e da e zbiren, a ottuka i stabilnosta pogolema, {to e
doka`ano na primerot na stabilnosta na -heliksot kaj proteinite. So
drugi zborovi, nivnata stabilnost se dol`i na vodorodnite vrski koi se
sozdavaat pome|u specifi~nite parovi na bazi.
Van der Vaals-ovite sili se privle~ni sili koi se sozdavaat so
pome|u dva nenaelektrizirani atomi postaveni vo neposredna blizina.
Iako oddelno se slabi sili, zaedno so drugite pridonesuvaat za pogolem
afinitet na lekot kon receptorot, osobeno koga stanuva zbor za
molekuli so golema molekularna masa. Na pr., kaj normalnite alkani so
pove}e od 80 jaglerodni atomi, za odvojuvawe na molekulata potrebna e
energija od pribli`no 80 kcal/mol {to e pribli`no ednakvo na energijata
potrebna za da se raskine edna jaglerod-jaglerod vrska koja e
kovalentna. Povr{inskite strukturi, kako {to se aromati~nite prsteni,
dozvoluvaat pribli`uvawe na atomite. So Van der Vaals-ovite sili so
energija od pribli`no 0,5-1 kcal/mol za sekoj atom, okolu {est jaglerodni
atomi (benzenski prsten) }e bidat potrebni za da se dostigne energijata
na edna vodorodna vrska. Aromati~niot prsten ~esto se sretnuva vo
strukturata na lekovite, a razli~nata biolo{ka aktivnost verojatno se
dol`i na negovata ramna povr{ina i so toa na mo`nosta za povrzuvawe
so Van der Vaals-ovi sili za ramnata povr{ina na receptorot.
Hidrofobnoto vrzuvawe e koncept koj gi objasnuva privle~nite
interakcii pome|u nepolarnite regioni na receptorot i lekot. Ovoj
koncept e kontraverzen i istra`uvan so godini i zasega osnova za negovo
objasnenie i postoewe se termodinami~nite argumenti. Imeno,
nepolarniot del na molekulata ne mo`e da bide solvatiran so voda i
kako posledica na toa molekulite na voda vo taa oblast se povrzuvaat
preku vodorodni vrski formiraj}i kvazi kristalni strukturi. Taka
izoliranite nepolarni segmenti na molekulata predizvikuvaat povisok
stepen na uredenost na molekulite na voda koi gi opkru`uvaat. Ako dva
nepolarni dela kako {to se jaglevodorodnite lanci na lekot i
receptorot, dojdat blisku eden do drug, ovie regioni }e se za{titat od

5
interakciite so molekulite na voda preku hidrofobno vrzuvawe. Kako
rezultat na toa, nekoi kvazi kristalni vodeni strukturi }e se namalat
ili }e propadnat, pri {to se zgolemuva entropijata na slobodna energija
vo odnos na izoliranite nepolarni strukturi. Dobivkata na slobodna
energija se postignuva so namaluvaweto stepenot na uredenost na
molekulite na vodata, so {to se stabilizira bliskiot kontakt na
nepolarnite delovi. Ovaa povrzuvawe e nare~eno hidrofobno vrzuvawe.

Lek-receptor interakcii
Lekovitata supstancija vrzana za receptorskoto mesto, mo`e da
deluva t.e. da predizvika odgovor (stimulativno t.e. agonisti~ko
deluvawe) ili pak da go namali aktivniot potencijal na toj receptor
(antagonisti~ko dejstvo). Postojat nekolku teorii za mehanizmot na
deluvawe na lekovitite supstanci na nivo na receptor.
Ednata teorija razviena od strana na Klark i Gadum veli deka
tkivniot odgovor e proporcionalen na brojot na zavzemeni (zarobeni)
receptori.
Ovaa teorija ja modificirale Ariens i Stefenson koi ovaa
interakcija ja podelile vo dve fazi: a) faza na sozdavawe na lek-
receptor kompleks i b) faza na pojava na efekt. Imeno, sekoj lek
poseduva strukturni karakteristiki koi nezavisno pridonesuvaat za
negoviot afinitet kon receptorot i za efikasnosta so koja lek-receptor
kombinacijata go manifestira biolo{kiot odogovor (vnatre{na
aktivnost ili efikasnost). I ovaa teorija go zadr`uva konceptot deka
biolo{kiot odgovor e vo soodnos so brojot na lek-receptor kompleksite.
Spored ovie avtori, i agonisti~kite i antagonisti~kite molekuli
imaat strukturni osobini koi ovozmo`uvaat sozdavawe na lek-receptor
kompleks (silen afinitet), pri {to samo agonistite predizvikuvaat
stimulativno dejstvo (t.e. poseduvaat vnatre{na aktivnost).
Afinitetot na lekovitata supstancija mo`e da bide odreden so
sporeduvawe na dozata potrebna da se predizvika farmakolo{ki
odgovor so dozata na nekoj standarden lek.

Slika: Zavisnosta na kontrakcijata na tkivoto od dozata na aktivnoto

soedinenie: acetilholin (Ach) i alkiltrimetilamoniumovi soli (A-
+ + +
CH3CH2OCH2CH2 NMe3, B - CH3CH2CH2CH2CH2 NMe3, C - CH3CH2CH2 NMe3)

Oblikot na krivite doza-odgovor e ist, no seriite na paralelni krivi se

pomesteni kon povisoki dozi. Ottuka proizleguva deka alkil trimetil amonium

6
soedinenijata imaat ista vnatre{na aktivnost kako i acetilholinot; davaat ist
maksimalen odgovor, no poka`uvaat pomal afinitet kon receptorot, pa zatoa se
potrebni pogolemi koncentracii na lekovita supstancija (pogolemi dozi). Strukturni
promeni vo molekulata doveduvaat do opa|awe na maksimalnata visina i naklonot na
logoritamskata kriva doza-odgovor. Vo ovoj slu~aj gubitokot na aktivnosta se
pripi{uva na opa|awe na vnatre{nata aktivnost. Na pr., pentiltrimetilamonium jonot
dava kontrakcii sli~ni na acetilholinot. Supstitucijata na metilnata so etilnata
grupa (pentiletildimetil, pentildietilmetal, pentiltrietilamonium) doveduva do
opa|awe na maksimalniot efekt pri {to pentiltrietilamoniumoviot jon ne
predizvikuva kontrakcija. Doa|a do gubewe na aktivnosta zaradi gubeweto na
afinitetot kon receptorot.

Slika: Zavisnost doza-odgovor za kontrakcijata predizvikana so

pentiltrialkilamoniumovi soli

Vo slu~aj na antagonizam, potreben e golem afinitet i mala ili

voop{to da nema vnatre{na aktivnost, odnosno lekovitata supstancija
da e cvrsto vrzana za receporot, no da ne poka`uva aktivnost. Postojat
mnogu primeri kade strukturnite promeni na molekulite so
antagonisti~ki svojstva doveduvaat do sozdavawe na soedinenija so
namalena agonisti~ka, a zgolemena antagonisti~ka aktivnost. Vakvi
promeni vo strukturi sli~ni na acetil holinot se dobivaat so
voveduvawe na golemi nepolarni grupi na edniot ili dvata kraja na
molekulata, pri {to nastanuva celosna antagonisti~ka aktivnost. Ova e
zabele`ano kaj parasimpatoliti~nite soedinenija (pr. atropinot).
Sledna teorija za mehanizmot na deluvawe na lek supstanci na
nivo na receptori e teorijata na Kroksato i Paton, spored koja
ekscitacijata so stimulansot (lekot) e dominantna vo odnos na brojot na
zavzemeni receptori i istata e proporcionalna na brzinata na
formirawe na lek-receptor kombinaciite. Ovaa teorija na brzina (rate
theory) na deluvawe na lekovitite supstanci pretpostavuva deka
brzinata na asocijacija/disocijacija na agonistite e golema, {to
doveduva do sozdavawe na bezbroj impulsi vo edinica vreme.
Antagonistot so silen afinitet kon receptorot }e ima visoka brzina na
asocijacija, no spora brzina na disocijacija. Od toj aspekt, zavzemaweto
na receptorite od strana na antagonistot }e bide neproduktivna sostojba
koja }e go spre~uva ponatamo{noto vrzuvawe na drugite molekuli.
Teoriite na “zavzemeni receptori” i “brzina” na deluvawe” na
lekovitite supstancii ne davaat specifi~ni modeli na molekularno

7
nivo, so ~ija primena bi se ocenilo deluvaweto na lekot kako agonist
ili antagonist.
Teorijata za induciran napad (“Induced-fit theory") e teorija za
enzim-supstrat interakcii vo koja kombinacijata so supstratot inducira
promena vo konformacijata na enzimot doveduvaj}i do aktivna
orientacija na funkcionalnite grupi na enzimot i biolo{ka aktivnost
(slika).

Slika: Vzaemen efek na lekot i aktivnoto mesto vrz konformacijata

Ovaa teorija pretstavuva osnova za tolkuvaweto na mehanizmot na

deluvawe na lekovitite supstanci vrz receptorite. Imaj}i predvid deka
proteinskite elementi na membranite imaat uloga vo reguliraweto na
jonskiot protok (razmena), spored ovaa teorija, acetilholinot mo`e da
stapi vo interakcii so proteinite i da gi promeni normalnite sili koi
ja stabiliziraat strukturata na proteinot predizvikuvaj}i promeni vo
membranskata struktura i posledovatelni promeni vo regulacijata na
protokot na jonite. Dokolku strukturnata promena na proteinot dovede
do konfiguracija so koja stimulativniot lek se vrzuva so poslabi sili i
disocira od kompleksot, toga{ se zadovoleni uslovite na teorijata na
brzina. Dokolku lek-protein kombinacijata ne dovede do strukturni
promeni, toga{ se sozdava stabilna vrska i lekot poka`uva blokira~ko
dejstvo.
Spored Beleanovata teorija, teorija na makromolekularni
poremetuvawa, interakcijata pome|u mali molekuli (supstrat ili lek) so
makromolekula (kako {to e proteinot na receptorot) mo`e da dovede do
specifi~ni ili nespecifi~ni konformaciski poremetuvawa.
Specifi~nata promena vo strukturata/konformacijata na proteinskata
molekula }e dade specifi~en odgovor na nekoj agonist (receptorot }e
poseduva vnatre{na aktivnost). Ako se pojavi nespecifi~no
konformacisko poremetuvawe, toga{ nema da se javi stimulativen
odgovor t.e. }e se poajvi antagonisti~ko/blokira~ko dejstvo. Ako
lekovitata supstancija ima struktura koja pridonesuva za formirawe i
na specifi~no i na nespecifi~no konformacisko poremetuvawe, mo`e
da nastane ramnote`na smesa od dvata kompleksa od koja }e zavisi
parcijalnoto stimulativno dejstvo.

8
Slika: [ematski prikaz na alkitrimetilamoniumovite joni koi reagiraat so
muskarinskite receptori
Op{to zemeno, lekovitite supstancii koi ja namaluvaat
aktivnosta na drugite lekovi, nevrotransmiteri ili hormoni (kako
acetilholin, epinefrin, serotonin, razli~ni steroidi i histamin) se
nare~eni antagonisti ili blokira~ki lekovi. Ako supstratot e
soedinenie potrebno za metabolizmot na organizmot (vitamin, koenzim),
lekovitite koi ja blokiraat nivnata aktivnost se nare~eni
antimetaboliti. Najdobar primer za efikasni i korisni antimetaboliti
se antibakteriskite sulfonamidi. Ovie soedinenija se strukturno
sli~ni na r-aminobenzoevata kiselina koja e potrebna za odredeni
bakteriski vidovi.
Spored teorijata na konformacisko poremetuvawe na receptorot,
receptorot ja menuva konfiguracijata onoj moment koga agonistot }e se
vrze za nego (momentot koga voedno receptorot }e se ekscitira). Koga e
ekscitiran dovolen broj na receptori, se postignuva prag na dejstvo t.e.
se formira stimulus, koj se prenesuva od mestoto na sozdavawe (t.n.r.
transfer na stimulusot) do efektorniot organ (ako se oddale~eni), kade
se ispoluva vo vid na karakteristi~en znak (simptom), koj se narekuva
efekt.
Ova pretstavuva lanec na hemiski i fizi~ki promeni, koi se
odvivaat me|u mestoto na sozdavawe na lek- receptir kompleksot (mesto
na deluvawe) i tkivata (organite) na koi se projavuva efektot
(efektorniot organ) bilo vo vid na stimulacija ili inhibicija. Kako {to
e ve}e anvedeno, spored Stefenson, stimulusot e produkt na
efikasnosta i brojot na kompleksite, a spored Ariens, intenzitetot na
efektot e proporcionalen so intenzitetot na stimulusot; {to e
stimulusot pojak efektot e pointenziven. So promena na konfiguracijata
na receptorot po sozdavawe na lek-receptor kompleksot, se otvoraat
porite na membranata i doa|a do promena na selektivnosta odnosno
propustlivosta na membranata t.e. doa|a do nejzina polarizacija, a so toa
i sozdavawe na ekscitacioniot postsinapti~ki potencijal. Koga toj }e
postigne opredelena vrednost se sozdava akciskiot potencijal i doa|a
do prenos na impulsot (ako e vo pra{awe nevron), kontrakcija (ako e vo
pra{awe mazna, napre~no prugasta ili srceva muskulatura) ili

9
zgolemena sekrecija (ako e vo pra{awe `lezdena kletka). Site ovie
primeri se primeri za simulacija t.e. kletkata raboti ona za {to e
osposobena. Zavisno od vidot na receptorot, promenata na negovata
konfiguracija mo`e da ima za posledica i sozdavawe na
hiperpolarizacija na kleto~nata membrana, {to doveduva do inhibicija
na funkcijata.

Lokacija na receptorite
Ponekoga{ efektot na lekot se ispoluva i na organ, koj e
prostorno odvoen od mestoto kade lekot deluva na receptorot. Vrskata
me|u receptorot i efektorniot organ ~esto se ostvaruva so posredstvo na
hemiski medijatori (nevrotransmiteri, hormoni, metaboliti, sAMR i
dr.). Nekoga{ i po refleksen pat. Poznati se ~etiri mehanizmi na
transmembransko prenesuvawe na signali:
1. Lipofilnosta na lekovite i hormonite im ovozmo`uva premin
preku lipidnata membranska bariera i deluvawe na receptorite koi se
lokalizirani vo vnatre{nosta na kletkata. Ova se odnesuva samo na
lipofilnite soedinenija (glikokortikosteroidite, mineralokortiko-
steroidite, seksualnite hormoni, vitaminot D, hormonite na tiroidnata
`lezda). Site ovie se vrzuvaat za intracelularni receptori i so toa ja
stimuliraat transkripcijata na genite vo kleto~noto jadro.
Intracelularnite receptori se isto taka proteini.
Posledica na aktivacija na ovie genski receptori e toa {to site
lekovi i hormoni, koi gi aktiviraat, deluvaat posle odreden latenten
period, {to pretstavuva vreme potrebno za sinteza na novi
proteini/receptori (pr. glikokortikosteroidite ne mo`at momentalno
da gi otstranat simptomite na bronhijalna astma, tuku mo`e da go storat
toa duri posle podolg latenten perid). Dejstvoto na lekovite i
hormonite koi gi aktiviraat genskite receptori mo`e da se odr`uva so
~asovi i denovi, duri i po nivna potpolna eliminacija.
Najdobro prou~en primer e receptorot za steroidnite hormoni.

Slika: [ematski prikaz na formirawe steroid-receptor kompleksot

10
 2. Transmembranski enzimi - pokraj toa {to promenata na
konfiguracijata na receptorot doveduva do promena vo selektivnata
propustlivost na kleto~nata membrana, mo`no e spored Belle (1965),
receptorot vo faza na miruvawe (koga ne e ekscitiran so agonistot) da
pretstavuva eden vid latenten enzim, koj koga }e mu se promeni
konfiguracijata (koga }e se ekscitira), se preveduva vo aktivna forma
(aktivacija na enzimot). Vaka aktiviraniot enzim e vo sostojba da
katalizira odreden proces, odnosno promeni odredena funkcija.
Pokraj mo`nosta za aktivirawe na neaktivnata forma kako eden
od mehanizmite na deluvawe na lekot, mo`no e so lekot da se inaktivira
(inhibira) aktiven enzim, koj egzistira kako receptor (pr.
acetilholinesteraza), {to neminovno se odrazuva vrz procesot, koj go
katalizira, odnosno na promenata na odredena funkcija. Sekoja
supstancija koja na bilo koj na~in vlijae vrz rabotata na eden ili pove}e
enzimi mo`e da ja modificira soodvetnata funkcija t.e. mo`e da deluva
kako lek ili otrov. Ako e vo pra{awe inhibicija na enzim koj katalizira
sinteza na nekoja materija, posledica }e bide nejzin nedostig vo
organizmot. Vo sprotivno, ako e vo pra{awe inhibicija na enzim koj
katalizira razgradba na nekoja materija, }e ima nedostig na istiot
enzim, odnosno razgradbata na supstratot }e bide usporena. Ako
supstancijata reverzibilno go inhibira enzimot, mo`e da se iskoristi
kako lek, a ako e inhibicijata ireverzibilna, supstancijata naj~esto
deluva kako otrov, bidej}i aktivnosta mo`e da se vospostavi edinstveno
so sinteza na nov enzim. Inhibicijata mo`e da bide kompetitivna i
nekompetitivna, vrz osnova na {to ima kompetitivni i nekompetitivni
inhibitori. Supstancijata e kompetitiven inhibitor koga e strukturno
sli~na so prirodata na supstratot pa mo`e ili sama da podle`i na
enzimska razgradba ili samo reverzibilno da se vrze za aktivnoto mesto
na enzimot. Toga{ govorime za kompetitiven, odnosno la`en supstrat.
Nekoga{ supstancijata mo`e da go inhibira enzimot, a da ne e
strukturno sli~na na supstratot, bidej}i vrskata i reakcijata enzim-
inhibitor ne e od priroda kako i vrskata i reakcijata enzim-supstrat.
Poradi toa, efektot na inhibitornata supstanca ne mo`e da se sovlada
so zgolemuvawe na koncentracijata na supstratot, nitu taka zgolemenata
koncentracija mo`e da vlijae na stepenot na inhibicija, pa se govori za
nekompetitivna inhibicija, koja e obi~no ireverzibilna po priroda.
Poradi ireverzibilnosta i postoeweto na golem broj vakvi enzimi, ovoj
vid na inhibicija ne mo`e da se iskoristi vo terapevtski celi (isklu~ok
e `ivata kako diuretik). Te{kite metali kako i organofosfornite
soedinenija, koi se primer za nekompetitivna inhibicija, se
upotrebuvaat kako jaki otrovi, antiparazitici i insekticidi.
Reverzibilnite inhibitori na enzimite mo`at da bidat skapoceni
lekovi. Osven {to so nivna upotreba mo`e da se potencira i prodol`i
dejstvoto na supstratot, kaj izvesni patolo{ki sostojbi, inhibicijata na
normalnite metaboli~ki procesi mo`e vo terapijata da bide mnogu
zna~ajna. Na takviot lek, receptor mu e soodvetniot enzim, a ne molekula

11
ili molekularen kompleks kako tkivna komponenta. Najpoznati
inhibitori na enzimite, koi doa|aat predvid kako lekovi, se
inhibitorite na holinesterazata, monoaminooksidazata, karbo-
anhidrazata i dr.
Na principot na supstratnata kompeticija se temeli i dejstvoto na
antimetabolitite. Na ovoj na~in deluvaat mnogu antimikrobni lekovi
(antibiotici, sulfonamidi i drugi). Vo golem broj slu~ai, ovie lekovi go
spre~uvaat transportot ili iskoristuvaweto na oddelni prinudni
metaboliti, koi se od vitalno zna~ewe za rasteweto i razmno`uvaweto
na mikroorganizmite. Mnogu antimetaboliti se koristat vo le~ewe na
maligni tumori. Nekoi od niv (metotreksat) spre~uvaat iskoristuvawe na
folnata kiselina, koja e neophodna za `ivot na site kletki, osobeno
onie koi brzo se razmno`uvaat. Ovie antimetaboliti spre~uvaat brza
proliferacija na malignite kletki.
3. Jonski kanali - Mnogu lekovi go imitiraat ili blokiraat
dejstvoto na endogenite `lezdi, koi go reguliraat protokot na joni niz
jonskite kanali vo plazmatskata membrana. Na ovoj na~in deluvaat golem
broj sinapti~ki transmiteri kako {to se acetilholin, gamaaminobuterna
kiselina, ekscitatorni aminokiselini (glicin - aspartat, - glutamat).
Prenesuvaweto na transmembranskite signali se vr{i so zgolemuvawe na
transmembranskata sprovodlivost za nekoj jon, so {to se menuva
elektri~niot potencijal na membranata. Taka na pr. acetilholinot
predizvikuva otvorawe na jonskiot kanal vo nikotinskite holinergi~ni
receptori, {to ovozmo`uva zgolemen vlez na Na+ vo kletkite, {to od
svoja strana predizvikuva depolarizacija i pojava na lokalniot
ekscitatoren postsinapti~ki potencijal.
Prenesuvaweto na signalite so posredstvo na jonskite kanali e
isklu~itelno brzo i se meri so milisekundi. Nasproti toa, drugite
molekularni signalni mehanizmi se zna~itelno pospori i nivnoto
traewe se meri so sekundi, minuti, duri i ~asovi.
Mnogu lekovi ja moduliraat funkcijata na membranskite jonski
kanali i so toj mehanizam go ispoluvaat svojot terapevtski efekt. Taka
deluvaat na pr. lokalnite anestetici, antiaritmicite, antagonistite na
Sa i aktivatorite na kalciumskite kanali.
Jonskite kanali mo`e da se klasificiraat vrz osnova na
svojata jonska specifi~nost, na osnova na nivnata ~uvstvitelnost kon
blokatorite na nivnata funkcija, kako i na osnova na brzinata na
nivnata aktivacija. Naj~esto se govori za brzi i spori kanali.
Aktivacijata na brzite kanali se vr{i za samo nekolku milisekundi.
Aktivacijata na sporite kanali bara nekolku stotini milisekundi.
Brzite kanali dominantno propu{taat joni na natrium, pa
ponekoga{ se narekuvaat samo natriumski kanali. Sporite kanali
propu{taat kalcium, no sepak po svojata funkcionalnost se heterogeni,
pa pokraj kalciumot propu{taat i drugi joni.

12
 4. G-proteini i drugi intracelularni glasnici. Najdobro e prou~en
mehanizmot na transmembransko prenesuvawe na signali vo koi lekot e
"prv glasnik", koj samo ostava poraka na nivo na membranata, a izvr{itel
na taa poraka e nekoj od "vtorite glasnici", koj se nao|a vo vnatre{nosta
na kletkata. Amino krajot na G-proteinite se nao|a na ekstrakleto~nata
povr{ina na membranata, a proteinskiot lanec se prekr{uva 7 pati i
zavr{uva so karboksilniot kraj intracelularno. So vrzuvawe na
agonistot za ekstracelularnite domeni se predizvikuvaat
konformaciski promeni na intracelularniot del koj e povzan za GTP-
vrzuva~ki proteinski kompleks. Ovie promeni predizvikuvaat vrzuvawe
so GTP so {to se aktivira G-proteinot i kako rezultat na toa se
regulira aktivnosta na golem broj efektori, odnosno ”vtori glasnici
(slika).

Slika: [ematski prikaz na transmembransko prenesuvawe na signali so posredstvo na

G-proteini i “vtori glasnici”. Transmembranskiot signal vo ovoj slu~aj operira vo tri
fazi: 1. lekot se vrzuva za receptor, koj se nao|a na povr{inata na kleto~nata
membrana; 2. receptorot potoa predizvikuva aktivacija na eden G-protein, koj e
lociran na citoplazmatskata strana na membranata; i 3. aktiviraniot G-protein ja
menuva aktivnosta na eden efektoren element, obi~no enzim ili jonski kanal, {to
potoa predizvikuva zgolemuvawe na intracelularnata koncentracija na "vtorite
glasnici".

Semejstvoto na G-proteini e raznovidno.

Pokraj stimulantniot G-protein (Gs), postoi i Gi-
protein so inhibitorno dejstvo na
adenilatciklazata. Na poseben podvid G-proteini
pripa|a i transducinot, koj posreduva vo
prenesuvaweto na svetlosta vo retinskite stap~iwa
i ~ep~iwa. Najpoznati "vtori glasnici" se sAMR,
jonite na kalciumot i fosfoinozitidi, sGMP.

Klasifikacija na receptorite; Receptorni pottipovi

Receptorite obi~no, primarno se klasificiraat vrz osnova na
efektot i relativnata potentnost na selektivnite agonisti i
antagonisti (struktura-aktivnost odnos). Pr. efektite na acetilholinot,
koi se istovetni so onie na alkaloidot muskarin i koi se antagoniziraat
od atropin se ozna~eni kako muskarinski efekti. Drugite efekti na

13
acetilholinot koi se istovetni na onie od nikotinot i koi ne se
antagoniziraat od atropinot, tuku selektivno se blokiraat od drugi
soedinenija (tubokurarin) se opi{uvani kako nikotinski efekti. Ovie
dva tipa holinergi~ni efekti se regulirani od muskarinski i
nikotinski receptori. Vakvata klasifikacija na receptori go potvrduva
stavot deka sekoga{ se vklu~eni dva vida receptori.
Ispituvaweto na efektite od serija na simpatikomimetici od
strana na Ahlquist go dovelo do zaklu~ok deka postojat najmalku dva tipa
na adenoreceptori, a toa se i . Otkrivaj}i deka adenoreceptornite
agonisti se sposobni da predizvikaat i relaksacija i kontrakcija na
izoliran mazen muskul, zabele`al deka dodeka edni supstancii kako
norepinefrin imaat potentna ekscitatorna aktivnost, a slaba
inhibitorna aktivnost, drugi kateholamini, izoprotenolol, imaat
potentna inhibitorna aktivnost, a slaba ekscitatorna. Koga serija na
sli~ni komponenti se testirani za potentnost vo razli~ni tkiva za
adenoreceptorot gi poka`ale slednive rezultati: epinefrin>norepi-
nefrin>>>izoproterenol i za adenoreceptorite, izoproterenol>epi-
nefrin>norepinefrin.

Kako {to raznovidnosta i selektivnosta na lekovite se

zgolemuvaat, stanuva jasno deka postojat multipni subtipovi receptori
so mnogu prethodno definirani klasi receptori. U{te pove}e,
kloniraweto na molekuli ~esto go poka`uva prisustvoto na nekolku
srodni pottipovi raceptori tamu kade se smetalo deka postoi samo eden
vid. Mo`na e i ponatamo{na podelba na pottipovite pri {to imame 1 i
kako i 1 i 2 receptori, pri {to razli~ni lekovi od grupata na
simpatomimetici i simpatolitici imaat razli~en afinitet kon niv i
davaat specifi~en efekt.

Najva`nite receptorni pottipovi na ednostaven na~in se

prezentirani vo slednava tabela. Na primer vo generalnata kategorija
na serotoninski receptori ima 13 pottipovi identifikuvani so

14
klonirawe. Sepak ima nedostatokot na senzitivnite agonisti i
antagonisti koi bi ja karakterizirale farmakologijata na sekoj od niv.
[emite na klasifikacija na receptorite go olesnuvaat razvojot na
golem broj terapevtski soedinenija koi imaat selektivnost za
specifi~ni tipovi ili pottipovi na receptori. Razbiraweto i
prou~uvaweto na site pottipovi na receptori ovozmo`uva dizajnirawe
na selektivni lekovi, odnosno im ovozmo`uva na klini~arite pove}e da
ja koristat terapevtskata efikasnost na lekovitite supstanci i
istovremeno da gi namalat za~estenosta i intenzitetot na nesakanite
efekti.

Receptori i biolo{ki odgovor; dinami~na priroda na

receptorite
Prisustvoto na aktivnata supstancija vo organizmot se registrira
kako naru{uvawe na homeostazata. Ova uslovuva postojana adaptacija na
receptorite na promenite so cel da se odr`i homeostazata.
Pri stimulacija so povisoki frekvencii se namaluva brojot na
receptorite ili afinitetot kon agonistot; tnr. adaptiven mehanizam.
Pr. hroni~nata primena na -adrenoreceptorniot agonisti so proterenol
rezultira so desenzibilizacija na -adrenoreceptorite vo srceto.
Nasproti toa, pri hroni~na terapija, na promenite vo stimulacijata
adaptivniot mehanizam reagira so zgolemuvawe na brojot na receptorite
ili afinitetot kon agonistot.
Na pr. hroni~nata primena na -adrenoreceptorniot antagonist propranol vodi
kon sostojba na hipersenzitivnost; nagliot prekin na terapijata povlekuva rizik od
miokardijalen infarkt;

Optimalnata terapevtska intervencija treba da obezbedi soodvetna

adaptacija, odnosno odr`uvawe na efektot i vo taa smisla, bara
temelno poznavawe na fiziologijata, patofiziologijata i

15
farmakologijata. Klonirawe na individualni pottipovi na receptori,
determinirawe na funkcijata vo kleto~ni kulturi, definiraweto na
specifi~nata interakcija so postojnite agonisti vrz osnova na
modificirawe na aminokiselinskata struktura odgovorna za
interakcijata so agonistot i osoznavawe na patolo{kite procesi koi
rezultiraat/vodat od/kon adaptacija ili disfunkcija na receptorite se
idnite razvojni nasoki kon racionalnoto dizajnirawe na lekovite.
Soodvetniot re`im na dozirawe mo`e isto taka da obezbedi
soodvetna adaptacija na receptorite. Vo taa smisla, dizajniraweto na
lekovite naso~eno kon prilagoduvawe na farmakokinetskite parametri
na aktivnite supstanci mo`e da dade zna~aen pridones kon
sovladuvaweto na problemite povrzani so dizajniraweto na lekovite,
odnosno transformiraweto na ligandot vo potenten lek.

Lek-receptor interakcii; Steri~ni karakteristiki na

lekovite
Specifi~nata trodimenzionalnata struktura na molekulata na
lekot, odnosno receptorot t.e. nejzinata stereohemija ima mnogu zna~ajno
vlijanie vrz definiraweto na farmakolo{kite karakteristiki na
lekot, bidej}i najgolemiot broj na lek-receptor interakcii se
stereospecifi~ni. Koga postojat razliki vo farmakolo{kata aktivnost
me|u izomerite, se pretpostavuva deka pri~ina za toa se steri~nite
karakteristiki na receptornoto mesto. Od druga strana, dokolku
izomerite se razlikuvaat ne samo po efikasnosta, tuku i po drugi
parametri (pr. koeficient na raspredelba, rKa), mnogu e verojatno da se
javat razliki vo brzinata na asocijacija/disocijacija so receptorot ili
razliki vo brzinata so koja }e se odvivaat procesite na (L)ADME na
lekot vo organizmot.
Za da deluva, molekulata na lekovitata supstancija treba da stigne, odnosno da
se pribli`i do povr{inata na receptorot bez ogled na mehanizmot na interakcijata
lek-receptor. Steri~nite faktori koi se odredeni od stereohemijata na povr{inata na
receptorskoto mesto i na lekovitata supstancija se od primarna va`nost vo
odreduvaweto na prirodata i efikasnosta na lek-receptor interakciite.
Odredeni strukturni osobini na molekulata doveduvaat do visok
stepen na nejzina strukturna krutost. Taka na primer, aromati~nite
prsteni se planarni i atomite vrzani direktno na ovie prsteni se
nao|aat vo istata ramnina so aromati~niot prsten. Vo slu~aj na
neostigmin, inhibitor na holinesterazata, kvaternerniot azot i
karbamatniot kislorod direktno se vrzani na benzenskiot prsten i
ograni~eni vo istata ramnina (slika).

16
 Geometriski izomeri (cis-trans izomerizam)
Geometriskiot izomerizam pretstavuva steri~na karakteristika
mnogu va`na za dejstvoto na brojni lekoviti supstanci. Postojat dva tipa
na dijastereoizomeri koi nastanuvaat kako rezultat na mo`nosta za
rotacija na atomskite grupi okolu dvojnite vrski ili kaj cikli~nite
molekuli. Poimot cis se odnesuva na soedinenija kaj koi identi~ni grupi
se nao|aat na ista strana od ramninata na molekulata, a trans na
soedinenija kaj koi grupite se nao|aat na sprotivna strana od ramninata.
Geometriskiot izosterizam ne vlijae vrz opti~kata aktivnost na supstancija. Na
slikata e daden primer za geometriski izomerizam kaj olefinite (2-buten) i

cikli~nite molekuli (1,2-dimetilcikloheksan).

Dokolku se pojavat razliki vo biolo{kata aktivnost me|u geometriskite

izomeri, treba da se napomene deka istite mo`e da se dol`at i na razlikite vo
distribucijata na lekot vo razli~ni biolo{ki sistemi, koja e razli~na zaradi
golemite razliki vo fizi~ko-hemiskite karakteristiki na izomerite. Na pr., edniot
izomer mo`e da bide mnogu silno joniziran vo fiziolo{ka rN {to rezultira so razliki
vo adsorpcijata na povr{inata i penetracijata niz membranata i ottuka razliki vo
biolo{kiot efekt.
Razlikite vo rektivnosta na geometriskite izomeri na
receptorskoto mesto mo`at da se prika`at na primerot na slednive
model soedinenija:

17
 Kaj molekulata 1 dokolku trite supstituenti vo ciklopentanskiot
sistem se neophodni za vrzuvawe na povr{inata na receptorot samo
nivna cis konfiguracija bi dozvolila trite grupi da se vrzat i da go
pottiknat biolo{kiot odgovor. Istoto se odnesuva i na olefinite
ilustrirano na slika broj 2.
Razlikite vo biolo{kata aktivnost na geometriskite izomeri se
rezultat na razlikite vo interatomskite rastojanija na grupite
neophodni za pottiknuvawe na odgovorot. Klasi~en primer e
dietilstilbestrolot, mimetik na prirodnite estrogeni hormoni.
Negoviot trans izomer ima 14 pati pogolema aktivnost od cis izomerot.

Slikata poka`uva deka interatomskoto rastojanie pome|u ON grupite na

trans dietilstilbestrolot e sli~no so rastojanieto pome|u ON grupite
na estradiolot.Trans-izomerot poka`uva estrogena aktivnost, dodeka
cis-izomerot e samo 7% aktiven. Kaj trans-stilbestrolot rezonantnite i
minimalnite steri~ni interakcii vlijaat na zadr`uvaweto na dvata
aromati~ni prsteni (A i V) i povrzuvaweto na etilenskite jaglerodi vo
ista ramnina.
Geometriskite (cis i trans) izomeri so prostorno razli~ni
strukturni osobini poka`uvaat i razli~ni fizi~ko-hemiski osobini.
Ottuka proizleguva deka i nivnata distribucija vo biolo{kite sredini
}e e razli~na, kako i nivnata sposobnost za interakcii so biolo{kite
receptori.
Konformaciski izomeri
Koga stanuva zbor za konformaciskite izomeri, strukturnite
razliki se posuptilni. Pri rotacija na odreden atom ili atomska grupa
okolu hemiskite vrski se ovozmo`uva interkonverzija na
konformaciskite izomeri, no sepak energetskite barieri me|u niv ne se
dovolno golemi za da im ovozmo`at nezavisno postoewe. Steri~nite
uslovi kaj konformaciskite izomeri doveduvaat do razliki vo
reaktivnosta na funkcionalnite grupi, pri {to se te`nee kon dobivawe

18
na stabilna struktura. Vo slu~ajot na cikloheksanot i negovite derivati,
atomskite grupi so pogolema masa te`neat da bidat pribli`no vo
ramninata na prstenot t.e. vo ekvatorijalna polo`ba. Supstituentite
vrzani so vrski normalno postaveni vo odnos na ramninata na prstenot
(aksijalna polo`ba) se ~uvstvitelni na steri~noto natrupuvawe.

Taka 1,3 disupstituentite vo aksijalna polo`ba so masi pogolemi

od vodorodot mo`e da se odbivaat edni od drugi vrtej}i go
fleksibilniot prsten i orientiraj}i se vo postabilna ekvatorijalna
konformacija. Sli~no e i za heterocikli~nite sistemi, kako na pr.
supstituentite na piperidin.
Generalno mo`e da postoi ramnote`na smesa na konformeri. Na
pr., silniot analgetik trimeperidin, presmetano e deka se nao|a vo
forma vo koja fenilnata grupa (so golema masa) e vo ekvatorijalna
polo`ba so energija od 7 kcal/mol vo odnos na aksijalnata polo`ba. Mo`e
da se o~ekuva deka analgetskoto dejstvo se dol`i na eden konformer (so
ekvatorijalno orientirana fenilna grupa), no analgetskoto dejstvo go
davaat dvata konformera. Imeno vo strukturno dobienite izomeri ~ii
konformacii se fiksirani so fuzija na dopolnitelen prsten i dvete
strukturi (aksijalna i ekvatorijalna pozicija) imaat ednakov analgetski
potencijal (slika).

Alifati~nite nizi na atomite i atomskite grupi koi

pretstavuvaat va`en del od molekulite na lekovitite supstanci ne
mo`at da se sretnat vo site mo`ni konformacii zaradi interakciite na
nevrzanite atomi koi pretstavuvaat energetski barieri koi ja
onevozmo`uvaat slobodna rotacija na alifati~nite nizi. Atomite
te`neat da se raspredelat vo prostorot taka da imaat yvezdesta
konformacija t.e. da ne bidat vo zaseneta (eklipti~na) konformacija.

19
 Kaj butanot na temperatura od 37oS e presmetano deka od ~etirite
mo`ni konformacii, anti formata vo koja dvete metilni grupi vo
pozicija 1 i 4 se najodale~eni e favorizirana (3.6:1) vo odnos na dvete
ekvivalentni gauche formi. Vo gauche postavenosta, 1 i 4 metil grupite
se na minimalno rastojanie i nivnata energija e pogolema. Me|u ovie dva
ekstremni slu~ai se javuvaat dve eklipti~ni formi. Vo cis
konformacijata na normalna temperatura mo`no e da se nao|a samo edna
molekula od 1000.

Voveduvaweto na drugi nejaglerodni atomi vo alifati~niot niz

silno vlijae na negovata konformacija. Taka, estrite i amidite se
sretnuvaat prete`no vo trans-planarna forma, vo koja imaat minimalni
steri~ni vlijanija pome|u supstituentite, so {to go zgolemuvaat
polarniot karakter na toj del od verigata.

Konformaciskite izomeri mo`at da bidat i pod vlijanie na

intramolekularnite interakcii sozdadeni pome|u specifi~ni grupi vo
molekulata. Elektrostatskite sili mo`at da ja menuvaat molekulata po
forma i golemina, odnosno da doveduvaat do privlekuvawe na atomi i
atomski grupi so sprotiven polne`, odnosno odbivawe na onie so ist
polne`.

Isto taka, dipol-dipol interakciite vlijaat vrz strukturata na

lekovitite soedinenija vo rastvori.

Konformaciska fleksibilnost i na~ini na deluvawe

20
 Konformaciskata fleksibilnost na pove}eto alifati~ni nizi na
nevrohormonite kako {to se acetil holinot, epinefrinot, serotoninot i oslobodenite
fiziolo{ki aktivni biomolekuli (histaminot) ovozmo`uva pove}e razli~ni biolo{ki
efekti. Ova se dol`i na mo`nosta da stapuvaat vo interakcii so razli~ni biolo{ki
receptori. Taka na pr., acetilholinot mo`e da stapi vo interakcija so muskarinski
receptor na post-gangliskiot parasimpatikus, kako i so acetilholin esterazata ako e
vo izdol`ena konformacija, a ako e vo izviena konformaciska struktura stapuva vo
interakcija so nikotinskite receptori na gangliite.
Preku molekularno orbitalni presmetki utvrdeno e deka
histaminot mo`e da postoi vo dve izdol`eni konformacii (A i V) so
pribli`no ednakva minimalna energija i vo forma (S) vo koja se

sretnuva intramolekularno vodorodno vrzuvawe. Vo ednata izdol`ena

forma (A), azotot na imidazolniot prsten e oddale~en okolu 4,55 Å od
azotot vo bo~niot niz, dodeka vo konformacijata V, ova rastojanie e
okolu 3,60 Å. Histaminskite receptori se podeleni vo dve grupi, taka
{to postojat dve razli~ni strukturni barawa za stimulacija na maznata
muskulatura (N1-receptori, blokirani od klasi~ni antihistaminici) i za
stimulacija na sekrecijata na gastri~na kiselina, N2-receptori koi ne se
blokiraat so klasi~ni antihistaminici. Vrz osnova na intra-azotnoto
rastojanie, histaminot so konformacija A (rastojanie od 4,55 A) se vrzuva
za N1 -receptorite i taka deluva na maznata muskulatura, dodeka
histaminot so konformacija V stapuva vo interakcija so N 2-
receptorite i deluva na gastri~nata sekrecija.

Opti~ka izomerija
Opti~ki aktivni supstanci se supstanci koi poseduvaat najmalku
eden hiralen S atom koj e pri~ina za sposobnosta na supstancite da ja
vrtat planarno polariziranata svetlina za odreden agol vo pravec na
strelkite na ~asovnikot (+) ili sprotivno (-). Hiralen S atom e atomot
koj e povrzan so ~etiri razli~ni atomski grupi vo tetraedarskata
struktura, a vo zavisnost od nivnata konfiguracija se podeleni na L i D
formi. Razliki vo ostanatite fizi~ki karakteristiki me|u ovie dve

21
formi, koi u{te se nare~eni i enantiomeri, ne postojat, pa pojavata na
razliki vo biolo{kata aktivnost me|u niv mo`e da se dol`i edinstveno
na nivnata specifi~na stereohemija.
Razlikite vo biolo{kata aktivnost me|u opti~kite izomeri
zavisat od sposobnosta na istite selektivno da reagiraat so odreden
asimetri~en centar vo biolo{kiot sistem. Pritoa, samo edniot od dvata
izomeri }e ja ima "pravilnata" orientacija za site reaktivni grupi i }e
postigne kompletno povrzuvawe/sovpa|awe so mestoto na deluvawe. Od
druga strana, mo`e da postoi i nekoja razlika vo farmakokinetikata na
dvata izomeri pred tie da dojdat do mestoto na deluvawe i tokmu toa da
bide pri~inata za razli~noto dejstvo. Ovie razliki mo`at da se
odnesuvaat na razliki vo: selektivnosta na penetracijata niz
membranata, vrzuvaweto za proteinite, metabolizmot ili razliki vo
apsorpcijata na mestoto na gubewe.
Kvantitativnite razliki vo aktivnosta koi se javuvaat kaj
opti~kite izomeri na muskarinot se dobar primer za selektivnosta na
receptorskoto mesto. Bidej}i molekulite od muskarinski tip ne
podle`at na enzimska hidroliza so posredstvo na enzimi kako {to e
holinesterazata, nivnata potentnost koja se projavuva na izolirano
tkivo mo`e da se zeme kako merka na receptornata strana. Kako {to e
pretstaveno na slikata (+) muskarinskiot izomer (5S, 4R, 2S) e 200 do
800 pati poaktiven od (-) izomerot kako rezultat na mo`nosta da reagira

so razli~ni tipovi na muskulno tkivo.

Stereohemiskata konfiguracija mo`e da igra zna~ajna uloga vo
metabolizmot na opti~ki aktivnite lekoviti molekuli.
Metabolizira~kite enzimi (opti~ki aktivni) pri povrzuvaweto so
supstratot od racemskata smesa gradat dijastereoizomeren kompleks koj
poseduva razli~ni fizi~ko-hemiski karakteristiki, {to uslovuva
metaboli~kite reakcii da se odvivaat so razli~na brzina
(stereoselektiven metabolizam na lekovi). Metaboliziraniot lek, kako
rezultat na ovoj stereoselektiven proces, mo`e da dade namalena ili
zgolemena aktivnost vo zavisnost od toa dali lekot ili metabolitot go
predizvikuva odgovorot.

Kako rezultat na postoewe na asimetri~en centar vo molekulata

na lekot i ottuka soodvetno povrzuvawe so membranata, lekot mo`e da
poka`uva selektivnost/razlika vo preminot/penetracijata niz
membranata. Dokolku lekot mora da ja pomine membrana pred da dojde do

22
receptorot, selektivnosta kon membranata e va`na za biolo{kiot
odgovor.
Transportot na molekulite niz membranata so pomo{ na
transportni enzimi poznati u{te i kako permeazi, mo`e, isto taka, da
bide selektiven proces. Sposobnosta na L izomerite na nekoi amino
kiselini kako valin, leucin ili izoleucin da penetriraat vo
kleto~niot yid na Esherichia coli e primer za vakov tip na
stereoselektiven transport. Sepak, plazmatskoto vrzuvawe na lekovite
i tkivnoto vrzuvawe na lekovite, generalno, poka`uva niska
stereoselektivnost, osven vo slu~aj na oksazepamot i nekoi drugi
benzodiazepini i triptofanot.
Enantiomerite na lekovitite supstanci, isto taka, poka`uvaat razliki vo
aktivnosta, zaradi stereoselektivnite reakcii so nespecifi~nite receptori ili na
mestata na gubewe. Na pr., edniot izomer reagira so nespecifi~en receptor koj ima isti
steri~ni karakteristiki so specifi~niot receptor. Reakcijata na izomerot so drugiot
receptor mo`e da ne predizvika odgovor, a toa zna~i ~ist gubitok na aktivnosta na
lekot ili pak dobivawe na odgovor koj ne e predviden. Zatoa e mo`no, popotentnite
izomeri da dadat pomal efekt od o~ekuvaniot bidej}i se povrzale so nespecifi~en
receptor. Vo vakov slu~aj, aktivnosta mo`e da se zgolemi so povrzuvawe na
nespecifi~niot receptor so druga molekula koja ima takov asimetri~en centar sli~en
so toj od lekot.
.
Postojat golem broj drugi primeri kade opti~kite izomeri poka`uvaat razli~na
biolo{ka aktivnost kako na primer:
(-) levo aktivniot hiosciamin e 15-20 pati poaktiven kako midrijatik, vo odnos
na (+) hiosciaminot
(-) epinefrinot e 12-15 pati poaktiven kako vazokonstriktor vo odnos na (+)
epinefrinot
(+) askorbinskata kiselina e aktivna, dodeka (-) askorbinskata nema biolo{ko
dejstvo
Spored Cushny: opti~kite enantiomeri reagiraat so opti~kite aktivni
receptorski mesta gradej}i dijastereoizomeri so razli~ni fizi~ko-hemiski osobini.
Sprotivno tolkuvawe na ova e deka opti~kite enantiomeri imaat razli~ni fiziolo{ki
efekti, kako i strukturnite izomeri poradi razli~noto molekulsko ureduvawe t.e.
razli~nata orientacija na atomite i atomskite grupi vo molekulata i samo edniot
enantiomer }e mo`e da reagira so receptorot (Easson i Stedman). Ottuka, sleduva
deka od dvata enantiomera, samo ako komplementarnite delovi na molekulata se
preklopat so receptorot vo tkivata }e dojde do biolo{ka aktivnost.

23
 Na pr., Easson i Stedman, isto taka, poka`ale deka opti~kite izomeri na
epinefrinot poka`uvaat razli~na aktivnost zaradi razlikite vo doa|aweto do
povr{inata na receptorot. Samo (-)epinefrinot mo`e da dojde do komplementarnata
povr{ina na receptorot so trite grupi koi se neophodni za maksimalna aktivnost na
simpatomimeti~nite amini (pozitivno naelektriziraniot azot, aromati~niot prsten i
alkoholnata ON grupa). Kaj (+) izomerot, samo dvete grupi mo`at da dojdat do
receptorot, so {to i aktivnosta e pomala. Ova e potvrdeno so ispituvawa vr{eni so
dezoksiepinefrin, kaj kogo nedostasuva alkoholnata ON grupa, taka {to se vrzuva so
receptorot samo vo dve pozicii, odnosno ima ist biolo{ki odgovor kako i (+)
epinefrinot.

Izosterizam
Izosteri se grupi na atomi koi imaat sli~na golemina,
elektronski naboj ili stereohemija so {to na molekulite im davaat
sli~ni fizi~ki ili hemiski osobini.
Poimot izosterizam prv pat go vovel Lagmuir vo 1919 g. i se
odnesuval na sli~nosta na fizi~ko-hemiskite karakteristiki na
odredeni atomi, atomski grupi, radikali i molekuli koi poseduvaat
sli~na elektronska struktura. Sli~nostite naj~esto se pojavuvaat kaj
atomi koi pripa|aat na ista vertikalna kolona od periodniot sistem,
odnosno atomi koi poseduvaat ista elektronska konfiguracija vo
poslednoto energetsko nivo, kako i kaj atomi koi nemaat golema razlika
vo goleminata i masata.
Iako hlorot i jodot pripa|aat na ista grupa, sli~nosta kaj niv e
pomala od taa me|u hlorot i bromot, a osnovnata pri~ina e razlikata vo
nivnata golemina, van der Vaals-oviot radius, kako i vo atomskata masa.
Site ovie predlozi na Lagmuir se primenlivi kaj elementite,
neorganskite molekuli, jonite i malite organski molekuli, kako {to se
diazometanot i ketenot.
Vo 1925 g. Grimm formuliral set od pravila na hidridno
premestuvawe. Vertikalnite koloni na izosternite grupi bile
formirani so pomestuvawe za edno mesto vo horizontalnata niza i
dodavawe po eden vodoroden atom (ili hidriden jon) i prodol`uvawe na
ovoj proces se dodeka e vozmo`no. Vo tabela 1 e daden primer i sekoja
vertikalna kolona dava grupa na izosteri, a vo tabelata 2 e prika`ana
primenata na istiot koncept za vtoriot horizontalen red.
Tabela 1

Tabela 2

24
 Mnogu elementi koi se navedeni vo ovie dve tabeli se nao|aat vo
organskite soedinenija so isklu~ok na silikonite, fluoridite i
inertnite gasovi. Od sovremena gledna to~ka se zabele`uva deka ovie
empiriski pravila ne gi sodr`at parametrite kako baznost/kiselost,
elektronegativnost, polarizabilnost, agolsko rastojanie me|u vrskite,
elektronska gustina, forma na molekulski orbitali, koeficient na
raspredelba koi se od osobeno zna~ewe za biolo{kite karakteristiki
na molekulata. So usovr{uvaweto na ovie principi napravena e prvata
izosterna zamena na SN = SN (vinilnata grupa) so S, na {to sledelo
primena na izosternoto pravilo i kaj razni aromati~ni prsteni kako
tiofen, benzen, piridin, pirol i furan, koi, isto taka, se izosterni
grupi.
Bioizosterizam
Site ovie ispituvawa ja dale osnovata za prakti~na primena pri
modeliraweto na novi lekovi i lekovi so podobri karakteristiki.
Pritoa, novata lekovita supstancija treba da reagira na istoto mesto
kako i originalniot, pojdovniot, lek i da ja dade sakanata reakcija bez
drasti~na modifikacija na molekulata.
Izosterizmot podrazbira izbor na strukturni komponenti ~ii
steri~ki, elektronski i hidro-lipofilni karakteristiki gi pravat tie
da bidat menlivi vo lekovitite supstanci od ista farmakolo{ka grupa.
Napravena e klasifikacija bioizosternite parovi na sledniov
na~in:
1. Klasi~ni biosteri
a) Monovalentni atomi i grupi
b) Divalentni atomi i grupi
c) Trivalentni atomi i grupi
d) Tetravalentni atomi
e) Cikli~ni ekvivalenti

2. Neklasi~ni bioizosteri
a) Promenlivi grupi
b) Cikli~ni so necikli~ni formi

Klasi~ni monovalentni bioizosteri se halogenite i grupite XHn

vo koi X e C, N, O i S. Dvovalentnite atomi i grupi sodr`at R-O-R’, R-NH-
R’, R-CH2-R’ i R-Si-R’. Trivalentnite bioizosteri se ograni~eni na C i N
vo formiraweto na trivalentnite grupi kako R-N—R’ i R-CH—R’.
Tetrasupstituiranite atomi mo`e da gi imaat samo trite elementi –C-,
=N =, = P =. Pri toa vo trodimenzionalnata struktura kaj ovie atomi
vladee tetredarskata postavenost. Grupite koi se ekvivalentni na
cikli~nite strukturi se –CH—CH-, -S-, -O-, -NH i –CH2-. Neklasi~nite

25
bioizosteri ne se pokoruvaat celosno na steri~nite i elektronskite
pravila na klasi~nite bioizosteri.
Izosterizmot e iskoristen kaj trankvilizira~kite lekovi, kade
sulfurot od fenotijazinskiot prsten e zamenet so vinilna grupa (-
CH=CH-), pri {to se dobieni dibenzazepini (druga grupa na anti-
depresivni lekovi). Vinilnata grupa vo aromati~niot prsten mo`e da se
zameni so drugi atomi izosteri~ni na sulfurot, kako {to se kislorod
(furan) ili NH (pirol), so {to aromati~niot karakter zna~itelno se
namaluva (slika).

Lekovitite soedinenijat mo`at da se menuvaat so izosteri~ni

zameni na atomi ili atomski grupi, so cel da se dobijat analozi so
selektivni biolo{ki efekti ili pak da se dobijat antagonisti na
normalnite metaboliti. Sekoja serija na soedinenija {to dava
specifi~en biolo{ki odgovor mora da se ispituva poedine~no, bidej}i
ne postojat op{ti pravila za predviduvawe na zgolemuvaweto ili
namaluvaweto na biolo{kiot odgovor.
Ako vo molekulata postoji grupa na atomi koi stapuvaat vo
esencijalni interakcii ili pak vlijaat na reakciite na sosednite grupi
na atomi, izosteri~nite zamenuvawa ponekoga{ doveduvaat do analozi

26
so antagonisti~ko dejstvo. Primer za ovaa pojava se hemoterapevticite
na kancerot: adenin, hipoksantin i 6-merkaptopurin (slika).
6-NH2 (adenin) i 6-OH (hipoksantin) imaat esencijalna uloga vo
vrzuvaweto na vodorodot na ovie purinski bazi pri replikacijata na
nukleinskite kiselini vo kletkite. So supstitucijata na ovie grupi so
izosteri~na sulfurvodorodna grupa (SH - 6-merkaptopurin) koja slabo
u~estvuva vo vodorodnoto vrzuvawe, doa|a do parcijalna blokada i
namaluvawe na kleto~nata sinteza na nukleinskite kiselini (slika).

27
28